E-044 - Universidad Nacional del Nordeste

UNIVERSIDAD NACIONAL DEL NORDESTE
Comunicaciones Científicas y Tecnológicas 2003
Resumen: E-044
La anemia en los pacientes con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis.
Importancia del aporte, las reservas y la disponibilidad de hierro y de la utilización de eritropoyetina.
Di Bernardo Juan J. - Urtiaga, Luis R. - Arrúa, Elsa E. - Buchovsky, Gregorio - Svibel, Graciela R.
Fisiopatología - Carrera de Bioquímica - Facultad de Cs. Exactas y Naturales y Agrimensura - UNNE.
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ANTECEDENTES
La anemia es uno de los problemas más frecuentes en los pacientes con insuficiencia renal crónica bajo tratamiento de
hemodiálisis y aunque el déficit de eritropoyetina es la causa principal, su persistencia es multifactorial, siendo las
alteraciones del metabolismo del hierro uno de los factores más importantes y frecuentes. Casi todos los enfermos
tratados con Eritropoyetina Recombinante Humana (rHuEPO) requieren suplementos de hierro y aquellos que no
alcanzan el objetivo terapéutico -Hematocrito: 33 a 36%- fijado por las normas DOQI (1) generalmente tienen una baja
disponibilidad de dicho catión.
En los pacientes hemodializados crónicos se describen dos patrones de deficiencia de hierro (2), un “déficit absoluto”
caracterizado por depleción de las reservas corporales de hierro debido principalmente a perdida crónica de sangre
(restos hemáticos en el dializador y las tubuladuras, frecuentes extracciones de sangre para estudios de laboratorio,
sangrado gastrointestinal oculto (3), etc) y a reducción de la absorción gastrointestinal de hierro (4) y un “déficit
funcional” que se caracteriza por un depósito de hierro normal o aumentado e inadecuada disponibilidad del mismo
para satisfacer las demandas de la eritropoyesis, este disturbio puede verse asociado a procesos inflamatorios, por
acción de las citoquinas que aumentan la captación de hierro por los macrófagos del sistema reticulo-endotelial
disminuyendo su disponibilidad.
Por otro lado y debido a una excesiva administración oral y/o parenteral de hierro puede desarrollarse una “sobrecarga
de hierro”, situación frecuente en los pacientes hemodializados que reciben altas dosis de ferroterapia, el hierro en
exceso incrementa el stress oxidativo dañando los tejidos donde se deposita y además altera la actividad fagocitaria y
bactericida de los polimorfonucleares y el normal funcionamiento de los linfocitos T aumentando el riesgo de infección
en estos enfermos. (5)
Por todo esto, es muy importante evaluar periódicamente el metabolismo del hierro en los pacientes dializados, para lo
cual se utilizan distintos marcadores: la ferritina sérica y las tinciones de médula ósea con azul de Prusia proporcionan
el estado de los depósitos de hierro, la ferremia y el porcentaje de saturación de transferrina, para conocer el hierro
circulante disponible y los indices hematimétricos, el porcentaje de eritrocitos hipocrómicos, la concentración de
hemoglobina en los reticulocitos, la ferritina y protoporfirina eritrocitaria y el receptor sérico de transferrina permiten
valorar la utilización del hierro por los precursores eritropoyéticos.
Los objetivos de nuestro trabajo fueron evaluar el metabolismo del hierro en pacientes con insuficiencia renal
crónica en plan de hemodiálisis trisemanal y su impacto sobre anemia y la respuesta a la eritropoyetina humana
recombinante y las consecuencias de la ferroterapia.
MATERIAL Y METODOS
Estudiamos un grupo de pacientes en plan de hemodiálisis crónica, estables y sin complicaciones intercurrentes y
evaluamos los siguientes aspectos del metabolismo del hierro: los depósitos con la determinación de Ferritina Sérica.
(por AXSYM-MEIA), el hierro circulante disponible con la Ferremia (por Ferrozina) y a partir de la Transferrina (por
Inmunoturbidimetría) como TIBC (transporting iron binding capacity) calculamos el Porcentaje de Saturación de
Transferrina (TSAT) con la formula ferremia/TIBC x 100 (6) y para valorar la utilización de hierro, ante la
imposibilidad de conocer el porcentaje de eritrocitos dismórficos por no contar con citometria de flujo, utilizamos la
TSAT (6) . Para realizar estas determinaciones se suspendió la administración de hierro por tres semanas antes de tomar
las muestras y fueron procesadas simultáneamente en el mismo laboratorio.
Registramos el sexo y edad de los pacientes, el hematocrito (Hto), los requerimientos de rHuEPO que se aplicó por vía
subcutánea posdiálisis y las dosis de hierro que en todos los casos se administró por via endovenosa posdiálisis.
Las cifras de las determinaciones se expresan como media +/- desviación estándar y los valores medios se compararon
con el test de Student, considerándose estadísticamente significativos los valores de p <0.05.
Fueron criterios de NO inclusión para el estudio: transfusiones de sangre en las ocho semanas anteriores, infección en
curso o episodio infeccioso dentro de los 30 días anteriores, hemorragia digestiva reciente, coexistencia de neoplasia.
Para la valoración de los depósitos de hierro se utilizó la ferritina sérica, considerando como valores de corte los
siguientes niveles >800 ng/ml (sobrecarga de hierro), entre 200 y 800 ng/ml (depósito suficiente) y <200 ng/ml (Déficit
absoluto de hierro). Para estimar la disponibilidad de hierro se utilizó la saturación de transferrina y como punto de
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corte el 25%, de tal manera que una TSAT 25 % se consideró disponibilidad adecuada de hierro y los valores <25%
como insuficiente disponibilidad. Lo que permitió separar de la muestra cuatro grupos de pacientes: el Grupo A con
Sobrecarga de Hierro (Ferritina > 800 ng/ml), el Grupo B: Perfil Adecuado de Hierro (Ferritina entre 200 y 800
ng/ml y TSAT 25 %.), el Grupo C: Ferropenia Funcional (Ferritina entre 200 y 800 ng/ml y TSAT < 25 %) y el
Grupo D: Ferropenia Absoluta (Ferritina < 200 ng/ml). (7)
Para comparar la variación de los distintos parámetros en relación al requerimiento de rHuEPO, ordenamos los
pacientes según la indicación y dosis administradas en cuatro grupos, los del primero no recibían EPO y en los otros
grupos sucesivamente los tratados con 2000 u/semana, 4000 u/semana y 6000 u/semana.
Luego valoramos el comportamiento de los marcadores metabólicos del hierro en relación con la ferroterapia,
dividiendo la población estudiada en tres grupos, en uno los que no tenían indicación de hierro o recibían una dosis de
mantenimiento mensual de 100 mg. (0 a 25 mg/semana), en otro los que recibían una dosis alta de mantenimiento (50 a
100 mg/ semana) y por último aquellos con ferroterapia de corrección (300 mg/semana)
DISCUSION DE RESULTADOS
Estudiamos setenta y un (71) pacientes en plan de hemodiálisis crónica, 46 hombres y 25 mujeres con edad de 55+/-18
años con Hto: 30+/-5 %, Ferritina: 629+/-315 ng/ml , Ferremia: 66+/-31 µg/dL, TIBC: 155+/-35 mg/dl y TSAT: 36+/17 % , de los cuales 23 (32.4% ) no recibían rHuEPO, con un consumo total promedio de 967 u/diálisis y un aporte de
hierro endovenoso de 64+/-100 mg/semana. Considerando los niveles de ferritina sérica y la saturación de transferrina
ordenados cuatros grupos cuyos resultados se muestran en la tabla y figura 1: Grupo A: sobrecarga de hierro, Grupo B:
perfil adecuado de hierro, Grupo C: déficit funcional de hierro y Grupo D: ferropenia absoluta.
Tabla 1
Parámetros
Grupo A
Grupo B
Grupo C
Grupo D
Total muestra
Número
26 (37%)
26 (37%)
11 (15%)
8 (11%)
71 (100%)
Hematocrito
(%)
31 +/- 4
31 +/- 4
26 +/- 3
30 +/- 8
30 +/- 5
Ferritina
(ng/ml)
958 +/- 58
540 +/- 145
475 +/- 212
62 +/- 58
629 +/- 315
Ferremia
(µg/dL)
80 +/- 35
71 +/- 25
38 +/- 11
44 +/- 13
66 +/- 31
TIBC
(mg/ml)
147 +/- 25
149 +/- 29
157 +/- 30
195 +/- 59
155 +/- 35
TSAT
(%)
44 +/- 17
39 +/- 16
19 +/- 4
20 +/- 10
36 +/- 17
rHuEPO (unid/diálisis)
872 +/- 530
872 +/- 482
1576 +/- 642
750 +/- 528
967 +/- 864
Hierro IV (mg/semana)
5 +/- 8
55 +/- 44
109 +/- 92
222 +/- 145
64 +/- 100
En la población estudiada, observamos valores de ferritina que oscilaron entre 13 ng/ml y más de 1000 ng/ml, con cifras
de TSAT entre 10 y 98 % que muestran la disparidad en los depósitos y la disponibilidad de Hierro en los pacientes
dializados. La ferremia mostró oscilaciones menos marcadas sin correlación con los movimientos de la ferritina,
(relación ferremia/ferritina entre 0.08 y 0.7). No encontramos diferencias significativas entre los grupos, con los valores
de TIBC-transferrina. y con las cifras de Hematocrito, salvo en el grupo C (Hto:26%), con cuatro a cinco puntos más
bajo que en los otros, (p<0.05). Las diferencias en las dosis de rHuEPO y la administración de Hierro endovenoso se
observan mejor en la figura 1.
Figura 1
Ferritina
TSAT
Hcto
EPO
Fe IV
Grupo A
Grupo B
Grupo C
Grupo D
Total Muestra
Los grupos A y B, con sobrecarga de hierro y contenido de hierro normal respectivamente, recibían una dosis media de
rHuEPO, sin suplemento de hierro en los primeros y con un aporte de mantenimiento en el segundo grupo.
Los pacientes con ferropenia funcional (Grupo C) recibían una dosis de rHuEPO 63% más elevada que la dosis media
de la población general (1567u vs. 967u) (p<0.05) y 80% más alta que aquellos con disponibilidad normal de hierro
(1567u vs. 872u) (p<0.05), manteniendo un Hto X: 26% (cuatro puntos por debajo de la media general) con un aporte
de hierro de 100 mg/semana, superior a la de mantenimiento (25-50 mg/semana).
Los pacientes con ferropenia absoluta (Grupo D) recibían una dosis de rHuEPO 22% inferior que la dosis media de la
población general (750u vs. 967u) (p= NS)y 14% menor que aquellos con deposito y disponibilidad normal de hierro
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(750U vs. 872U) (p=NS), manteniendo un Hto X: 30% (igual a la media general), este grupo estaba bajo tratamiento de
corrección con dosis de carga de hierro (>200 mg/semana).
Seguidamente comparamos el hematocrito, la ferritina y el TSAT, agrupando los pacientes según sus requerimientos de
eritropoyetina (tabla y figura 2) primero aquellos que no recibían EPO y sucesivamente los tratados con 2000 unidades
por semana, 4000 unidades por semana y 6000 unidades por semana.
TABLA y FIGURA 2
Hto
Ferritina
TSAT
80
Grupos según dosis semanal de rHuEPO
70
60
EPO
n
Hto
Ferritina
TSAT
0
23
34 ± 4
604 ± 302
37 ± 11
50
40
2000 u
13
31 ± 3
768 ± 225
33 ± 18
30
20
4000 u
15
30 ± 3
624 ± 389
38 ± 14
10
0
6000 u
20
25 ± 3
510 ± 318
34 ± 25
sin EPO
2000 u
4000 u
6000 u
Un tercio de los enfermos estudiados (n: 23/71) no necesitaba tratamiento con Eritropoyetina, mantenian un Hto
promedio de 34% con depósitos y disponibilidad de hierro adecuados.
En los grupos tratados con rHuEPO observamos que el nivel de ferritina sérica disminuye progresivamente en relación
inversa con el aumento de la dosis de Eritropoyetina, hasta alcanzar en los pacientes con mayor requerimiento de
rHuEPO (6000u/semana), depósitos de hierro significativamente más pobres, con ferritina entre 15 a 34 % por debajo
de los otros grupos (p<0.05), pero con disponibilidad suficiente (TSAT >30%) y Hto de 25% (ocho puntos por debajo
del objetivo), observaciones que sugieren que el consumo de hierro aumenta con la dosis de rHuEPO, llevando a una
depleción de los depósitos que imposibilita alcanzar el objetivo terapéutico (Hto =33%).
En la tabla y figura 3 valoramos el comportamiento de los parámetros del hierro en relación con la ferroterapia.
TABLA y FIGURA 3
90
Grupos según dosis semanal de HIERRO
80
Hierro
mg/sem.
n
Hto
Ferritina
TSAT
0-25 (a)
41
31 ±5
822 ±215
41 ±16
50-100 (b)
21
30 ±5
435 ±171
30 ±18
70
Hcto
60
Ferritina
50
TSAT
40
30
300
(c)
9
26 ±5
122 ±96
23 ±10
20
10
(a) una ampolla de 100 mg. por mes
0
(b) una ampolla de 100 por semana o c/15 días
mg/semana
0 - 25
50 - 100
300
(c) una ampolla 100mg en cada diálisis
La relación inversa que observamos entre los niveles de ferritina sérica y las dosis de hierro, se explica porque la
ferroterapia se dosifica considerando los depósitos de hierro del enfermo, por esto el primer grupo (59% de los
pacientes) con parámetros medios de sobrecarga (ferritina>800) en su mayoría no recibían hierro, mientras los últimos
(12 % del total) por sus bajas reservas de hierro estaban bajo tratamiento con altas dosis.
La saturación de la transferrina mostró un comportamiento muy interesante, pues el incremento de la dosis de hierro no
logró corregir su disponibilidad (TSAT), lo que indica que el hierro administrado, carga en primer lugar los depósitos y
a partir de estos se normaliza su movilización.
CONCLUSIONES
En el organismo, el hierro se distribuye en un pool de almacenamiento (30 % del Fe total) en forma de ferritina y
hemosiderina, en el sistema reticuloendotelial de la médula ósea, hígado y bazo, y en los hepatocitos y un pool
funcional formado por el hierro de la hemoglobina (65 % del Fe total) y como cofactor de mioglobina, citocromos y
flavoproteínas. Entre ambos compartimientos se efectúa un intercambio de hierro mediado por la transferrina
plasmática, glucoproteina que es reconocida en los tejidos por un receptor específico cuya expresión en la membrana
celular varía con las necesidades tisulares de hierro.
La concentración de ferritina sérica, tiene una buena correlación con las reservas corporales de hierro, pero su utilidad
diagnóstica se ve limitada por su condición de reactante de fase aguda, pues aumenta en cuadros de inflamación,
infección y malignidad independientemente de los depósitos de hierro y en las enfermedades hepáticas por liberación de
ferritina desde los hepatocitos. Las normas DOQI (1) fijan como límite inferior de normalidad, el valor de 100 ng/ml,
pero al no existir una optima correlación entre su sensibilidad y especificidad como indice de ferropenia, se propuesto
para aumentar la sensibilidad diagnóstica del test, en los pacientes urémicos, un valor de corte de 200 ng/ml. (8)
La Saturación de transferrina (TSAT) es la medida más directa del hierro disponible para la eritropoyesis, pero su
aplicación practica tiene algunas limitaciones como la desnutrición donde la transferrina puede estar disminuída
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independiente de las reservas de hierro, la variabilidad diurna en cada paciente y la disparidad entre los resultados de
distintos laboratorios.
Los pacientes con insuficiencia renal crónica en plan de hemodiálisis desarrollan con frecuencia un déficit absoluto o
funcional de hierro y aunque se han conjeturado numerosas causas, la más común es la no conocida. (9)
La mayoría de estos pacientes requieren suplementos de Hierro, pero su administración por vía oral, generalmente no es
suficiente para evitar las deficiencias de este elemento, por lo que se debe recurrir a la vía intravenosa. A pesar de los
buenos resultados reportados con la ferroterapia IV de mantenimiento, no existen estudios prospectivos randomizados
que comparen los resultados de este régimen de administración con los aportes de hierro intermitente basado en los
valores de ferritina y saturación de transferrina.(10)
Los pacientes hemodializados no transfundidos que reciben tratamiento con rHuEPO desarrollan prácticamente siempre
deficiencia de hierro, a menos que reciban suplemento de este elemento, es por ello que la administración de rHuEPO
no debe ser iniciada hasta no corregir la deficiencia de hierro. Por otro lado en los pacientes con sobrecarga de hierro
(como los politransfundidos) se observa un importante descenso de la ferritina sérica con el tratamiento de rHuEPO,
esto vinculado a un mayor consumo, por lo que algunos proponen a la rHuEPO como una buena alternativa para tratar
la sobrecarga de hierro. (11)
En nuestro estudio, observamos una amplia variación en los niveles de ferritina (entre 13 y >1000 ng/ml), y cifras
también variables de TSAT (10 a 98 %) que reflejan la gran disparidad de los depósitos y la disponibilidad de Hierro
existente en los pacientes dializados. La ferremia mostró oscilaciones menos marcadas y los valores TIBC-transferrina
fueron similares en los distintos grupos estudiados. El 37% de los pacientes presentó un perfil adecuado de hierro,
otro 37% reflejó sobrecarga de hierro, un 15% mostró parámetros de déficit funcional de hierro y el restante 11%
cursó con ferropenia absoluta. El mayor grado de anemia lo observamos entre los pacientes con ferropenia funcional,
que por otra parte, fue el grupo con mayor consumo de rHuEPO. Los enfermos con ferropenia absoluta no estaban más
anémicos, tenían un Hto similar al promedio general, con una dosis de rHuEPO algo por debajo de los normales pero
con importante aporte de hierro endovenoso.
Un tercio de los pacientes estudiados (n: 23/71) no necesitaba tratamiento con rHuEPO, mantenian un Hto de 34% con
depósitos y disponibilidad de hierro adecuados, mientras los que recibían eritropoyetina mostraron una disminución de
la ferritina sérica en relación inversa con el aumento de la dosis de rHuEPO. Los enfermos con mayor requerimiento de
rHuEPO tenían un Hto de 25% y sus depósitos de hierro deplecionados, pero con disponibilidad suficiente (TSAT
>30%), lo que sugiere que el consumo de hierro aumenta con la dosis de rHuEPO, llevando a un empobrecimiento
de los depósitos que impide lograr el objetivo terapéutico (Hto =33%).
Cuando valoramos los parámetros del hierro en relación con la ferroterapia, notamos una relación inversa entre los
niveles de ferritina sérica y las dosis de hierro, que solo refleja el criterio de dosificación, pues los pacientes con
depósitos insuficientes reciben altas dosis de hierro IV mientras que en los sobrecargados se suspende la administración,
pero cuando comparamos en las distintas dosis de hierro, el comportamiento de TSAT, observamos que el incremento
del aporte de hierro no logra corregir la disponibilidad (TSAT< 25%), lo que sugiere que el hierro administrado,
carga en primer lugar los depósitos y a partir de estos se normaliza su movilización.
BIBLIOGRAFIA
1.
NKF-DOQI. Clinical practice guidelines for the treatment of anemia of chronic renal failure. National Kidney
Foundation. Dialysis Outcome Quality Iniciative. Am J Kidney Dis, 30: S 192-240, 1997.
2. Allegra V, Mengozzi G, Vasile A: Iron deficiency in maintenance hemodialysis patients: assessment of
diagnosis criteria and of three different iron treatments. Nephron 57:175-182, 1991
3. Akmal M, Sawelson S, Karubian F, Gadallah M: The prevalence and significance of occult blood loss in
patients with predialysis advanced chronic renal failure (CRF), or receiving dialytic therapy. Clinical
Nephrology, 42: 198-202, 1994.
4. Kooistra MP, Struyvenberg A, Marx JJM: Low iron absortion in erythropoietin treated hemodialysis patients.
J Am Soc Nephrol, 6:543, 1995.
5. Patruta SI, Edlinger R, Sunder-Plassman G, Horl WH: Neutrophil impairment associated with iron therapy
hemodialysis patients with functional iron deficiency. J Am Soc Nephrol 9:655-663, 1996.
6. European Best Practice Guidelines For The Management Of Anaemia In Patients With Chronic Renal Failure:
Appendix II: Haematology methodology. Nephrol Dial Transplant 14, Suppl.5: 34, 1999.
7. European Best Practice Guidelines For The Management Of Anaemia In Patients With Chronic Renal Failure:
Target Guideline 6: Assessing and optimizing iron stores. Nephrol Dial Transplant 14, Suppl.5:14-15, 1999.
8. Schaefer RM, Schaefer L: Iron monitoring an supplementation: how do we achieve the best results?. Nephrol
Dial Transplant 13, Suppl.2: 9-12, 1998.
9. Van Wick DS, Stivelman JC, Ruiz J, Kirlin LF, Katz MA, Ogden DA: Iron status in patients receiving
erithropoyetin for dialysis associated anemia. Kidney Int 35:712-716, 1989.
10. Bruzzone ME: Anemia por déficit de hierro en el paciente en hemodiálisis crónica. Rev Nefrol Diál y Transp,
47:11-20, 1999.
11. Fishbane S, Maesaka J:. Iron Management in End-Stage Renal Disease. Am J Kidney Dis, 29: 319-333, 1997.