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Reimpreso con permiso de:
Ann Nutr Metab 2011;58(suppl 1):44–52
DOI: 10.1159/000328042
Programación del metabolismo del huésped
por la microbiota intestinal
Fredrik Bäckhed
Fredrik Bäckhed Centro Sahlgrenska para Investigación Metabólica y Cardiovascular/Laboratorio Wallenberg y Departamento de Medicina Clínica y Molecular, University of Gothenburg, Gothenburg, Suecia
Mensajes clave
• La microbiota intestinal es un factor ambiental que
contribuye al metabolismo del huésped.
• Los ratones libres de gérmenes están protegidos
contra el desarrollo de obesidad inducida por la
dieta.
• Los individuos obesos tienen una microbiota
alterada.
Palabras clave
Microbiota intestinal • Interacciones entre huésped y microbios • Resistencia a la insulina • Metabolismo • Metagenoma
Obesidad
Resumen
El intestino humano abriga un vasto conjunto de bacterias que ha evolucionado a la par que su huésped humano y lleva a cabo varias funciones importantes que
afectan nuestra fisiología y metabolismo. El intestino humano es estéril al nacimiento, después se coloniza con
bacterias de la madre y del ambiente. La complejidad de
la microbiota intestinal se incrementa durante la infancia, y los humanos adultos tienen 150 veces más genes
de bacterias que genes humanos. Recientes avances en
la tecnología de secuenciación de nueva generación y
las pruebas mecanísticas en ratones gnotobióticos han
identificado a la microbiota intestinal como un factor
ambiental que contribuye con la obesidad. Los ratones
libres de gérmenes están protegidos contra el desarrollo
© 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
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de obesidad inducida por la dieta y comienzan a aclararse
los mecanismos subyacentes en que la microbiota intestinal favorece al metabolismo del huésped. El fenotipo
obeso se relaciona con mayor fermentación microbiana
y extracción de energía; sin embargo, otros mecanismos
modulados por los microbios también contribuyen con
la progresión de la enfermedad. La microbiota intestinal tiene efectos profundos en la expresión génica del
huésped en el sistema enterohepático, incluidos genes implicados en la inmunidad y el metabolismo. Por
ejemplo, la microbiota intestinal afecta la expresión
de las proteínas secretadas en el intestino, las cuales
modulan el metabolismo lipídico en los órganos periféricos. Además, la microbiota intestinal también es la
fuente de moléculas proinflamatorias que aumentan
la inflamación adiposa y el reclutamiento de macrófagos
mediante señalización a través del sistema inmune innato. Los receptores tipo compuerta (RTC) forman una parte
integral del sistema inmune innato y se expresan tanto en
los macrófagos como en las células epiteliales. La activación de RTC en los macrófagos altera de manera dramática la homeostasis de la glucosa, mientras que los RTC en el
intestino pueden alterar la composición microbiana intestinal que podría tener efectos profundos en el metabolismo del huésped. En concordancia, la reprogramación de
la microbiota intestinal, o su función, en etapas tempranas
de la vida podría tener efectos benéficos en el metabolismo del huésped en etapas ulteriores de la vida.
Copyright © 2011 Nestec Ltd., Vevey/S. Karger AG, Basel
Introducción
El intestino humano alberga un complejo ecosistema que
ha coevolucionado con él . En años recientes, el interés por
catalogar y comprender esta microbiota intestinal ha au-
Fredrik Bäckhed, PhD
Sahlgrenska Center for Cardiovascular and Metabolic Research/
Wallenberg Laboratory and Department of Molecular and Clinical Medicine
University of Gothenburg, SE–413 45 Gothenburg (Sweden)
Tel. +46 31 342 7833, E-Mail Fredrik.Backhed @ wlab.gu.se
mentado de manera drástica. Las bacterias constituyen la
mayoría de la microbiota intestinal humana, pero los virus
Archaea, y protozoarios también están presentes. Datos recientes sugieren que el intestino humano está habitado por
alrededor de 150 a 200 especies bacterianas prevalentes y
hasta ~ 1 000 especies bacterianas menos frecuentes.1, 2 El
impacto potencial de la microbiota intestinal sobre la salud
humana puede ilustrarse mejor por el hecho de que las bacterias intestinales superan en número a las células somáticas propias en magnitud y que el microbioma intestinal,
los genomas colectivos de la microbiota intestinal, codifica
por lo menos 150 veces más genes que en el genoma humano. A pesar del vasto conocimiento acerca del microbioma
intestinal y cuáles bacterias están presentes en el intestino
humano, se sabe menos sobre el impacto fisiológico de la
microbiota intestinal sobre la fisiología humana. El uso de
modelos animales gnotobióticos, que se desarrollaron 175
años atrás, ha permitido la valoración mecanística de cómo se ensambla y selecciona la microbiota intestinal, así
como su efecto sobre el huésped mamífero. En este artículo
se revisa la composición de la microbiota intestinal, cómo
la microbiota alterada puede contribuir a la enfermedad
humana y a través de cuáles mecanismos ésta puede afectar
la fisiología y metabolismo del huésped.
Composición de la microbiota intestinal humana
La microbiota intestinal humana es dinámica y responsable de los cambios dietéticos (Cuadro 1), lo cual puede
tener efectos profundos sobre la composición microbiana
intestinal.3–5 Sin embargo, varios estudios han revelado
que la microbiota individual siempre es más similar con
el tiempo que con la de otros individuos. No obstante, en
la infancia antes del establecimiento de una microbiota
estable y diversa, esto puede ser diferente. El feto es estéril
dentro del útero y se coloniza con rapidez por bacterias
ambientales al nacimiento y durante el parto vaginal, y la
mayoría de ellas deriva de la microbiota vaginal y fecal.6
La microbiota inicial se caracteriza por poca diversidad
y predominan las bacterias anaerobias facultativas que
pertenecen a Proteobacteria y Actinobacteria. Después, la
microbiota intestinal se torna más diversa, y dominan las
bacterias que pertenecen a Firmicutes y Bacteroidetes.1, 2, 7
Se ha sugerido que el desarrollo de la microbiota adulta
es resultado tanto de selección positiva como negativa.8 Algunos de estos mecanismos de selección positiva podrían ser
factores del huésped que permiten que se adhieran bacterias
específicas, por ejemplo, glucolípidos en el epitelio o glucanos específicos en el moco del huésped. De modo similar, la
dieta es un factor esencial en el modelado de la microbiota
intestinal. En contraste, el sistema inmune del huésped puede
alterar la comunidad microbiana intestinal al mitigar grupos
específicos de bacterias. Por ejemplo, los ratones deficientes
en RTC o receptores DON (dominio de oligomerización
Programación del metabolismo y microbiota
Cuadro 1. Composición del intestino humano
Etapa
Feto
Al nacimiento
Recién nacido
Adulto
Características
Estéril
Colonizado por bacterias ambientales;
microbiota vaginal y fecal
Al inicio poca diversidad, bacterias
anaerobias facultativas (Proteobacteria/Actinobacteria); progresa a mayor
diversidad y dominada por Firmicutes
y Bacteroidetes
Diversa, con microbiota individual más
similar con el tiempo que a la de otros
individuos; están implicados mecanismos de selección; selección positiva:
factores del huésped, p. ej., glucolípidos en el epitelio, glucanos específicos
en el moco del huésped; selección
negativa: dieta y sistema inmune
Diversidad microbiana disminuida, en
particular Faecalibacterium prausnitzii
Adulto con enfermedad inflamatoria intestinal o
diabetes tipo 2
Adulto con obesidad Diversidad bacteriana disminuida, en
particular Bacteroidetes
de unión a nucleótido), que reconocen huellas microbianas
conservadas, o moléculas de señalización descendente han
alterado la composición microbiana intestinal.9–11 Incluso,
las moléculas efectoras expresadas en el epitelio del sistema
inmune innato también afectan la composición microbiana
intestinal y pueden actuar de modo protector en pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal (EII).12–14 Es interesante que de manera reciente, varios estudios han demostrado que la microbiota intestinal de pacientes con EII tiene
diversidad microbiana disminuida, y los modelos animales
han proporcionado evidencia directa de que la microbiota
intestinal puede estar implicada en el desarrollo de EII.15
Efectos del huésped en respuesta a la
colonización microbiana
La mayoría de los estudios que identifican las adaptaciones
intestinales tempranas a la conlonización microbiana se han
obtenido de modelos animales. Los ratones libres de gérmenes tienen vellosidades intestinales elongadas y más delgadas, que proporcionan una gran área de superficie y pueden
facilitar la absorción de nutrientes en el intestino. Incluso, los
ratones libres de gérmenes presentan expresión aumentada
de genes que codifican para transportadores a través del intestino [Larsson y Bäckhed, observación sin publicar]. No
obstante, la estructura elongada de las vellosidades es más
vulnerable a infecciones y, en concordancia, la composición
celular se altera mucho más por la colonización con una microbiota intestinal normal. A partir de la colonización, las
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mientras apaga las rutas anabólicas.24 En consecuencia, los
ratones libres de gérmenes tienen activación aumentada de
AMPC tanto en el hígado como en el músculo esquelético.23
Estos hallazgos sugieren que el estado libre de gérmenes
simula la restricción calórica, la cual se relaciona con longevidad. De hecho, los ratones libres de gérmenes tienen
una vida más prolongada y parecen ser más saludables en
muchos aspectos, incluida su resistencia a desarrollar obesidad.23, 25–29 Sin embargo, la resistencia a desarrollar obesidad inducida por la dieta parece depender de interacciones
específicas de la microbiota de la dieta.28
Microbiota en obesidad
Figura 1. La relación entre el genoma humano, el ambiente (dieta
mostrada), y la microbiota intestinal afecta nuestro metabolismo.
vellosidades se acortan y ensanchan y la expresión de moléculas que son esenciales para aumentar las funciones de
barrera se regula de manera ascendente.16 La estructura alterada de las vellosidades se relaciona con un aumento de
la vascularización.17 Este proceso requiere señalización del
factor tisular funcional y del receptor activado por proteasa [Reinhardt y colaboradores, observación sin publicar].
Además, la colonización del intestino también promueve el
reclutamiento de células inmunes en el intestino delgado y
la formación de tejido linfoide relacionado con el intestino.18
Es importante que nuevos y sofisticados estudios han demostrado que los sistemas inmunes innatos y adaptativos se
complementan entre sí para mantener el mutualismo de la
microbiota del huésped.19
Funciones metabólicas de la microbiota
intestinal
La microbiota intestinal está situada en la intersección entre
la dieta y el genoma del huésped y por ello tiene implicaciones importantes para el procesamiento de los alimentos
y tornar disponibles los nutrientes para el huésped (Figura
1). Por otra parte, la microbiota intestinal es un importante
“desintoxicador” de compuestos xenobióticos que se ingieren y también pueden afectar el metabolismo farmacológico.20 A pesar del incremento de la ingesta de alimentos, los
ratones libres de gérmenes tienen una capacidad reducida
para obtener energía de la dieta.21 El estado libre de gérmenes
se relaciona en concordancia con menor almacenamiento de
energía en el hígado y el músculo esquelético.22, 23 AMPC
(proteína cinasa activada por AMP) es un importante sensor
de energía en todos los organismos, desde levaduras hasta
mamíferos, y promueve las rutas generadoras de energía,
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El hallazgo de que la microbiota intestinal puede considerarse un factor ambiental que modula la obesidad ha incitado la realización de estudios para probar si la microbiota
intestinal está alterada en individuos obesos. Se han llevado
a cabo varios estudios que comparan diferentes cohortes de
individuos obesos y delgados o sujetos obesos en un programa de reducción de peso. No obstante, los resultados de estos
estudios no han alcanzado las mismas conclusiones, lo cual
puede explicarse al menos en parte por las cohortes pequeñas de los estudios en cada estudio y los diferentes métodos
utilizados [revisados en la ref. 30]. Sin embargo, un estudio
reciente que incluyó gemelos concordantes para obesidad y
sus madres reveló que la obesidad se relacionaba con diversidad microbiana disminuida.2 Este hallazgo sugiere que puede existir cierta etiología común entre EII y obesidad, ya que
ambas enfermedades se relacionan con diversidad microbiana disminuida e inflamación. Asimismo, un estudio reciente
demostró que Faecalibacterium prausnitzii, que se encuentra
disminuido en pacientes con EII,31 también está reducido en
pacientes con diabetes tipo 2.32 En conjunción, estos estudios
demuestran que los individuos saludables se vinculan con
una microbiota intestinal diversa y cantidades elevadas de
F. prausnitzii. No obstante, los mecanismos por los cuales F.
prausnitzii protege contra EII y diabetes aún deben aclararse.
Varios estudios han informado cantidades disminuidas de bacterias que pertenecen al phylum Bacteroidetes
en individuos obesos.2, 32, 33 Sin embargo, otros no observaron
estas diferencias.34, 35 Furet y colaboradores32 demostraron
que las cifras de Bacteroidetes no tuvieron una correlación
directa con la obesidad, sino con la ingesta de energía, la cual
puede proporcionar alguna explicación para la discrepancia
entre los estudios. No obstante, la mayoría de los individuos obesos tiene una ingesta energética incrementada y,
por ello, su intestino debe contener cantidades disminuidas
de Bacteroidetes. La relación entre ingesta energética y Bacteroidetes también se demostró por Ley y colaboradores:33
las cifras de Bacteroidetes se incrementaron de manera
drástica cuando los pacientes obesos se sometieron a una
dieta con bajo contenido de grasa o de carbohidratos.
Bäckhed
Metagenoma y obesidad
En tanto la microbiota intestinal es muy variable entre individuos, lo cual también puede explicar en parte la discrepancia
señalada entre estudios, el microbioma es en relativo consistente entre individuos.2 Es interesante que, en el microbioma
obeso, las cantidades de genes que favorecen la extracción
de energía y aquellos implicados en la degradación de carbohidratos están incrementados.2 Los estudios en animales,
con ratones obesos, demostraron una diferencia similar en el
microbioma, que se correlacionó con una mayor capacidad
para obtener nutrientes de una dieta rica en carbohidratos y
la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que
pueden utilizarse como sustratos para la gluconeogénesis y
la lipogénesis.36 En fecha reciente Murphy y colaboradores37
confirmaron estos hallazgos, pero además demostraron que
los resultados dependían de la edad del animal. En conjunción, la microbiota intestinal es un “órgano” muy dinámico
cuya composición celular se afecta no sólo por la dieta, la
edad y el estado inmune, sino además por la fisiología del
huésped, como la obesidad. Se requieren más estudios metagenómicos para demostrar cómo el microbioma se altera en
la obesidad y la diabetes tipo 2.
conjunto, pero no todos estos cambios podrían atribuirse a
una ingesta calórica alterada.32, 43 En concordancia, algunos
de los efectos benéficos de la cirugía bariátrica pueden atribuirse a la microbiota intestinal alterada.
Implicación directa de la microbiota intestinal
como causa de obesidad
Los resultados previos sugieren que la microbiota intestinal se
altera con la obesidad pero no separa la causa y la consecuencia, es decir, ¿la microbiota intestinal contribuye a la patogenia
de la obesidad, o la microbiota intestinal alterada es una mera
consecuencia de la obesidad? Como se mencionó antes, los
ratones libres de gérmenes tienen menor adiposidad y no desarrollan obesidad inducida por la dieta. Se obtuvo evidencia
directa de que la microbiota intestinal de individuos obesos
contribuye con la patogenia de la obesidad a partir del trasplante de microbiota intestinal de ratones obesos y controles
delgados a receptores libres de gérmenes. Los ratones que recibieron la microbiota intestinal de donadores obesos ganaron
de manera significativa mayor grasa corporal en comparación
con los ratones que recibieron la microbiota de ratones delgados.11, 36, 44 En consecuencia, el fenotipo obeso puede trasplantarse entre organismos a través de la microbiota.
Cirugía bariátrica y microbiota intestinal
Implicación directa de la microbiota intestinal
Se han introducido varias estrategias para disminuir la obecomo factor causal de otras enfermedades
sidad incluidos cambios del estilo de vida, terapia conductual y farmacoterapia; sin embargo, estas estrategias han
metabólicas
sido sólo un poco benéficas.38 En contraste, se ha demostra- La obesidad se vincula con varias comorbilidades como
do en fecha reciente que las estrategias quirúrgicas, la de- dislipidemia, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, hiperrivación gástrica, ocasionó una pérdida sostenida de peso, tensión y enfermedad cardiovascular. Se sabe mucho menos
incluso por > 15 años.39, 40 Además, estos procedimientos sobre el papel de la microbiota intestinal como factor conmejoraron, de forma rápida, el metabolismo de glucosa y, tribuyente a la resistencia a la insulina. No obstante, varios
en contraste con la pérdida de peso que puede tomar en- investigadores han demostrado que los ratones libres de gértre tres meses y un año en desarrollarse, la resolución de la menes tienen mejor tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la
diabetes ocurre de manera típica en el transcurso de días a insulina.22, 23, 29 Además, la mayor sensibilidad a la insulina de
semanas después de la cirugía.41 La mejoría en la diabetes los ratones libres de gérmenes se relacionó con cifras elevaes consecuencia de mecanismos dependientes e indepen- das de fosforilación de Akt en el tejido adiposo.29 Sólo unos
dientes del peso, y aunque se desconocen los mecanismos cuantos estudios están orientados a investigar si la microbioexactos, el procedimiento se relaciona con varios cambios ta intestinal está alterada en pacientes con diabetes tipo 2.
ambientales, como alteraciones en el flujo biliar, la dismi- Larsen y colaboradores45 utilizaron 454-pirosecuenciación
nución del tamaño gástrico, el reacomodo anatómico intes- para determinar la composición microbiana en 18 daneses
tinal y alteraciones en el flujo de nutrientes, manipulación con diabetes tipo 2 con un intervalo amplio de edad e índice
vagal y modulación entérica
de masa corporal. La diabetes
de hormonas intestinales,42 En conjunción, la microbiota intestinal se relacionó con cifras incredonde todos pueden afectar
mentadas de Proteobacteria
es un “órgano” muy dinámico cuya
la composición microbiana
y concentraciones disminuiintestinal. De hecho, estudios
composición celular se afecta no sólo das de Firmicutes, en especial
recientes han demostrado
clase Clostridia. En conpor la dieta, la edad y el estado inmune, lacordancia
que la cirugía de derivación
con este hallazgo,
sino además por la fisiología del
gástrica altera de manera
Furet y colaboradores32 obdrástica la composición miservearon cifras disminuidas
huésped, como la obesidad.
crobiana intestinal y un subde F. prausnitzii en pacientes
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Sangre
Angptl4
Figura 2. La microbiota intestinal afecta
el metabolismo del huésped y la secreción de hormonas a partir del intestino,
lo cual puede tener efectos profundos
en el metabolismo del huésped en la
periferia. La supresión microbiana de
la expresión de Angptl4 en el intestino
incrementa el almacenamiento de triglicéridos mediado por lipoproteínlipasa (LPL) en el tejido adiposo, además de
disminuir la oxidación de los ácidos grasos en el músculo esquelético a través de
un mecanismo aún no identificado. Incluso, los lipopolisacáridos (LPS) derivados del intestino pueden incrementar la
inflamación y disminuir la sensibilidad a
la insulina.
PYY
AGCC
Oxidación
de ácidos
grasos
Almacenamiento de
triglicéridos mediado por LPL
Infiltración de macrófagos
Inflamación metabólica
GPR41
TGR5
LCA
Músculo
esquelético
Tejido adiposo
Vellosidad
obesos con diabetes. Por consiguiente, una microbiota alterada en pacientes con diabetes tipo 2 también puede contribuir a la progresión de la enfermedad.
Debido a que la resistencia a insulina y la obesidad pueden promover el desarrollo de ateroesclerosis, en últimas
fechas se investigó si la microbiota intestinal estaba alterada en pacientes con ateroesclerosis.46 No se observaron
diferencias significativas en la composición microbiana intestinal, lo cual puede explicarse por la poca profundidad
relativa de la secuenciación. Es interesante que se observara
que las mismas especies bacterianas se identificaran tanto
en placas ateroescleróticas, como en el intestino y en especial en la cavidad oral en el mismo paciente. Estos hallazgos
sugieren que la microbiota formada en la cavidad oral o
el intestino puede traslocarse a las placas ateroescleróticas
y con ello promover la inflamación, lo cual puede incrementar el riesgo de rotura de la placa. Asimismo, hubo una
correlación entre bacterias específicas con las cifras séricas
de colesterol, lo que sugiere que la microbiota intestinal es
capaz de regular el metabolismo del colesterol. Al realizar
la lipidómica en ratones libres de colesterol y ratones criados de manera convencional, se demostró que la microbiota intestinal afecta el metabolismo lipídico del huésped.47
Un mecanismo putativo para cómo la microbiota intestinal
puede contribuir al metabolismo lipídico y del colesterol
podría explicarse por la regulación microbiana de la síntesis y metabolismo de los ácidos biliares. La conversión
del colesterol en ácidos biliares ocurre en el hígado, pero
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LPS
Angptl4
GLP-1
Angptl4
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Intestino
es necesario un metabolismo microbiano adicional para la
excreción fecal. Además, los ácidos biliares son importantes para la emulsificación de los lípidos dietéticos, y una microbiota intestinal alterada podría afectar el metabolismo
lipídico, la dislipidemia y la ateroesclerosis en el huésped.
Sin embargo, este vínculo aún debe demostrarse.
Mecanismos por los cuales la microbiota
intestinal contribuye con la enfermedad
metabólica
En contraste con otros órganos en el cuerpo humano, la
microbiota intestinal es un órgano dinámico que altera con
rapidez su composición celular, así como su red de transcripción génica en respuesta a cambios dietéticos.3–5, 44, 48 No
obstante, datos recientes sugieren que no sólo la composición de macronutrientes que afectan la ecología microbiana intestinal sino además la ingesta calórica.32
Los efectos entre la microbiota intestinal y la densidad calórica son recíprocos; la densidad calórica no sólo
modula la microbiota intestinal, la microbiota intestinal
también puede afectar la cantidad de energía de la microbiota extraída por el huésped intestinal.36, 49 A pesar de la
mayor ingesta energética, los ratones libres de gérmenes
son más delgados en comparación con sus contrapartes
colonizadas.22 Este fenotipo se aminoró con rapidez al colonizar los ratones libres de gérmenes con una microbiota
cecal no fraccionada proveniente de un ratón criado de
modo convencional, p. ej., un trasplante de microbiota. Es
Bäckhed
importante que estos efectos sobre la adiposidad del hués- promover la inflamación metabólica de bajo grado.51 Las
ped parezcan ser generalizables, ya que los ratones libres endotoxinas se capta a través del intestino junto con los
de gérmenes de diferentes cepas y sexo son más delgados quilomicrones o de forma alternativa a través de una peren comparación con sus contrapartes colonizadas.
meabilidad intestinal aumentada [revisado en la ref. 52].
La evidencia obtenida de modelos animales durante los La activación del receptor tipo compuerta 4 en macrófaúltimos cinco años demuestra que la microbiota intestinal gos reclutados hacia el tejido adiposo promueve la inflapromueve la obesidad y la señalización de insulina por va- mación, la cual disminuye la sensibilidad a la insulina.53
rias rutas (Figura 2). La microbiota intestinal puede afectar la Como se esperaba, los ratones libres de gérmenes tienen
ingesta de alimentos que provoca obesidad.11, 22 De hecho, menor inflamación adiposa (Figura 2) y mejor sensibilila expresión de genes orexodad a la insulina en compagénicos en el hipotálamo se A pesar del incremento de la ingesta de ración con sus contrapartes
regula por la microbiota intescolonizadas.22,23,29,54 Es inteenergía,
los
ratones
libres
de
gérmenes
tinal y demuestra que el efecto
resante que el tratamiento
de la microbiota intestinal va son más delgados en comparación con con antibióticos para los ramás allá del intestino [Schéle
tones obesos, disminuye las
sus contrapartes colonizadas.
y colaboradores, sin publicar].
concentraciones plasmáticas
La presencia de microbiode endotoxina, inflamación
ta intestinal promueve la capadiposa, adiposidad y triglitación de glucosa a partir del intestino delgado por un me- céridos hepáticos, y mejora el metabolismo de glucosa del
canismo aún no definido.22 Sin embargo, la colonización de huésped.55, 56 En conjunción, estos hallazgos sugieren que
ratones libres de gérmenes con Bacteroides thetatiotaomicron la microbiota intestinal puede contribuir de modo directo
incrementa la expresión de Sglt1 en el intestino delgado, lo con el metabolismo del huésped al afectar la capacidad de
cual proporciona un mecanismo plausible. Las cifras incre- obtención de energía de la dieta y al modular las rutas de
mentadas de glucosa, así como de AGCC, pueden utilizar- señalización metabólicas o inflamatorias.
se para la lipogénesis de novo y las cifras incrementadas de
glucosa correlacionadas con la expresión incrementada
Regulación de la función enteroendocrina
de genes hepáticos de genes lipogénicos y cifras elevadas de La fermentación de las fibras en la región distal del intestitriglicéridos hepáticos.22, 47 La lipogénesis aumentada se rela- no produce AGCC, que no sólo ahorran energía de la dieta
cionó con mayor producción de lipoproteínas de muy baja sino además ejercen importantes funciones de señalización
densidad, las cuales transportan triglicéridos al tejido adipo- en el intestino a través de receptores acoplados a G, GPR41
so para su almacenamiento. Además de promover la lipogé- y GPR43. Las células enteroendocrinas expresan receptor
nesis, la microbiota intestinal suprime la expresión intestinal GPR41de AGCC y su función puede regularse a través de
de proteína parecida a angiopoyetina 4 (Angptl4; también la capacidad fermentativa de la microbiota intestinal. No
conocida como factor adiposo inducido por ayuno), un po- hay diferencias aparentes en la composición corporal de ratente supresor de LPL (lipoproteínlipasa). La actividad de tones deficientes de Gpr41 y tipo silvestre libres de gérmeLPL es necesaria para la hidrólisis de lipoproteínas de muy nes.57 No obstante, los ratones colonizados deficientes de
baja densidad y el transporte subsecuente hacia el tejido adi- Gpr41 fueron más delgados, lo que se relaciona con menor
poso. En consecuencia, los ratones aumentados de manera expresión de la hormona PYY, pero el papel de PYY en la
convencional tienen actividad de LPL aumentada y mayor mediación de estas respuestas no se ha elucidado aún.
adiposidad.22 Mediante el uso de ratones deficientes de AnGPR43 se identificó primero como un modulador de resgptl4 podría demostrarse de modo directo que las cifras puestas inflamatorias en el intestino como un receptor quielevadas de Angptl4 en ratones libres de gérmenes, por lo mioatrayente en neutrófilos.58, 59 Bjursell y colaboradores60
menos en parte, contribuyen a una adiposidad disminuida.
encontraron en fecha reciente que los ratones deficientes
de Gpr43 eran resistentes a obesidad inducida por la dieta.
Microbiota intestinal e inflamación
La protección contra el desarrollo de obesidad inducida por
El metabolismo y la inflamación se asocian de manera medio de la dieta se explica, por lo menos en parte, por el
estrecha y hallazgos recientes han identificado que, en consumo energético incrementado en ratones deficientes de
particular, el sistema inmune innato, que nos protege de Gpr43 y la masa grasa disminuida se acompañó de mejora
infecciones, puede contribuir con la obesidad y la resis- de tolerancia a la glucosa. A pesar de no observarse diferentencia a la insulina.50 Además de los efectos microbianos cias en el tamaño de los adipocitos, los ratones Gpr43–/–
sobre el metabolismo del huésped, la microbiota intestinal contenían menos macrófagos en el tejido adiposo blanco, lo
también contribuye a las anormalidades metabólicas al que podría explicar la mejoría del metabolismo de glucosa.
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Debido a que se ha observado un metaboloma alteraEl metabolismo de los ácidos biliares es otro ejemplo del
metabolismo combinado de mamíferos y microbios que po- do en la sangre del cordón, se propone la hipótesis de que
dría tener efectos fisiológicos.61–63 La microbiota intestinal es la microbiota intestinal de la madre se transfiere a la desimportante para la desconjugación, deshidrogenación y des- cendencia que progresa a diabetes tipo 1; de este modo, el
hidroxilación de los ácidos biliares, que producen los ácidos vástago puede estar desprovisto de factores constitutivos
biliares secundarios e incrementan la diversidad química de importantes o tener una función intestinal alterada que
estas moléculas de señalización.64 En consecuencia, los anima- predispone a diabetes tipo 1. En conjunción, estos hallazles libres de gérmenes tienen ácidos biliares muy simplificados gos sugieren que la manipulación de la composición de
caracterizados por ácidos cólico y muricólico conjugados, que la microbiota intestinal durante el embarazo o la infancia
se absorben antes de llegar a la región distal del intestino;61,63, 65 temprana puede proporcionar una estrategia terapéutica
[Islam y colaboradores, en preparación]. El ácido litocólico, novedosa para prevenir o tratar esta enfermedad.
que se produce a partir de ácido cólico por la microbiota en
el colon, activa el receptor TGR5 acoplado a G (también coConclusiones y prospectos futuros
nocido como GPBAR1, M-BAR y BG37). La estimulación El desarrollo de técnicas de secuenciación de nueva generade TGR5 incrementa el consumo energético en el tejido adi- ción durante la última década ha revolucionado el conociposo pardo al producir triyodotironina activa, que aumenta
miento sobre la composición
de modo subsecuente la tasa
y función de la microbiota
metabólica y el consumo de
intestinal. No obstante, a
En concordancia, en vez de afectar
energía.66 En concordancia,
la fecha, los metagenomas
sobre todo al sistema inmune la
la estimulación de TGR5 prede unos cuantos individuos
viene la obesidad inducida
se ha secuenciado. Son nemicrobiota
intestinal
puede
alterar
el
por la dieta.67 Datos recientes
cesarios estudios detallados
ambiente metabólico, lo cual puede
demostraron que TGR5 tamsobre el metagenoma temejercer efectos profundos sobre el
bién se expresa por las células
prano en la vida, así como
L en el colon, y la activación
sobre megatenomas regiosistema inmune.
de TGR5 en las células L indunales, p. ej., microbiota recen secreción de la incretina
lacionada con el moco en
GLP-1, que promueve una mejora de la función pancreática comparación con microbiota luminal, y microbiota en
y del metabolismo de la glucosa en ratones obesos.67, 68 De este hábitats específicos del intestino delgado, para determinar
modo, es plausible que las diferencias en un metagenoma in- si puede reprogramarse. La secuenciación del genoma hudividual ocasionan diferencias en la capacidad para producir mano huésped y el microbioma pueden revelar las difeAGCC y ácido litocólico, con lo que tienen diferentes cifras de rencias en la selección de la microbiota en los individuos.
GLP-1 y tolerancia a la glucosa (Figura 2).
Debido a que el costo para la secuenciación está disminuyendo con rapidez, el desafío principal será el análisis de
los datos en lugar de la generación de los mismos. El tras¿La microbiota intestinal afecta la
plante de metagenomas de pacientes obesos diabéticos y
programación metabólica?
Durante décadas recientes, en países occidentales la inci- controles sanos en ratones libres de gérmenes modificados
dencia de diabetes tipo 1 entre niños y adolescentes se ha por genética pueden proporcionar herramientas para deincrementado de manera evidente debido a razones aún terminar cómo la microbiota intestinal ocasiona enfermedesconocidas, lo que sugiere la implicación significativa del dades metabólicas.
ambiente.69 En contraste con la diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina, en las cuales la presencia de una microbiota
Reconocimientos
intestinal aumenta la progresión de la enfermedad, la micro- Se agradece a Anna Hallén por producir las figuras. El
biota intestinal parece proteger contra la diabetes tipo 1.10 Es trabajo en el laboratorio del autor recibió fondos de becas
interesante que las anormalidades metabólicas preceden a la de Swedish Foundation for Strategic Research, Söderberg’s
autoinmunidad de los islotes en niños que progresan luego Foundation, Human Frontier at Science Program, Juvenile
a diabetes tipo 1 independiente del riesgo genético relacio- Diabetes Research Foundation y Swedish Research Council.
nado con HLA,70 y estas alteraciones se parecen a aquellas
identificadas en ratones libres de gérmenes.47 En consecuenDeclaración de conflictos de interés
cia, en lugar de afectar sobre todo al sistema inmune, la mi- El autor ha recibido honorarios de Novo Nordisk, Nestlé
crobiota intestinal puede alterar el ambiente metabólico, que Nutrition Institute y Biogaia, también recibió apoyo de bepuede ejercer efectos profundos en el sistema inmune.
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