Síndrome de Lesch Nyhan - Pontificia Universidad Javeriana

PRESENTACIÓN DE CASOS
Síndrome de Lesch Nyhan:
alteraciones en el metabolismo de las purinas
Ángela María Rodríguez B.*
Miguel Enrique Berbeo C.**
* Ingeniera química, instructor asistente, Unidad de Bioquímica, Departamento de
Ciencias Básicas, Facultad de Medicina, Universidad del Rosario. Estudiante de
Maestría primer año en Ingeniería Química Universidad Nacional, Bogotá,
Colombia.
** Médico neurocirujano, instructor asistente, Unidad de Neurocirugía, Departamento
de Neurociencias, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá,
Colombia.
INTRODUCCIÓN
El síndrome de Lesch Nyhan es una entidad rara, ligada al cromosoma X. Se presenta
un caso con diagnóstico de novo y se revisa la alteración metabólica que produce la
enfermedad.
HISTORIA CLÍNICA
Se trata de un varón de 9 años de edad, hijo único, remitido de una zona rural de
Cundinamarca acompañado por la madre, quien refiere un cuadro de 40 días de
evolución, de curso progresivo, dado por la aparición de movimientos involuntarios
de la boca, la cara, la cabeza y las extremidades, y mayor dificultad para comer y
hablar. Además, hay pérdida del control de la orina, aparente pérdida de peso e
“hinchazón” de los pies. Cuenta la madre también que el paciente es “retrasado” y
completamente dependiente de ella para su alimentación y cuidado personal, pero que
se comunicaba con bisílabos y controlaba la micción antes de la enfermedad actual.
Dice que “del desespero se muerde los labios”. Ha estado hospitalizado antes por
bronconeumonía y nunca ha sido estudiado por su “retraso”. Niega historia familiar.
En el examen se encuentra al paciente emaciado, taquicárdico y deshidratado. Tiene
múltiples lesiones no dolorosas en los lóbulos de las orejas, redondeadas, cauchosas,
exofíticas, de aproximadamente 5 mm de diámetro, no adheridas a planos profundos,
y otras más grandes en los codos. Hay edema grado II de los miembros inferiores, y
una gran úlcera en múltiples estadíos de evolución en el labio inferior (figura 1), la
cual se muerde con frecuencia. Está despierto y emite sonidos incomprensibles, con
pujo y quejidos. No obedece órdenes. Presenta movimientos distónicos de la boca, la
lengua y la cara, con arqueamiento del tronco, posturas en extensión y torsión de los
brazos, y aumento del tono muscular, en espasticidad, en las extremidades. Estos
movimientos distónicos son desencadenados por estímulos externos físicos y
emocionales Tiene retracciones en flexión de los miembros inferiores y la respuesta
plantar es flexora bilateral. No parece haber alteración de los reflejos
tendinomusculares. Se hace una impresión diagnóstica de síndrome de Lesch Nyhan,
con conducta automutilatoria y tofos auriculares y articulares, y se interroga una
nefropatía por ácido úrico. Trae una escanografía cerebral que es normal y los
exámenes de laboratorio confirmaron hiperuricemia importante e insuficiencia renal
aguda de tipo prerrenal. Fue tratado de su falla renal con resolución de la misma y de
los edemas de los miembros inferiores. Se inició y se siguió tratamiento con
alopurinol y haloperidol (dosis-respuesta) con desaparición de la conducta
automutilatoria y gran mejoría de los episodios de distonía. Recuperó peso pero no el
control de la micción y volvió a tener comunicación con la mamá, aunque no al nivel
previo. Fue dado de alta y la mamá se remitió al Instituto de Genética de la Pontificia
Universidad Javeriana para consejería. Nunca asistió.
Figura 1. Úlcera en el labio inferior en diferentes estadíos de evolución, por
automutilación. (La foto se tomó con autorización de la madre del paciente).
DISCUSIÓN
El síndrome de Lesch Nyhan es una patología ligada al cromosoma X. Su incidencia
es de 1 en 380.000 nacimientos y ocurre por igual en muchos grupos raciales, sin ser
más frecuente por consanguinidad. Los pacientes son normales al nacer pero entre los
seis y los diez meses de edad se hace notorio un retardo en su desarrollo. En la
infancia tardía es clara la hipotonía axial, con espasticidad de las extremidades y
movimientos coreoatetósicos. La sospecha diagnóstica se hace tardíamente cuando
aparece algún tipo de automutilación compulsiva. La disartria hace difícil la
comunicación del paciente, y los estímulos pueden desencadenar opistótonos o
distonía de torsión. La agresión compulsiva puede dirigirse hacia cualquiera que esté
cerca del paciente, e incluye no sólo golpes sino lenguaje soez. Se asocia con retardo
en el crecimiento, hiperuricemia, nefrolitiasis, y artritis gotosa si el paciente
sobrevive hasta la edad adulta[1]. El síndrome está asociado con mutaciones en el gen
de la enzima hipoxantina guanina fosforribosil transferasa (HPRT), que es clave en el
reciclaje de las purinas. El locus de la enzima ha sido secuenciado completamente, y
las mutaciones en el síndrome de Lesch Nyhan son en extremo heterogéneas Es
fundamental el conocimiento básico del metabolismo de las purinas en el sistema
nervioso central (SNC) para entender la importancia de esta enzima.
Metabolismo de las purinas en el SNC. Los nucleótidos como el adenosín
trifosfato (ATP) y las purinas como la adenosina tienen un papel central en el
metabolismo energético de todas las formas de vida. Este hecho probablemente
retardó el reconocimiento de otros papeles para las purinas como sustancias
autocrinas y paracrinas, y como neurotrans-misores. Hoy se sabe que las purinas son
secretadas por neuronas y otras células y que generan amplios efectos sobre múltiples
sistemas a través de su unión a receptores purinérgicos en las superficies celulares.
Los principales ligandos para los receptores purinérgicos son adenosina, ATP, uridina
trifosfato (UTP) y diadenosina polifosfato.
Un nucleósido consta de una base purínica o pirimidínica unida a una pentosa,
tanto D-ribosa para formar un ribonucleósido o 2-deoxi-D-ribosa para formar un
deoxirribonucleósido. Las tres principales bases purínicas y su correspondiente
ribonucleósido son adenina/adenosina, guanina/guanosina, e hipoxantina/inosina. Las
tres principales pirimidinas son citosina, timina y uracilo. Los nucleótidos como el
ATP son la unión de un nucleósido con un fosfato o un polifosfato por medio de un
enlace éster (figura 2).
Además de tener un papel central en el metabolismo energético celular, el ATP y
la diadenosina polifosfato son neurotransmisores clásicos que están almacenados en
gránulos secretorios de neuronas (sinaptosomas) y de células cromafines adrenales, y
son secretados en respuesta a potenciales de acción (figura 3). En los sinaptosomas de
las neuronas corticales, una parte del ATP que se libera es cosecretado con acetil
colina (ACh) o norepinefrina (NE), pero la mayoría es secretado por neuronas que no
son ni adrenérgicas ni colinérgicas[2].
Figura 2. Adenosina 5’-trifosfato ATD. Nucleótido constituido por adenina, ribosa y
trifosfato.
En el rápido metabolismo del ATP y de otros nucleótidos están involucradas
algunas ectoenzimas (figura 3). La ectoATP difosfohidrolasa es una enzima que está
unida a la membrana plasmática y que hidroliza el ATP y ADP extracelulares para
producir AMP. El AMP extracelular se convierte a adenosina por acción de la ecto5’-nucleotidasa, una enzima que está unida a la superficie celular por un glicosil
fosfatidilinositol. Las 5’-Nucleotidasas catalizan la conversión de los nucleótidos
monofosfatos de purinas y pirimidinas a sus correspondientes nucleósidos. La ecto5’-nucleotidasa está asociada con las membranas plasmáticas de los astrocitos y otras
células gliales, particularmente en relación con las terminales sinápticas. También
existen 5’-nucleotidasas citosólicas que están involucradas en la formación de
adenosina durante los incrementos de la actividad metabólica. Aún un mínimo
consumo de ATP puede conducir a un gran aumento en la cantidad de sustrato para
esta enzima, el AMP, ya que en condiciones normales la concentración de ATP es
casi cincuenta veces más alta que la de AMP. La diferenciación de las células
neurales es dependiente de la actividad de 5’-nucleotidasas, sugiriendo que la
formación de adenosina a partir de nucleótidos secretados continuamente es esencial
para la supervivencia de las neuronas. La 5’-nucleotidasa es fosforilada y activada por
la proteincinasa C (PKC). En el cerebro, la isquemia induce aumento de la expresión
de 5’-nucleotidasa en los astrocitos activados, lo que se cree que aumenta la
capacidad del tejido lesionado para producir adenosina neuroprotectora. La adenosina
extracelular también puede derivarse del metabolismo del AMP cíclico extracelular
por una ectoAMPc fosfodiesterasa.
Los polifosfatos de diadenosina también son degradados en el espacio extracelular.
En el cerebro, la actividad de la ectodiadenosina polifosfatasa es menor que la de la
ectoATP-difosfohidrolasa. Por lo tanto, los polifosfatos de diadenosina tienen una
vida media más prolongada en el espacio extracelular que el ATP[3].
Figura 3. En la neurona presináptica, los nucleótidos de adenina están almacenados
como cotransmisores en gránulos sinápticos. En la membrana postsináptica, los
nucleótidos de adenina y de uridina, los polifosfatos de diadenosina y el AMP cíclico,
son degradados por ectoenzimas. La adenosina (Ado) y la inosina se acumulan en
células metabólicamente activas, isquémicas o hipóxicas (véase texto. Modificado de
Linden J., y cols. 1999).
La adenosina no es un neurotransmisor clásico ya que no es almacenada en
gránulos sinápticos neuronales ni liberada en cantidades cuánticas. La adenosina llega
al espacio extracelular en parte por el metabolismo de los nucleótidos de adenina y en
parte por translocación por proteínas transportadoras de nucleósidos a partir del
citoplasma de algunas células, particularmente de tejidos isquémicos o sometidos a
estrés. La adenosina, entonces, actúa como un mensajero que da información acerca
del estado metabólico intracelular de una célula particular a través de receptores de la
superficie extracelular sobre la misma célula y sobre células adyacentes. La
adenosina extracelular es removida rápidamente por recaptación hacia el interior de
las células y por degradación a inosina por deaminasas de adenosina, que catalizan la
conversión de adenosina y deoxiadenosina a inosina y deoxi-inosina,
respectivamente. La adenosina deaminasa es principalmente citosólica, pero también
se presenta como una ectoenzima de la superficie celular.
La adenosina y la homocisteína se forman a partir de la hidrólisis de la Sadenosilhomocisteína (SAH) por la enzima SAH hidrolasa (figura 4).
Figura 4. Se muestran en resumen las vías principales del metabolismo intracelular
neuronal de la adenosina. (Véase texto. Modificado de Linden J., y cols. 1999).
La SAH se genera de la S-adenosilmetionina (SAM), la cual es un cofactor en las
reacciones de transmetilación. La SAH es precursora de una fracción cuantificable de
adenosina en condiciones de reposo, pero la mayoría de la adenosina se deriva de la
vía de la 5’-nucleotidasa durante la hipoxia, la isquemia o el estrés metabólico. En
estas condiciones, la acumulación de altas concentraciones de adenosina y su
consecuente deaminación (véase párrafo anterior) también conduce a grandes
incrementos en los niveles de inosina. La adenosina intracelular puede ser
reincorporada al pool de nucleótidos por fosforilación por la enzima adenosina
kinasa[4]. En tejidos normóxicos en reposo, la mayoría de la adenosina es
refosforilada (más que deaminada). La deaminación, que conduce a una gran
acumulación de inosina, se convierte en la vía mayor del metabolismo de la
adenosina cuando las concentraciones de adenosina se encuentran elevadas debido a
que la actividad máxima de la adenosina kinasa es mucho menor que la actividad
máxima de la adenosina deaminasa. Las concentraciones de adenosina y de inosina en
el líquido intersticial del cerebro y de otros tejidos se aumentan cuando el aporte de
oxígeno excede a las necesidades del mismo. El efecto de la adenosina es el aumento
de la entrega de oxígeno a los tejidos por medio de la dilatación de la mayoría de los
lechos vasculares, y generalmente disminuye las necesidades de oxígeno gracias a la
reducción del consumo energético celular. En el cerebro, esto se manifiesta
usualmente como una disminución en la tasa de generación de potenciales de acción
de las neuronas y en la disminución de la liberación de aminoácidos excitatorios.
La adenosina y la inosina pueden ser transportadas a través de las membranas
celulares en cualquier dirección por una proteína de transporte facilitado de
nucleósidos, asociada a la membrana. La mayoría de la degradación de la adenosina
es intracelular, como se evidencia por el hecho de que los inhibidores del transporte
de adenosina como el dipiridamol incrementan los niveles intersticiales de adenosina.
El dipiridamol se utiliza clínicamente para aumentar los niveles de adenosina en las
arterias coronarias y para vasodilatarlas.
La inosina, por actividad de la enzima nucleósido fosforilasa, produce hipoxantina
(figura 4). La hipoxantina puede ser convertida a inosina monofosfato (IMP) por la
hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HPRT), una de las enzimas de la vía de
reciclaje de las purinas. A partir de IMP se puede formar AMP por la inserción de un
grupo amino en el sitio del carbono seis del oxígeno carbonil. Esta es una reacción de
dos pasos que incluye la formación de adenilsuccinato como un intermediario. La
hipoxantina que no es reciclada se oxida a xantina, y luego ésta es adicionalmente
oxidada a ácido úrico por la enzima xantina oxidasa (figura 5).
Figura 5. Metabolitos de la adenosina. La adenosina es convertida a inosina por la
adenosina deaminasa. La exclusión de la ribosa por la nucleósido fosforilasa produce
hipoxantina, la cual es oxidada secuencialmente a xantina y ácido úrico, por la
xantina oxidasa.
El oxígeno molecular (el oxidante en ambas reacciones), es reducido a peróxido de
hidrógeno y a otros radicales libres. En el ser humano, el ácido úrico es el producto
final de la degradación de las purinas y es excretado en la orina[4].
CONCLUSIÓN
En el síndrome de Lesch Nyhan hay una deficiencia casi total de la HPRT. El
tratamiento con alopurinol, que es inhibidor de la xantina oxidasa, reduce los niveles
de ácido úrico y los síntomas correspondientes a la hiperuricemia, pero no mejora el
déficit neurológico. Los animales de experimentación manipulados genéticamente
para no tener HPRT ni adenina fosforribosil transferasa (APRT) (otra enzima de
reciclaje de las purinas), y por lo tanto están completamente desprovistos de cualquier
vía de reciclaje de purinas, no muestran anormalidades del comportamiento que
reflejen el fenotipo del Lesch Nyhan[5]. Sin embargo, estos animales tienen una
enzima de actividad “uricasa” que puede alterar las consecuencias de la elevación del
ácido úrico[6]. Los pacientes con deficiencia parcial de la HPRT generalmente tienen
hiperuricemia y gota pero no manifestaciones neurológicas, ni otras enfermedades
asociadas con hiperuricemia como la deficiencia de fosforribosil pirofosfato sintetasa.
Por lo tanto, los patrones de comportamiento y las alteraciones neuropsiquiátricas del
fenotipo del Lesch Nyhan, no pueden ser simplemente explicadas por déficit en un
solo gen. Por ejemplo, se especula que el comportamiento agresivo y las
automutilaciones pueden estar relacionados con una hipersensibilidad de la subclase
D1 de los receptores de dopamina. La tomografía por emisión de positrones realizada
para seguimiento de actividad dopa descarboxilasa y almacenamiento de dopamina en
terminales nerviosas, ha demostrado una disminución importante y anormal de las
terminales nerviosas dopaminérgicas y de cuerpos celulares en los ganglios basales y
en la corteza frontal de los pacientes con Lesch Nyhan, lo que sugiere anormalidades
del desarrollo de los sistemas dopaminérgicos. Estas anormalidades de los sistemas
neuronales dopaminérgicos pueden estar relacionadas con la alteración genética que
ocurre en el contexto de un patrón de regulación multigénico específico para
especies[7]. La investigación futura en el campo de la regulación y de la expresión
celular y regional de las enzimas del metabolismo de las purinas en el cerebro durante
el desarrollo, contribuirá a la comprensión de la fisiología de estas complejas
alteraciones. Por el momento, el diagnóstico prenatal usando detección de mutaciones
y análisis de ligamiento, en familias en las que es conocida la mutación del gen de la
HPRT, permite identificar el 100% de los hombres afectados y a las mujeres
sospechosas de ser portadoras de la alteración.
BIBLIOGRAFÍA
1. Gascon G. Aminoacidopathies and organic acidopathies, mitochondrial enzyme
defects, and other metabolic disorders. En: Goetz G., Pappert E. Textbook of
Clinical Neurology. 1a. Ed. W. B. Saunders Company, Philadelphia, USA, 1999.
2. Abraham E. The multidrug resistance (mdrl) gene product functions as an ATP
channel. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1993; 90: 312-6.
3. Zimmermann H. Extracellelar purine metabolism. Drug Dev. Res. 1996; 39: 33752.
4. Linden J. Purinergic Systems. En: Siegel G. Basic Neurochemistry. 6ta. Ed.
Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1999.
5. Engle S. HPRT-APRT-deficient mice are not a model for Lesch Nyhan syndrome.
Hum. Mol. Genet. 1996; 5: 1607-10.
6. Wu X. Hyperuricemmia and urate nephropathy in urate oxidase-deficient mice.
Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 1994; 91: 742-6.
7. Siegel G. Inherited diseases of purine metabolism. En: Siegel G. Basic
Neurochemistry. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1999.