HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO ¨DR. GUSTAVO ALDEREGUÍA LIMA¨ SERVICIO DE HEMATOLOGÍA Título: Caracterización clínico morfológica y supervivencia de pacientes con linfoma hodgkin, Cienfuegos 2011-2021. Autor: Iván Quispe Aguilar Residente de 1er año en Hematología. Hospital General Universitario ¨Dr. Gustavo Aldereguía Lima¨. Tutor: Dra. MSc. Maritza Margarita Cabrera Zamora Especialista de 2do Grado en Hematología. Profesor Auxiliar. Consultante Investigador Agregado Cienfuegos- Cuba octubre 2022 RESUMEN Introducción: Neoplasia linfoide peculiar, enfermedad heterogénea, primera hemopatía maligna considerada curable en la década de los años 60 con esquemas de quimioterapia combinada representa el 1 % de todas las neoplasias malignas, realizamos investigación que tiene como Objetivo: Caracterización clínicomorfológica y analizar de la supervivencia en una serie de pacientes con linfoma de hodgkin, diagnosticados en la provincia de Cienfuegos. Material y método: estudio observacional, descriptivo, retrospectivo, de serie de casos, del Servicio de Hematología del Hospital Dr. Gustavo Aldereguía Lima. Que incluyen a 55 pacientes con diagnóstico de linfoma de Hodgkin en el periodo comprendido entre enero 2011 y diciembre 2020 (universo), valorando la supervivencia a los 3 años. La información se tomará del Registro de Hemopatías Malignas del Servicio de Hematología. expresándose los resultados en frecuencias y porcentajes utilizándose para su análisis el paquete estadístico SPSS versión 15 Palabras claves: Linfoma de hodgkin, clínico-morfológico, supervivencia. INTRODUCCIÓN El linfoma de Hodgkin (LH), también denominado enfermedad de Hodgkin, es una neoplasia del sistema linfático. Se origina a partir de un linfocito B que se encuentra en proceso de maduración/activación en el ganglio linfático. Este linfocito sufre una alteración en los genes que regulan su capacidad para producir anticuerpos y se convierte en una célula incapaz de llevar a cabo su función fisiológica y, por tanto, debe morir en el ganglio linfático en un proceso de muerte celular programada. Sin embargo, y por motivos no bien conocidos, ocasionalmente ese linfocito alterado presenta otros cambios en sus genes que le confieren la capacidad de sobrevivir en el ganglio linfático, escapar al control de las células encargadas de la vigilancia inmunológica y proliferar de forma incontrolada. (1) En el curso de las últimas dos décadas se ha revelado la naturaleza de las células B y de sus células patognomónicas (denominadas células de Reed-Sternberg [CRS]), junto con varias lesiones genéticas recurrentes. El papel patogénico de la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) también se ha confirmado. Sin embargo, esta asociación es variable en diferentes regiones geográficas y en subtipos patológicos, y se correlaciona con la edad avanzada (>60 años) y el estado socioeconómico, lo que indica que los factores ambientales probablemente están involucrados en la patogénesis del LH. (2) Además se encontró que el retrovirus-H endógeno humano (HERV-H) está implicado en leucemias y linfomas, pero el mecanismo molecular preciso que subyace a la carcinogénesis mediada por HERV sigue siendo desconocido. (3) Las primeras descripciones de lo que llegó a conocerse como enfermedad de Hodgkin se remontan a 1832, cuando el eminente patólogo británico Thomas Hodgkin describió una serie de casos de autopsias de pacientes con linfadenopatía y agrandamiento esplénico. No fue hasta finales de la década de 1990 que nuestra comprensión de la entidad como una neoplasia maligna que surge del centro germinal o de las células B del centro postgerminal llevó al término linfoma de Hodgkin (LH). Característicamente, las células cancerosas forman una minoría del tumor y están rodeadas por un entorno inflamatorio reactivo que comprende linfocitos, eosinófilos, neutrófilos, histiocitos y células plasmáticas. Estas células malignas pueden ser patognomónicas, células gigantes multinucleadas o células mononucleares grandes y, juntas, se conocen como células de Hodgkin y ReedSternberg (HRS)(4) El término "enfermedad de Hodgkin", ahora renombrado como linfoma de Hodgkin, fue acuñado por primera vez por Samuel Wilks, en reconocimiento del informe anterior de Thomas Hodgkin del hospital Guy en Londres (5) Es más frecuente en el sexo masculino, alrededor del 56% de los pacientes recién diagnosticados en 2017. La mediana de edad de diagnóstico es de 30 años; se observa con mayor frecuencia en el grupo de 20 a 34 años, que representa casi un tercio de los nuevos diagnósticos. Las tasas de incidencia no parecen variar entre los estadounidenses blancos y negros (3.1 casos nuevos por cada 100,000 hombres), pero son aproximadamente la mitad en los asiáticos / isleños del Pacífico (1.6 casos nuevos por cada 100,000 hombres) y los indios americanos / nativos de Alaska. Las tasas de incidencia también son más bajas en los hispanoamericanos (2.6 casos nuevos por cada 100,000 hombres) en comparación con las poblaciones blancas / negras. Las tasas de incidencia de LH se han mantenido estables desde mediados de la década de 1970, pero las tasas de mortalidad han disminuido constantemente de 1,3 casos por 100.000 en 1975 a 0,3 casos por 100.000 en 2014. En todas las etapas del diagnóstico, la supervivencia relativa a 5 años de los pacientes con LH ha mejorado del 70% al 85% en el mismo período de tiempo (6). La Organización Mundial de la Salud (OMS) reportó que, en México en el año 2012, la incidencia de casos de LH fue de aproximadamente 1 500 personas por cada 100 mil habitantes. (7). En Ecuador la tasa de mortalidad de esta enfermedad recopilada en el año 2012 fue de 107,9 por cada 100,000 habitantes; de acuerdo con registros de la OMS, las tasas más altas de los pacientes con Linfoma Hodgkin se encuentran en Quito con una incidencia de 8,9 por cada 100.000 hombres y en Loja con 6.7 por cada 100.000 mujeres (8) En Cuba, en el 2016 se reportaron 24 303 defunciones por neoplasias, de las cuales 974 correspondieron a linfomas. Así mismo se diagnosticaron 1 124 casos nuevos de linfomas con un ligero predominio del sexo masculino (623) sobre el sexo femenino (501). De estos, 229 casos correspondieron a LH, 123 del sexo masculino y 106 al sexo femenino, esto representó una tasa anual de 2.2 y 1.9 por cada 100 mil habitantes respectivamente. (9) Estudios epidemiológicos sugieren que al menos algunos de los subtipos de linfoma Hodgkin clásico (LHC) representan diferentes entidades. linfoma de Hodgkin clásico de la esclerosis nodular (NSCHL) afecta principalmente a adultos jóvenes (de 15 a 34 años de edad) con un predominio femenino y es menos común en los ancianos. Por otro lado, linfoma de Hodgkin clásico de celularidad mixta (MCCHL) y linfoma de Hodgkin clásico agotado por linfocitos (LDCHL) exhiben una distribución bimodal por edades con un pico en el grupo de edad pediátrica y un segundo pico durante 60 años. Estas diferencias también se correlacionan con las diferencias en el nivel socioeconómico entre los subtipos. NSCHL se asocia con un nivel socioeconómico más alto, que se ha postulado que está relacionado con la exposición tardía a infecciones comunes. McCHL y LDCHL son más comunes en los países en desarrollo, y con frecuencia se asocian con la infección por VEB, que es positivo por tinciones inmunohistoquímicas o hibridación in situ en CRS en el 70-80% de MCCHL y LDCHL, pero en solo el 10-25% de NSCHL. (4,6) JUSTIFICACION DE LA INVESTIGACION En Cuba se han realizado investigaciones que caracterizan los aspectos clínicos y bilógicos de esta enfermedad, sin embargo, en nuestra provincia no existen investigaciones previas del análisis de la supervivencia de pacientes con linfoma de Hodgkin. PROBLEMA CIENTIFICO El Linfoma de Hodgkin corresponde al linfoma más común que afecta a la población joven y adulta, representando el 1% de todos los casos de cáncer. Se considera una entidad potencialmente curable, con una supervivencia global de hasta el 80% a cinco años alcanzada con la terapia estándar de primera línea. En nuestra provincia no se conoce las características sociodemográficas y la superveniencia de los pacientes con linfoma de hodgkin. Por tanto, se realizará una investigación que describa las características clínico morfológicas y un análisis de la supervivencia de una serie de pacientes con linfoma de hodgkin a los 3 años, ampliando los conocimientos sobre esta entidad podemos entonces analizar factores pronósticos, evaluar terapéutica que influirán en el mejoramiento de la calidad de vida de nuestros pacientes. OBJETIVOS General Determinar las Características clínico-morfológica y analizar de la supervivencia en una serie de pacientes con linfoma de hodgkin, diagnosticados en la provincia de Cienfuegos entre 2011-202. Objetivos Específicos Identificar las características socio demográfica de los pacientes: edad, sexo, color de la piel, municipio de residencia. Determinar la variante histológica y el estadio al momento del diagnóstico. Clasificar los pacientes según factores pronósticos. Determinar los esquemas de tratamiento utilizados y evaluar la respuesta. Estimar la supervivencia libre de eventos (SLE) y global (SG) de los pacientes estudiados. Marco teórico Definición El linfoma de Hodgkin (LH), descrito por primera vez por Thomas Hodgkin en 1832, se considera actualmente un grupo heterogéneo de neoplasias clónales derivadas de los linfocitos B del centro germinal. Surge habitualmente en los ganglios linfáticos, preferentemente en los cervicales. Histológicamente, se caracteriza por la presencia de las típicas células de Reed-Sternberg (CRS) malignas rodeadas por una mezcla de células inflamatorias y accesorias. Actualmente se consideran dos entidades: LH de predominio linfocítico nodular (LHPLN) y LH clásico. Es notable su gran sensibilidad al tratamiento con radioterapia (RT) y quimioterapia (QT), merced a las cuales un alto porcentaje de pacientes pueden ser curados. (10,11,13) Incidencia y epidemiologia El LH supone un tercio del total de los linfomas, con una incidencia anual de 2-4 casos por cada 100.000 habitantes. Su distribución por edades presenta dos picos de máxima frecuencia: uno entre los 15 y 30 años y otro en mayores de 50 años; en estos últimos es de peor pronóstico, no solo por presentar formas más invasivas sino también por su peor tolerancia al tratamiento. Genéricamente, el LH es más frecuente en los varones de raza blanca con alto nivel socioeconómico. Existe un mayor riesgo de contraer la enfermedad entre los familiares directos de los pacientes, así como en aquellas personas que hayan padecido una mononucleosis infecciosa (11) ETIOPATOGENIA La etiología del LH se desconoce, pero se ha postulado la posible implicación de virus. Esta hipótesis vendría avalada por los siguientes datos: • Los individuos que han padecido una mononucleosis infecciosa presentan un riesgo tres veces más alto de padecer la enfermedad que el resto de la población. • En la mitad de los casos de LH, es posible demostrar la integración del virus de Epstein-Barr (VEB) en las células tumorales, sobre todo en las formas de esclerosis nodular y celularidad mixta (75 %). • Expresión de proteínas nucleares del VEB en células neoplásicas: LMP-1/EBNA1. • Existencia de grupos (clusters) familiares y geográficos. En el LH, la célula maligna deriva de las células B del centro germinal, y se encuentran reordenamientos clonales de los genes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas en más del 98% de los casos, siendo excepcional el reordenamiento clonal del receptor de célula T. Una peculiaridad de las CRS es la pérdida casi completa del fenotipo de célula B y la expresión de marcadores aberrantes, correspondientes a otras células hematolinfoides. Además, las CRS albergan lesiones genéticas que alteran la regulación de múltiples vías de señalización y de factores de transcripción, incluyendo receptores de tirosincinasas, NFkb y JAK/ STAT, que promueven la proliferación y disminuyen la apoptosis. Por otra parte, estas células secretan citocinas, interleucinas (como la IL-5) y quimiocinas que atraen a las células inmunes e inflamatorias circundantes, y tienen moléculas de superficie que les permiten interactuar con el micro-medioambiente. De hecho, actualmente se considera que la interacción de las CRS con las células reactivas no malignas que forman el infiltrado inflamatorio que las rodea es esencial para su proliferación y supervivencia. (14) Clasificación: En la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS 2016) se consideran dos tipos de LH según las diferencias morfológicas e inmunofenotípicas de las células tumorales y su diferente historia natural • Linfoma de Hodgkin predominio linfocítico nodular. Supone el 5 % del total de los LH. Las células malignas PL expresan marcadores de células B, y son positivas para CD20, CD79a, BCL-6 y CD45. En la mayoría de los casos están presentes la cadena J y el antígeno de membrana epitelial (EMA, del inglés epithelial membrane antigen). Es negativa para CD15 y CD30. • Linfoma de Hodgkin clásico. Constituye el 95 % del total de LH. Las CRSmalignas o de Hodgkin han perdido la mayoría de marcadores de célula B y, por tanto, son negativas para D20 y CD79a, así como para CD45 y para la cadena J, pero típicamente son positivas para CD30 y CD15. 14 A su vez, el LH clásico se subdivide en cuatro subtipos que comparten el mismo inmunofenotipo, pero con características diferenciales morfológicas: rico en linfocitos, esclerosis nodular, celularidad mixta y depleción linfocítica. (14) (Anexo 1) Anatomía patológica El diagnóstico histológico de LH se basa en el hallazgo en la biopsia del ganglio o de tejido tumoral de las células malignas características, las mencionadas CRS. En contraste con el resto de los linfomas, la célula neoplásica es escasa y rara vez predomina, y la estructura ganglionar está destruida por un infiltrado celular polimorfo compuesto por algunas CRS y células reactivas morfológicamente normales, que incluyen linfocitos, eosinófilos, neutrófilos, histiocitos, células plasmáticas, fibroblastos y fibras de colágeno. La CRS típica es una célula gigante de 15-45 µm, con abundante citoplasma discretamente basófilo, que presenta dos núcleos de cromatina laxa, dispuestos uno frente a otro, lo que da una imagen de espejo. Cada núcleo posee un nucléolo eosinófilo muy prominente, rodeado por un halo claro, que confiere a la célula un aspecto peculiar, en “ojos de lechuza”.Otras variantes morfológicas son: • CRS polinucleada: tiene más de dos núcleos. • Célula de Hodgkin: es una célula grande, con un solo núcleo y con nucléolo gigante. Por sí sola no es suficiente para establecer el diagnóstico, pero indica infiltración de un órgano si el LH ya ha sido diagnosticado en otra parte del cuerpo. • Célula lacunar: en realidad, es un artefacto que surge al fijar las células con formol, lo que hace que el citoplasma se retraiga y deje un espacio claro (laguna) alrededor del núcleo. • Célula de predominio linfocítico (PL) o célula linfocítica/histiocítica (L/H): son células grandes con escaso citoplasma y un único núcleo muy polilobulado que le da un aspecto en “palomita de maíz”. El nucléolo suele ser múltiple, basófilo y más pequeño que las CRS. Es característica del LHPLN. (11) Características clínicas Características clínicas • La presentación habitual es con agrandamiento indoloro de los ganglios linfáticos. • La diseminación suele ser contigua en las primeras etapas y se presume que es diseminación linfática. • Los síntomas constitucionales están presentes en alrededor del 30% de los pacientes: — “Síntomas B”: fiebre superior a 38°C, sudores nocturnos abundantes y pérdida de peso de más del 10% de peso corporal base — Fiebre de Pel-Ebstein: fiebre alta de 1 a 2 semanas, alternando con periodos afebriles de aproximadamente 1 semana (prácticamente diagnóstico de LH) • Detección de una masa o hinchazón inusual en los ganglios linfáticos supradiafragmáticos superficiales (60%–70% cervical y supraclavicular, 15%-20% axilar) es la presentación más común. • La linfadenopatía inguinal ocurre en alrededor del 10% de los pacientes en el momento de la presentación. • El prurito puede ser evidente y el dolor en el sitio de los ganglios afectados por la ingestión de alcohol es un síntoma inusual pero hallazgo característico. • La enfermedad intratorácica está presente en el momento del diagnóstico en alrededor de dos tercios de los pacientes. • La linfadenopatía mediastínica puede dar lugar a signos y síntomas de vena cava superior obstrucción, aunque por lo general se debe a un linfoma primario de células B del mediastino. • Disfunción inmunológica: — Todos los pacientes tienen múltiples anomalías de la inmunidad celular. — Algunos defectos persisten incluso después de un tratamiento exitoso. • Se han descrito varios síndromes paraneoplásicos raros en la LH en el momento del diagnóstico. — Estos incluyen el síndrome del conducto biliar evanescente y la colangitis idiopática con ictericia clínica, el síndrome nefrótico con anasarca, trastornos hematológicos autoinmunitarios (p. ej., trombocitopenia o anemia hemolítica inmune) y signos y síntomas neurológicos. (13,14) DATOS DE LABORATORIO En el LH es común una anemia normocítica y normocrómica en los estadios avanzados; el estudio del hierro muestra, en estos casos, una mala utilización del mismo, con sideremia baja, capacidad de fijación disminuida y ferritina elevada. También suele observarse leucocitosis con neutrofilia, eosinofilia, linfopenia y trombocitosis. Con menos frecuencia, ya sea por infiltración medular, fibrosis o toxicidad del tratamiento, se observan pancitopenias prolongadas. La velocidad de sedimentación globular (VSG) suele estar aumentada, así como el fibrinógeno, las alfaglobulinas, el cobre sérico y otros reactantes de fase aguda. Estos parámetros, en particular la VSG, aunque inespecíficos, pueden ser útiles para conocer la actividad tumoral. De igual modo, la afectación ósea puede dar lugar a hipercalcemia y a un aumento de la fosfatasa alcalina sérica, y la afectación hepática, a elevación de las transaminasas; no obstante, el aumento aislado de estas pruebas no es diagnóstico de infiltración, que solo se demuestra por histología. También puede estar aumentada el lactato deshidrogenasa (LDH). El LH cursa con una alteración progresiva de la inmunidad celular mediada por linfocitos T, que se manifiesta desde un principio por un trastorno en las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada con anergia cutánea y, en estadios más avanzados, por linfopenia. Esto determina una mayor susceptibilidad a padecer infecciones diseminadas por virus y hongos, siendo frecuente el herpes zóster y también las reactivaciones tuberculosas. La inmunidad humoral suele estar preservada, aunque tanto la extirpación del bazo como el tratamiento con RT y QT provocan trastornos en la producción de anticuerpos, con el consiguiente peligro de infección por gérmenes capsulados. La infiltración medular es infrecuente, y se demuestra por la presencia de CRS o su variante mononuclear (célula de Hodgkin) en la biopsia ósea. No es extraño encontrar una intensa fibrosis medular y, cuando esta existe, es un dato sospechoso de infiltración, incluso en ausencia de las células malignas características. (10,11) ESTUDIO DE EXTENSIÓN. ESTADIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD Estadios de Ann Arbor (modificación de Cotswold) Estadio I Afectación de una sola región ganglionar o estructura linfoide (incluye el bazo, el timo y el anillo de Waldeyer) Estadio II Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma Estadio III Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma afectación de adenopatías abdominales altas (ganglios portales, III-1: celiacos, hilio esplénico) III-2: afectación de adenopatías abdominales bajas (ganglios paraaórticos, iliacos, mesentéricos) Estadio IV Afectación diseminada de uno o más órganos o tejidos extraganglionares (médula ósea, hígado, pulmón, etc.) Todos los estadios se subclasifican con la letra A o B, según la ausencia o presencia, respectivamente, de alguno de los siguientes síntomas generales: • Fiebre inexplicada > 38 °C • Sudores nocturnos • Pérdida de peso > 10 % en los 6 meses precedentes La extensión localizada de un órgano o tejido a partir de un ganglio afectado contiguo no hace avanzar al estadio, sino que se añade el sufijo E X: Si la enfermedad es voluminosa o bulky, considerando como tal las masas mediastínicas ≥ 1/3 del diámetro torácico a nivel de T5-T6, y las masas adenopáticas ≥ 10 cm de diámetro La estadificación puede ser clínica o patológica. En esta última la afectación de un órgano determinado debe indicarse mediante un subíndice (M: M0; H: hígado; L: pulmón; O: hueso; P: pleura; D: piel) (14,15) Pruebas necesarias para la estatificación Biopsia ganglionar adecuada Historia clínica detallada, que registre la existencia de síntomas B Exploración física cuidadosa con especial atención a todas las regiones linfáticas, incluido el anillo de Waldeyer, y determinación del tamaño del bazo y del hígado Estudios de laboratorio: hemograma y velocidad de sedimentación globularde función hepática y renal, ácido úrico, lactatodeshidrogenasa, calcio, albúmina Radiografía posteroanterior y lateral de tórax PET, PET-TC Biopsia ósea (en aquellos casos en que exista sospecha de infiltración medular en la PET-TC) Biopsia de afectaciones extranodales sospechosas (pulmón, hígado) Resonancia magnética, si hay afectación del sistema nervioso central (17) FACTORES PRONÓSTICOS El pronóstico del LH ha cambiado radicalmente en las últimas décadas, de modo que en la actualidad más del 75 % de los pacientes pueden ser curados gracias a una mayor rapidez en el diagnóstico, a la gran eficacia de los nuevos esquemas de QT con o sin RT, al uso del trasplante de progenitores hematopoyéticos y a los adelantos experimentados en las técnicas de imagen para detección de la enfermedad residual y en las medidas de soporte. (13) (Anexo 2) TRATAMIENTO Las opciones terapéuticas de las que disponemos en el LH son tres: QT con varios agentes citostáticos, RT y la combinación de ambas (tratamiento combinado). Con estas modalidades de tratamiento se obtienen éxitos a largo plazo en más del 80 % de los pacientes. En esencia, el objetivo del tratamiento del LH debe ser alcanzar el mayor porcentaje de curaciones con la menor toxicidad posible; es por ello que el tratamiento óptimo no está absolutamente definido y se encuentra sujeto a evolución. La elección del tratamiento debe ser individualizada y ajustarse al riesgo de cada paciente, determinado por los factores pronósticos expuestos en el apartado anterior. (11,12,17) (Anexo 3) Tratamiento de la recaída y resistencias Pese a los logros del tratamiento descrito, entre el 5% y 10 % de los pacientes no alcanzan la remisión completa (resistentes primarios) y otro 20-30 % del total recaen tras haberla obtenido. El pronóstico de estos sujetos es, en general, desfavorable, y sus posibilidades de curación con la QT de rescate convencional están en torno al 20 %. Mención aparte de este grupo son los escasos pacientes que recaen con estadio muy limitado, cuyo tratamiento inicial fue solo con RT; estos pacientes obtienen excelentes resultados con QT de primera línea. (Anexo 4) El tratamiento con QT de rescate con combinaciones como los esquemas DHAP (dexametasona, citarabina y cisplatino), ESHAP (etopósido, steroides, citarabina y cisplatino) o IGEV-P (ifosfamida, gemcitabina, vinorelbina y prednisolona) puede conseguir respuestas en el 60-80 % de los pacientes con remisiones completas en un 30-50 %, pero las recaídas posteriores son continuas, y menos del 25 % de los pacientes están libres de enfermedad a los 10 años. enfermedad a los 10 años. Por tal motivo, una vez alcanzada la máxima citorreducción, tras dos a cuatro ciclos de QT de segunda línea, está indicado el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Con esta estrategia secuencial se consigue una supervivencia libre de enfermedad a 5 años del 50-60 %. El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos utilizando un esquema de acondicionamiento de intensidad reducida ha constituido en los últimos años el tratamiento “estándar” de aquellos pacientes jóvenes con enfermedad en recaída después de un trasplante autólogo, que disponían de un donante adecuado y cuya enfermedad volvía a ser quimiosensible al esquema de quimioterapia administrado. En el momento actual, disponemos de “nuevos fármacos” como anticuerpos monoclonales y moléculas inmunomoduladoras, poco tóxicos y muy eficaces, que pueden servir de “puente” para alcanzar una buena respuesta antes del trasplante(11,12,14,16) La brentuximab vedotina es un anticuerpo monoclonal anti-CD30 que ofrece una tasa de remisiones completas del 34 % (tasa de respuestas globales del 75%) administrado como fármaco único en pacientes con LH en recaída/progresión después de un trasplante autólogo. El nivolumab, un inhibidor de la vía PD-1/PDL1, ha sido recientemente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de los pacientes con LH que recaen/progresan después de un trasplante autólogo y fracasan con el tratamiento con brentuximab vedotina. (20) EVALUACIÓN DEL TRATAMIENTO Y CONTROL A LARGO PLAZO Tal y como se ha comentado, la PETTC es la técnica de imagen de elección en el momento actual para realizar el estudio de extensión al diagnóstico. Está indicada al final del tratamiento de primera línea, y la valoración de la respuesta al tratamiento ha sido modificada recientemente en función de la valoración de la PET-TC. Los criterios de respuesta se resumen en los siguientes términos: Remisión completa: desaparición de toda evidencia de enfermedad. Remisión parcial: disminución del 50 % o más de la enfermedad medible, sin aparición de focos nuevos de infiltración. Fracaso: pacientes que no alcanzan al menos la remisión parcial o que progresan. (14,16) (Anexo 5) METODOLOGIA Diseño del estudio: estudio observacional, descriptivo, retrospectivo de serie de casos. Escenario: Servicio de Hematología del Hospital Dr. Gustavo Aldereguía Lima. Población objeto de estudio: todos los pacientes con diagnóstico de linfoma de Hodgkin en el periodo comprendido entre enero 2011 y diciembre 2020 (universo). La información se tomará del Registro de Hemopatías Malignas del Servicio de Hematología. Criterios de inclusión Pacientes mayores de 18 años de edad. Diagnóstico histopatológico de linfoma de Hodgkin confirmado. Haber recibido el primer esquema de tratamiento en la institución. Información del seguimiento disponible en la historia clínica. Procedimientos Se confeccionó un formulario de recolección de datos (anexo 6) para obtener la información relacionada con las variables a estudiar, que se llenará por revisión de la historia clínica. Se inicia la revisión y recolección de la información de sede el mes de mayo de 2022 hasta mayo de 2023 Se tomarán datos de identidad del paciente (edad, sexo, color de la piel y municipio de residencia). Entre los antecedentes se investigará la existencia de co-morbilidades. Se obtendrá información referente a valores de los parámetros de laboratorio de importancia para clasificar por grupos de pronóstico: hemoglobina (Hb), leucocitos, recuento de linfocitos, velocidad de sedimentación globular (VSG), albumina sérica, deshidrogenas láctica (LDH). Teniendo en cuenta los exámenes de imágenes, se determinará el número de sitios afectados, la presencia de masa mediastinal mayor del 30% del diámetro torácico y la presencia de masa bulky (mayor de 10 cm). Se analizarán los tratamientos recibidos y la repuesta al tratamiento. Se recopilarán fechas que permitirán estimar la SLE y SG de los pacientes diagnosticados con LH por método de Kaplan Meier. La evolución de los pacientes será medida por la obtención de Remisión completa: desaparición de toda evidencia de enfermedad. Remisión parcial: disminución del 50 % o más de la enfermedad medible, sin aparición de focos nuevos de infiltración. Fracaso: pacientes que no alcanzan al menos la remisión parcial o que progresan. Los datos serán recogidos y tabulados en la base de datos estadístico SPSS versión 15, para evaluar la supervivencia de los pacientes con linfoma hodgkin a los 3 años (ejemplo ver anexo 7), Operacionalización de las variables utilizadas Tipo Variable de Operacionalización variable Escala Cualitativa Masculino Sexo Nominal Femenino Dicotómica Cuantitativ Edad Indicador Descripción Según Frecuencia sexo biológico años Frecuencia Según a edad en relativa, años Discreta absoluta. media y desviación Blanca Color de la piel Cualitativa Negra Según color de piel estándar. Frecuecia absoluta 1. Cienfuegos 2. Palmira Cualitativa Municipio residencia de nominal politómica 3. Cruces 4. Lajas 5. Cumanayagua 6. Rodas 7. Abreus 8. Aguada de Pasajeros Según el entorno Frecuencia geográfico donde absoluta reside. porcentaje y Diabetes mellitas Comorbilidade s Cualitativa nominal Según HTA los Frecuencia antecedentes Hipercolesterolemia absoluta. patológicos Cáncer personales Otros Clasificación Predominio Cualitativa nominal linfocítico Clasificación según absoluta. nodular Linfoma Frecuencia de Hodgkin la OMS clásico Esclerosis nodular Histología Cualitativa Celularidad mixta Depleción linfocítica nominal Frecuencia absoluta Rico en linfocitos Estadio Estadio I Según Estadio II afectación. Cualitativa Estadio III nominal grado Clasificación o III-1: Ann o III-2: (modificación Estadio IV de Frecuencia de absoluta. Arbor de Cotswold) A: asintomático B: presencia de sintomas generals E: Participación de un Subclasificaci Cualitativa ón nominal único sitio extraganglionar contiguo o proximal S: afetación esplenica X: masa bulky Modificación de Frecuencia caracteristicas absoluta En estadios iniciales (III): puntuación pronóstica del EORTC y del GHSG: •Masa mediastínica voluminosa (bulky) • Edad ≥ 50 años • VSG elevada: ≥ 50 sin síntomas B ≥ 30 con síntomas B • ≥ 4 regiones ganglionares afectas FACTORES PRONÓSTICO S Cualitativa nominal Según los tipos de En enfermedad tratamientos avanzada (III-IV): utilizados International Prognostic System (IPS) • Sexo masculino • Edad ≥ 45 años • Estadio IV (Ann Arbor) • Albúmina < 4 g/dl • Hemoglobina < 10,5 g/dl • Leucocitosis ≥ 15 × 10 9 /l • Linfopenia < 0,6 × 10 9 /l o < 8 % del recuento leucocitario Frecuencia absoluta. Tratamiento ABVD Inicio de tratamiento Cualitativa Stanford V al nominal BEACOPP (escalado) diagnostico momento de Frecuencia absoluta. BV-AVD Respuesta tratamiento al A distancia: Remisión Total absoluta. Fracaso/recaída Cualitativa Mortalidad. Frecuencia Cualitativa Remisión Parcial nominal dicotómica Vivo Según el estado al Fallecido egreso Frecuencia absoluta. Técnicas y procedimientos: se utilizará un ordenador compatible con paquete estadístico SPSS versión 21.0 para Windows. Los resultados se presentarán en tablas y gráficos mediante números absolutos y frecuencias relativas. Para las variables cuantitativas se calcularán medidas de tendencia central y sus respectivas desviaciones estándar (DE). En el caso de las variables cualitativas, se estimará la distribución de frecuencias. Para contrastar la relación entre dos variables (prueba de independencia) se utilizará la prueba de Chi cuadrado. El análisis de la supervivencia a los 3 años se realizará mediante el método de Kaplan-Meier y los resultados se compararán mediante la prueba de Log-Rank. Se considerarán significativos los valores de p≤0,05 en todos los casos. Consideraciones éticas: el estudio se realizará según lo establecido en la Declaración de Helsinki, ¨Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos¨, adoptada por la Asamblea Médica Mundial y sus posteriores clarificaciones. Como se trata de un estudio observacional y descriptivo, no se considera necesario solicitar el consentimiento informado de los sujetos. Los resultados obtenidos solo serán utilizados con fines científicos. ANÁLISIS Y DISCUSIÓN Tabla I. Características sociodemográficas de los pacientes con diagnóstico de linfoma de Hodgkin. Servicio de Hematología, Hospital General Universitario ¨Dr. Gustavo Aldereguía Lima¨, 2011 – 2020. Edad EDAD Características sociodemográficas Edad por grupos de edades 18 29 30-39 40- 49 50-59 60 O MAS Sexo Masculino Femenino Color de la piel Blanco Negro Mestizo Municipio de residencia Cienfuegos Palmira Cruces Lajas Cumanayagua Rodas Abreus Aguada de Pasajeros Fuente: Formulario para la recolección de datos. Años n=49 % Tabla II. Antecedentes de los pacientes diagnosticado con linfoma de Hodgkin. Servicio de Hematología, Hospital General Universitario ¨Dr. Gustavo Aldereguía Lima¨, 2011 – 2020. Antecedentes Comorbilidades HTA Diabetes mellitus hipercolesterolemia cáncer otros % n=49 Tabla III. Características clínicas de los pacientes al diagnóstico de linfoma de Hodgkin. Servicio de Hematología, Hospital General Universitario ¨Dr. Gustavo Aldereguía Lima¨, 2011 – 2020. n=49 Clasificación MORFOLOGICA Predominio linfocítico nodular Linfoma de Hodgkin clásico Histología Esclerosis nodular Celularidad mixta Depleción linfocítica No Especificado Estadio Estadio I Estadio II Estadio III o III-1: % o III-2: Estadio IV Tabla IV. Factores pronósticos desfavorables al diagnóstico de linfoma de Hodgkin. Servicio de Hematología, Hospital General Universitario ¨Dr. Gustavo Aldereguía Lima¨, 2011 – 2020. Factores pronósticos desfavorables % n=49 En estadios iniciales (I-II): puntuación pronóstica del EORTC y del GHSG: Masa mediastínica voluminosa (bulky) Edad ≥ 50 años VSG elevada: - ≥ 50 sin síntomas B - ≥ 30 con síntomas B ≥ 4 regiones ganglionares afectas ≥ 4 regiones ganglionares afectas En enfermedad avanzada (III-IV): International Prognostic System (IPS) Sexo masculino Edad ≥ 45 años Estadio IV (Ann Arbor) Albúmina < 4 g/dl Hemoglobina < 10,5 g/dl Leucocitosis ≥ 15 × 10 9 /l Linfopenia < 0,6 × 10 9 /l o < 8 % del recuento leucocitario Tabla V. Tratamiento, respuesta al tratamiento y mortalidad pacientes diagnosticados de linfoma de Hodgkin. Servicio de Hematología, Hospital General Universitario ¨Dr. Gustavo Aldereguía Lima¨, 2011 – 2020. n=49 tratamiento ABVD Stanford V BEACOPP (escalado) BV-AVD Respuesta al tratamiento Total Parcial Fracaso/recaida Mortalidad Vivo Fallecido % Bibliografía 1. Álvarez-Vera JL, Aguilar-Luevano J, Alcívar-Cedeño LM, et al. 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Factores pronósticos desfavorables en el linfoma de Hodgkin EORT: European Organization for Research and Treatment of Cancer; GHSG: German Hodgkin Study Group; VSG: velocidad de sedimentación globular Tomado de: Anexo 3 Tratamiento de primera línea en el linfoma de Hodgkin Anexo 4 Factores pronósticos adversos en la recaída Anexo 5 Criterios de respuesta al tratamiento (grupo de trabajo internacional) SPD: suma de los productos de los diámetros mayores Anexo 6 Anexo 7 Ejemplo de supervivencia global de los pacientes adultos con linfoma de Hodgkin (Kaplan meyer) Cronograma de actividades Selección del tema de investigación Mayo 2022 Mayo 2022 Revisión de la bibliográfica Junio 2022 Julio 2022 Elaboración del problema de investigación Julio 2022 Julio 2022 Elaboración de los instrumentos empíricos de la investigación. Agosto 2022 Agosto 2022 Elaboración del marco teórico de la investigación. Agosto 2022 Septiembre 2022 Aprobación del proyecto Octubre 2022 Octubre 2022 Recogida de la información Enero 2023 Marzo 2023 Procesamiento de la información. Marzo 2023 Junio 2022 Análisis e interpretación de la información. Junio 2023 septiembre 2023 Elaboración del informe final Septiembre 2023 Diciembre 2023
