Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com cánceres Revisar Cáncer de mama: epidemiología, factores de riesgo, clasificación, marcadores de pronóstico y estrategias de tratamiento actuales: una revisión actualizada Sergiusz Łukasiewicz1, Marcin Czeczelewski2, Alicja Forma2, Jacek Baj3, Robert Sitarz1,3,* y Andrzej Stanisławek1,4 1 Departamento de Oncología Quirúrgica, Centro de Oncología de la Región de Lublin St. Jana z 2 Departamento de Medicina Forense, Universidad Médica de Lublin, 20-090 Lublin, Polonia; 3 Departamento de Anatomía Humana, Universidad Médica de Lublin, 20-090 Lublin, Polonia; [email protected] 4 Dukli, 20-091 Lublin, Polonia; [email protected] (S.Ł.); [email protected] (AS) [email protected] (MC); [email protected] (AF) Departamento de Oncología, Cátedra de Oncología y Salud Ambiental, Universidad Médica de Lublin, 20-081 Lublin, Polonia * Correspondencia: [email protected] Resumen sencillo:El cáncer de senos es el más común entre las mujeres. Se estima que cada año se diagnostican 2,3 millones de nuevos casos de CM en todo el mundo. Según los niveles de expresión del gen ARNm, el BC se puede dividir en subtipos moleculares que brindan información sobre nuevas estrategias de tratamiento y estratificaciones de ---- --- Citación:Łukasiewicz, S.; Czeczelewski, M.; Forma, A.; Baj, J.; Sitarz, R.; Stanisławek, A. Cáncer de mama: epidemiología, factores de riesgo, clasificación, marcadores de pronóstico pacientes que impactan el manejo de los pacientes con BC. Esta revisión aborda una visión general sobre la epidemiología del CM, los factores de riesgo, la clasificación con énfasis en los tipos moleculares, los biomarcadores de pronóstico, así como las posibles modalidades de tratamiento. Abstracto:El cáncer de mama (CM) es el cáncer diagnosticado con mayor frecuencia en mujeres en todo el mundo, con más de 2 millones de casos nuevos en 2020. Su incidencia y tasas de mortalidad han aumentado en las últimas tres décadas debido al cambio en los perfiles de los factores de riesgo, un mejor registro del cáncer y detección de cáncer. El y tratamiento actual número de factores de riesgo de CM es significativo e incluye tanto los factores modificables como los no modificables. Estrategias: una revisión actualizada. Actualmente, alrededor del 80% de los pacientes con CM son personas mayores de 50 años. La supervivencia depende Cánceres2021,13, 4287. https:// tanto del estadio como del subtipo molecular. Los CM invasivos comprenden tumores de amplio espectro que muestran doi.org/10.3390/cancers13174287 una variación en cuanto a su presentación clínica, comportamiento y morfología. Según los niveles de expresión del gen ARNm, la BC se puede dividir en subtipos moleculares (Luminal A, Luminal B, enriquecido con HER2 y de tipo basal). Los Editor académico: Jonas Cicenas subtipos moleculares brindan información sobre nuevas estrategias de tratamiento y estratificaciones de pacientes que impactan el manejo de los pacientes con BC. La octava edición de la clasificación TNM describe un nuevo sistema de Recibido: 6 de julio de 2021 Aceptado: 23 de agosto de 2021 Publicado: 25 de agosto de 2021 estadificación del CM que, además de las características anatómicas, reconoce factores biológicos. El tratamiento del cáncer de mama es complejo e implica una combinación de diferentes modalidades que incluyen cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal o terapias biológicas administradas en diversas secuencias. Nota del editor:MDPI se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales. Derechos de autor:© 2021 por los autores. Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. Este artículo es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los Palabras clave:cáncer de mama; epidemiología; factores de riesgo; clasificación; diagnóstico; pronóstico; marcador; tratamiento 1. Introducción Al caracterizarse por seis características principales, la carcinogénesis puede ocurrir en cada célula, tejido y órgano, lo que lleva a alternancias patológicas que resultan en una gran cantidad de cánceres. Los principales mecanismos que permiten su progresión incluyen la evasión de la apoptosis, la capacidad ilimitada de dividirse, términos y condiciones de la licencia la angiogénesis mejorada, la resistencia a las señales anti-crecimiento y la inducción de señales de crecimiento Creative Commons Attribution (CC BY) propias, así como la capacidad de metastatizar.1]. La carcinogénesis es un proceso multifactorial estimulado (https:// creativecommons.org/ principalmente por predisposiciones genéticas y causas ambientales. El número de muertes relacionadas con el licenses/by/4.0/). cáncer está aumentando de forma preocupante cáncer rs2021,13, 4287. https://doi.org/10.3390/cancers13174287 https://www.mdpi.com/journal/cancers Cánceres2021,13, 4287 2 de 30 cada año clasificándolas como una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Aunque un número importante de cánceres no siempre provocan la muerte, reducen significativamente la calidad de vida y, en general, requieren mayores costes. El cáncer de mama es actualmente uno de los cánceres más prevalentemente diagnosticados y la quinta causa de muerte relacionada con el cáncer, con un número estimado de 2,3 millones de casos nuevos en todo el mundo según los datos de GLOBOCAN 2020.2]. Las muertes por cáncer de mama se notifican con mayor frecuencia (una tasa de incidencia aproximadamente 88% más alta) en los países en transición (Melanesia, África occidental, Micronesia/Polinesia y el Caribe) en comparación con los países en transición (Australia/Nueva Zelanda, Europa occidental, Norte de Europa). América y el Norte de Europa). Varios procedimientos, como las conductas preventivas en general, así como los programas de detección, son cruciales para una posible minimización de la tasa de incidencia del cáncer de mama y la implementación de un tratamiento temprano. Actualmente, es la Iniciativa Global de Salud Mamaria (BHGI) la responsable de la preparación de directrices adecuadas y los enfoques para proporcionar el control más adecuado del cáncer de mama en todo el mundo.3]. En este artículo de revisión, nos hemos centrado específicamente en el cáncer de mama femenino ya que, como se mencionó anteriormente, actualmente constituye el cáncer más prevalente entre las mujeres. 2. Epidemiología del cáncer de mama Según la OMS, las neoplasias malignas representan la mayor carga mundial para las mujeres, estimada en 107,8 millones de años de vida ajustados en función de la discapacidad (AVAD), de los cuales 19,6 millones de AVAD se deben al cáncer de mama. [4]. El cáncer de mama es el cáncer diagnosticado con mayor frecuencia en mujeres en todo el mundo, con 2,26 millones [95% UI, 2,24-2,79 millones] de casos nuevos en 2020 [5]. En los Estados Unidos, se espera que el cáncer de mama por sí solo represente el 29% de todos los nuevos cánceres en las mujeres.6]. Los datos de GLOBOCAN de 2018 muestran que las tasas de incidencia estandarizadas por edad (ASIR) de cáncer de mama están fuertemente y positivamente asociadas con el Índice de Desarrollo Humano (IDH) [7]. Según datos de 2020, el ASIR fue el más alto en los países con un IDH muy alto (75,6 por 100.000), mientras que fue más de un 200% más bajo en los países con un IDH medio y bajo (27,8 por 100.000 y 36,1 por 100.000 respectivamente) [5]. Además de ser el más común, el cáncer de mama también es la principal causa de muerte por cáncer en mujeres en todo el mundo. A nivel mundial, el cáncer de mama fue responsable de 684.996 muertes [95% UI, 675.493–694.633] a una tasa ajustada por edad de 13,6/100.000 [5]. Aunque las tasas de incidencia fueron las más altas en las regiones desarrolladas, los países de Asia y África compartieron el 63% del total de muertes en 2020 [5]. La mayoría de las mujeres que desarrollan cáncer de mama en un país de altos ingresos sobrevivirán; lo contrario ocurre con las mujeres en la mayoría de los países de ingresos bajos y en muchos países de ingresos medios [8]. En 2020, la relación mortalidad-incidencia (MIR) del cáncer de mama como indicador representativo de las tasas de supervivencia a 5 años [9] fue 0,30 a nivel mundial [5]. Teniendo en cuenta la extensión clínica del cáncer de mama, en lugares con atención sanitaria desarrollada (Hong-Kong, Singapur, Turquía) la supervivencia a 5 años fue del 89,6% para el cáncer localizado y del 75,4% para el cáncer regional. En los países menos desarrollados (Costa Rica, India, Filipinas, Arabia Saudita, Tailandia) las tasas de supervivencia fueron del 76,3% y del 47,4% para el cáncer de mama localizado y regional, respectivamente.10]. Tendencias La incidencia y las tasas de mortalidad del cáncer de mama han aumentado en las últimas tres décadas. Entre 1990 y 2016, la incidencia del cáncer de mama se duplicó en 60/102 países (p. ej., Afganistán, Filipinas, Brasil, Argentina), mientras que las muertes se duplicaron en 43/102 países (p. ej., Yemen, Paraguay, Libia, Arabia Saudita) [11]. Las proyecciones actuales indican que para 2030 el número mundial de nuevos casos diagnosticados alcanzará los 2,7 millones anualmente, mientras que el número de muertes alcanzará los 0,87 millones.12]. En los países de ingresos bajos y medianos, se espera que la incidencia del cáncer de mama aumente aún más debido a la occidentalización de los estilos de vida (por ejemplo, retrasos en los embarazos, reducción de la lactancia materna, edad temprana de la menarquia, falta de actividad física y mala alimentación), mejores resultados en materia de cáncer. registro y detección de cáncer [13]. Cánceres2021,13, 4287 3 de 30 3. Factores de riesgo del cáncer de mama El número de factores de riesgo de cáncer de mama es significativo e incluye tanto factores modificables como factores no modificables (Tabla1). Tabla 1.Factores de riesgo modificables y no modificables del cáncer de mama. Factores no modificables Factores modificables sexo femenino Terapia de reemplazo hormonal dietilestilbestrol Actividad física edad avanzada Antecedentes familiares (de cáncer de mama o de ovario) mutaciones genéticas Sobrepeso/obesidad Raza/etnicidad Consumo de alcohol Densidad del tejido mamario Suplementos vitamínicos insuficientes Exposición excesiva a la luz artificial Embarazo y lactancia Periodo menstrual y menopausia De fumar Historia previa de cáncer de mama Ingesta de alimentos procesados Enfermedades mamarias no cancerosas Exposición a productos químicos Radioterapia previa Otras drogas 3.1. Factores no modificables 3.1.1. sexo femenino El sexo femenino constituye uno de los principales factores asociados con un mayor riesgo de cáncer de mama, principalmente debido a la mayor estimulación hormonal. A diferencia de los hombres, que presentan niveles insignificantes de estrógenos, las mujeres tienen células mamarias muy vulnerables a las hormonas (estrógenos y progesterona en particular), así como a posibles alteraciones de su equilibrio. Los estrógenos y andrógenos circulantes se asocian positivamente con un mayor riesgo de cáncer de mama.14]. Las alteraciones dentro de los niveles fisiológicos de los niveles endógenos de las hormonas sexuales resultan en un mayor riesgo de cáncer de mama en el caso de mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas; Estas observaciones también fueron respaldadas por el Grupo Colaborativo de Hormonas Endógenas y Cáncer de Mama [15–17]. Menos del 1% de todos los cánceres de mama ocurren en hombres. Sin embargo, el cáncer de mama en los hombres es una enfermedad rara que en el momento del diagnóstico tiende a estar más avanzado que en las mujeres. La edad promedio de los hombres en el momento del diagnóstico es de aproximadamente 67 años. Los factores importantes que aumentan el riesgo de cáncer de mama de un hombre son: edad avanzada, mutaciones BRCA2/BRCA1, niveles elevados de estrógeno, síndrome de Klinefelter, antecedentes familiares de cáncer de mama y exposición a la radiación.18]. 3.1.2. Edad avanzada Actualmente, alrededor del 80% de los pacientes con cáncer de mama son personas mayores de 50 años, mientras que al mismo tiempo más del 40% son personas mayores de 65 años.19–21]. El riesgo de desarrollar cáncer de mama aumenta de la siguiente manera: 1,5% a los 40 años, 3% a los 50 años y más del 4% a los 70 años.22]. Curiosamente, se observó una relación entre un subtipo molecular particular de cáncer y la edad de la paciente: el subtipo de cáncer de mama triple negativo resistente y agresivo se diagnostica con mayor frecuencia en grupos menores de 40 años, mientras que en pacientes mayores de 70 años, es el subtipo luminal A.21]. Generalmente, la aparición de cáncer en la vejez no se limita sólo al cáncer de mama; la acumulación de una gran cantidad de alteraciones celulares y la exposición a carcinógenos potenciales da como resultado un aumento de la carcinogénesis con el tiempo. 3.1.3. Historia familiar Los antecedentes familiares de cáncer de mama constituyen un factor importante asociado significativamente con un mayor riesgo de cáncer de mama. Aproximadamente entre el 13 y el 19% de los pacientes diagnosticados con cáncer de mama tienen un familiar de primer grado afectado por la misma afección.23]. Además, el riesgo de cáncer de mama aumenta significativamente a medida que aumenta el número de familiares de primer grado afectados; el riesgo podría ser aún mayor cuando los familiares afectados tienen menos de 50 años [24–26]. La tasa de incidencia de cáncer de mama es significativamente mayor en todas las pacientes con antecedentes familiares a pesar de la edad. Esta asociación está impulsada por la epigenética. Cánceres2021,13, 4287 4 de 30 cambios así como factores ambientales que actúan como posibles desencadenantes [27]. Antecedentes familiares de cáncer de ovario, especialmente aquellos caracterizados porBRCA1yBRCA2mutaciones: también podrían inducir un mayor riesgo de cáncer de mama [28]. 3.1.4. Mutaciones genéticas Se informó que varias mutaciones genéticas estaban altamente asociadas con un mayor riesgo de cáncer de mama. Dos genes principales caracterizados por una alta penetrancia sonBRCA1(situado en el cromosoma 17) yBRCA2(situado en el cromosoma 13). Están relacionados principalmente con un mayor riesgo de carcinogénesis mamaria.29]. Las mutaciones dentro de los genes mencionados anteriormente se heredan principalmente de manera autosómica dominante, sin embargo, también se reportan mutaciones esporádicas. Otros genes de cáncer de mama altamente penetrantes incluyenTP53, CDH1,PTEN, ySTK11[30–34]. Excepto por el mayor riesgo de cáncer de mama, las portadoras de tales mutaciones también son más susceptibles al cáncer de ovario. Un número significativo de genes reparadores del ADN que pueden interactuar conBRCAgenes que incluyenCajero automático,PALB2,BRIP1, oVERIFICAR2, se informó que estaban involucrados en la inducción de la carcinogénesis mamaria; Sin embargo, estos se caracterizan por una penetrancia más baja (grado moderado) en comparación conBRCA1o BRCA2(Mesa2) [29,35–38]. Según una investigación polaca bastante reciente, las mutaciones dentro del XRCC2El gen también podría estar potencialmente asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama.39]. Tabla 2.Principales genes asociados con un mayor riesgo de aparición de cáncer de mama. Penetración Gene Cromosoma Asociado Ubicación Síndromes/trastornos Funciones principales Riesgo de cáncer de mama Árbitro. Cáncer de ovarios reparación de ADN Cáncer de páncreas control del ciclo celular 45–87% [40] 50–85% [41] Cáncer de mama BRCA1 17q21.31 anemia de fanconi Cáncer de mama Cáncer de ovarios Cáncer de páncreas Cancer de prostata BRCA2 Cáncer de trompas de Falopio 13q13.1 cáncer biliar Melanoma reparación de ADN control del ciclo celular anemia de fanconi Glioblastoma Meduloblastoma Tumor de Wilms Cáncer de mama Alto TP53 17p13.1 Cáncer colonrectal reparación de ADN Carcinoma hepatocelular control del ciclo celular Cáncer de páncreas El carcinoma nasofaríngeo Inducción de apoptosis Inducción de senescencia Síndrome de Li-Fraumeni Mantenimiento de la actividad celular Osteosarcoma metabolismo 20–40% (incluso hasta el 85%) [42] Carcinoma suprarrenocortical Cáncer de mama CDH1 16q22.1 Regulación de celular Cáncer de ovarios adherencias Carcinoma de endometrio Cáncer gástrico Control de las células epiteliales (proliferación y Cancer de prostata motilidad) 63–83% [43] 50–85% [44] Cáncer de mama PTEN Cancer de prostata 10q23.31 síndrome de autismo Síndrome de Cowden 1 Síndrome de Lhermitte-Duclos control del ciclo celular Cánceres2021,13, 4287 5 de 30 Tabla 2.Cont. Penetración Gene Cromosoma Asociado Ubicación Síndromes/trastornos Funciones principales Riesgo de cáncer de mama Árbitro. 32–54% [45] 20–60% [46] 33–58% [47] Cáncer de mama STK11 19p13.3 Cáncer de páncreas control del ciclo celular Tumor testicular Melanoma Mantenimiento de energía homeostasis Síndrome de Peutz-Jeghers Cáncer de mama Linfoma Cajero automático 11q22.3 Prolinfocítico de células T leucemia reparación de ADN control del ciclo celular Ataxia-telangiectasia Cáncer de mama PALB2 16p12.2 Cáncer de páncreas reparación de ADN anemia de fanconi Moderado BRIP1 17q23.2 Cáncer de mama Participación en elBRCA1 anemia de fanconi actividad DAKOTA DEL NORTE [48] Cáncer de mama VERIFICAR2 22q12.1 Síndrome de Li-Fraumeni Cancer de prostata control del ciclo celular 20-25% [49] Osteosarcoma XRCC2 anemia de fanconi 7q36.1 Fallo ovárico prematuro reparación de ADN DAKOTA DEL NORTE [50] Fallo espermatogénico 3.1.5. Raza/Etnia Las disparidades con respecto a la raza y el origen étnico siguen observándose ampliamente entre las personas afectadas por el cáncer de mama; Los mecanismos asociados con este fenómeno aún no se comprenden. En general, la tasa de incidencia de cáncer de mama sigue siendo la más alta entre las mujeres blancas no hispanas.51,52]. Por el contrario, la tasa de mortalidad por esta neoplasia maligna es significativamente mayor entre las mujeres negras; este grupo también se caracteriza por las tasas de supervivencia más bajas [53]. 3.1.6. Historia reproductiva Numerosos estudios confirmaron una relación estricta entre la exposición a hormonas endógenas (estrógeno y progesterona en particular) y un riesgo excesivo de cáncer de mama en las mujeres. Por lo tanto, la ocurrencia de eventos específicos como el embarazo, la lactancia, la primera menstruación y la menopausia junto con su duración y el desequilibrio hormonal concomitante, son cruciales en términos de una potencial inducción de eventos cancerígenos en el microambiente mamario. El primer embarazo a término a una edad temprana (especialmente a principios de los años 20), junto con un número cada vez mayor de nacimientos, se asocian con un riesgo reducido de cáncer de mama.54,55]. Además, el embarazo en sí proporciona efectos protectores contra posibles cánceres. Sin embargo, la protección se observó aproximadamente en la semana 34 del embarazo y no se confirmó para los embarazos que duraron 33 semanas o menos.56]. Las mujeres con antecedentes de preeclampsia durante el embarazo o los niños nacidos de un embarazo preeclámptico tienen un menor riesgo de desarrollar cáncer de mama.57]. Hasta el momento no se ha establecido ninguna asociación entre el mayor riesgo de cáncer de mama y el aborto [58]. Los niveles hormonales desregulados durante la preeclampsia, incluido el aumento de la progesterona y la reducción de los niveles de estrógeno, junto con la insulina, el cortisol, el factor de crecimiento similar a la insulina-1, los andrógenos, la gonadotropina coriónica humana, el factor liberador de corticotropina y la proteína fijadora de IGF-1, se desvían de los rangos fisiológicos. muestran un efecto protector previniendo la carcinogénesis mamaria. La mayor duración del período de lactancia también reduce Cánceres2021,13, 4287 6 de 30 el riesgo de cánceres ER/PR positivos y negativos [59]. La edad temprana de la menarquia es otro factor de riesgo de cáncer de mama; posiblemente también esté asociado con el grado del tumor y la afectación de los ganglios linfáticos [60]. Además, una edad más temprana de la primera menstruación podría resultar en un peor pronóstico general. Por el contrario, la menopausia precoz, ya sea natural o quirúrgica, reduce el riesgo de cáncer de mama.61]. 3.1.7. Densidad del tejido mamario La densidad del tejido mamario permanece inconsistente a lo largo de la vida; sin embargo, en la práctica clínica se han establecido varias categorías que incluyen mamas de baja densidad, alta densidad y grasas. Se observa mayor densidad de mamas en mujeres de menor edad y menor IMC, que se encuentran embarazadas o en período de lactancia, así como durante la ingesta de terapia de reemplazo hormonal.62]. Generalmente, la mayor densidad del tejido mamario se correlaciona con un mayor riesgo de cáncer de mama; Esta tendencia se observa tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas [63]. Se propuso que el cribado de la densidad del tejido mamario podría ser un método prometedor, no invasivo y rápido que permitiría una vigilancia racional de las mujeres con mayor riesgo de cáncer.64]. 3.1.8. Historia del cáncer de mama y enfermedades mamarias benignas Los antecedentes personales de cáncer de mama se asocian con un mayor riesgo de reaparición de lesiones cancerosas en los senos.sesenta y cinco]. Además, los antecedentes de cualquier otra alteración no cancerosa en los senos, como hiperplasia atípica, carcinoma in situ o muchas otras lesiones proliferativas o no proliferativas, también aumentan significativamente el riesgo.66–68]. La clasificación histológica de las lesiones benignas y los antecedentes familiares de cáncer de mama son dos factores que están fuertemente asociados con el riesgo de cáncer de mama.66]. 3.1.9. Radioterapia previa El riesgo de neoplasias malignas secundarias tras el tratamiento con radioterapia sigue siendo una cuestión individual que depende de las características del paciente, aunque es un fenómeno bastante frecuente que suscita mucha preocupación clínica. El cáncer inducido por radioterapia está estrictamente asociado con la edad del individuo; Los pacientes que reciben radioterapia antes de los 30 años tienen un mayor riesgo de cáncer de mama.69]. La selección de la técnica de radioterapia adecuada es crucial en términos de riesgo de cáncer secundario; por ejemplo, la IMRT de campo tangencial (2F-IMRT) se asocia con un riesgo significativamente menor en comparación con la IMRT de campos múltiples (6F-IMRT) o los arcos parciales dobles (VMAT). ) [70]. Además, los antecedentes familiares de cáncer de mama en pacientes que reciben radioterapia aumentan aún más el riesgo de aparición de cáncer.71]. Sin embargo, Bartelink et al. demostró que la radiación adicional (16 Gy) al lecho tumoral combinada con la radioterapia estándar podría disminuir el riesgo de recurrencia local.72]. 3.2. Factores modificables 3.2.1. Medicamentos elegidos Los datos de algunas investigaciones indican que la ingesta de dietilestilbestrol durante el embarazo podría estar asociada con un mayor riesgo de cáncer de mama en los niños; Sin embargo, esto sigue siendo inconsistente entre los estudios y requiere una evaluación adicional [73,74]. La ingesta de dietilestilbestrol durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama no sólo en las madres sino también en los hijos.75]. Esta relación se observa a pesar de la expresión de receptores de estrógeno y de progesterona y podría estar asociada con todos los tipos histológicos de cáncer de mama. El riesgo aumenta con la edad; mujeres a la edad de ≥Las personas de 40 años son casi 1,9 veces más susceptibles en comparación con las mujeres menores de 40 años. Además, el riesgo de cáncer de mama aumenta con mayores dosis de dietilestilbestrol [76]. Numerosas investigaciones indican que las mujeres que utilizan la terapia de reemplazo hormonal (TRH), especialmente durante más de 5 o 7 años, también tienen un mayor riesgo de cáncer de mama.77,78]. Varios estudios indicaron que la ingesta de antidepresivos seleccionados, principalmente paroxetina, antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, podría estar asociada con un mayor riesgo de cáncer de mama.79,80]. Lawlor et al. demostró que se podría lograr un riesgo similar debido a Cánceres2021,13, 4287 7 de 30 la ingesta prolongada de antibióticos; Friedman et al. observó que el riesgo mamario es mayormente elevado mientras se usan tetraciclinas [81,82]. Se hicieron intentos para investigar una posible relación entre los medicamentos para la hipertensión, los antiinflamatorios no esteroideos, así como las estatinas, y un riesgo elevado de cáncer de mama; sin embargo, estos datos siguen siendo muy inconsistentes.83–85]. 3.2.2. Actividad física Aunque el mecanismo aún no se ha descifrado, la actividad física regular se considera un factor protector de la incidencia del cáncer de mama.86,87]. Chen et al. observaron que entre las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama, la actividad física se asociaba con un riesgo reducido de cáncer, pero se limitaba sólo al período posmenopáusico.88]. Sin embargo, la actividad física es beneficiosa no sólo en mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama sino también en aquellas sin dichos antecedentes. Al contrario del estudio mencionado anteriormente, Thune et al. señaló efectos más pronunciados en mujeres premenopáusicas [89]. Existen varias hipótesis que pretenden explicar el papel protector de la actividad física en términos de incidencia de cáncer de mama; La actividad física podría prevenir el cáncer al reducir la exposición a las hormonas sexuales endógenas, alterar las respuestas del sistema inmunológico o los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina-1.88,90,91]. 3.2.3. Índice de masa corporal Según la evidencia epidemiológica, la obesidad se asocia con una mayor probabilidad de padecer cáncer de mama. Esta asociación se intensifica principalmente en mujeres posmenopáusicas obesas que tienden a desarrollar cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos. Sin embargo, independientemente del estado menopáusico, las mujeres obesas obtienen peores resultados clínicos.92]. Wang y cols. demostró que las mujeres mayores de 50 años con un mayor índice de masa corporal (IMC) tienen un mayor riesgo de cáncer en comparación con aquellas con un IMC bajo.93]. Además, los investigadores observaron que un mayor IMC se asocia con características biológicas más agresivas del tumor, incluido un mayor porcentaje de metástasis en los ganglios linfáticos y un mayor tamaño. La obesidad podría ser una razón para mayores tasas de mortalidad y una mayor probabilidad de recaída del cáncer, especialmente en mujeres premenopáusicas.94]. El aumento de grasa corporal podría mejorar el estado inflamatorio y afectar los niveles de hormonas circulantes, facilitando eventos procancerógenos.95]. Por lo tanto, los peores resultados clínicos se observan principalmente en mujeres con IMC.≥25 kg/m2[96]. Curiosamente, las mujeres posmenopáusicas tienden a presentar peores resultados clínicos a pesar de los valores adecuados de IMC, pero principalmente debido al volumen excesivo de grasa.97]. Un mayor riesgo de cáncer de mama con respecto al IMC también se correlaciona con la historia familiar concomitante de cáncer de mama.98]. 3.2.4. Consumo de alcohol Numerosas evidencias confirman que el consumo excesivo de alcohol es un factor que puede aumentar el riesgo de enfermedades malignas en el tracto gastrointestinal; sin embargo, se demostró que también está relacionado con el riesgo de padecer cáncer de mama. Es decir, no es el tipo de alcohol sino el contenido de las bebidas alcohólicas lo que afecta principalmente al riesgo de cáncer. La explicación de esta asociación es el aumento de los niveles de estrógenos inducido por la ingesta de alcohol y, por tanto, el desequilibrio hormonal que afecta el riesgo de carcinogénesis en los órganos femeninos.99,100]. Además, el consumo de alcohol a menudo provoca un aumento excesivo de grasa con niveles más altos de IMC, lo que aumenta aún más el riesgo. Otras hipótesis incluyen los efectos cancerígenos directos e indirectos de los metabolitos del alcohol y la ingesta deficiente de nutrientes relacionada con el alcohol.101]. Se observó que el consumo de alcohol aumenta el riesgo de cáncer de mama con estrógeno positivo en particular.102]. Consumido antes del primer embarazo, contribuye significativamente a la inducción de alteraciones morfológicas del tejido mamario, predisponiéndolo a futuros eventos cancerígenos.103]. 3.2.5. De fumar Los carcinógenos que se encuentran en el tabaco se transportan al tejido mamario, lo que aumenta la plausibilidad de mutaciones en oncogenes y genes supresores.p53En particular). De este modo, Cánceres2021,13, 4287 8 de 30 No sólo el tabaquismo activo sino también el pasivo contribuyen significativamente a la inducción de eventos procarcinogénicos.104]. Además, un historial de tabaquismo más prolongado, así como fumar antes del primer embarazo a término, son factores de riesgo adicionales que se pronuncian aún más en mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama.105–108]. 3.2.6. Suplementos vitamínicos insuficientes Las vitaminas ejercen propiedades anticancerígenas, que podrían beneficiar potencialmente en la prevención de varias enfermedades malignas, incluido el cáncer de mama; sin embargo, el mecanismo aún no se comprende completamente. Continuamente se intenta analizar los efectos de la ingesta de vitaminas (vitamina C, vitamina E, vitaminas del grupo B, ácido fólico, multivitaminas) sobre el riesgo de cáncer de mama; sin embargo, los datos siguen siendo inconsistentes y insuficientes para comparar los resultados y extraer conclusiones. datos creíbles [108]. En términos de cáncer de mama, la mayoría de los estudios se centran actualmente en la suplementación con vitamina D, lo que confirma sus efectos potencialmente protectores.109– 111]. Los niveles séricos elevados de 25-hidroxivitamina D se asocian con una menor tasa de incidencia de cáncer de mama en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas.110,112]. Se ha demostrado que la expresión intensificada de los receptores de vitamina D se asocia con menores tasas de mortalidad por cáncer de mama.113]. Aun así, se requiere una evaluación adicional ya que los datos siguen siendo inconsistentes en este asunto [108,114]. 3.2.7. Exposición a la luz artificial La luz artificial nocturna (ALAN) se ha relacionado recientemente con un mayor riesgo de cáncer de mama. La causa probable podría ser una alteración del ritmo de melatonina y alteraciones epigenéticas posteriores.115]. Según los estudios realizados hasta ahora, una mayor exposición a ALAN se asocia con un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama en comparación con personas con una menor exposición a ALAN.116]. Sin embargo, los datos sobre el uso excesivo de dispositivos electrónicos LED y el mayor riesgo de cáncer de mama son insuficientes y requieren una evaluación adicional ya que algunos resultados son contradictorios.116]. 3.2.8. Ingesta de alimentos procesados/dieta Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la carne altamente procesada se clasificó como un carcinógeno del Grupo 1 que podría aumentar el riesgo no sólo de enfermedades malignas gastrointestinales sino también de cáncer de mama. Se hicieron observaciones similares en términos de una ingesta excesiva de grasas saturadas [117]. Los alimentos ultraprocesados son ricos en sodio, grasas y azúcar, lo que posteriormente predispone a la obesidad, reconocida como otro factor de riesgo de cáncer de mama.118]. Se observó que un aumento del 10% de alimentos ultraprocesados en la dieta se asocia con un 11% mayor de riesgo de cáncer de mama.118]. Por el contrario, una dieta rica en verduras, frutas, legumbres, cereales integrales y proteínas magras se asocia con un menor riesgo de cáncer de mama.119]. En general, una dieta que incluya alimentos que contengan altas cantidades de PUFA n-3, vitamina D, fibra, folato y fitoestrógenos podría ser beneficiosa como prevención del cáncer de mama.120]. Además, se recomienda una menor ingesta de AGPI n-6 y grasas saturadas. Varios estudios in vitro e in vivo también sugieren que compuestos específicos que se encuentran en el té verde podrían presentar efectos anticancerígenos que también se han estudiado con respecto al cáncer de mama.121]. Se observaron propiedades similares en el caso de los curcuminoides derivados de la cúrcuma y del sulforafano (SFN) [122,123]. 3.2.9. Exposición a sustancias químicas La exposición crónica a sustancias químicas puede promover la carcinogénesis mamaria al afectar el microambiente del tumor y posteriormente inducir alteraciones epigenéticas junto con la inducción de eventos procancerígenos.124]. Las mujeres expuestas crónicamente a sustancias químicas presentan una probabilidad significativamente mayor de sufrir cáncer de mama, lo que se asocia positivamente con la duración de la exposición.125]. El número de sustancias químicas propuestas para inducir la carcinogénesis mamaria es significativo; Hasta ahora, el diclorodifeniltricloroetano (DDT) y el bifenilo policlorado (PCB) se investigan principalmente en términos de cáncer de mama, ya que la exposición temprana a esos químicos altera el desarrollo de las glándulas mamarias.126,127]. Un potencial Cánceres2021,13, 4287 9 de 30 Esta relación también se observó en el caso de una mayor exposición a hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), fibras sintéticas, disolventes orgánicos, neblinas de aceite e insecticidas.128]. 3.2.10. Otras drogas Otros medicamentos que podrían constituir factores de riesgo potenciales para el cáncer de mama incluyen antibióticos, antidepresivos, estatinas, medicamentos antihipertensivos (p. ej., bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II), así como AINE (incluidos aspirina e ibuprofeno).129–133]. 4. Clasificación del cáncer de mama 4.1. Clasificación histológica Los cánceres de mama invasivos (CMI) comprenden tumores de amplio espectro que muestran una variación en cuanto a su presentación clínica, comportamiento y morfología. La Organización Mundial de la Salud (OMS) distingue al menos 18 tipos histológicos diferentes de cáncer de mama.134]. El cáncer de mama invasivo sin tipo especial (NST), anteriormente conocido como carcinoma ductal invasivo, es el subgrupo más frecuente (40-80%).135]. Este tipo se diagnostica por defecto como un tumor que no logra clasificarse en uno de los tipos histológicos especiales.134]. Alrededor del 25% de los cánceres de mama invasivos presentan patrones de crecimiento y características citológicas distintivos, por lo que se reconocen como subtipos específicos (p. ej., carcinoma lobulillar invasivo, tubular, mucinoso A, mucinoso B, neuroendocrino).136]. Clasificación molecular independientemente de los subtipos histológicos, el cáncer de mama invasivo se puede dividir en subtipos moleculares según los niveles de expresión del gen ARNm. En 2000, Perou et al. En una muestra de 38 cánceres de mama se identificaron 4 subtipos moleculares a partir de datos de expresión génica de microarrays: luminal, enriquecido con HER2, basal y normal de mama.137]. Estudios adicionales permitieron dividir el grupo Luminal en dos subgrupos (Luminal A y B) [138,139]. Posteriormente se omitió el subtipo similar a una mama normal, ya que se cree que representa una contaminación de la muestra por glándulas mamarias normales. En el Proyecto Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), se perfilaron minuciosamente más de 300 tumores primarios (a niveles de ADN, ARN y proteínas) y se combinaron en grupos biológicos homogéneos de tumores. El consenso confirmó la distinción de cuatro subtipos intrínsecos principales de cáncer de mama basándose únicamente en los niveles de expresión del gen de ARNm (Luminal A, Luminal B, enriquecido con HER2 y de tipo basal).140]. Además, el quinto subtipo intrínseco, el cáncer de mama con niveles bajos de claudina, se descubrió en 2007 en un análisis integrado de tumores mamarios humanos y murinos.141]. En 2009, Parker et al. desarrolló una firma de 50 genes para la asignación de subtipos, conocida como PAM50, que podría clasificar de manera confiable un cáncer de mama particular en los principales subtipos intrínsecos con una precisión del 93%.142]. PAM50 ahora se implementa clínicamente en todo el mundo utilizando NanoString nCounter®, que es la base de Prosigna®prueba. La prosigna® combina el ensayo PAM50 así como información clínica para evaluar el riesgo de recaída a distancia en mujeres posmenopáusicas con pacientes con cáncer de mama en etapa temprana con receptores hormonales positivos, ganglios negativos o ganglios positivos, y es una herramienta de uso diario que evalúa el indicación de quimioterapia adyuvante [143–145]. 4.2. Cáncer de mama luminal Los cánceres de mama luminales son tumores RE positivos que comprenden casi el 70% de todos los casos de cáncer de mama en las poblaciones occidentales.146]. Lo más común es que los cánceres de tipo luminal se presenten como CMI sin ningún subtipo especial, pero con poca frecuencia pueden diferenciarse en carcinomas lobulares invasivos, tubulares, cribiformes invasivos, mucinosos y micropapilares invasivos.147,148]. Dos procesos biológicos principales: las vías relacionadas con la proliferación y las vías reguladas por la luz luminal distinguen los tumores de tipo luminal en subtipos luminales A y B con diferentes resultados clínicos. Los tumores luminales A se caracterizan por la presencia de un receptor de estrógeno (ER) y/ o un receptor de progesterona (PR) y la ausencia de HER2. En este subtipo, los factores de transcripción del RE activan genes cuya expresión es característica del epitelio luminal. Cánceres2021,13, 4287 10 de 30 que recubren los conductos mamarios [149,150]. También presenta una baja expresión de genes relacionados con la proliferación celular [151]. Clínicamente son de bajo grado, de crecimiento lento y tienden a tener el mejor pronóstico. A diferencia del subtipo A, los tumores luminales B son de mayor grado y tienen peor pronóstico. Son ER positivos y pueden ser PR negativos y/o HER2 positivos. Además, tiene una alta expresión de genes relacionados con la proliferación (p. ej., MKI67 y AURKA) [152–154]. Este subtipo tiene una menor expresión de genes o proteínas típicas del epitelio luminal como el PR.150 ,155] y FOXA1 [146,156], pero no la sala de emergencias [157]. ER se expresa de manera similar en los subtipos A y B y se utiliza para distinguir la enfermedad luminal de la no luminal. 4.3. Cáncer de mama enriquecido con HER2 El grupo enriquecido en HER2 representa entre el 10 y el 15 % de los cánceres de mama. Se caracteriza por la alta expresión de HER2 con ausencia de ER y PR. Este subtipo expresa principalmente genes y proteínas relacionados con la proliferación (p. ej., ERBB2/HER2 y GRB7), en lugar de grupos de proteínas y genes luminales y basales.154,156,157]. Además, en el subtipo enriquecido en HER2 hay evidencia de mutagénesis mediada por APOBEC3B. APOBEC3B es una subclase de citidina desaminasas APOBEC, que inducen sesgos de mutación de citosina y es una fuente de grupos de mutaciones.158–160]. Los cánceres enriquecidos en HER2 crecen más rápido que los cánceres luminales y solían tener el peor pronóstico de los subtipos antes de la introducción de las terapias dirigidas a HER2. Es importante destacar que el subtipo enriquecido en HER2 no es sinónimo de cáncer de mama clínicamente HER2 positivo porque muchos tumores ER positivos/HER2 positivos califican para el grupo luminal B. Además, alrededor del 30% de los tumores enriquecidos en HER2 se clasifican como clínicamente HER2 negativos según métodos de inmunohistoquímica (IHC) y/o hibridación fluorescente in situ (FISH).161]. 4.4. Cáncer de mama tipo basal/triple negativo El cáncer de mama triple negativo (TNBC) es un conjunto heterogéneo de cánceres de mama caracterizados como ER negativo, PR negativo y HER2 negativo. Constituyen alrededor del 20% de todos los cánceres de mama. El TNBC es más común entre mujeres menores de 40 años y mujeres afroamericanas.161]. La mayoría (aproximadamente el 80%) de los cánceres de mama que surgen en la mutación de la línea germinal BRCA1 son TNBC, mientras que entre el 11 y el 16% de todos los TNBC albergan mutaciones de la línea germinal BRCA1 o BRCA2. El TNBC tiende a ser biológicamente agresivo y a menudo se asocia con un peor pronóstico.162]. La histología más común observada en TNBC es el carcinoma ductal infiltrante, pero también puede presentarse como cánceres de tipo medular con un infiltrado linfocítico prominente; cánceres metaplásicos, que pueden mostrar diferenciación de células escamosas o fusiformes; y cánceres de tipo especial raros como el carcinoma adenoide quístico (AdCC) [ 163–165]. Los términos tipo basal y TNBC se han utilizado indistintamente; sin embargo, no todos los TNBC son del tipo basal. Según el perfil de expresión génica, los TNBC se pueden subdividir en seis subtipos: de tipo basal (BL1 y BL2), mesenquimales (M), de tallo mesenquimal (MSL), inmunomoduladores (IM) y receptores de andrógenos luminales (LAR). como grupo no especificado (UNS) [166,167]. Sin embargo, la relevancia clínica de la subtipificación aún no está clara y se necesita más investigación para aclarar su impacto en las decisiones de tratamiento del TNBC.168]. 4.5. Cáncer de mama de Claudin-Low Los cánceres de mama con claudina baja (CL) son tumores de mal pronóstico, siendo en su mayoría ER negativos, PR negativos y HER2 negativos. Los tumores CL representan del 7 al 14% de todos los cánceres de mama invasivos.147]. No se observaron diferencias en las tasas de supervivencia entre los tumores con niveles bajos de claudina y otros subtipos de mal pronóstico (luminal B, enriquecidos en HER2 y de tipo basal). El subtipo CL se caracteriza por la baja expresión de genes implicados en la adhesión célula-célula, incluidas las claudinas 3, 4 y 7, ocludina y E-cadherina. Además, estos tumores muestran una alta expresión de genes de transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) y patrones de expresión de genes similares a células madre.169,170 ]. Además, los tumores CL tienen marcadas propiedades inmunes y estromales. Cánceres2021,13, 4287 11 de 30 infiltración celular [171]. Debido a su estado menos diferenciado y al efecto preventivo del factor de transcripción relacionado con EMT, los tumores ZEB1 CL a menudo son genómicamente estables.172,173]. 4.6. Clasificación de marcadores sustitutos En la práctica clínica, la cuestión clave es la discriminación entre pacientes que se beneficiarán o no de terapias particulares. Mediante el uso de ensayos moleculares, se puede ahorrar a más pacientes la quimioterapia adyuvante, pero estas pruebas están asociadas con costos significativos. Por lo tanto, los subgrupos sustitutos basados en la morfología patológica y los marcadores inmunohistoquímicos (IHC) ampliamente disponibles se utilizan como herramienta para la estratificación del riesgo y la orientación de la terapia adyuvante.174]. Se utiliza una combinación de los marcadores patológicos de rutina ER, PR y HER2 para clasificar los tumores en subtipos intrínsecos.175]. La evaluación semicuantitativa de Ki-67 y PR es útil para tipificar aún más el subtipo luminal [176,177]. Además, la evaluación de la citoqueratina 5/6 y el receptor del factor de crecimiento epidérmico se utiliza para identificar el cáncer de mama de tipo basal entre los TNBC.178]. En las directrices de St. Gallen de 2013, se recomendó la clasificación de subtipos sustitutos basada en IHC para la toma de decisiones clínicas [179]. Sin embargo, estos marcadores basados en IHC son sólo un sustituto y no pueden establecer el subtipo intrínseco de ningún cáncer determinado, con tasas de discordancia entre los marcadores basados en IHC y los ensayos basados en genes de hasta el 30%. 180]. 4.7. Comité Conjunto Americano de Clasificación del Cáncer La herramienta de referencia para estimar el pronóstico probable de los pacientes con cáncer de mama es el sistema de estadificación del AJCC que incluye clasificación, biomarcadores inmunohistoquímicos y avance anatómico de la enfermedad. Desde su creación en 1977, el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) ha publicado un sistema de estadificación aceptado internacionalmente basado en hallazgos anatómicos: tamaño del tumor (T), estado ganglionar (N) y metástasis (M). Sin embargo, los perfiles de expresión genética han identificado varios subtipos moleculares de cáncer de mama.181]. La octava edición del manual de estadificación del AJCC (2018) describe un nuevo sistema de estadificación de pronóstico para el cáncer de mama que, además de las características anatómicas, reconoce factores biológicos.182]. Estos factores (ER, PR, HER2, grado y ensayos multigénicos) se recomiendan en la práctica para definir el pronóstico.183,184]. El sistema de clasificación histológica más utilizado para el cáncer de mama es la modificación de ElstonEllis.185] del sistema de clasificación Scarf-Bloom-Richardson [186], también conocido como sistema de calificaciones de Nottingham. El grado de un tumor se determina mediante la evaluación de características morfológicas: (a) formación de túbulos, (b) recuento mitótico, (c) variabilidad y el tamaño y forma de los núcleos celulares. A cada característica se le asigna una puntuación entre 1 (más favorable) y 3 (menos favorable). El grado 1 corresponde a puntuaciones combinadas entre 3 y 5, el grado 2 corresponde a una puntuación combinada de 6 o 7 y el grado 3 corresponde a una puntuación combinada de 8 o 9. Además de la clasificación y los biomarcadores, los ensayos multigénicos disponibles comercialmente proporcionan información de pronóstico adicional adecuada para su incorporación en la octava edición del AJCC. El ensayo de 21 genes Oncotype DX®evaluado mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) fue el único ensayo suficientemente evaluado e incluido en el sistema de estadificación. Este ensayo es valioso en la estadificación de pacientes con tumores con receptores hormonales positivos, HER2 negativos y ganglios negativos que miden <5 cm. Los pacientes con resultados del ensayo (puntuación de recurrencia) inferiores a 11 tuvieron una excelente supervivencia libre de enfermedad a los 6,9 años del 98,6% con terapia endocrina sola.187]. Por lo tanto, la quimioterapia sistémica adyuvante se puede omitir de forma segura en pacientes con un ensayo multigénico de bajo riesgo.188]. El manual de estadificación del AJCC incluye un grupo de etapas patológicas y clínicas. El grupo de estadio de pronóstico clínico debe utilizarse en todos los pacientes en la evaluación inicial antes de cualquier terapia sistémica. La estadificación clínica utiliza la información anatómica TNM, la clasificación y la expresión de estos tres biomarcadores. Cuando los pacientes se someten a una resección quirúrgica de su tumor primario, la información anatómica posterior a la resección junto con los hallazgos de los biomarcadores previos al tratamiento dan como resultado el grupo de estadio de pronóstico patológico final. Cánceres2021,13, 4287 12 de 30 La reciente actualización de la estadificación del cáncer de mama mediante marcadores biológicos mejoró la predicción de los resultados en comparación con la estadificación anterior basada únicamente en las características anatómicas de la enfermedad. Los estudios de validación que implicaron la reevaluación de la base de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) (norte=209,304, 2010–2014) y la base de datos del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas (norte=3327, años de tratamiento 2007-2013) según la octava edición del manual del AJCC demostró ser la información de pronóstico más precisa [189,190]. 5. Biomarcadores de pronóstico 5.1. Receptor de estrógeno El receptor de estrógeno (RE) es un determinante diagnóstico importante ya que aproximadamente el 70-75% de los carcinomas de mama invasivos se caracterizan por una expresión de ER significativamente aumentada.191,192]. La práctica actual requiere la medición de la expresión de ER en ambos: tumores invasivos primarios y lesiones recurrentes. Este procedimiento es obligatorio para permitir la selección de aquellas pacientes que se beneficiarán más de la implementación de la terapia endocrina, principalmente moduladores selectivos de los receptores de estrógeno, reguladores negativos de los receptores de estrógeno puros o inhibidores de la aromatasa de tercera generación.193]. Aunque el diagnóstico de expresión alterada de ER es particularmente relevante en términos de la selección adecuada de la terapia, la expresión de ER también podría constituir un factor predictivo: los pacientes con una expresión alta de ER generalmente presentan resultados clínicos significativamente mejores.194]. Se observó una relación entre la expresión de ER y los antecedentes familiares de cáncer de mama, lo que facilita aún más la utilidad de la expresión de ER como biomarcador de diagnóstico de cáncer de mama, especialmente en casos de riesgo familiar.195]. Además, Konan et al. informaron que la expresión de ERα-36 podría constituir uno de los objetivos potenciales de los cánceres PR positivos y un marcador de pronóstico al mismo tiempo.196]. 5.2. Receptor de progesterona La PR se expresa altamente (>50%) en pacientes con cáncer de mama ER positivo, mientras que muy raramente en aquellas con cáncer de mama ER negativo.197]. La expresión de PR está regulada por ER, por lo tanto, los valores fisiológicos de PR informan sobre la vía funcional de ER.197]. Sin embargo, tanto ER como PR se expresan abundantemente en células de cáncer de mama y ambos se consideran biomarcadores de diagnóstico y pronóstico del cáncer de mama (especialmente los ER positivos).198]. Una mayor expresión de PR se asocia positivamente con la supervivencia general, el tiempo hasta la recurrencia y el tiempo hasta el fracaso o la progresión del tratamiento, mientras que los niveles reducidos de PR generalmente se relacionan con un curso más agresivo de la enfermedad, así como con una peor recurrencia y pronóstico.199]. Por tanto, el tratamiento favorable de los pacientes con cáncer de mama depende en gran medida de la evaluación de la expresión de PR. Sin embargo, el valor predictivo de la expresión de relaciones públicas sigue siendo controvertido.200]. 5.3. Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano La expresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) representa aproximadamente del 15 al 25% de los cánceres de mama y su estado es principalmente relevante en la elección del tratamiento adecuado de los pacientes con cáncer de mama; La sobreexpresión de HER2 es uno de los primeros eventos durante la carcinogénesis mamaria.201]. Además, HER2 aumenta la tasa de detección de cánceres de mama metastásicos o recurrentes del 50% a incluso más del 80%.202]. Los niveles séricos de HER2 se consideran un marcador prometedor en tiempo real de la presencia o recurrencia de tumores.203]. La amplificación de HER2 conduce a una mayor sobreactivación de las vías de señalización prooncogénicas que conducen al crecimiento descontrolado de células cancerosas, lo que se corresponde con peores resultados clínicos en el caso de cánceres HER2 positivos.204]. La sobreexpresión de HER2 también se correlaciona con un período libre de enfermedad significativamente más corto.205] así como el tipo histológico, el estado patológico del cáncer y una cantidad de ganglios axilares con células cancerosas metastásicas [205]. Cánceres2021,13, 4287 13 de 30 5.4. Antígeno Ki-67 La proteína Ki-67 es un marcador celular de proliferación y el índice de proliferación Ki-67 es un marcador excelente para proporcionar información sobre la proliferación de células cancerosas, particularmente en el caso del cáncer de mama. Las actividades proliferativas determinadas por Ki-67 reflejan la agresividad del cáncer junto con la respuesta al tratamiento y el tiempo de recurrencia.206]. Por lo tanto, Ki-67 es crucial en términos de la elección del tratamiento adecuado y los posibles seguimientos debido a la recurrencia. Sin embargo, debido a varias limitaciones de la validez analítica de la inmunohistoquímica de Ki-67, los niveles de expresión de Ki-67 deben considerarse con benevolencia en términos de decisiones de tratamiento definitivas. Ki-67 también podría considerarse un posible factor pronóstico; Según un metanálisis de 68 estudios que involucraron a 12,155 pacientes, la sobreexpresión de Ki-67 se asocia con peores resultados clínicos de los pacientes.207]. La alta expresión de Ki-67 también refleja peores tasas de supervivencia en pacientes con cáncer de mama.208]. Se especula sobre si el Ki-67 podría considerarse un potencial marcador predictivo; sin embargo, dichos datos aún son limitados y contradictorios. 5.5. mib1 El índice de proliferación Mib1 (anticuerpo contra Ki-67) sigue siendo un biomarcador de diagnóstico confiable del cáncer de mama, de manera similar al Ki-67. Una disminución en los niveles de expresión de Mib1 y Ki-67 se asocia con una buena respuesta de las pacientes con cáncer de mama al tratamiento preoperatorio. 209]. Los niveles de Mib1 son significativamente mayores en pacientes con mutaciones concomitantes de p53. 210]. La evaluación de Mib1 podría ser especialmente útil en casos de muestras de biopsia de tamaño pequeño, inapropiadas ni para el índice mitótico ni para la evaluación de la fracción de fase S.211]. 5.6. E-Cadherina La E-cadherina es una proteína crítica en la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT); la pérdida de su expresión conduce a la transformación gradual en un fenotipo mesenquimatoso que se asocia además con un mayor riesgo de metástasis. La utilidad de la E-cadherina como biomarcador mamario aún es cuestionable; sin embargo, algunas investigaciones indicaron que su expresión está potencialmente asociada con varias características del cáncer de mama, como el tamaño del tumor, el estadio TNM o el estado de los ganglios linfáticos.212]. La pérdida baja o incluso total de la expresión de E-cadherina podría ser potencialmente útil en la determinación del subtipo histológico de cáncer de mama.213,214]. Los niveles de E-cadherina no parecen ser prometedores en términos de evaluación de las tasas de supervivencia de los pacientes; sin embargo, hay algunos informes que indican que niveles más altos de E-cadherina se asociaron con tasas de supervivencia más cortas en pacientes con carcinoma de mama invasivo.213,215]. La disminución de la expresión de E-cadherina se asocia positivamente con metástasis en los ganglios linfáticos.216]. 5.7. ARN circular circulante Los ARN circulares circulantes (circRNA) pertenecen al grupo de ARN no codificantes y recientemente se demostró que son cruciales en términos de varias características de la carcinogénesis mamaria, incluida la apoptosis, la proliferación mejorada o el aumento del potencial metastásico.217]. Uno de los circRNA descritos más exhaustivamente, en su mayoría específico para el cáncer de mama, incluye circFBXW7, que se propuso como posible biomarcador de diagnóstico y herramienta terapéutica para pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC), así como hsa_circ_0072309, que se expresa abundantemente en pacientes con cáncer de mama y generalmente se asocia con peores tasas de supervivencia [218]. Has_circ_0001785 se considera prometedor como biomarcador de diagnóstico del cáncer de mama [219]. La cantidad de circRNA desregulados durante la carcinogénesis de mama es significativa; su expresión puede estar regulada al alza (p. ej., has_circ_103110, circDENND4C) o a la baja (p. ej., has_circ_006054, circ-Foxo3) [220]. Además, se han informado circRNA específicos en diferentes tipos de cáncer de mama, como TNBC, HER2 positivo y ER positivo.221]. Recientemente se demostró que una interacción entre los circRNA y el micro-RNA, concretamente en la forma del eje postranscripcional Cx43/has_circ_0077755/miR-182, podría predecir el inicio del cáncer de mama, así como un pronóstico adicional. Cx43 es una proteína transmembrana responsable de la homeostasis epitelial que media Cánceres2021,13, 4287 14 de 30 La comunicación intercelular de unión y su pérdida desregula los ejes postranscripcionales en el inicio del cáncer de mama.222]. 5.8. P53 Se han encontrado mutaciones con pérdida de función en el gen TP53 (P53) en numerosos tipos de cáncer, incluidos osteosarcomas, leucemia, tumores cerebrales, carcinomas adrenocorticales y cánceres de mama.223,224]. La proteína P53 es esencial para la homeostasis celular normal y el mantenimiento del genoma al mediar en las respuestas al estrés celular, incluida la detención del ciclo celular, la apoptosis, la reparación del ADN y la senescencia celular.225]. La mutación silenciadora del gen P53 es evidente en una etapa temprana de la progresión del cáncer. En el cáncer de mama, la prevalencia de mutaciones TP53 está presente en aproximadamente el 80% de los pacientes con TNBC y el 10% de los pacientes con enfermedad Luminal A.226]. Se han realizado muchos estudios que muestran el papel pronóstico de la mutación de pérdida de función de p53 en el cáncer de mama.227,228]. Sin embargo, las mutaciones sin sentido pueden alterar las propiedades de p53 causando no sólo una pérdida de función de tipo salvaje, sino también la adquisición de nuevas actividades y ganancia de función.229]. El estado IHC de p53 se ha propuesto como un factor pronóstico específico en TNBC, y una característica que divide TNBC en 2 subgrupos distintos: un subgrupo de TN tipo mama normal con p53 negativo y un subgrupo de tipo basal con p53 positivo y peor pronóstico general. supervivencia [230–232]. Sin embargo, no hay evidencia suficiente para utilizar el estado mutacional del gen p53 o la proteína medida inmunohistoquímicamente para determinar el pronóstico estandarizado en pacientes con cáncer de mama.233]. 5.9. MicroARN Los microARN (miARN) son una clase importante de moléculas de ARN endógenas no codificantes (19 a 25 nucleótidos) que tienen funciones reguladoras en múltiples vías.234]. Algunos miARN están relacionados con el desarrollo, la progresión y la respuesta del tumor a la terapia.235]. Varios estudios han investigado los miARN expresados anormalmente como biomarcadores en muestras de tejido de cáncer de mama. Según el metanálisis de Adhami et al. dos miARN (miARN-21 y miARN-210) se regulaban positivamente de manera constante y seis miARN (miARN-145, miARN-139-5p, miARN-195, miARN-99a, miARN-497 y miARN-205) se regulaban negativamente de manera consistente en al menos menos tres estudios [236]. La sobreexpresión de miRNA-21 se observó en tejidos TNBC y se asoció con una mayor invasión y proliferación de células TNBC, así como con una regulación negativa de la expresión de PTEN.237]. De manera similar, la alta expresión de miRNA-210 está relacionada con la proliferación tumoral, la invasión y las bajas tasas de supervivencia en pacientes con cáncer de mama.238,239]. El miRNA-145 es un agente anticancerígeno que tiene la propiedad de inhibir la migración y proliferación de células de cáncer de mama mediante la regulación de la expresión de TGF-β1.240]. Sin embargo, el miARN-145 está regulado negativamente tanto en el plasma como en los tumores de pacientes con cáncer de mama.241]. De manera similar, miRNA-139-5p y miRNA-195 tienen actividad supresora de tumores en varios tipos de cáncer.242,243]. Sin embargo, se necesitan más investigaciones clínicas centradas en estos miARN para utilizarlos como marcadores reproducibles específicos de enfermedades que tengan un alto nivel de especificidad y sensibilidad. 5.10. Macrófagos asociados a tumores Los macrófagos son conocidos por sus efectos inmunomoduladores y pueden dividirse según sus fenotipos en estados similares a M1 o M2.244,245]. Los macrófagos M1 secretan IL-12 y factor de necrosis tumoral con efectos antimicrobianos y antitumorales. Los macrófagos M2 producen citocinas, incluida la IL-10, el antagonista del receptor de IL-1 tipo II y el receptor señuelo de IL-1. Por lo tanto, los macrófagos con fenotipo tipo M1 se han relacionado con un buen curso de la enfermedad, mientras que el fenotipo tipo M2 se ha asociado con resultados adversos, potencialmente a través de la inmunosupresión y la promoción de la angiogénesis y la proliferación e invasión de células tumorales. 246,247]. En la literatura, los macrófagos asociados a tumores (TAM) están asociados con macrófagos M2 que promueven el crecimiento tumoral y la metástasis. Cánceres2021,13, 4287 15 de 30 Para el cáncer de mama, los estudios han demostrado que la densidad de TAM está relacionada con el estado del receptor hormonal, el estadio, el grado histológico, la metástasis en los ganglios linfáticos y la invasión vascular.248– 251]. Según el metanálisis realizado por Zhao et al. la alta densidad de TAM se relacionó con la supervivencia general libre de enfermedad [252]. Por el contrario, los macrófagos polarizados M1 están relacionados con pronósticos favorables en varios tipos de cáncer.253–255]. En el cáncer de mama, la alta densidad de macrófagos tipo M1 predijo una mejor supervivencia en pacientes con fenotipo HER2+ y puede ser un marcador pronóstico potencial.256]. Sin embargo, se necesitan más estudios para aclarar la influencia de los macrófagos en la biología del cáncer de mama, así como para investigar el papel de su distribución intratumoral y la selección de marcadores de superficie. 5.11. Modelos basados en la inflamación Las respuestas inflamatorias e inmunes del huésped en el tumor y su microambiente son componentes críticos en el desarrollo y progresión del cáncer.257]. La respuesta inflamatoria sistémica inducida por tumores conduce a alteraciones de los glóbulos blancos de sangre periférica.258]. Por lo tanto, la relación entre las células inflamatorias de la sangre periférica puede servir como un método temprano y accesible para predecir el pronóstico del paciente. Estudios recientes han informado del papel predictivo de las proporciones de células inflamatorias: proporción de neutrófilos a linfocitos, proporción de linfocitos a monocitos y proporción de plaquetas a linfocitos para el pronóstico de diferentes cánceres.258–261]. 5.11.1. La proporción de neutrófilos a linfocitos (NLR) En un extenso estudio sobre 27.031 pacientes con cáncer, Proctor et al. analizó el valor pronóstico de la NLR y encontró una relación significativa entre la NLR y la supervivencia en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama.262]. Existen pruebas del papel de los linfocitos en la inmunovigilancia del cáncer de mama.263,264]. Por el contrario, los neutrófilos suprimen la actividad citolítica de los linfocitos, lo que conduce a una mayor angiogénesis y al crecimiento y progresión del tumor.265]. Azab et al. informaron por primera vez que la NLR antes de la quimioterapia era un factor independiente de mortalidad a largo plazo y la relacionaba con la edad y el tamaño del tumor en el cáncer de mama.266]. En un metanálisis reciente realizado por Guo et al., realizado en 17.079 personas, el alto nivel de NLR se asoció tanto con una supervivencia general deficiente como con una supervivencia libre de enfermedad en pacientes con cáncer de mama. Además, se informó que la asociación entre NLR y la supervivencia general fue más fuerte en pacientes con TNBC que en pacientes con HER2 positivo.267]. 5.11.2. Relación linfocitos-monocitos Se ha informado de la asociación de la proporción linfocitos-monocitos (LMR) con el pronóstico de los pacientes en varios tipos de cáncer.268,269]. Los linfocitos tienen actividad antitumoral al inducir la muerte celular citotóxica e inhibir la proliferación tumoral.270], los monocitos participan en la tumorigénesis, incluida la diferenciación en TAM [246,247,271]. En el microambiente tumoral, las citoquinas y los radicales libres secretados por monocitos y macrófagos se asocian con angiogénesis, invasión de células tumorales y metástasis.271]. Un metanálisis que investigó el efecto pronóstico de LMR mostró que los niveles bajos de LMR se asocian con resultados de supervivencia general más cortos en poblaciones asiáticas, pacientes con TNBC y pacientes con estadios mixtos y no metastásicos.272]. Además, los niveles altos de LMR se asocian con una supervivencia libre de enfermedad favorable en pacientes con cáncer de mama sometidas a quimioterapia neoadyuvante.273]. 5.11.3. Relación plaquetas-linfocitos (PLR) Un recuento elevado de plaquetas se ha asociado con un mal pronóstico en varios tipos de cáncer.274–276]. Las plaquetas contienen moléculas y citocinas proinflamatorias (pselectina, CD40L e interleucina (IL)-1, IL-3 e IL-6) y muchas citocinas antiinflamatorias. La angiogénesis y el crecimiento del tumor pueden ser estimulados por la secreción de plaquetas. Cánceres2021,13, 4287 16 de 30 factor de crecimiento derivado, factor de crecimiento endotelial vascular, factor de crecimiento transformante beta y factor plaquetario 4 [277–279]. Un estudio de metanálisis investigó la importancia pronóstica de la PLR analizando 5542 pacientes con cáncer de mama. Un nivel alto de PLR se asoció con un mal pronóstico (supervivencia general y supervivencia libre de enfermedad); sin embargo, su valor pronóstico no se determinó para los subtipos moleculares de cáncer de mama. Sin embargo, se encontró una asociación entre la PLR y las características clínico-patológicas del tumor, incluido el estadio, la metástasis en los ganglios linfáticos y las metástasis a distancia.280]. En el metanálisis antes mencionado, hubo una diferencia en la incidencia de niveles altos de PLR entre los estados de HER2 [280], mientras que otros estudios encontraron una diferencia entre los estados hormonales ER o PR [281,282]. 6. Estrategias de tratamiento 6.1. Cirugía Hay dos tipos principales de procedimientos quirúrgicos que permiten la extirpación de tejidos cancerosos de mama y estos incluyen (1) cirugía de conservación de la mama (BCS) y (2) mastectomía. La BCS, también llamada mastectomía parcial/segmentaria, lumpectomía, escisión local amplia o cuadrantectomía, permite la extirpación del tejido canceroso con la preservación simultánea del tejido mamario intacto, a menudo combinada con técnicas de cirugía plástica llamadas oncoplastia. La mastectomía es una extirpación completa de la mama y a menudo se asocia con una reconstrucción mamaria inmediata. La extirpación de los ganglios linfáticos afectados implica una biopsia del ganglio linfático centinela (SLNB) y una disección de los ganglios linfáticos axilares (ALND). Aunque la BCS parece ser mucho más beneficiosa para las pacientes, aquellas que fueron tratadas con esta técnica a menudo muestran una tendencia a necesitar una mastectomía completa.283]. Sin embargo, el uso de BCS se relaciona principalmente con resultados cosméticos significativamente mejores, una menor carga psicológica del paciente y un menor número de complicaciones posoperatorias.284]. Las directrices de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) para pacientes con cáncer de mama temprano hacen que la elección del tratamiento dependa del tamaño del tumor, la viabilidad de la cirugía, el fenotipo clínico y la voluntad de la paciente de preservar la mama.285]. 6.2. Quimioterapia La quimioterapia es un tratamiento sistémico del cáncer de mama y puede ser neoadyuvante o adyuvante. La elección del más adecuado se individualiza según las características del tumor de mama; La quimioterapia también podría usarse en el cáncer de mama secundario. La quimioterapia neoadyuvante se utiliza para cánceres de mama inflamatorios, cánceres de mama inflamatorios localmente avanzados, para reducir la estadificación de tumores grandes para permitir el BCS o en tumores pequeños con subtipos moleculares de peor pronóstico (HER2 o TNBC), que pueden ayudar a identificar pronósticos y factores predictivos de respuesta y se pueden administrar por vía intravenosa. o oralmente. Actualmente, el tratamiento incluye la aplicación simultánea de los esquemas 2-3 de los siguientes fármacos: carboplatino, ciclofosfamida, 5-fluorouracilo/capecitabina, taxanos (paclitaxel, docetaxel) y antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina). La elección del fármaco adecuado es de gran importancia ya que los diferentes subtipos moleculares de cáncer de mama responden de manera diferente a la quimioterapia preoperatoria.286]. La quimioterapia preoperatoria es comparablemente eficaz a la quimioterapia posoperatoria [287]. Aunque la quimioterapia se considera eficaz, su uso suele provocar varios efectos secundarios, como pérdida de cabello, náuseas/vómitos, diarrea, llagas en la boca, fatiga, mayor susceptibilidad a las infecciones, supresión de la médula ósea, combinado con leucopenia, anemia y aparición de hematomas con mayor facilidad. o sangrado; otros efectos secundarios menos frecuentes incluyen miocardiopatía, neuropatía, síndrome mano-pie y deterioro de las funciones mentales. En las mujeres más jóvenes también pueden aparecer alteraciones del ciclo menstrual y problemas de fertilidad. Una forma especial de quimioterapia es la electroquimioterapia, que se puede utilizar en pacientes con cáncer de mama que se ha extendido a la piel; sin embargo, todavía es bastante poco común y no está disponible en la mayoría de las clínicas. Cánceres2021,13, 4287 17 de 30 6.3. Radioterapia La radioterapia es un tratamiento local del cáncer de mama, que generalmente se administra después de la cirugía y/o quimioterapia. Se realiza para garantizar que todas las células cancerosas permanezcan destruidas, minimizando la posibilidad de recurrencia del cáncer de mama. Además, la radioterapia es favorable en el caso de cáncer de mama metastásico o irresecable.288]. La elección del tipo de radioterapia depende del tipo de cirugía previa o de la situación clínica específica; Las técnicas más comunes incluyen radioterapia mamaria (siempre aplicada después de la BC), radioterapia de la pared torácica (generalmente después de una mastectomía) y "refuerzo mamario" (un refuerzo de radioterapia en dosis altas en el lugar del lecho tumoral como complemento de la radioterapia mamaria después de la BCS). ). Respecto a la radioterapia mamaria específicamente, se distinguen varios tipos entre ellos (1) radioterapia intraoperatoria (RIO) (2) Radioterapia conformada 3D (3D-CRT) (3) radioterapia de intensidad modulada (IMRT) (4) braquiterapia, que se refiere a la radiación interna a diferencia de otras técnicas mencionadas anteriormente. La irritación y el oscurecimiento de la piel expuesta a la radiación, la fatiga y el linfedema son uno de los efectos secundarios más comunes de la radioterapia aplicada en pacientes con cáncer de mama. No obstante, la radioterapia se asocia significativamente con la mejora de las tasas de supervivencia general de los pacientes y un menor riesgo de recurrencia.289]. 6.4. Terapia endocrina (hormonal) La terapia endocrina podría usarse como terapia neoadyuvante o adyuvante en pacientes con subtipo luminal-molecular de BC; es eficaz en casos de recurrencia o metástasis del cáncer de mama. Desde la expresión de los RE, un fenómeno muy frecuente en pacientes con cáncer de mama, su bloqueo mediante terapia hormonal se utiliza comúnmente como una de las posibles modalidades de tratamiento. La terapia endocrina tiene como objetivo reducir los niveles de estrógeno o evitar que los estrógenos estimulen las células del cáncer de mama. Los medicamentos que bloquean los RE incluyen moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM) (tamoxifeno, toremifeno) y degradadores selectivos de los receptores de estrógeno (SERD) (fulvestrant), mientras que los tratamientos que tienen como objetivo reducir los niveles de estrógeno incluyen inhibidores de la aromatasa (IA) (letrozol, anastrazol, exemestano). [290,291]. En el caso de las mujeres premenopáusicas, la supresión ovárica inducida por ooforectomía, análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante o varios fármacos de quimioterapia también son eficaces para reducir los niveles de estrógeno.292]. Sin embargo, aproximadamente el 50% de los cánceres de mama con receptores hormonales positivos se vuelven progresivamente resistentes a la terapia hormonal durante dicho tratamiento.293]. endocrinoLa terapia combinada con quimioterapia se asocia con la reducción de las tasas de mortalidad entre pacientes con cáncer de mama.294]. 6.5. Terapia biológica La terapia biológica (terapia dirigida) se puede administrar en cada etapa de la terapia mamaria antes de la cirugía como terapia neoadyuvante o después de la cirugía como terapia adyuvante. La terapia biológica es bastante común en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo; Los principales medicamentos incluyen trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab deruxtecan, lapatinib y neratinib.295– 299]. Además, la eficacia de los inhibidores de la angiogénesis, como el anticuerpo monoclonal anti-VEGF humanizado recombinante (rhuMAb VEGF) o el bevacizumab, se investiga continuamente.300]. En el caso del cáncer de mama Luminal, HER2 negativo, las mujeres premenopáusicas reciben con mayor frecuencia un inhibidor de everolimus-TOR con exemestano, mientras que las mujeres posmenopáusicas a menudo reciben un inhibidor de CDK 4-6 palbociclib o ribociclib simultáneamente, combinado con terapia hormonal.301–303]. Dos penúltimos fármacos, junto con abemaciclib y everolimus, también se pueden utilizar en el cáncer de mama HER2 negativo y estrógeno positivo.304, 305]. Atezolizumab está aprobado en cáncer de mama triple negativo, mientras que denosumab está aprobado en caso de metástasis en los huesos.306–308]. Cánceres2021,13, 4287 18 de 30 7. Conclusiones En esta revisión, nuestro objetivo fue resumir y actualizar el conocimiento actual sobre el cáncer de mama con énfasis en su epidemiología actual, factores de riesgo, clasificación, biomarcadores de pronóstico y estrategias de tratamiento disponibles. Dado que las tasas de morbilidad y mortalidad del cáncer de mama han aumentado significativamente en las últimas décadas, es una necesidad urgente proporcionar la prevención más eficaz teniendo en cuenta que los factores de riesgo modificables podrían ser cruciales para reducir los incidentes de cáncer de mama. Hasta ahora, la mamografía y la ecografía son las pruebas de detección más comunes que permiten una detección bastante temprana del cáncer de mama. La búsqueda continua de biomarcadores pronósticos y objetivos para posibles terapias biológicas ha contribuido significativamente a la mejora del manejo y los resultados clínicos de los pacientes con cáncer de mama. Contribuciones de autor:Conceptualización, AF, RS y AS; revisión crítica de la literatura, S.Ł., MC, AF, JB, RS, AS; redacción: preparación del borrador original, MC, AF; redacción: revisión y edición, S.Ł., MC, AF, JB, RS, COMO; supervisión, RS Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito. Fondos:Esta investigación no recibió financiación externa. Conflictos de interés:Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Referencias 1. Hanahan, D.; Weinberg, RA Las características del cáncer.Celúla2000,100, 57–70. [Referencia cruzada] 2. 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