Generalidades de la Glándula Tiroides Biosíntesis y secreción de hormonas tiroideas Gustavo Maccallini 26 de Marzo de 2020 Glándula Tiroides: •Es la mayor glándula endocrina del cuerpo humano •Pesa alrededor de 20 gramos •Flujo sanguíneo de 5 ml/g por minuto • La tiroides está adherida a la tráquea y suspendida de la laringe. Se mueve hacia arriba con la elevación de la laringe durante la deglución. • La cápsula verdadera de la tiroides es una capa delgada y fibrosa, bien adherida, que envía tabiques que se invaginan en la glándula y forman pseudolóbulos. • La glándula tiroides normal del adulto es de color café claro, de consistencia firme y pesa entre 15 y 20 gramos • Se forma con dos lóbulos laterales unidos en el centro por un istmo • Los lóbulos miden alrededor de 4 cm de largo, 2 cm de ancho y 20 a 40 mm de espesor, con 2 a 6 mm de grosor en el istmo. Embriología • La glándula tiroides se origina en la base de la lengua, en la región del orificio ciego. Desde el punto de vista embriológico es una evaginación del tubo digestivo primitivo • Las células endodérmicas en la línea media del piso del primordio faríngeo, se engruesan de manera impar y forman el primordio tiroideo medio, el cual migra en sentido caudal hacia el cuello 3ra - 4ta semana: Del suelo de la faringe, nace un divertículo medio (agujero ciego), constituido por una proliferación endodérmica Un cordón sólido de células penetra el interior tubular para formar el conducto tirogloso de Hiss, y se dirige hacia abajo, hasta contactar con h. hioides 7ma semana: Llega a su posición definitiva, a nivel del 3er al 6to anillo traqueal El conducto tubular se divide en varios cordones celulares para formar el istmo y los lóbulos laterales del tiroides 8va semana •Conducto tirogloso se degenera: –extremo superior queda como resto el agujero ciego –50% de los casos, en su extremo inferior, queda como lóbulo piramidal del tiroides localizada más frecuentemente del lado izquierdo 11ma semana Capacidad de concentrar Yodo • El conducto puede a veces no reabsorberse, persistiendo en su totalidad, o dejando restos celulares que pueden diferenciarse en tejido tiroideo, originando de esta forma tiroides accesorios • Parte del extremo caudal del conducto suele persistir, dando origen a una parte de la glándula denominada lóbulo piramidal Glándula Tiroides - Histología • Desde el punto de vista microscópico, la tiroides se divide en pseudolóbulos que contienen 20 a 40 folículos. Existen alrededor de 3 X 10 ⁶ folículos en la glándula del varón adulto • Estas estructuras son esféricas, con un diámetro promedio de 30 µm. Glándula Tiroides • Cada folículo está recubierto con células epiteliales cúbicas y contiene una reserva central de coloide secretado por las células epiteliales bajo la influencia de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) de origen hipofisario. • El segundo grupo de células secretoras son las células C o parafoliculares, las cuales contienen y secretan la hormona calcitonina. Etapas en la Síntesis de Hormonas Tiroideas • Materia prima adecuada • Maquinaria eficiente • Controles adecuados Ciclo del Yodo • El Yodo es un componente esencial de las hormonas tiroideas • Las fuentes de yodo no se encuentran uniformemente distribuidos en el ambiente • La mayor parte proviene de los océanos donde es oxidado a átomo elemental que se volatiliza en el aire y vuelve al suelo con las lluvias • La deficiencia de Yodo es común en regiones continentales, en áreas de montañas Contenido de Yodo Yodo dietario/medicamentos Ingesta Diaria (ug) Granos 78 Carnes 31 Vegetales 20 Huevos 10 Suplementos vitamínicos 150 Amiodarona ( por comprimido) 75.000 Iodopovidona ( por ml) 10.000 Pennington J, J Am Diet Assoc 1991 91 (2):179-183 Requerimientos de Yodo Ingesta Diaria (ug) Niños 0 – 5 años 90 Niños 6 – 12 años 120 Adultos 150 Embarazo 250 Lactancia 250 Organización Mundial de la Salud Célula tiroidea Membrana Baso Lateral Membrana Apical Etapas en la Síntesis de Hormonas Tiroideas • Disponibilidad de Yodo y absorción • Captación de Yodo por la tiroides Metabolismo del Yodo Riñón Yodo Dietario Compartimiento Vascular 3050 ml/ min Intestino Delgado Yodo es reducido a Yoduro Absorción completa Volumen de distribución 38 % del peso corporal 1025 ml/ min Tiroides Célula tiroidea NIS Ioduro Membrana Baso Lateral Membrana Apical Célula tiroidea NIS Ioduro Membrana Baso Lateral Membrana Apical Célula tiroidea NIS Ioduro Ioduro Membrana Baso Lateral Membrana Apical Componentes requeridos para Síntesis de Hormonas Tiroideas - Simporter Sodio Yodo • Glicoproteína con peso molecular de 85 KDa • TSH estimula la expresión de NIS y el transporte de Yoduro • Requiere de iones Sodio para transporte de Yoduro • Altos niveles de Yoduro genera inhibición de la expresión de NIS – Efecto Wolff-Chaikoff Célula tiroidea NIS Ioduro Ioduro Membrana Baso Lateral Pen dri na Membrana Apical Célula tiroidea Ioduro Membrana Baso Lateral Membrana Apical Etapas en la Síntesis de Hormonas Tiroideas • Disponibilidad de Yodo y absorción • Captación de Yodo por la tiroides • Oxidación de Yodo, por Tiroperoxidasa (TPO), H202 y sistema generador de H202 Etapas en la Síntesis de Hormonas Tiroideas • Disponibilidad de Yodo y absorción • Captación de Yodo por la tiroides • Oxidación de Yodo, por Tiroperoxidasa (TPO), H202 y sistema generador de H202 • Tiroglobulina, cuya iodinación lleva a la formación de hormona Célula tiroidea Tiroglobulina Membrana Baso Lateral Membrana Apical Componentes requeridos para Síntesis de Hormonas Tiroideas - Tiroglobulina • Es la proteína glicosilada más abundante en la glándula tiroides, en su forma madura tiene 660 Kda • Función principal de proveer la estructura polipeptídica para la síntesis y conservación de hormonas tiroideas • Reservorio/Depósito de Yodo en el organismo • La síntesis de Tiroglubulina es estimulada por TSH • Modula la síntesis de hormonas tiroideas?? Célula tiroidea Tiroglobulina Membrana Baso Lateral Membrana Apical Célula tiroidea Peroxidasa Yoduro Tiroglobulina Membrana Baso Lateral Membrana Apical Célula tiroidea Peroxidasa H2O2 Yoduro Tiroglobulina Membrana Baso Lateral Membrana Apical Componentes requeridos para Síntesis de Hormonas Tiroideas - Peroxidasa • Peroxidasa oxida el Yoduro en presencia de H202 • Requiere glicosilación para tener actividad enzimática • Actividad enzimática en membrana apical asociada a Heme (Ferriprotoforfirina IX) • La expresión es regulada por TSH Componentes requeridos para Síntesis de Hormonas Tiroideas - H202 • Dual Oxidasas (DUOX) sistema generador de H2O2 • DUOX1/DUOX 2 • Requiere glicosilación para tener actividad enzimática • Actividad enzimática en membrana apical • Requiere de un factor de maduración llamado DUOX A (DUOX A1/DUOX A2) • Pares DUOX 1/DUOX A1 y DUOX 2/DUOX A2 • Paso limitante en la síntesis de hormona tiroidea Célula tiroidea DUOX Peroxidasa H2O2 Yoduro Tiroglobulina Membrana Baso Lateral Membrana Apical Célula tiroidea DUOX Peroxidasa H2O2 Yoduro Tiroglobulina Membrana Baso Lateral Membrana Apical Síntesis de Hormonas Tiroideas Etapas asociadas a la Tiroglobulina • Incorporación de Yodo en residuos tirosilos de Tiroglobulina Síntesis de Hormonas Tiroideas Etapas asociadas a la Tiroglobulina • Incorporación de Yodo en residuos tirosilos de Tiroglobulina • No todos los residuos son accesibles a la iodinación (alrededor de 1/3) Síntesis de Hormonas Tiroideas Etapas asociadas a la Tiroglobulina • Incorporación de Yodo en residuos tirosilos de Tiroglobulina • No todos los residuos son accesibles a la iodinación (alrededor de 1/3) • Formación de Iodotirosinas – MIT y DIT Célula tiroidea Tiroglobulina Tiroglobulina Tiroglobulina MIT Tiroglobulina DIT Membrana Baso Lateral Membrana Apical Etapas en la Síntesis de Hormonas Tiroideas • Disponibilidad de Yodo y absorción • Captación de Yodo por la tiroides • Oxidación de Yodo, por Tiroperoxidasa (TPO), H202 y sistema generador de H202 • Tiroglobulina, cuya iodinación lleva a la formación de hormona • Formación y conservación de Hormonas en forma unida a Tiroglobulina Célula tiroidea Peroxidasa H2O2 Tiroglobulina MIT Tiroglobulina DIT Membrana Baso Lateral Membrana Apical Célula tiroidea Peroxidasa H2O2 Tiroglobulina T3 Membrana Baso Lateral Membrana Apical Célula tiroidea Peroxidasa H2O2 Tiroglobulina DIT Tiroglobulina DIT Membrana Baso Lateral Membrana Apical Célula tiroidea Peroxidasa H2O2 Tiroglobulina T4 Membrana Baso Lateral Membrana Apical Síntesis de Hormonas Tiroideas Etapas asociadas a la Tiroglobulina • Incorporación de Yodo en residuos tirosilos de Tiroglobulina • No todos los residuos son accesibles a la iodinación (alrededor de 1/3) • Formación de Iodotirosinas – MIT y DIT • Acoplado de Iodotirosinas MIT + DIT : T3 DIT + DIT : T4 Síntesis de Hormonas Tiroideas Etapas asociadas a la Tiroglobulina • Incorporación de Yodo en residuos tirosilos de Tiroglobulina • No todos los residuos son accesibles a la iodinación (alrededor de 1/3) • Formación de Iodotirosinas – MIT y DIT • Acoplado de Iodotirosinas MIT + DIT : T3 DIT + DIT : T4 • Reacción de acoplado ocurre mientras están unidas a la molécula de Tiroglobulina Célula tiroidea Tiroglobulina Tiroglobulina Membrana Baso Lateral Tiroglobulina MIT Tiroglobulina DIT Tiroglobulina T3 Membrana Apical Célula tiroidea Tiroglobulina Tiroglobulina Membrana Baso Lateral Tiroglobulina MIT Tiroglobulina DIT Tiroglobulina Tiroglobulina T4 T3 Membrana Apical Etapas en la Síntesis de Hormonas Tiroideas • Disponibilidad de Yodo y absorción • Captación de Yodo por la tiroides • Oxidación de Yodo, por Tiroperoxidasa (TPO), H202 y sistema generador de H202 • Tiroglobulina, cuya iodinación lleva a la formación de hormona • Formación y conservación de Hormonas en forma unida a Tiroglobulina • Clivado de Tiroglobulina y liberación de Hormonas Síntesis de Hormonas Tiroideas Etapas asociadas a la Tiroglobulina • Clivado proteolítico selectivo de Tiroglobulina Endopeptidasas: Catepsinas Exopeptidasas: Dipeptidasa I Célula tiroidea Tiroglobulina Tiroglobulina Tiroglobulina T4 Tiroglobulina T3 Membrana Baso Lateral Tiroglobulina MIT Tiroglobulina DIT Membrana Apical Célula tiroidea Tiroglobulina Tiroglobulina T4 T3 Membrana Baso Lateral Tiroglobulina MIT Tiroglobulina DIT Membrana Apical Célula tiroidea Tiroglobulina Tiroglobulina T3 Membrana Baso Lateral T4 Tiroglobulina MIT Tiroglobulina DIT Membrana Apical Célula tiroidea Tiroglobulina Tiroglobulina T3 Membrana Baso Lateral T4 Tiroglobulina MIT Tiroglobulina DIT Membrana Apical Célula tiroidea Tiroglobulina Tiroglobulina T3 T4 MCT8 Membrana Baso Lateral Tiroglobulina MIT Tiroglobulina DIT Membrana Apical Célula tiroidea Tiroglobulina Tiroglobulina Tiroglobulina MIT Tiroglobulina DIT Membrana Baso Lateral Tiroglobulina T3 Tiroglobulina T4 Membrana Apical Célula tiroidea Tiroglobulina Tiroglobulina MIT DIT Membrana Baso Lateral Tiroglobulina T3 Tiroglobulina T4 Membrana Apical Célula tiroidea Tiroglobulina MIT Desyodinasa de iodotirosinas Membrana Baso Lateral DIT Tiroglobulina Iodada Tiroglobulina T3 Tiroglobulina T4 Membrana Apical Célula tiroidea Tiroglobulina Yoduro Membrana Baso Lateral Deyodinasa de iodotirosinas Tiroglobulina Iodada Tiroglobulina T3 Tiroglobulina T4 Membrana Apical Célula tiroidea Tiroglobulina Yoduro Membrana Baso Lateral Pendrina Tiroglobulina Iodada Tiroglobulina T3 Tiroglobulina T4 Membrana Apical Célula tiroidea Tiroglobulina Tiroglobulina Membrana Baso Lateral Tiroglobulina MIT Tiroglobulina DIT Tiroglobulina Tiroglobulina T4 T3 Membrana Apical Célula tiroidea Tiroglobulina Tiroglobulina Receptor NAcetilglucosamina a Receptor Asialoglicoproteina Membrana Baso Lateral Tiroglobulina MIT Tiroglobulina DIT Tiroglobulina Tiroglobulina T4 Megalina T3 Membrana Apical Célula tiroidea Tiroglobulina Tiroglobulina Megalina Membrana Baso Lateral Tiroglobulina Tiroglobulina T3 Tiroglobulina T4 Membrana Apical Célula tiroidea Tiroglobulina Receptor NAcetilglucosamina a Tiroglobulina Membrana Baso Lateral Tiroglobulina Iodada Tiroglobulina T3 Tiroglobulina T4 Membrana Apical Célula tiroidea Tiroglobulina Receptor Asialoglicoproteina Tiroglobulina Membrana Baso Lateral Tiroglobulina Iodada Tiroglobulina T3 Tiroglobulina T4 Membrana Apical Síntesis de Hormonas Tiroideas Etapas asociadas a la Tiroglobulina • Endocitosis de moléculas de Tiroglobulina • Micropinocitosis y Macropinocitosis • Interacción con receptores según características de la molécula - Receptores Asialoglicoproteínas - Receptores N-AcetilGlucosamina - Megalina Síntesis de Hormonas Tiroideas Etapas asociadas a la Tiroglobulina • Receptores Asialoglicoproteína y N-Aceitilglucosamina: Reconocerían Tiroglobulina inmadura para el reciclado • Megalina interactúa con Tiroglobulina con bajo contenido de hormona para transporte del lado apical al basolateral • Resto de moléculas de Tiroglobulina sin acompañantes, siguiendo ruta prelisosoma-lisosoma para ser degradadas Célula tiroidea DUOX Peroxidasa H2O2 Yoduro Tiroglobulina Membrana Baso Lateral Membrana Apical Etapas en la Síntesis de Hormonas Tiroideas • Disponibilidad de Yodo y absorción • Captación de Yodo por la tiroides • Oxidación de Yodo, por Tiroperoxidasa (TPO), H202 y sistema generador de H202 • Tiroglobulina, cuya iodinación lleva a la formación de hormona • Formación y conservación de Hormonas en forma unida a Tiroglobulina • Clivado de Tiroglobulina y liberación de Hormonas • Control de la Síntesis y secreción por suministro de Yodo y TSH Etapas en la Síntesis de Hormonas Tiroideas – Acción de TSH • Expresión de NIS, TPO, Tiroglobulina, Duox • Incrementa la formación de T3/T4 • Promueve la internalización de Tiroglobulina por los tirocitos Célula tiroidea Membrana Baso Lateral Membrana Apical Receptor de TSH Membrana Baso Lateral Membrana Apical Célula tiroidea Receptor de TSH TSH Tiroglobulina Tiroglobulina Tiroglobulina Tiroglobulina Membrana Baso Lateral Membrana Apical Célula tiroidea Receptor de TSH TSH Tiroglobulina Tiroglobulina Tiroglobulina Tiroglobulina Membrana Baso Lateral Membrana Apical Modelo del Ciclo Folicular Tiroideo • TSH tiene un efecto estimulante tanto sobre la síntesis de Tiroglobulina como con la reabsorción de Tiroglobulina folicular; sin embargo El proceso de síntesis de Tiroglobulina es más lento que el de reabsorción de Tiroglobulina inducido por TSH Luo Y, Adv in Endocrinol, 2014 Efecto Wall Chaikoff • Efecto de autoregulación que inhibe la organificación en la glándula tiroides, la formación de hormonas tiroideas y la liberación en la circulación de hormonas tiroideas • Secundario a un exceso de Ioduro en circulación, previniendo así el exceso de producción de hormonas tiroideas • Fenómeno de escape luego de varios días, debido al descenso secundario de Ioduro por inhibición de expresión de NIS Efecto Wall Chaikoff • Inhibición de expresión de NIS por aumento de Ioduro • Inhibición de sistema DUOX por iododolípidos Efecto Wall Chaikoff • Fenómeno dura varios días • Fenómeno de escape • Falla de mecanismo de escape - Recién nacidos - Feto - Enfermedad sistémica crónica - Tiroiditis autoinmune - Tratamiento con Interferón α Hipotiroidismo transitorio requiere hormona tiroidea Seguimiento porque puede generar hipotirodismo permanente Efecto de Drogas Antitiroideas • Interferencia en la acción de iodinación de residuos de Tirosilo en molécula de Tiroglobulina • Afectando sitios de acción por acción de peroxidasa Metabolismo de Hormonas Tiroideas • Tres enzimas llamadas Desyodinasas de Iodotironinas han sido identificadas con diferente distribución, especificidades catalíticas y funciones fisiológicas • Selenio-proteínas homólogas, 249-279 AA, contienen residuos de Selenio-Cisteína • Rol es de mantener o modificar localmente la biodisponibilidad de hormonas tiroideas independientemente de las concentraciones de hormonas tiroideas séricas Características de Desyodinasas de Iodotironinas Desyodinasa tipo 1 (D1) Desyodinasa tipo 2 (D2) T4 T4 T3 T2 T3r T3 T2 T3r Desyodinasa tipo 3 (D3) T3 T4 T2 T3r Tejidos Hígado, riñón, tiroides Cerebro, hipófisis, musc esq., tiroides Cerebro, placenta, tejidos fetales Sustrato T3r >> T4 T3 T4 > T3 T3 > T4 Actividad Anillo exterior Anillo interior Anillo exterior Anillo interior Función Producción plasmática de T3 Producción local de T3 Degradación de T3 Hipotiroidismo Hipertiroidismo Esquema del Metabolismo Periférico de las hormonas tiroideas T4 35 35 30 D3 D1 T3 T3r 20 80 % 95 % • Cuando la Desyodinación ocurre en: Anillo Externo: Activación de Hormona T4 ---- T3 Anillo Interno: Inactivación de Hormona T4 ---- T3 r T3 ---- T2 Tirotrofina Humana - TSH • Heterodímero consistente de 2 subunidades unidas no covalentemente (α y β) Subunidad α es común a TSH, FSH, LH y Gonadotrofina coriónica Subunidad β confiere especificidad interactuando con receptor de TSH • Síntesis de subunidad β etapa limitante en la formación de proteína madura • Glicosilación es requerida para Bioactividad normal TRH • Es crítico para síntesis y secreción de TSH • Tripéptido sintetizado como pre-pro TRH de 29KDa y sufre clivado por convertasas en axón de neuronas de núcleo para ventricular • Ejerce actividad uniéndose a receptor específico en tirotropo hipofisario, acoplado a Proteína G • Es rápidamente inactivado por Ectoenzima asociada a membrana – Piroglutamato aminopeptidasa II (PPI II) • T3 regula la síntesis de TRH (acción de Tanicitos para generación de T3) , promoviendo además la expresión de Ectoenzima Regulación de la Síntesis y Secreción de TSH Principales Reguladores Efecto Estimulante: TRH Efecto Inhibitorio: Hormonas Tiroideas Efecto Estimulante TRH Efecto Inhibitorio T3 – T4 Concentración estable de TSH Poca alteración en el nivel de Hormonas Tiroideas Efectos Predominantes de diversos agentes sobre la secreción de TSH Estimulantes Inhibitorios TRH Hormonas tiroideas y análogos Opioides endógenos Dopamina Arginina-Vasopresina Glucocorticoides Péptido tipo Glucagon 1 (GLP-1) Vasopresina Leptina Neuropéptido Y Mecanismo de Regulación de Hipotálamo e Hipófisis por Hormonas Tiroideas • Hipotalámico: T3 localmente producida en Tanicitos y Astrocitos y no en Neuronas NPV hipotalámico, por acción sobre receptores β2 de hormonas tiroideas inhibe la expresión de pre pro TRH • Hipófisis: T3 producida localmente inhiben la expresión de subunidad β de TSH Eje Hipotálamo-Hipófisis-Tiroides Hipotálamo TRH Hipófisis TSH T4 T3 Tejidos Blancos Tiroides Corazón Hígado T4 T3 TR Hueso T4 T3 Hígado SNC Muchas Gracias por su Atención
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