Fibromialgia: Genética y Epigenética en el Diagnóstico

Fibromialgia: los conocimientos sobre genética y
epigenética pueden proporcionar la base para el desarrollo
de biomarcadores de diagnóstico
Simona D'Agnelli , 1 Lars Arendt-Nielsen , 2 Maria C Gerra , 2 Katia Zatorri , 1 Lorenzo
Boggiani , 3 Marco Baciarello , 1 y Elena Bignami 1
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de responsabilidad
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Resumen breve
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Introducción
La fibromialgia (FM) es un síndrome de dolor crónico común y complejo, que afecta del
1% al 5% de la población 1 , caracterizado por un dolor crónico generalizado que persiste
durante más de tres meses sin ninguna lesión orgánica evidente. La rigidez de las
articulaciones, la fatiga, los trastornos del sueño, la disfunción cognitiva y la depresión son
síntomas adicionales que se encuentran asociados con la FM. 2 , 3
La enfermedad es más común en mujeres que en hombres, 4 con una proporción de 2: 1
similar a otras condiciones de dolor crónico, y puede ocurrir a cualquier edad. 5 Dado que
las mujeres muestran un umbral de dolor más bajo y síntomas más graves que los
hombres, 6 la mayoría de las investigaciones se centraron en sujetos femeninos. Sin
embargo, la patogenia de la FM no se comprende completamente, especialmente porque en
comparación con las condiciones neuropáticas en la FM, se desconoce la fuente de las
entradas sensoriales; 7Se han propuesto algunas hipótesis sobre los mecanismos
fisiopatológicos periféricos y centrales. La evidencia apoya una sensibilización central y
una desregulación central en los niveles espinal y supraespinal en pacientes con FM en
comparación con los controles: los pacientes con FM mostraron una respuesta de dolor
exagerada después de la estimulación sensorial y un período prolongado de silencio
cutáneo; 8 , 9 en sujetos sanos, la aplicación de un estímulo doloroso intenso produce
analgesia generalizada de todo el cuerpo, definida como modulación condicionada del
dolor , mientras que en sujetos con FM se reduce constantemente o incluso está
ausente; 10 , 11 estas observaciones llevan a hipotetizar una disminución de las actividades
serotoninérgicas y noradrenérgicas. 12 , 13Los neurotransmisores relacionados están
implicados en una de las principales vías de control del dolor monoaminérgico
descendente 14 y, por tanto, juegan un papel fundamental en el mecanismo subyacente al
dolor agudo y crónico. 15 Además, el circuito de recompensa / castigo parece estar dañado
en pacientes con FM, de manera consistente con la neurotransmisión dopaminérgica /
GABAérgica alterada. 16 Incluso los estudios de neuroimagen funcional apoyan el
procesamiento neural central alterado en las vías nociceptivas: después de los estímulos de
presión, se observó una mayor activación en las regiones de procesamiento del dolor
cerebral en los sujetos con FM en comparación con los controles. 17
La dificultad para identificar una vía fisiológica específica también se acompaña de
dificultades en el diagnóstico de la FM, que actualmente solo se basa en una evaluación
clínica integral; hasta 2010, esto se basaba principalmente en los criterios 18 del ACR de
1990 de dolor generalizado, con al menos 3 meses consecutivos de dolor y 11 “puntos
sensibles” dolorosos con palpación digital. Desde 2010, los nuevos criterios del ACR
consideran otros dos parámetros: el índice de dolor generalizado, que localiza el dolor o
sensibilidad en áreas específicas del cuerpo, y la puntuación de la escala de gravedad de los
síntomas, que considera los síntomas tanto somáticos como cognitivos, como dificultad
para pensar o recordar, fatiga, no renovarse. sueño y depresión. 19Los puntos sensibles y la
medición con algómetro del umbral de dolor por presión siguen siendo pasos
fundamentales para un examen clínico músculo-esquelético integral y para excluir otros
diagnósticos relacionados con el dolor generalizado. 12 En 2016, se revisaron los criterios
anteriores para minimizar la clasificación errónea de otras afecciones de dolor, y ahora se
puede realizar el diagnóstico de FM independientemente de otras posibles patologías
coexistentes, si todos los demás síntomas clave están presentes. 20No obstante, la
variabilidad fenotípica individual y las patologías concomitantes en la mayoría de los
pacientes conducen a exámenes clínicos no exhaustivos para un diagnóstico preciso, lo que
dificulta la definición de criterios universales para esta afección. Además, aún no se han
identificado biomarcadores biológicos validados; La investigación se orienta así a descubrir
posibles nuevos indicadores para un diagnóstico objetivo de los individuos afectados
mediante la identificación de factores genéticos, ambientales y epigenéticos subyacentes a
la fisiopatología de la FM. 21
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Contribución genética al desarrollo de la FM
Se ha demostrado que las variantes genéticas y los mecanismos de herencia en los genes
relacionados con el dolor contribuyen en un 50% al desarrollo del dolor crónico, como lo
demuestran los estudios de vinculación anteriores, que ilustran la correlación entre las
variantes genéticas y la respuesta al dolor. 22 En la actualidad, se han detectado cientos de
genes regulados por dolor potencialmente relevantes para la sensibilidad al dolor o la
analgesia, entre los que se encuentran genes que codifican para canales de sodio
dependientes de voltaje, GTP ciclohidrolasa 1, receptores de opioides mu, catecol-Ometiltransferasa y GABAérgico. proteínas de la vía. 23
Incluso si se han identificado muchos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) como
posibles candidatos asociados específicamente a la susceptibilidad a la FM (tabla 1), el
escaso número de sujetos implicados no permitió a menudo confirmarlos en metanálisis
posteriores.
Tabla 1.
SNP relacionados con genes potencialmente implicados en la patogenia de la fibromialgia.
SNP
5-HTTLPR 24
Gene
Relevancia clínica
SLC6A4 Trastorno de la articulación temporal mandibular
Depresión Trastornos psicológicos
rs4680 28
COMT
Depresión Ansiedad Discapacidad
rs1048101 29
HTR2A
Discapacidad FIQ
rs6313 30 , 31
HTR2A
Inicio de fibromialgia
rs11127292 32
MYT1L
Discapacidad cognitiva
CNV 32 intrónico
NRXN3
Autismo
rs8192619, rs4129256 33
TAAR1
Disminución de la disponibilidad de dopamina Aumento
de la sensibilidad al dolor
rs10799897, rs2842003,
rs2805050 33
RGS4
Alteración en la inhibición descendente de la percepción
del dolor.
SNP
rs6454674, rs1078602,
Gene
CNR1
rs10485171 33
rs642544, rs17104711, rs2510177,
Relevancia clínica
Migraña Síndrome del intestino irritable Trastorno por
estrés postraumático
GRIA4
Sensibilización central
rs10895837 33
SNP: polimorfismo de nucleuótido único; CNV: variante de número de copia.
Sin embargo, un estudio de escaneo de ligamiento de todo el genoma reveló un riesgo 13,6
veces mayor de desarrollar el síndrome en familiares de primer grado 24 fortaleciendo la
hipótesis genética. La investigación evidenció un vínculo en los
marcadores D17S2196 y D17S1294 en el cromosoma 17p11.2 – q11.2; dos genes
candidatos potenciales de susceptibilidad a la FM se mapean en esta región, el gen
transportador de serotonina ( SLC64A4 ) y el gen del canal 2 de vainilloide potencial del
receptor transitorio ( TRPV2 ). Ya se encontraron 24 polimorfismos de SLC64A4 asociados
con condiciones de dolor crónico, como el trastorno de la articulación temporal
mandibular; 25además, una alteración en la recaptación de serotonina se asoció con altos
niveles de depresión y trastornos psicológicos en los mismos pacientes. 26 Las alteraciones
en TRPV2 , un gen expresado en neuronas mecanosensibles y termosensibles en la raíz
dorsal y los ganglios del trigémino, 27 podrían contribuir en cambio a la alteración del
umbral del dolor en pacientes con FM.
Los estudios asociados a genes candidatos informan una correlación entre
la variante Val158Met en el gen COMT 28 y la depresión, ansiedad y discapacidad en
mujeres con FM, (1A) -AR-rs1383914 SNP y susceptibilidad a FM, la (1A) -ARrs1048101 SNP y discapacidad FIQ, 29 y polimorfismo T102C del gen del receptor 5HT2A y aparición de FM. 30
Para aclarar la posible asociación entre los polimorfismos de genes en los genes 5HTT , COMT y 5-HT2A y la susceptibilidad a la FM, Lee et al. 31 han dirigido un
metaanálisis sobre la predisposición genética a la FM, destacando el papel central potencial
del polimorfismo 102T / C en el receptor 5-HT2A; no se confirmaron las asociaciones
significativas del alelo 5-HTTLPR S / L y COMT Val158Met con FM. 31 Se necesitan más
investigaciones para comprender el papel de estos genes en la biología del dolor y en las
enfermedades de dolor crónico como FM.
Los estudios de asociación de todo el genoma han contribuido a sustentar la posible
participación de la disfunción del sistema nervioso central (SNC) en la FM. Recientemente,
Docampo et al. 32 realizaron estudios de asociación de todo el genoma y análisis de
variantes del número de copias en 952 casos de FM y 644 controles. Sus resultados
mostraron dos variantes asociadas a FM, rs11127292 SNP y una variante de número de
copia intrónica, pertenecientes respectivamente a MYT1L (gen similar al factor de
transcripción de mielina 1), que juega un papel clave en la diferenciación neuronal y está
involucrado en la discapacidad cognitiva, y a NRXN3 (gen de la neurexina 3), que actúa en
el sistema nervioso como receptor y molécula de adhesión celular, y sus variantes genéticas
se han encontrado implicadas en el trastorno del espectro autista. 32
Sin embargo, ningún SNP ha alcanzado el umbral significativo en todo el genoma y, por lo
tanto, se necesitan más análisis para confirmar estos resultados anteriores. Smith y
col. 33 evaluaron 350 genes en particular, incluidos genes implicados en el tratamiento del
dolor, como TAAR1 , RGS4 , CNR1 y GRIA4 . De hecho, la disponibilidad alterada
de dopamina mediada por TAAR podría mejorar la sensibilidad al dolor, un síntoma típico
en sujetos con FM. 34 El gen RGS4 , expresado en el locus coeruleus, los núcleos del lecho de
la estría terminal y en el asta dorsal de la médula espinal, 35 desempeña un papel modulador
en la inhibición descendente de la percepción del dolor. CNR1codifica a CB-1 receptor
cannabinoide, y sus variantes se han mostrado relacionada con otras enfermedades de dolor,
como la migraña, 36 síndrome de intestino irritable, 37 y trastorno de estrés posttraumático. 38 GRIA4 codifica la subunidad del receptor de glutamato ionotrópico sensible a
AMPA GluR4 , que media la transmisión excitadora rápida de señales nociceptivas en el
SNC y presumiblemente participa en la sensibilización central. 39Estos estudios mejoraron
el conocimiento sobre la FM y apoyaron la hipótesis genética subyacente a su patogénesis,
lo que sugiere posibles marcadores genéticos para la susceptibilidad a la FM, aunque aún
no se han encontrado SNP universalmente validados. Las posibles explicaciones son la
especificidad poblacional de las variantes genéticas y, además, siendo la FM una afección
multifactorial, los haplotipos, las combinaciones de diferentes variantes, podrían afectar la
mejora del riesgo de desarrollo de la FM más que una sola variante: una correlación de la
enfermedad y el “dolor intenso El haplotipo de sensibilidad ”( ACCG ) pertenecía
al gen COMT en una población española 40 y ya se había identificado el haplotipo B2-AR
AC en poblaciones mexicanas y españolas. 41
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Influencias ambientales en la aparición de FM
Además de una predisposición genética a la FM, el medio ambiente puede estar
involucrado en el desarrollo de la enfermedad. En particular, se ha descubierto que los
eventos de la vida temprana, incluidos los traumas físicos y los factores estresantes
psicosociales, influyen en la expresión génica y, por lo tanto, contribuyen a la aparición de
la FM. 42 , 43
La evidencia de que el trauma físico influye en el desarrollo de la FM en la edad adulta es
el resultado de estudios en los que se evaluó el impacto de las experiencias de dolor en la
vida temprana: las experiencias tempranas y de la niñez se han asociado con cambios
duraderos en los circuitos nociceptivos y aumentan la sensibilidad al dolor en el organismo
de mayor edad. 44 Por ejemplo, se ha demostrado que los eventos adversos durante la vida
neonatal e infantil, como el nacimiento prematuro, 45 el abuso físico y
sexual, 46 , 47 posiblemente contribuyan a una alteración del umbral de dolor en la edad
adulta y al desarrollo de la aparición de la FM. 48Como resultado de los eventos de estrés,
podría surgir un deterioro del eje HPA (hipotalámico-pituitario-adrenal), con una respuesta
ineficaz posterior al estrés y una mayor sensibilidad al dolor y la fatiga. 49
En la edad adulta, se ha demostrado que los factores estresantes físicos repetidos están
involucrados en el desarrollo del dolor crónico generalizado, particularmente debido a
actividades como levantar objetos pesados, movimientos repetitivos o ponerse en cuclillas
durante períodos prolongados de tiempo. 50
Entre las investigaciones sobre los desencadenantes ambientales de la FM, los factores
estresantes psicológicos y sociales parecen representar los fuertes predictores de la
enfermedad, incluido el estrés crónico, el trauma emocional, 51 con agresión / abuso físico
en mujeres, particularmente asociados con diagnósticos de FM. 52 Otras condiciones
ambientales que recientemente se descubrió que afectan la FM son el maltrato infantil,
como la negligencia, el abuso emocional y el trastorno de estrés
postraumático. Curiosamente, los niveles concomitantes de depresión y ansiedad fueron
significativamente más altos entre estos pacientes con FM. 53 También se ha demostrado
una asociación temporal bidireccional entre la depresión y la FM, con un mayor riesgo de
desarrollarse mutuamente. 54En apoyo de esta conexión, se ha observado en pacientes con
FM una morfometría alterada de la materia gris y blanca, incluida la corteza orbitofrontal
medial y el cerebelo, con el volumen de materia gris asociado con la gravedad de la
depresión y la hiperalgesia. 55 Este hallazgo sugiere un posible mecanismo fisiopatológico
compartido que subyace a la FM y la depresión.
Los acontecimientos vitales estresantes en los pacientes con FM persisten incluso a pesar
de las diferentes culturas, lo que demuestra la solidez transcultural de la asociación entre
los diagnósticos de FM en la edad adulta, los malos tratos infantiles autoinformados y las
experiencias traumáticas de toda la vida. 56
Los procesos fisiológicos que median la conexión entre el estrés experimentado y el
desarrollo de FM aún se desconocen. 57 El fallo del eje HPA se ha propuesto como posible
responsable de esta relación; 58 , 59 el aumento de los niveles de dolor de los pacientes con
FM, de hecho, se ha encontrado relacionado con niveles disminuidos de la hormona
liberadora de corticotropina hipotalámica 58 y un aumento de los niveles de sustancia P y
glutamato en el líquido cefalorraquídeo (LCR). 57 Además, se ha evidenciado hipoactividad
de los sistemas dopaminérgico, opioidérgico y serotoninérgico en pacientes con FM, lo que
sugiere una compleja alteración de los patrones psicobiológicos. 39
Sobre la base de esta evidencia, se puede plantear la hipótesis de que los factores
ambientales, en particular el estrés crónico y las experiencias traumáticas, influyen en las
respuestas neurofisiológicas a través de la alteración de la expresión génica, lo que a su vez
interfiere con la percepción del dolor periférico y central.
Estudios recientes sugieren que también las reacciones ambientales y del eje HPA al estrés
tienen un gran impacto en la composición y el equilibrio microbiano intestinal, lo que a su
vez afecta la salud del cerebro humano, las reacciones autoinmunes y la liberación de
metabolitos encefalotóxicos. La correlación entre la genética del huésped y el microbioma
ya se ha explorado en patologías como la diabetes y la obesidad. 60 Con respecto a la FM,
se ha planteado recientemente la hipótesis de que la disfunción mitocondrial
observada, 61 asociada a la sensibilización al dolor y al dolor muscular, podría ser causada
por un desequilibrio microbiano gastrointestinal, revelando nuevas líneas de investigación
posibles para la comprensión y el tratamiento de la FM. 62
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El papel de la epigenética: un nuevo punto de vista
Estudios previos demostraron que la experiencia de la vida temprana y los factores
ambientales en general podrían modular la función del genoma y el fenotipo a través de
mecanismos epigenéticos, sin alterar la secuencia del ADN. 63 Los principales mecanismos
epigenéticos que apoyan la interacción gen-ambiente son la metilación del ADN, las
modificaciones de histonas covalentes y los ARN no codificantes. Se ha observado que los
mecanismos epigenéticos juegan un papel importante como mediadores de cambios a largo
plazo en los sistemas nerviosos central y periférico en el dolor crónico. 64 Los componentes
ambientales observados en la patogénesis de la FM destacan un posible papel de la
interacción gen-ambiente en el desarrollo de esta condición.
En particular, los cambios en el estado de metilación, modificaciones de histonas y
expresión de miARN en regiones relacionadas con el dolor parecen ocurrir en presencia de
inflamación periférica y lesión nerviosa. sesenta y cinco- 67 Siendo el dolor crónico uno de los
principales síntomas de la FM, el conocimiento sobre cómo interactúan los genes
relacionados con el dolor y el entorno puede arrojar luz sobre el mecanismo etiológico
subyacente a esta afección.
Estudios sobre metilación del ADN y FM
El proceso bioquímico de metilación del ADN implica la adición de un grupo metilo al
quinto carbono de los residuos de citosina del ADN, lo que da lugar a 5-metilcitosinas. El
proceso ocurre principalmente en citosinas y guaninas regiones ricas, las islas CpG,
ubicadas en el 60% de los promotores de genes humanos, 68 y está mediada por un grupo de
metiltransferasas de ADN (DNMTs): DNMT1, DNMT3a, y Dnmt3b. 69
Un estudio de metilación del ADN de todo el genoma en gemelos monocigóticos y
dicigóticos femeninos sanos demostró la implicación de la metilación del ADN en la
sensibilidad al dolor térmico. 70 En particular, se identificó una fuerte correlación entre el
nivel de metilación del ADN en el promotor del gen TRPA1 , expresado en nociceptores
periféricos, y las respuestas relacionadas con el dolor de puerta. 71 , 72 Los niveles más altos
de expresión de TRPA1 se relacionaron con un estado de metilación del ADN más bajo en
su promotor y con umbrales de dolor más altos. Se demostró un vínculo consistente entre el
nivel de estado de metilación del ADN y la sensibilidad al dolor por calor en sujetos
sanos. 72 También se han revelado recientemente alteraciones de metilación del ADN en
pacientes con FM 73 ,74 (Tabla 2).
Tabla 2.
Genes metilados diferencialmente en mujeres con FM.
Gene
Muestras
Función fisiológica
Asociaciones
biologicas
BDNF 73
Sangre
Diferenciación de neuronas / desarrollo del
Trastornos del estado de
sistema nervioso
ánimo Alzheimer
Enfermedad de Parkinson
Huntington
NAT15 73
Sangre
Histona acetiltransferasa Compactación de
Proceso de acetilación
cromatina
Facilitación del proceso de
transcripción
HDAC4 73
PRKCA 73
Sangre
Sangre
Desacetilación de las histonas centrales
Proceso de desacetilación
Maduración muscular
Silenciamiento de genes
Vías de señalización celular
Síndrome de estrés
postraumático Formación de
memoria emocional Cáncer
RTN1 73
PRKG1 73
Sangre
Sangre
Tráfico de secreciones o membranas en
Enfermedades neurológicas
células neuroendocrinas
Cáncer
Regulación de las funciones cardiovasculares
Aneurisma aórtico
y neuronales Relaja el tono del músculo liso
Deficiencia de fosfoglicerato
quinasa
Gene
Muestras
Función fisiológica
Asociaciones
biologicas
Previene la agregación plaquetaria Modula el
crecimiento celular
SLC17A9 74 Sangre
Regulación de la diferenciación neuronal
Plasticidad neuronal
TFAP2A 74
Funciones de supervivencia de progenitores
Circuitos neuronales
Sangre
simpáticos y neuronas noradrenérgicas
Un patrón hipometilado general en pacientes con FM en comparación con sujetos sanos parece revelarse,
considerando los primeros estudios sobre metilación del ADN y FM.
El primer estudio que investigó los cambios epigenéticos en mujeres con FM en
comparación con los controles fue un análisis del patrón de metilación de todo el genoma
que destaca 69 sitios metilados diferencialmente en los casos frente a los controles, y el
91% de estos sitios fueron responsables de un aumento de la frecuencia de micronúcleos en
las mujeres con FM. 73 Esta correlación debe investigarse más a fondo como herramienta
útil de evaluación y / o diagnóstico. Los genes mapeados en sitios metilados de manera
diferente fueron BDNF , NAT15 , HDAC4 , PRKCA , RTN1 y PRKG1, lo que sugiere la
posible participación del desarrollo del sistema nervioso, el desarrollo del sistema
esquelético / de órganos y las vías de compactación de la cromatina en la FM. Más
recientemente, Ciampi de Andrade et al. 74 han investigado el estado de metilación del ADN
en muestras de sangre de una cohorte de 24 casos de FM y 24 controles sanos. Los
resultados identificaron 1610 posiciones metiladas diferencialmente: 1042 (65%) se
encontraron hipometiladas y 568 (35%) hipermetiladas en los casos en comparación con los
controles. La mayoría de los genes metilados diferencialmente estaban relacionados con la
transducción de señales y la señalización de calcio, la vía de señalización de MAPK, la
regulación de la endocitosis del citoesqueleto de actina y las vías de interacción neuroactiva
ligando-receptor. 74En general, los sitios metilados diferencialmente identificados asociados
con FM mapean genes involucrados en procesos biológicos como la reparación del ADN, el
sistema inmunológico y los genes de transporte de membrana. Por lo tanto, los mecanismos
detrás de la FM pueden incluir vías relacionadas con la respuesta del sistema autónomo,
anomalías neuronales subcorticales y respuesta celular deteriorada al estrés y al
glutatione, 74 lo que podría explicar los parámetros oxidativos y antioxidantes
significativamente desregulados que se observan en las mujeres con FM. 75 Sin embargo,
estos cambios pueden no ser específicos de FM sino debido a condiciones concurrentes.
Los parámetros de excitabilidad cortical también se midieron en ambos hemisferios de los
casos y controles de FM y resultaron alterados en paralelo con los cambios en el nivel de
metilación en la sangre periférica de los pacientes con FM. 74 Este hallazgo revela la
importancia de la investigación de la metilación del ADN en sangre periférica para
desarrollar potencialmente marcadores biológicos de FM en el futuro.
Perfiles de microARN como nuevos biomarcadores potenciales
Los microARN son moléculas cortas de ARN no codificantes de aproximadamente 20 a 22
nucleótidos de longitud, altamente conservadas evolutivamente; estos factores tienen un
papel fundamental en la regulación de la expresión génica en procesos patológicos y vías
fisiológicas, ya que están involucrados en el crecimiento celular, diferenciación, respuesta
al estrés y remodelación tisular; ejercen varias funciones reguladoras como escisión de
ARNm, represión traduccional o desadenilación de ARNm dentro de las células donde se
transcribieron inicialmente. 76 Los microARN regulan al menos el 30% de los genes
humanos, 77 y cada microARN puede reprimir cientos de genes. 78 La presencia de
microARN en diferentes compartimentos celulares y su estabilidad en el ambiente
extracelular 79 convertirlos en biomarcadores candidatos atractivos para comprender mejor
la etiología de enfermedades complejas como la FM (Tabla 3).
Tabla 3.
MiARN expresados diferencialmente en mujeres con FM en comparación con controles
sanos.
miARN
Regulación
Muestra
en FM
biológica
Síntomas clínicos
miR-145-5p 82
Abajo
LCR
Dolor y fatiga
miR-21-5p 82
Abajo
LCR
Alteración de circuitos centrales
miR-195-5p 82
Abajo
LCR
Alteración del metabolismo energético y del
crecimiento Demencia
miARN
Regulación
Muestra
en FM
biológica
Síntomas clínicos
miR-223-3p 82
Abajo
LCR
Dolor inflamatorio
miR-23a-3p 82
Abajo
LCR
No se encontró correlación
miR-23b 82
Abajo
LCR
Alteración de la expresión del receptor µopioide Alteración del resultado del
tratamiento con morfina a largo plazo
miR-320a 82
Hasta
Suero
Umbral del dolor
miR- 107 miR-151a-
Abajo
Suero
No se encontró correlación
miR-30b-5p 86
Abajo
Suero
Cantidad de sueño
miR-374b-5p 86
Abajo
Suero
Umbral del dolor
miR-103a-3p let-7a-5p 86
Abajo
Suero
Cantidad de sueño Dolor
5p miR-142-3p 86
miARN
miR-451a miR-338-
Regulación
Muestra
en FM
biológica
Síntomas clínicos
Abajo
PBMC
No se encontró correlación
Abajo
Suero
Mantenimiento de la integridad del músculo
3p miR-143-3p miR-1455p miR-223-3p 89
miR-23a-3p 90
esquelético
miR-1 miR-133a miR-
Abajo
SueroSaliva
No se encontró correlación
346 miR-139-5p miR320b 90
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Algunos miRNA (resaltados) están igualmente desregulados en diferentes tejidos como miR2233p y miRNA-145-5p que se han encontrado inhibidos tanto en PBMC como en LCR de pacientes con FM,
y miR-23a-3p que se ha encontrado regulado a la baja en ambos suero y LCR. LCR: líquido
cefalorraquídeo; FM: fibromialgia; PBMC: células mononucleares de sangre periférica.
Pueden empaquetarse con proteínas argonauta o transponerse a fluidos biológicos a través
de exosomas. Un papel fundamental de miRNAs se observó en condiciones de dolor
crónico, 80 en la que se alteran y modulan la expresión de moléculas de señalización,
transmisores, canales de iones, o proteínas estructurales, contribuyendo a desarrollar a largo
plazo la hiperexcitabilidad de las neuronas nociceptivas en la periferia y el SNC. 81 Un
perfil de expresión de microARN en todo el genoma en mujeres con FM LCR, recogido en
reposo por punción lumbar en el interespacio L3 / l4, fue evaluado por Bjersing et al .; 82 la
relación con los síntomas peculiares de la FM, incluido el umbral del dolor, 83 los niveles de
dolor, 84 y la fatiga 85también fue explorado. El estudio se realizó en 10 mujeres con FM en
comparación con 8 controles sanos de la misma edad. Nueve de los 742 miARN humanos
totales analizados se expresaron de manera significativamente diferente en el LCR entre la
FM y los controles sanos; 82 se examinó posteriormente la interacción con el dolor y la
fatiga, y solo miR-145-5p mostró una correlación significativa en pacientes con FM. Los
mismos autores analizaron también los miARN circulantes en el suero de 20 pacientes con
FM 86 emparejados con controles sanos, identificando un patrón diferente de los microARN
de LCR en la FM. 82 Ocho de los 374 miARN humanos totales analizados se expresaron
diferencialmente: miR-320aLa expresión fue mayor en los pacientes con FM que en los
controles sanos, mientras que la expresión de los siete microARN restantes ( miR-103a3p , miR- 107 , let-7a-5p , miR-30b-5p , miR-151a-5p , miR-142 -3p y miR-374b-5p ) fue
menor en los casos de FM en comparación con los sujetos sanos. Con respecto a la
interacción con los síntomas de FM, miR-30b-5p se correlacionó con la cantidad de sueño
en pacientes con FM y se encontró que miR-374b-5p se correlacionó inversamente con el
umbral del dolor; también let-7a-5p y miR-103a-3p tendían a asociarse con la cantidad de
sueño y el dolor. Por último, miR-320a, mayor expresado en FM, se correlacionó
inversamente con el dolor. Estos resultados parecen indicar una especificidad de estos
procesos en la periferia en comparación con el SNC: más investigaciones deberían
investigar este punto ya que el estudio se llevó a cabo en una porción restringida de los
miARN secuenciados disponibles. 87 , 88 Se ha supuesto que los miRNA que regulan los genes
relacionados con el sistema inmunológico están potencialmente implicados en la aparición
de la FM; Para ello, se examinó la expresión de miARN utilizando sondas 1212 en células
mononucleares de sangre periférica y se reveló una disminución de la expresión de miARN
específicos. 89 En particular, 5 miARN, miR-451a , miR-338-3p , miR-143-3p , miR-1455p ymiR-223-3p , mostró una inhibición de 6 a 13 veces en pacientes con FM en
comparación con los controles. Incluso si no se encontró correlación con los criterios
clínicos, miR223-3p y miRNA-145-5p podrían proponerse como biomarcadores de la
enfermedad, ya que también se encontró que estaban inhibidos en el LCR de pacientes con
FM. 82
Más recientemente, Masotti et al. 90 realizaron un estudio en pacientes con FM
seleccionados con precisión, excluyendo el uso de fármacos y evitando así variaciones en la
expresión de miARN derivadas de los analgésicos. 91 Se ha demostrado que la expresión de
seis miARN está regulada negativamente ( miR-23a-3p , miR-1 , miR-133a , miR346 , miR-139-5p y miR-320b ) en pacientes con FM en comparación con los controles y,
curiosamente , miR-23a se redujo tanto en el LCR 82 como en el suero de los pacientes con
FM, aunque no se asoció significativamente con los síntomas de la FM. 82
Curiosamente, mir-23a está implicado en un grupo con miR27a / 24-2 , responsable de
la regulación a la baja de MURF1 y MAFbx , dos genes que codifican ubiquitina ligasas
específicas para la atrofia muscular. 92 Esta evidencia sugiere una posible participación de
este miARN en el mantenimiento de la integridad del músculo esquelético. 93 En general,
los miARN que se encuentran desregulados en pacientes con FM parecen estar
involucrados en la actividad física, el dolor, el estrés, los trastornos del estado de ánimo y
los síntomas depresivos; por lo tanto, un buen modelo predictivo con alto poder diagnóstico
probablemente debería incluir muchos de estos miARN asociados a rasgos. Se necesitan
más estudios para fortalecer estos hallazgos preliminares en cohortes más grandes.
Modificaciones de histonas
Las modificaciones de histonas son modificaciones covalentes postraduccionales de las
colas N-terminales de las proteínas de histonas (H1, H2A, H2B, H3 e H4), en particular
metilación, fosforilación, acetilación, ubiquitilación y sumoilación. 94 Alteran la estructura
de la cromatina y posteriormente afectan diferentes procesos biológicos, como el proceso
de reparación del ADN, 95 la transcripción y traducción de genes, 96 y el proceso de
envejecimiento. 97Una de las modificaciones de histonas más estudiadas en el dolor es la
acetilación / desacetilación, la adición o eliminación de grupos acetilo en los residuos de
lisina N-terminales y en la superficie del nucleosoma. El mecanismo de acetilación,
operado por enzimas histonas acetiltransferasas, media el cambio de cromatina condensada
a relajada, más accesible a factores de transcripción; a la inversa, la desacetilación,
realizada por histonas desacetilasas ( HDAC ), condensa estrechamente la cromatina dando
como resultado el silenciamiento del gen. 98 Los inhibidores de HDAC en condiciones de
dolor surgieron para estar potencialmente implicados en la analgesia, tanto en el dolor
inflamatorio como en el neuropático. 99 , 100 Se cree que su efecto clínico se atribuye
parcialmente a la producción reducida de citocinas inflamatorias comoTNF-α e IL-1 . 101 Sin
embargo, las modificaciones de las histonas en pacientes con FM aún no se han
investigado.
La expresion genica
Dado que los mecanismos epigenéticos modulan la expresión génica, los estudios
investigaron cambios en la transcripción comparando pacientes con FM y controles: las
alteraciones de la FM en la expresión génica deben considerarse teniendo en cuenta que
podrían no estar relacionadas exclusivamente con la patología de la FM debido a
diagnósticos concomitantes de FM, como osteoartritis, depresión y obesidad. 102
Un análisis reciente identificó 482 genes expresados diferencialmente entre pacientes y
controles sanos, arrojando luz sobre la relación entre el estado de FM y los genes de
citocinas inflamatorias reguladas positivamente ( IL10 , IL25 y 1L36A ). 102 Se ha
demostrado que la IL-10 , una de las citocinas antiinflamatorias más poderosas, 103 regula la
expresión de la sustancia P, lo que probablemente aumenta el umbral del dolor. IL-25 104Se
descubrió que regula al alza la expresión de citocinas proinflamatorias, especialmente
citocinas Th2. Ambas citocinas se han propuesto como mediadores clave de la respuesta de
las citocinas Th2, relacionadas con el síndrome de fatiga crónica. Además, se encontraron
varios genes de moléculas portadoras de soluto regulados positivamente en sujetos con FM,
incluidos SLC1A5 y SLC25A22 , que codifican para los transportadores de glutamato en el
SNC. 105 El gen del receptor metabotrópico de glutamato ( GRM6 ), que codifica un
receptor acoplado a proteína G del grupo III vinculado a la inhibición de la cascada de
AMP cíclico e involucrado en la señalización del dolor neuropático en las neuronas del asta
dorsal, también se reguló positivamente en sujetos con FM. 106
Una desregulación de estas vías 105 , 106 puede ser relevante para la patogénesis de la FM y,
por lo tanto, debe validarse en una cohorte grande, multicéntrica e independiente de sujetos
con mayor heterogeneidad clínica. Además, ningún estudio investigó si los mecanismos
epigenéticos reflejan los cambios observados en la expresión génica.
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Conclusiones
La FM es un trastorno complejo caracterizado por dolor crónico, rigidez de las
articulaciones, fatiga, trastornos del sueño, disfunción cognitiva y depresión. La
investigación sobre la FM es cada vez más importante debido al deterioro de la calidad de
vida de los pacientes y por la carga económica que pesa sobre el sistema de atención
médica. Los pacientes con FM a menudo muestran diagnósticos concomitantes, como
osteoartritis, depresión y obesidad, con el consecuente alto riesgo de diagnóstico
erróneo. Por tanto, la mayoría de los estudios se han centrado en la investigación de
biomarcadores específicos y medibles para identificar objetivamente a los individuos
susceptibles, confirmar el diagnóstico de la enfermedad y facilitar el tratamiento.
Para lograr estos objetivos, se realizaron muchos estudios familiares que demostraron un
mayor riesgo de desarrollar FM en familiares de primer grado; Los estudios de genes
candidatos destacaron los posibles mecanismos implicados en la patogénesis de la FM,
identificando SNP asociados a la enfermedad: sensibilización central al dolor y deterioro
del eje HPA. Además de una predisposición genética, los factores ambientales, como el
trauma infantil, el estrés y la depresión, juegan un papel fundamental en la aparición y
desarrollo de la FM, a través de modulaciones epigenéticas. En particular, se muestra un
estado de hipometilación en pacientes con FM en comparación con controles sanos,
especialmente en el promotor de genes implicados en la reparación del ADN, el sistema
inmunológico y los genes de transporte de membrana. Muchos estudios investigaron la
expresión de miARN en condición de FM en una variedad de muestras biológicas,
Cabe señalar que muchos de los estudios de epigenética se han realizado en muestras de
sangre. A pesar de que los patrones de metilación del ADN son específicos de tejido 107, su
estudio en el dolor crónico debería limitarse, por tanto, al cerebro. Recientemente, surgió
una correspondencia entre diferentes tejidos: Massart et al. 108 han encontrado que el 72%
de los genes afectados en las células T también estaban metilados diferencialmente en la
corteza prefrontal después de una lesión nerviosa; otros estudios han identificado una
correspondencia entre el 35% y el 80% de las transcripciones conocidas tanto en la sangre
periférica como en los tejidos cerebrales. 109Las correspondencias observadas identifican las
muestras de sangre como una fuente confiable y más accesible de biomarcadores de
FM. Este artículo revisó los estudios de FM relevantes para comprender mejor los
mecanismos aún poco claros que subyacen a esta compleja enfermedad. Sin embargo,
algunos de los resultados deben considerarse con cautela a la luz de las siguientes
limitaciones, que también representan direcciones importantes para futuras
investigaciones. A pesar de la prevalencia relativamente alta de FM, muchos estudios
incluyeron muestras de pequeño tamaño y, debido a las comorbilidades de la FM,
reclutaron pacientes sin criterios de exclusión precisos y sin atención para las terapias en
curso. Además, para aclarar el inicio temporal entre la FM y sus síntomas adicionales, se
podría considerar el uso de seguimientos longitudinales. Los detalles sobre la historia de los
pacientes podrían mejorar la práctica clínica diaria:
De confirmarse los datos preliminares obtenidos, la investigación en el futuro podría
centrarse en la identificación de analgésicos más selectivos o nuevos abordajes
farmacológicos, como actualmente se están probando contra el dolor de diversas etiologías,
entre las que se encuentran la Neuralgia Postherpética, 110 Eritromelalgia hereditaria 111 y
Radiculopatía lumbosacra 112con tres ensayos clínicos de fase II sobre fármacos
bloqueadores selectivos de los canales de sodio Nav1.7. En particular, dado que la
epigenética juega un papel importante en la regulación de la expresión de genes pro o
antinociceptivos, los fármacos epigenéticos podrían potencialmente revertir los perfiles de
expresión génica aberrantes asociados con los estados de FM. En primer lugar, los datos
preclínicos sugieren la relevancia de los fármacos modificadores de la cromatina para tratar
el dolor en particular en el contexto de la inflamación 113 : La administración de 5azacitidina en ratas después de un daño tisular dio como resultado la inhibición del
incremento global de metilación del ADN y la expresión de MeCP2 con la consiguiente
disminución del comportamiento doloroso. 114
Se han desarrollado fármacos dirigidos a mediadores epigenéticos como la histona
desacetilasa y acetilasa o que implican el mantenimiento de la metilación del ADN para
diferentes afecciones patológicas. 115 De manera similar, mejorando la investigación de
biomarcadores de FM, se puede revelar un nuevo escenario de tratamiento basado en la
medicina personalizada, con mayores beneficios y menos efectos secundarios para los
pacientes de FM y un costo reducido para los sistemas nacionales de salud.