Sry: el interruptor maestro en la determinación del sexo de los
mamíferos
SRY, el gen Y-cromosómico, típico de los mamíferos, determinante de testículos,
induce la determinación del sexo masculino. Estudios recientes en ratones revelan que
la función principal de SRY es lograr la expresión del gen Sox9 para inducir la
diferenciación de las células de Sertoli (tipo celular presente en los testículos cuya
función principal es proporcionar soporte tanto nutricional como estructural a las
células precursoras de los espermatozoides), que a su vez impulsa la formación del
testículo.
El desarrollo de dos sexos se observa en la mayoría de los animales y es esencial para
su supervivencia y evolución. Los trastornos del desarrollo sexual se encuentran entre
las enfermedades genéticas más comunes en los humanos y con frecuencia se asocian
con la ambigüedad genital. Debido a su importancia clínica y biológica, identificar el
mecanismo de determinación del sexo -la decisión de desarrollo para generar
testículos u ovarios- continúa atrayendo la atención de una amplia gama de
investigadores.
En los mamíferos, dos grandes avances han dado forma a nuestra comprensión actual
de la determinación del sexo. Primero, en 1959, se identificaron e informaron dos DSD
(trastornos de la diferenciación sexual) humanas, el síndrome de Turner (mujeres XO) y
el síndrome de Klinefelter (hombres XXY), y estos estudios establecieron que el
cromosoma Y lleva un gen que determina la masculinidad. Pasarían otros 30 años
antes de que se realizara el segundo avance: el descubrimiento de SRY (región
determinante del sexo en el cromosoma Y, denominada Sry en especies distintas de los
humanos). El gen SRY humano se identificó mediante la búsqueda de secuencias
conservadas entre ADN cromosómico Y translocado de cuatro pacientes varones XX. La
presencia de un gen similar, Sry, en el cromosoma Y del ratón hizo ver que este gen
que tiene una función de determinación del sexo. El papel de Sry como el gen
interruptor para la determinación del sexo en mamíferos se confirmó en experimentos
en los que ratones XX se convirtieron en machos mediante la introducción de Sry.
Sry y los mecanismos moleculares de determinación del sexo han continuado siendo
intensamente estudiados en los últimos 20 años. A diferencia de otros sistemas de
desarrollo que están bien conservados a través de la evolución, la determinación del
sexo es muy variable en el reino animal, y los mecanismos genéticos involucrados en
organismos modelo de laboratorio comunes, como moscas, nematodos, pollos y ranas,
tienen poco, si acaso, semejanza a los utilizados en mamíferos. De hecho, Sry se
encuentra solo en mamíferos, aunque no en todos los órdenes de mamíferos: los
monotremas (como por ejemplo el ornitorrinco), carecen de Sry. La mayor parte de
nuestra comprensión actual de la determinación del sexo de Sry y mamíferos proviene
de estudios en ratones.
A pesar de su dramático papel biológico, Sry es un gen frágil y parcialmente debilitado.
La estructura y las secuencias reguladoras de Sry pueden haberse degradado debido a
su ubicación en el cromosoma Y, que se degrada rápidamente. Para responder a la
débil señal de expresión de Sry y establecer la vía masculina de manera eficiente, Sox9,,
ha adquirido mecanismos de soporte para su propia regulación, en forma de ciclos de
retroalimentación positiva basados en señalización celulautónoma e intercelular. Por
lo tanto, SRY proporciona el desencadenante para la determinación del sexo masculino,
pero en realidad es SOX9, y no SRY, el elemento clave que orquesta y estabiliza la
diferenciación de las células de Sertoli para bloquear el programa que determina los
testículos. Al mismo tiempo, SOX9 proporciona un medio para bloquear la ruta de la
actividad genética que conduce a la diferenciación de las células ováricas, pero el
mecanismo por el que lo hace no está claro.
Los estudios intensivos que abarcan más de 20 años desde el descubrimiento de Sry
han identificado varios genes importantes para la determinación del sexo y el
desarrollo gonadal, y sin embargo, 30-40% de los casos humanos XY DSD aún no se han
diagnosticado. Dada la importancia de una correcta regulación Sry, como se demostró
en estudios experimentales, puede ser que las mutaciones reguladoras en las
secuencias potenciadoras no identificadas de SRY puedan ser un importante factor que
contribuya a las DSD humanas.
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