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SÍNDROME DE CUSHING
A ESTUDIO
Pablo Suárez Llanos
Servicio de Endocrinología y Nutrición
H.G.U. Gregorio Marañón
Caso Clínico
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Varón de 32 años
Sin antecedentes personales de interés ni tto.
habitual.
Historia clínica: un año de evolución con:
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polidipsia, poliuria y aumento progresivo de peso
estrías rojo vinosas a nivel del abdomen y tórax.
se objetiva HTA.
progresiva debilidad muscular en miembros inferiores.
2 meses con hiperactividad, insomnio y verborrea.
Se observa cortisol y ACTH séricos elevados, por lo que es
remitido para estudio etiopatogénico de Sd. de Cushing.
Caso Clínico
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Exploración Física:
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T.A.: 150/90. F.C.: 90 l.p.m. Peso: 86 kg.; talla: 165 cm.;
IMC: 31,6. Obesidad centrípeta. Hiperpigmentación difusa.
A.C.P.: normal sin ruidos sobreañadidos.
Cara y cuello: cara de luna llena. Depósito graso en zona
dorsocervical.
Abdomen blando y depresible, indoloro, con estrías rojovinosas en flanco de abdomen y tórax. No masas ni
megalias.
Extremidades inferiores delgadas en relación con el tronco.
Sin edemas ni signos de TVP. Pulsos pedios +.
Examen neurológico: Debilidad muscular proximal en
ambos MMII.
Caso Clínico
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Datos analíticos:
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„
glucosa 135 mg/dl, creatinina 0.8, Na+ 147 mmol/L, K+
mmol/L 2.2. BQ hepática y lípidos normales. HbA1C
5.8%.
ACTH 268 pg/ml (N:15-52), cortisol 42.8 µg/dl (N: 525), DHEA-S 3354 µg/dl (N: 500-2500), TSH 0.06
µU/ml, T4libre 0.8 ng/dl.
Cortisol libre urinario: 6246 µg/24h.
Test de supresión 1 mg DXT: cortisol pl. >50 µg/dl
Test de supresión fuerte (test largo): Basal: ACTH
305 pg/ml, Cortisol 66.1 µg/dl. Tras supresión: ACTH 194
pg/ml, Cortisol 55.1 µg/dl.
Caso Clínico
„
IMAGEN
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„
Rx de tórax AP y L: sin alteraciones significativas
RMN hipofisaria con gadolinio: no se aprecia adenoma
hipofisario.
„
TAC toracoabdominal: nódulo de +/- 8 mm. en lóbulo
inferior derecho pulmonar inespecífico (¿estructura vascular?).
„
„
Octreoscan toracoabdominal: normal
PET toracoabdominal: normal
Caso Clínico
Cateterismo selectivo de senos petrosos
inferiores + CRH:
pg/ml
Basal
30 min.
ACTH periférico
391
313
ACTH s. petroso
dcho.:
385
434
ACTH s. petroso izq.:
399
445
Gradiente ACTH
central/periférico
1:1
1,4:1
Caso Clínico
„
TAC toracoabdominal multicorte:
Nódulo pulmonar en LID pulmonar de
aproximadamente 8 mm. de características
inespecíficas.
CASO CLÍNICO
„
Juicio clínico:
„
Sd. de Cushing probablemente
secundario a tumor pulmonar en LID
secretor de ACTH.
Caso Clínico
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Evolución 1:
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Tto. con Enalapril 20 mg/día para su HTA.
Insulinoterapia (hasta 40 UI/día).
Ketoconazol 400 mg/día para intentar
normalizar cortisolemia.
BOI-K aspártico 1 cp/8h.
Valoración por Psiquiatría: diagnóstico probable
de episodio maníaco secundario a
Síndrome de Cushing. Tto: Clonacepam y
quetiapina, mejorando ostensiblemente.
Caso Clínico
„
Evolución 2:
„
„
„
Se procede a la extirpación quirúrgica del tumor
mediante lobectomía inferior derecha y
linfadenectomía mediastínica.
Intraoperatoriamente se diagnostica
anatomopatológicamente de tumor carcinoide
típico (T1N0M0).
Se determina intraoperatoriamente ACTH de la vena
pulmonar inferior, a la que drenaba:
„
„
Antes de resección, ACTH de 779 pg/ml
Tras resección y ligadura de vena, ACTH de 246 pg/ml
Caso Clínico
„
Evolución 3:
„
3 días postcirugía: ACTH de 15 pg/ml, y cortisol de 20
µg/ml, permaneciendo constantemente en límites
normales. Hormonas tiroideas también normales.
„
Supresión de tto. insulínico, hipotensor y de potasio.
„
El paciente permanece asintomático y con BEG.
SÍNDROME DE CUSHING.ETIOLOGÍA
1. Dependiente de ACTH.„
Enfermedad de Cushing (↑ ACTH hipofisaria)
(65-70%)
„
Tumores secretores de ACTH ectópicos
(10-15%)
„
Tumores secretores de CRH ectópicos
(<1%)
„
Iatrogénico por administración exógena de ACTH
(<1%)
SINDROME DE CUSHING.ETIOLOGÍA
2. No dependiente de ACTH.„
„
Iatrógeno por administración exógena de
glucocorticoides
Adenomas y carcinomas adrenocorticales
18-20%
„
Displasia adrenal micronodular bilateral
(<1%)
„
Hiperplasia adrenal macronodular bilateral no
dependiente de ACTH
(< 100 casos descritos)
3. Pseudocushing (depresión, alcoholismo, embarazo,
estrés, anorexia nerviosa…)
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.CARACTERÍSTICAS
„
Sobreexpresión y procesamiento postranscripcional
aberrante de POMC con:
„
„
„
„
Liberación de precursores de ACTH
Ausencia del reconocimiento por parte del receptor de
glucocorticoides con falta de respuesta a CRH y dexametasona
Se han demostrado otros derivados de POMC como βendorfinas y lipoproteínas.
Secreción de cortisol, andrógenos y DOC más elevada que
en la Enfermedad de Cushing.
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.ETIOLOGÍA
„
Tumores de origen pulmonar (66%).„
„
„
„
Tumores del tracto gastrointestinal (19%).„
„
„
„
„
Oat cell o de células pequeñas
Carcinoide bronquial
Tumorlets
Tumor de células de los islotes pancreáticos
Carcinoma gástrico
Carcinoma duodenal
Feocromocitoma (5%).Otros (10%).„
„
„
„
Carcinoma tímico
Carcinoma medular de tiroides
Gonadal
Tumores de origen desconocido
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.EPIDEMIOLOGÍA
„
„
„
„
Probablemente 2º causa más frecuente de síndrome de
Cushing (infradiagnosticada).
Hace 30 años, 3 veces más frecuente en hombres; ahora
menos diferencia (fumadoras).
Aumenta la incidencia a partir de los 50 años
(correlacionado con el cáncer de pulmón).
Los secundarios a tumores carcinoides se ven a edades
más tempranas, aunque raro en niños.
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.CLÍNICA
„
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Síndrome Constitucional.Aumento de peso con redistribución de la grasa.Manifestaciones dermatológicas.„
„
„
„
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„
Hiperpigmentación
Atrofia de la piel (tej. celular subcutáneo)
Anomalías en la cicatrización de las heridas
Estrías púrpuras
Infecciones cutáneas fúngicas
Alteraciones menstruales.Moderados signos de exceso androgénico en mujeres.-
Debilidad y atrofia de músculo proximal.Alteraciones oculares.„
„
Glaucoma
Cataratas subcapsular posterior
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.CLÍNICA
„
Alteraciones esqueléticas.„
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„
„
Intolerancia a la glucosa.Hiperlipidemia e hipercolesterolemia.Hipertensión con aumento de riesgo cardiovascular.Infarto de miocardio
Alteraciones renales.„
„
„
„
Osteoporosis con fracturas patológicas
Osteonecrosis avascular de cabeza femoral
Compresiones vertebrales.
Edemas por retención de agua y sodio +
Hipokalemia +
Eventos tromboembólicos.Impotencia sexual.-
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.CLÍNICA
„
Enfermedades psiquiátricas.„
Labilidad emocional
„
Síndrome ansioso-depresivo
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„
„
Mayor riesgo de infecciones.„
„
„
Ataques de pánico
Paranoia
Disminución de la capacidad cognitiva
Insomnio
Bacterianas
Oportunistas x organismos de baja patogenicidad
Enfermedades gastrointestinales.„
„
„
„
Úlcera péptica
Hemorragia digestiva
Pancreatitis
Perforación intestinal
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.CLÍNICA
„
Sínd. ACTH ectópico abierto:
„
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„
„
„
„
Tumor pulmonar de células pequeñas.
Clínica de rápida aparición y más agresiva.
Presentan gran debilidad por hipercortisolismo e hipokaliemia
importante.
Leve aumento de peso.
Sin fenotipo cushingoide.
Hiperpigmentación y edemas periféricos.
Sínd. ACTH ectópico oculto:
„
„
„
Tumores carcinoides (normalmente bronquial).
Clínica indistinguible de la Enf. de Cushing, con fenotipo
cushingoide y mayor aumento de peso.
Clínica más larvada.
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.DIAGNÓSTICO
„
Diagnóstico de Sínd. de Cushing (screening).„
Cortisol libre urinario (CLU): >100-150 µg/24h. Si >300 µg/24h
se puede realizar diagnóstico definitivo. S:100%, E: 98%
„
Test de frenación de Nugent: 1 mg. Dexametasona (DXT) a las
23:00 h. con medición de cortisol plasmático a las 8:00 a.m. (<1,8
µg/dl) o cortisol salivar (<1 ng/ml). S: 97-100%, E: 87%
„
Diagnóstico de Sínd. de Cushing (confirmación).„
„
Cortisol nocturno: entre las 23-24:00h > 8 µg/dl. S:100%, E:98%
Cortisol en saliva: entre las 23-24:00h > 2 ng/ml. S:100%, E:98%
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.DIAGNÓSTICO
„
Estudio etiológico del Sínd. de Cushing.„
„
„
ACTH plasmática mediante RIA (N:<10 pg/ml) o IRMA
(N: <5 pg/ml)
β-Lipotropina (si sospecha de ACTH ectópico)
Estudio de Cushing ACTH dependiente.Test dinámicos no invasivos
„ Test invasivos
„ Otras pruebas analíticas de interés
„ Pruebas de imagen
„
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.DIAGNÓSTICO
„
TEST DINÁMICOS NO INVASIVOS.1.- Test de 8 DXT de Liddle fuerte (test largo de
supresión fuerte): 2mg/6h DXT durante 48h (8 mg/día). Si el
cortisol plasmático o urinario se reduce más del 90%, sería
compatible de microadenoma hipofisario. No hay respuesta en la
causa adrenal o ectópica. S: 97, E: 100%.
2.- Dosis única de 8 mg DXT a las 23h o en monodosis
i.v.: Presentan S y E similares al anterior. Vía i.v. se administra
1mg/h durante 7 h.
3.- Test de CRH: Se administra 100 µg i.v. o 1 µg/kg. En la
Enfermedad de Cushing hay una respuesta de ACTH >50% y de
cortisol >20%. En el ectópico o adrenal no hay respuesta o es
inferior. S:86%, E:95% para ACTH. S: 91%, E: 95% para
cortisol. ↑ de ACTH >100% y de cortisol > 50% elimina el
diagnóstico de ACTH ectópico.
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.DIAGNÓSTICO
„
PRUEBAS INVASIVAS.1.- Cateterismo selectivo de senos petrosos inferiores
(CSSPI) + CRH: Se mide gradiente de ACTH en cada lado de la
hipófisis y periférico, basal y tras 100 µg de CRH i.v. Una relación ACTH
central-periférica >3:1 indica localización hipofisaria; <1,5:1 localización
ectópica. S:97% y E: 100%.
2.- Cateterismo de vena yugular
3.- Gradiente ACTH del lecho vascular en el que asienta el
tumor: Se puede confirmar durante la intervención quirúrgica.
„
OTRAS PRUEBAS ANALÍTICAS DE INTERÉS.1.- Potasio sérico: Valores muy bajos en ACTH ectópico que incluso
pueden producir alcalosis hipopotasémica.
2.- Péptidos: ++ tumores pancreáticos que pueden secretar
somatostatina, glucacón, β-MSH, CRH, GHRH, calcitonina, gastrina…
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.DIAGNÓSTICO
„
PRUEBAS DE IMAGEN.„
„
„
„
„
„
RMN hipofisaria con gadolinio
Rx tórax AP y L
TAC toracoabdominal de alta resolución
RMN toracoabdominal
Octreoscan
PET
ALGORITMO DIAGNÓSTICO
CLU
Test de Nugent
normal
elevado
Cortisol en saliva
Cortisol pl. nocturno
Supresión débil
↓ / No sugestivo
↑ / Cushing confirmado
ACTH sérica
No detectable/no dependiente
Patología suprarrenal
Detectable/dependiente
ALGORITMO DIAGNÓSTICO
CUSHING ACTH DEPENDIENTE
Test de supresión fuerte
Test 8 DXT nocturno
Suprime
No suprime
Microadenoma hipofisario
TC toracoabdominal
CRH, CSSPI
Octreoscan, PET
Tumor ACTH ectópico
Adenoma hipofisario
Williams et al, 2004 10th Ed
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.PRONÓSTICO
„
Depende de la naturaleza del tumor, siendo
pobre en tumores pulmonares de células
pequeñas.
„
Pueden desarrollar metástasis (hepáticas ++,
adrenales, mediastínicas…).
„
Cuando se controla el hipercortisolismo pueden
desarrollar hiperplasia tímica por efecto rebote.
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.TRATAMIENTO
Extirpación del tumor secretor de ACTH.Inhibidores de enzimas adrenales.-
1.
2.
•
•
•
•
Metirapona (250-750 mg/día)
Ketoconazol (400-1200 mg/día)
Aminoglutetimida (250 mg x 2-3 al día)
Etomidato i.v.(en pacientes hospitalizados con
incapacidad para utilizar la vía oral)
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.TRATAMIENTO
3. Adrenalectomía.- quirúrgica
- médica (mitotane)
4. ANÁLOGOS DE LAS SOMATOSTATINA.- Octreotide
5. ANTAGONISTAS DE GLUCOCORTICOIDES.- Mifepristone (RU 486)
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.TRATAMIENTO
6. Metástasis hepáticas:
- Extirpación
- Crioablación
- Trasplante hepático
7. Quimioterapia
8. Radioterapia