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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN
FACULTAD DE QUÍMICA
FARMACOLOGÍA I
“MONOGRAFÍA RACECADOTRILO¨
PRESENTADO POR
BR. ALBOR SABIDO JUAN JOSÉ
MÉRIDA, YUCATÁN, MÉXICO
2010
INDICE
1- Introducción
1.1- Cuadro diarreico………………………………...…………..………...…..3
1.2- Medicamentos empleados en el tratamiento del cuadro
diarreico……………………………………………………………………….………....3
1.3- Rececadotrilo…………………………………...……………………….....4
2- Farmacodinamia. Mecanismo de acción…………………………………………..4
3-Farmacocinética…………………………………………………………………….....7
3.1- Farmacocinética en animal de
experimenta………………………….…………...…………..………...….....7
3.2 Absorción………………………………………………………………….………...8
3.3 Distribución………………………………………………………………………...13
3.4 Metabolismo y
excreción………………………………………………………………….………........13
4-Concluciones…………………………………………………………………………13
5-Referencias……………………………………………………………………………14
2
1. Introducción
1.1Cuadro diarreico
La palabra diarrea es un término grecolatino (diarroea, diarreo) que significa
fluir a través y que médicamente se define como un fenómeno que consiste
en evacuaciones frecuentes, líquidas y abundantes. Esta patología presenta
una elevada morbimortalidad tanto en pacientes pediátricos como en
adultos, por los enteropatógenos microbiales que pueden implicarse en su
evolución. Aunque actualmente la terapia de rehidratación oral constituye el
aspecto fundamental del tratamiento de la diarrea, se ha evaluado una serie
de fármacos como medidas de apoyo complementario.
1.2 Medicamentos empleados en el tratamiento del cuadro diarreico
Un primer paso en el tratamiento de la diarrea fue la introducción de
fármacos opioides, como la morfina, codeína y loperamida, como posibles
opciones farmacológicas. Sin embargo, tales fármacos podían producir un
enlentecimiento intestinal mediado por receptor-μ y estreñimiento o efectos
en el ámbito central, como la somnolencia y depresión respiratoria, por su
capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. Por ello, el uso de la
loperamida está restringido en determinadas situaciones como en pacientes
de edad pediátrica, así como en pacientes con fiebre, disentería o
enfermedad inflamatoria intestinal. De hecho a mediados de los años 80,
Edelman especulaba sobre la necesidad de un antidiarreico con acción
antisecretora que actuara rápidamente de forma local en la mucosa intestinal
sin provocar estreñimiento.
Por este motivo a principios de los años 90, se empezaron a realizar
ensayos clínicos con el fármaco acetorfán, un inhibidor de la encefalinasa
intestinal, una metalopeptidasa de membrana que se encuentran en el tracto
gastrointestinal, en el sistema nervioso central y en otros tejidos, cuya
función es la degradación de las encefalinas (opioides endógenos).
Posteriormente se denominó racecadotrilo, cuyo metabolito activo se
denomina tiorfan, siendo el primer antidiarreico fisiológico representante de
un nuevo grupo farmacoterapéutico.
3
1.3 Racecadotrilo
El Racecadotrilo es un medicamento profármaco del Tiorfano, empleado
para el tratamiento de la diarrea ya que posee la capacidad de controlar la
secresión intestinal de agua y electrolitos. Es un inhibidor de la encefalinasa
selectivo y potente que es activo por vía oral. La encefalinasa, enzima
responsable de la degradación de la encefalina, es muy abundante a nivel
de
las
vellosidades
intestinales,
donde
ocurren
los
intercambios
hidroelectrolíticos. Las encefalinas, neuropéptidos de la pared intestinal,
tienen una acción antisecretora intestinal fisiológica, a través de una
inhibición de la producción de AMP cíclico. Esta acción es de mayor
intensidad y más duración cuando la encefalinasa es inhibida por el
Racecadotrilo. A diferencia de los opiáceos, Racecadotrilo no ejerce ningún
efecto
colateral central o periférico, tales como depresión respiratoria o
inhibición del tránsito intestinal.
2. Farmacodinamia. Mecanismo de acción
El tiorfan es el metabolito activo del racecadotrilo que se forma por hidrólisis.
Es un inhibidor selectivo de la encefalinasa plasmática, una peptidasa de
membrana responsable de la degradación de las encefalinas naturales. Su
efecto inhibidor sobre la encefalinasa se traduce a nivel de la mucosa
intestinal en un efecto mantenido de las encefalinas sobre los receptores
opioides de tipo delta, implicados en la regulación de la reabsorción intestinal
de agua y de electrolitos. La acción mantenida de las encefalinas sobre tales
receptores es responsable del efecto antisecretor intestinal de agua y de
electrolitos, neutralizando la hipersecreción inducida por diversos agentes,
tanto químicos como biológicos.
Dicho mecanismo antisecretor es diferente del que ejerce la loperamida, que
se basa en la disminución de la velocidad del tránsito intestinal. En cambio el
racecadotrilo no parece modificar el tiempo de tránsito intestinal, ni parece
que afecte de forma significativa a la secreción basal. Su acción sería
exclusivamente periférica (sólo se distribuye en los tejidos un 1% de la dosis
4
de racecadotrilo), sin que se hayan apreciado efectos significativos sobre el
sistema nervioso central. Cuando el racecadotrilo es administrado por vía
oral, no atraviesa la barrera hematoencefálica, en cambio tras su
administración intravenosa se ha observado la inducción de actividad sobre
el sistema nervioso central (SNC). Se considera que son necesarios estudios
que clarifiquen completamente esta discrepancia, relacionada quizás con su
baja biodisponibilidad oral. En los tejidos periféricos, Racecadotrilo,
administrado por vía oral, es hidrolizado rápidamente a Tiorfán, un potente
inhibidor de la encefalinasa. En estos tejidos, la encefalinasa ligada a las
membranas degrada a los opioides endógenos (encefalinas). La inhibición
de la encefalinasa por el Tiorfán aumenta la disponibilidad de estos opioides,
los cuales activan preferentemente los receptores  en el tracto
gastrointestinal,
y,
por
ello,
tiene
predominantemente
una
acción
antisecretora.
El grado de inhibición de Tiorfán de la encefalinasa es dosis dependiente,
siendo del 59, 76 y 89% de inhibición con dosis únicas de 30, 100 y 300 mg
respectivamente, en un estudio doble ciego cruzado controlado con placebo
en 8 voluntarios sanos.
Racecadotrilo redujo significativamente y de forma dosis-dependiente la
diarrea inducida por aceite de ricino en las ratas. Los tratamientos fueron
administrados 15 minutos antes de una dosis de 1 ml de aceite de ricino,
calculándose el peso total acumulado de las heces a los 90 minutos. El
Racecadotrilo administrado por vía intravenosa (5, 10 y 20 mg/kg) redujo
significativamente el peso de las heces en un 61, 79 y 100%
respectivamente, en comparación con las ratas que recibieron el vehículo.
Racecadotrilo redujo significativamente la diarrea inducida por aceite de
ricino en 6 voluntarios adultos. En un estudio cruzado doble ciego controlado
con placebo, los participantes recibieron una dosis única de Racecadotrilo
(media de 11,1 mg/kg) o placebo con una semana de intervalo entre los
tratamientos. Al principio de cada tratamiento, los participantes recibieron 5
cápsulas después de una defecación espontánea, y 45 minutos después se
les administraron 30 g de aceite de ricino. En comparación con el placebo,
5
Racecadotrilo redujo significativamente el peso de las heces en un 37%
durante las siguientes 24 horas, con una reducción del 49% en el número de
defecaciones (p=0,009 y p<0,002 respectivamente).
Racecadotrilo es un profármaco de Tiorfán, un potente inhibidor (Ki -2 nM) de la
encefalinasa (neprilisina), una metalopeptidasa que rompe dos pentapeptidos
opioides o encefalinas (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu/Met) en fragmentos inactivos (TyrGly-Gly y Phe-Leu/Met). Mientras que las encefalinas son los ligandos
endógenos de los receptores opioides delta, la encefalinasa no fragmenta ni la
beta-endorfina, ni las dimorfinas, esto es, los ligandos endógenos de los
receptores opiodes , y kappa.
La inhibición de la encefalinasa también reduce el recambio endógeno de
encefalinas, evaluado mediante la medición de niveles del tripéptido Tyr-GlyGly.
Como las encefalinas, la encefalinasa se encuentra a lo largo de todo el
tracto digestivo y su inhibición retrasa la inactivación de estos péptidos
opioides a este nivel, aunque otra metalopeptidasa, la aminopeptidasa M
también pudiera estar involucrada en el proceso.
La estimulación selectiva de los receptores opiodes  mediante derivados
sintéticos de las encefalinas que resisten la acción hidrolítica de las
peptidasas, muestra una actividad antidiarreica en modelos animales, que es
debida únicamente a una acción antisecretora, sin efecto sobre el tránsito,
mientras que los agonistas  opioides, como los alcaloides del opio o la
Loperamida, inhiben el tránsito.
Este patrón de reducción de la hipersecreción intestinal (de forma reversible
por la Naloxona), sin afectación del tránsito intestinal, característico de la
estimulación de receptores opioides , se ha comprobado con Racecadotrilo
en estudios en animales y en seres humanos.
En consonancia, Racecadotrilo reduce, de forma sensible a la Naloxona, la
diarrea inducida por aceite de ricino y la hipersecreción intestinal de agua,
Na+ y K+ inducida por la toxina del cólera, tanto en modelos animales como
6
en seres humanos, pero no afecta el tránsito intestinal ni en roedores, ni en
seres humanos.
Teóricamente, este patrón de actividad es muy ventajoso para un fármaco
antidiarreico, ya que al carecer de efectos antitránsito, disminuye el riesgo de
aparición de efectos secundarios, como hinchazón, distensión abdominal y
dolor, constipación reactiva y estasis bacteriana. Estas ventajas teóricas han
sido suficientemente demostradas en estudios clínicos en los que se ha
comparado la incidencia de efectos secundarios con Racecadotrilo y
Loperamida.
3. Farmacocinética
3.1 Farmacocinética en animal de experimentación
Tras la administración oral, el efecto inhibidor de la encefalinasa comienza a
manifestarse en 30 minutos, alcanzando la máxima actividad al cabo de 2
horas.
Con dosis orales de 1,5 mg/kg, el nivel de inhibición enzimática máxima es
alrededor del 90% y e efecto inhibidor se mantiene de forma significativa en
torno a 8 horas. Hay que destacar que las propiedades farmacocinéticas del
racecadotrilo parece que no se modifican con la administración repetida.
La caracterización farmacocinética en animal de experimentación se ha
llevado a cabo en las especies rata y mono con Racecadotrilo marcado
radioactivamente, tanto por vía intravenosa como por vía oral.
Racecadotrilo se comporta como un profármaco al hidrolizarse por las
esterasas plasmáticas y tisulares a Tiorfán que es el metabólito activo. El
fármaco se absorbe bien (al menos un 61% en rata), aunque por vía oral los
niveles de Racecadotrilo y Tiorfán estaban por debajo del límite de
cuantificación de la técnica analítica utilizada (HPLC con detector de
centelleo).
7
La distribución en tejidos y órganos es amplia, aunque las concentraciones
tisulares son bajas (1%). Por vía oral, el tracto digestivo, el esqueleto y los
órganos de eliminación contienen la mayor parte de radioactividad
encontrada, no detectándose ésta ni en el núcleo estriado ni en la corteza
cerebral.
La eliminación es rápida y principalmente por vía renal (56%) después de
metabolizarse ampliamente, justificándose prácticamente la totalidad de la
dosis administrada (92%). En orina no se detecta Racecadotrilo y los niveles
de Tiorfán son prácticamente indetectables. Aparece metabólito M como
metabólito
principal
(inactivo),
así
como
otros
metabólitos
polares
minoritarios.
El perfil metabólico hallado ha sido similar en rata y mono:
ESQUEMA DE M ET ABOLISM O DEL RACECADOT RILO
H3C
S
O
H
N
O
O
O
(profármaco)
Racecadotrilo
H3C
S
METABOLITO M1
O
H
N
O
METABOLITO M2
OH
O
(METABOLITOS POLARES)
Acetiltiorfan
C6H5
(metabolito inactivo)
O
O
N
H
OH
S
S
S
H
O
O
H
N
H
N
OH
OH
(disulfuros)
C6H5
O
O
S
H3C
Tiorfán (metabolito activo)
O
H
N
OH
(metiltio eter)
O
METABOLITO M
(Principal metabolito inactivo)
8
3.2 Absorción
El Racecadotrilo es un profármaco, que tras la administración oral se
hidroliza completamente en tejidos periféricos a Tiorfán (metabólito activo).
Por vía oral, el racecadotrilo se absorbe rápidamente y la actividad sobre la
encefalinasa plasmática aparece a los 30 min, alcanzando la Cmáx a los 60
minutos de su administración. La duración y la extensión del efecto del
racecadotrilo están en función de la dosis administrada. El pico de actividad
sobre la encefalinasa plasmática se observa aproximadamente 2 horas
después de la administración y corresponde a una inhibición del 90% con la
dosis de 1,5 mg/Kg. La duración de la actividad inhibidora sobre la
encefalinasa plasmática es de aproximadamente 8 horas. Cabe destacar
que la biodisponibilidad del Racecadotrilo no se modifica si se administra con
los alimentos, pero la actividad máxima se retrasa aproximadamente 1 hora
y media.
Cuando
se
administra
por
vía
oral
Racecadotrilo
(sin
marcar
radioactivamente) en el hombre, no se detectan niveles de fármaco
inalterado en orina. Sólo aparecen niveles muy bajos de Tiorfán (durante 3
horas), disulfuro de Tiorfán, metabólito M (metiltio éter del Tiorfán) que es el
metabólito principal y que perdura 48 horas en la orina.
El perfil metabólico observado es cualitativamente idéntico al observado en
mono después de una administración oral. La identificación de los
metabólitos tuvo lugar mediante una técnica por GC-MS.
En plasma, utilizando las técnicas analíticas usuales (HPLC-UV), no se
pudieron seguir los niveles de Tiorfán de forma cuantitativa debido a que las
concentraciones son muy bajas, por lo que no se pudieron calcular los
parámetros farmacocinéticos que caracterizaran la farmacocinética del
metabólito activo.
9
Tras un estudio cinético de la actividad inhibidora de la encefalinasa
plasmática después de la administración de 30, 100 y 300 mg de
Racecadotrilo a dosis única, se halló que el pico de inhibición máxima de la
encefalinasa plasmática está entre 1 y 2 horas desde la administración,
siendo significativa respecto a placebo para las tres dosis. Por otro lado el
área bajo la curva de actividad de la encefalinasa sólo es significativa a las
dosis de 100 y 300 mg. La actividad inhibitoria crece con la dosis, aunque no
es lineal. La semivida aparente de inhibición es de 3 horas para las dosis de
100 y 300 mg.
P
o
r
c
e
n
t
a
j
e
d
e
i
n
h
i
b
i
c
i
ó
n
m
á
x
i
m
a
(
%
d
e
T
)
0
1
0
0
8
0
%deInhibcó
6
0
4
0
2
0
%
I
n
h
i
b
i
c
i
ó
n
A
j
u
s
t
e
0
0
1
0
0
2
0
0
3
0
0
4
0
0
D
o
s
i
s
(
m
g
)
Dosis (mg)
%
inhibición
±
DE
30
59,04 ± 7,19
100
76,54 ± 8,05
300
89,79 ± 5,00
Como consecuencia de que en plasma no se podían seguir los niveles de
Tiorfán, se optó por determinar los del único metabólito cuantificable,
10
metabólito M (directamente relacionado desde el punto de vista estructural
con el metabólito activo Tiorfán), después de la administración repetida de
Racecadotrilo a dosis de 300 y 900 mg/día. La Cmáx del metabólito M está
entre 0,1 y 0,4 µg/ml (dosis 300 y 900 mg/día respectivamente). No se
aprecia acumulación y la eliminación del metabólito M es proporcional a da
dosis administrada (7%). La Tmáx está comprendida entre 1 y 4 horas
(estudio nº 15. Parte IV A.2, tomo XXVIII).
Con el objeto de encontrar una correlación entre la inhibición de la actividad
de la encefalinasa
y los niveles plasmáticos de Racecadotrilo, medidos
indirectamente a partir de las concentraciones plasmáticas del metabolito M,
se realizó un estudio para buscar si existía un paralelismo farmacocinéticofarmacodinámico administrando a dosis repetida y tres veces al día (3·30,
3·100 y 3·300 mg). El pico de inhibición máxima está comprendido entre 1 y
2 horas y la semivida de inhibición está entre 2 y 3 horas. No se encontraron
diferencias en cuanto a la actividad inhibitoria del día 1º y el 7º. Las curvas
de concentración plasmática-tiempo del metabólito M son prácticamente
siempre superponibles con las curvas homólogas de la variación en la
actividad de la inhibición de la encefalinasa. Los tiempos de máxima
inhibición coinciden con los Tmáx del metabólito.
De este estudio se deduce que el metabólito M, como consecuencia de no
poder disponer de niveles plasmáticos cuantificables de Tiorfán, puede
constituir un marcador cinético apropiado sobre la actividad del Tiorfán
(metabólito activo de Racecadotrilo) en los estudios de farmacocinética.
En un estudio más reciente (1996) de farmacocinética de Racecadotrilo a
dosis única de 100 mg en 24 voluntarios sanos, se ha podido obtener un
perfil de los parámetros farmacocinéticos del metabólito activo, Tiorfán, por
disponer de un método analítico suficientemente sensible que determina
concentraciones plasmáticas de Tiorfán por una técnica inmuno-enzimática
(EIA).
11
Parámetros farmacocinéticos de Tiorfán
Parámetro
Media ± DE
Cmáx (nM·ml-1)
935 ±533
Tmáx (horas)
1,31 ± 0,96
AUC0-t
1759 ± 914
(nM·hora·ml-1)
2006 ± 1050
AUC0-
(nM·hora·ml-1)
T1/2 (horas)
2,28 ± 2,93
MRT (horas)
3,14 ± 2,20
Tiorfán se absorbe rápidamente con una Tmáx entre 0,5-4 horas y una
concentración máxima
media
de
935
nM·ml-1.
Tiorfán
se elimina
rápidamente con una semivida de eliminación de entre 0,6 y 4 horas. Se
observa una buena correlación entre los niveles de Tiorfán y la actividad
inhibitoria de la encefalinasa plasmática cuando se mide a los mismos
tiempos de muestreo: Tmáx media de 1,9 h y una Cmáx del 94% de
inhibición.
Se ha estudiado el efecto de la administración concomitante de Tiorfán con
la comida y antiácidos, no encontrándose diferencias estadísticamente
significativas con respecto a los grupos control correspondiente, en la
actividad inhibitoria de la encefalinasa. También se ha estudiado la actividad
de Racecadotrilo en geriatría, no encontrándose diferencias con respecto a
la actividad encontrada en voluntarios jóvenes.
En un estudio realizado para evaluar el efecto de Racecadotrilo sobre el
citocromo P450 mediante la administración de Tiorfán con o sin antipirina, se
12
demostró ausencia de fenómenos de inducción enzimática debida a
Racecadotrilo al no verse alterados los parámetros farmacocinéticos de
antipirina.
En un estudio posterior (1996) sobre interacción de otros fármacos con
Racecadotrilo, han demostrado que la actividad inhibitoria de la encefalinasa
plasmática por Tiorfán no se encuentra modificada significativamente por
asociaciones con otros fármacos como: Loperamida y nifuroxazida.
La tolerancia de Tiorfán se ha completado con estudios farmacocinéticos. En
poblaciones especiales: insuficiencias renal y hepática, comparativamente
con
voluntarios
sanos,
determinando
los
principales
parámetros
farmacocinéticos del metabólito activo de Racecadotrilo (Tiorfán) utilizando
una técnica inmuno-enzimática (EIA). Tanto en pacientes con insuficiencia
renal crónica como los de insuficiencia hepática, no se han encontrado
diferencias, respecto a los voluntarios sanos, en el comportamiento
farmacocinético de Racecadotrilo.
3.3 Distribución
Sólo un 1% de la dosis administrada se distribuye en los tejidos. El 90% del
metabólito
activo
(Tiorfán)
del
Racecadotrilo,
la
RS-N-1-oxo-2-
(mercaptometil) 3-fenilpropil-glicina se une a las proteínas plasmáticas,
principalmente a la albúmina.
Los estudios disponibles sugieren que el Tiorfán, a diferencia del
racecadotrilo, no atraviesa la barrera hematoencefálica tras la administración
oral, basándose en la actividad de la encefalinasa en plasma y LCR.
3.4 Metabolismo y excreción
Se hidroliza rápidamente en tejidos periféricos al metabólito activo, Tiorfán,
que a su vez se transforma en inactivo que se elimina vía renal, fecal y
pulmonar, siendo la vida media del racecadotrilo es de aproximadamente 3
horas.
13
4. Conclusiones
Como
conclusión
se
considera
que
desde
un
punto
de
vista
farmacocinético-farmacodinámico, el Tiorfán ha demostrado ser un fármaco
suficientemente seguro para la indicación terapéutica propuesta en el
intervalo de dosis ensayado y la forma oral de administración.
5. Referencias Bibliográficas
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