Clase VI

RESPUESTA INMUNE
FRENTE A TUMORES
Neoplasia o Tumor
v Neoformación tisular caracterizada por
PROLIFERACIÓN CELULAR EXCESIVA,
INDEFINIDA e INDEPENDIENTE de los mecanismos
de control normal.
v Muestra falta parcial o total de organización
estructural y coordinación funcional, careciendo de
cualquier finalidad.
Factores etiológicos
vFISICOS
•
Radiaciones: - rayos UV
- radiación ionizante (rayos X, radiación atómica)
vQUIMICOS:
•
Agentes alquilantes de acción directa: ciclofosfamida
•
Hidrocarburos aromáticos policíclicos: combustión del tabaco
•
Aminas aromáticas y colorantes azoicos: colorantes de alimentos
•
Carcinógenos naturales: micotoxinas
•
Nitrosaminas y amidas: conservantes
•
Otros: cromo, níquel, aldrina, dieldrina, amianto, cloruro de vinilo
vVIRICOS:
•
Virus ADN: Papovavirus
•
Virus ARN: Retrovirus
vGENÉTICOS:
•
Mutaciones espontáneas o heredadas
•
Aneuploidias
Apoptosis y proliferación tisular
Proliferación =
Equilibrio
Apoptosis =
Proliferación =
Neoplasia
Apoptosis
Proliferación
Neoplasia
Apoptosis =
Proliferación
Apoptosis
Neoplasia
Características de la célula tumoral
§ Autosuficiencia en las señales de crecimiento
§ Falta de sensibilidad a las señales inhibitorias de
crecimiento
§ Potencial replicativo ilimitado
§ Morfología nuclear anormal
§ Pérdida de la función específica
§ Pérdida de la polaridad
§ Pérdida y/o modificación de Ag (Mol. de Histocompatibilidad)
§ Ganancia de Ag
§ Capacidad de invadir y metastatizar
Antígenos tumorales
Proteínas anormales de
superficie: producto de los
oncogenes mutados y de los
genes supresores tumorales
Ag relacionados
con virus
Ag oncofetales (Ag
carcinoembrionario)
Glicolípidos y
glucoproteínas de
sup. celular alterada:
Ag del grupo
sanguíneo
Ag de diferenciación
especíiicos del tipo
celular
Ag específicos del
tejido propio
sobreexpresadas
Inmunovigilancia
Mecanismo inmune de reconocimiento y
destrucción de células tumorales antes de su
crecimiento y multiplicación incontrolada y
consecuente desarrollo de neoplasia
Escape inmunológico
Proceso de evasión por el cual las células
tumorales eluden la vigilancia inmunológica.
Inmunovigilancia
Inmunidad
INNATA
Inmunidad
ADQUIRIDA
RIC
RIH
Células NK
Macrófagos: pueden
destruir tumores
LT CD8+
- Ac que median
reacciones de ADCC
mediante mecanismos
similares a los utilizados
para destruir microbios
- Ac que fijan C´
Inmunovigilancia – Inmunidad Innata
Interacción de célula NK con
célula sana
Interacción de célula NK con
célula target que ha perdido la
expresión moléculas MHC
ClaseI
Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida
El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la destrucción mediante muerte
celular programada o apoptosis, de las células tumorales por los LT CD8+
citotóxicos
TRAIL
R TRAIL
Célula
tumoral
LT CD8+
FasL
citotóxico
Fas
Caspasa 8
activa
Granzima
APOPTOSIS
Perforina
Receptor para
Granzimas
TCR
CMH
clase I
Reconocimiento mediante TCR de neoantígenos
en el contexto de moléculas MHC I
Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida
Destrucción de una célula tumoral mediante muerte celular
programada por LT CD8+ citotóxicos.
Escape Inmunológico
¿Por qué ciertos tumores antigénicos escapan
de la destrucción del sistema inmune?
Ausencia de moléculas co-estimulatorias
Inducción de
apoptosis de
linfocitos T activados
Inhibición o defectos de la
maquinaria de
procesamiento y transporte
de péptidos
LT CD8+ citotóxico
Producción de
factores
inmunosupresores
(TGF-β, IL-10)
Célula
tumoral
Enmascaramiento antigénico:
los Ag de la superficie celular pueden
estar escondidos o enmascarados por
moléculas del glucocáliz
Expresión de moléculas
protectoras: HLA-G
Pérdida o expresión reducida de
moléculas MHC
Causa de
neoplasia:
Factores qcos,
virus
oncógenicos
Célula normal
Reparación del ADN adecuada
Daño al ADN
Fallo en la
reparación del ADN
Mutaciones en el
genoma de las células
somáticas
Proliferación celular no
regulada
Esquema simplificado
de la base molecular
del cancer
Activación de oncogenes promotores del
crecimiento
Inactivación de genes supresores tumorales
Alteración de genes que regulan la
apoptosis
Apoptosis disminuida
Expansión clonal
Escape Inmune
Mutaciones adicionales
Progresión del tumor
Invasión y metástasis
Tumores linfoides
Etiología
Enfermedad de Marek
Patogenia
Herpesvirus (ADN)
Afecta
inicialmente
a
LB
y
posteriormente a LT, produciendo
muerte de los mismos por apoptosis o
necrosis. En su última fase (21 días)
aparecen alteraciones neoplásicas de
los LT con presencia de LT
pleomórficos.
Retrovirus (ARN) (Virus de la
Leucemia Felina – VLFe)
Produce inmunosupresión por afectar
a los LT. En su última fase algunos
animales pueden desarrollar linfomas y
leucemia,
anemia,
infecciones
oportunistas, además de diversos
trastornos.
Retrovirus (ARN) (Virus de la
leucemia bovina – VLB)
El virus afecta a células de la línea
linfoide – LB. Se desarrolla una
enfermedad
linfoproliferativa
en
donde, en algunos casos, se observa
un aumento abosoluto del número de
linfocitos (que corresponde al aumento
en el número de LB).
Leucemia Felina
Leucosis Bovina
Etiología
Patogenia
La leucosis puede ser de tipo:
tipo:
Retrovirus (ARN)
Leucosis aviar
Leucosis canina
Linfoide:
Linfoide: Se
Se observan linfoblastos y
linfocitos
grandes,
difusos
o
formando nódulos en los tejidos
afectados. Las células neoplásicas
corresponden a LB.
Mieloide:
Mieloide: Se observan mielocitos
inmaduros con escasos gránulos
citoplasmáticos
Aunque la etiología exacta se
desconoce, se ha encontrado
actividad transcriptasa inversa
(Retrovirus) en algunos linfomas
caninos.
Proceso neoplásico de células
sanguíneas o sus precursores
(linfoide, mieloide,
mieloide, eritroide).
eritroide).
SO
N
A
C
S
E
D
INMUNOLOGÍA DEL
TRASPLANTE
Tipos de injertos
v Injerto autólogo o AUTOinjerto: de y al mismo
individuo
v Injerto singeneico o ISOinjerto: entre mellizos
idénticos
v Injerto alogeneico o ALOinjerto: entre individuos
de la misma especie
v Injerto xenogeneico o XENOinjerto:
individuos de diferentes especies
entre
Moléculas reconocidas como extrañas por el
receptor
Los determinantes primarios de la sobrevida de los injertos son dos grupos de Ag
de superficie celular (Ag de Histocompatibilidad)
vGlicoproteínas del grupo sanguíneo principal
vAg codificados por el MHC: - Moléculas HLA Clase I y II (en humanos)
- H-2 (en ratón)
- DLA (en perros)
Una de las características sobresalientes de las moléculas
codificadas por el MHC es su enorme polimorfismo poblacional
Injerto de piel entre ratones singénicos
Endocría A
Endocría B
No rechazo
Rechazo
No rechazo
F1(AxB)
Rechazo
No rechazo
Mecanismos inmunológicos del rechazo de injertos
• ESPECIFICIDAD
• MEMORIA
RESPUESTA INMUNE
ADQUIRIDA
RIH
RIC
horas
Tipo de rechazo
Mediadores de
la RI
Tiempo de aparición
del rechazo
Reversibilidad
(con tratamiento)
HIPERAGUDO
Ac-C’
Min. a hs.
NO
días
ACELERADO
semanas
AGUDO
LT memoria
LT CD4-LT CD8
Cla NK
Ac no fijadores
Macrófagos
de C´
5 ds.
SÍ
2-8 sem.
SÍ
meses
CRÓNICO
Ac
LT CD4-LTCD8
Macrófagos
6 m. / +
NO
Mecanismo de rechazo hiperagudo
Ej: trasplante renal
Huésped
RI
Injerto
Ac preformados (huésped) contra Ag
del grupo sanguíneo y moléculas HLA
del donante
TROMBOSIS
Riego sanguíneo
Hemorragia
Rechazo Hiperagudo
Muerte del injerto
•Mecanismos de rechazo
crónico
• Inmunes
•Vaso sanguíneo del injerto
•Células musculares lisas
•o
•o
•o
•o
•o
•o
•o
•o
•o
•o
•MФ
•o
•o
•Lámina elástica
interna
•MФ
•Ac
•o
•o
•LT
•Ac
•o
•LT
•o
•Endotelio
•o
•o
•o
•o
•o
•o •o
•o
•o
•o
• No inmunes
•- injuria por isquemia/ reperfusión
•- edad del donante
•- nefrotoxicidad por drogas
•o
•o
•o
•o
•o
•o
•o
•o
•o
•o
•o
•o
•o
•o
•o
Enfermedad Injerto vs Huésped
Injerto
RI
Huésped
Ej. Trasplante médula ósea + tratamiento inmunosupresor
3 posibilidades
= MHC I
Generación de LT
citotóxicos. Ataque células
nucleadas huésped
Destrucción
médula ósea
= MHC II
= MHC I y MHC II + + +
Proliferación de LT
Muerte
Enfermedad
crónica
Síntesis de
auto Ac
Manifestaciones muco-cutáneas
Compromiso sistémico (hígado/
ojo/ ap. gastrointestinal)
Tolerancia al injerto
La tolerancia inmunológica al trasplante puede ser definida como la sobrevida
a largo plazo del injerto, en ausencia de terapia inmunosupresora, en la cual
el sistema inmune no desencadena una respuesta contra Ag del donante,
pero se conserva la capacidad de respuesta inmune a otros Ag
Apoptosis de LT
activados
Generación de LT
reguladores
Regulación extrínseca de la RI
Terapia inmunosupresora:
• Ciclosporina, FK506, Rapamune
• Corticoides
• Ac monoclonales anti CD3, anti CD40, anti CD28
Excepciones al rechazo de injertos alogeneicos
§SITIOS INMUNOPRIVILEGIADOS: este concepto se originó de la
capacidad que muestran ciertos sitios del organismo de aceptar
trasplantes alogeneicos sin generar reacciones de rechazo.
§ córnea
§ cámara anterior del ojo
§ retina
§ testículos
§ cerebro
EL FETO ES UN
INJERTO ALOGENEICO
QUE NO ES RECHAZADO
MADRE
Placenta
Sistema Inmune
FETO
Reconocimiento y destrucción
Antígenos
PATERNOS
FETO= ALOINJERTO NO RECHAZADO
MATERNOS
¿Por qué el feto no es rechazado en el útero materno?
ÚTERO MATERNO
§ Anticuerpos bloqueantes
§ Células reguladoras
PLACENTA
§Ausencia de expresión de moléculas MCH I
§Expresa moléculas protectoras HLA-G
§Se cree que “secuetra” los LT maternos
§Secreta citoquinas TGF-beta, IL-4 e IL-10
§Progesterona y gonadotrofina coriónica
FETO
§ PREIMPLANTACIÓN: baja expresión MHC
§ POSTIMPLANTACIÓN: alpha-fetoproteína
fosfolípidos
I
N
M
U
N
O
S
U
P
R
E
S
I
Ó
N