Información más reciente sobre nuevos TAR: impacto
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Información más reciente sobre nuevos TAR: impacto sobre el manejo del VIH en la práctica clínica Supported by an independent educational grant from WebMD Global, LLC This document is for educational purposes only. No credit will be given for reading the contents of this document. To participate in this activity, visit http://www.medscape.org/viewarticle/819474 Información más reciente sobre nuevos TAR: impacto sobre el manejo del VIH en la práctica clínica This document is for educational purposes only. No credit will be given for reading the contents of this document. To participate in this activity, visit http://www.medscape.org/viewarticle/819474 Target Audience This educational activity is intended for an international audience of non-US healthcare professionals, specifically infectious disease/HIV specialists, primary care physicians, and other healthcare providers involved in the care of patients with HIV infection Goal The goal of this activity is to assess current evidence regarding the treatment of HIV infection and to provide clinical context for how new agents and strategies will affect the treatment paradigm in HIV. Learning Objectives Upon completion of this activity, participants should be able to: • Evaluate how new data affect key guideline-recommended thresholds for initiating therapy • Appraise emerging data on novel antiretroviral treatments and compare them with the guideline-recommended options for initial and subsequent therapies • Assess emerging data on the virologic suppression rates and resistance patterns of novel antiretroviral drugs For questions regarding the content of this activity, contact the accredited provider for this CME/CE activity at [email protected]. For technical assistance, contact [email protected] Authors and Disclosures Faculty David A. Cooper, MD, DSc Director, Kirby Institute for Infection and Immunity in Society, University of New South Wales, Sydney, Australia Disclosures: David A. Cooper, MD, DSc, has disclosed the following relevant financial relationships: Served as an advisor or consultant for: Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; ViiV Healthcare Served as a speaker or a member of a speakers bureau for: Merck Sharp & Dohme Corp. Pg.2 http://www.medscape.org/viewarticle/819474 Received grants for clinical research from: AbbVie Inc.; Gilead Sciences, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; ViiV Healthcare Dr Cooper does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the European Medicines Agency. Dr Cooper does not intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the European Medicines Agency. François Raffi, MD, PhD Professor of Infectious and Tropical Diseases, University of Nantes, Nantes, France Disclosures: François Raffi, MD, PhD, has disclosed the following relevant financial relationships: Served as an advisor or consultant for: Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Theratechnologies Inc.; ViiV Healthcare Served as a speaker or a member of a speakers bureau for: AbbVie Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; ViiV Healthcare Dr Raffi does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the European Medicines Agency. Dr Raffi does not intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the European Medicines Agency. Esteban Martínez, MD, PhD Consultant & Associate Professor of Medicine, Infectious Diseases Unit, Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona, Spain Disclosures: Esteban Martínez, MD, PhD, has disclosed the following relevant financial relationships: Served as an advisor or consultant for: Abbott Laboratories; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; GlaxoSmithKline; Merck Sharp & Dohme Corp.; Theratechnologies Inc.; Tibotec, Inc.; ViiV Healthcare Dr Martínez does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the European Medicines Agency. Dr Martínez does not intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the European Medicines Agency. Pg.3 Información más reciente sobre nuevos TAR: impacto sobre el manejo del VIH en la práctica clínica Jürgen K. Rockstroh, MD Professor of Medicine, University Hospital Bonn, Bonn, Germany Dr Rockstroh does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the European Medicines Agency. Dr Rockstroh does not intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the European Medicines Agency. Mark A. Wainberg, PhD Director and Professor, McGill University AIDS Centre, c/o Jewish General Hospital, Montreal, Canada Disclosures: Mark A. Wainberg, PhD, has disclosed the following relevant financial relationships: Served as an advisor or consultant for: Abbott Laboratories; Bristol-Myers Squibb Company; Gilead Sciences, Inc.; Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; ViiV Healthcare Received grants for clinical research from: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; ViiV Healthcare Dr Wainberg does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the European Medicines Agency. Dr Wainberg does intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the European Medicines Agency. EDITOR Maria B. Uravich, BSc Scientific Director, WebMD Global, LLC Disclosure: Maria B. Uravich, BSc, has disclosed no relevant financial relationships. Pg.4 http://www.medscape.org/viewarticle/819474 Dr. Jürgen K. Rockstroh: Hola, bienvenidos a este programa. Mi nombre es Jürgen Rockstroh. Soy Profesor de Medicina en la Universidad de Bonn en Alemania. Quisiera darles la bienvenida a este programa titulado “Información más reciente sobre nuevos TAR: impacto sobre el manejo del VIH en la práctica clínica”. Este programa evaluará las pruebas actuales sobre el tratamiento de la infección con VIH y brindará el contexto clínico sobre cómo afectarán los nuevos agentes y estrategias al paradigma del tratamiento del VIH. Pg.5 Información más reciente sobre nuevos TAR: impacto sobre el manejo del VIH en la práctica clínica Pensemos en un paciente típico que ve en su consultorio. El paciente es VIH positivo, ha sido diagnosticado recientemente y tiene un recuento de CD4 de 470 células/μL. Hasta el momento no tiene síntomas ni infecciones simultáneas establecidas. ¿Es este el momento indicado para comenzar el tratamiento para el VIH? Para comenzar la conversación, me gustaría dar la bienvenida a mi colega François Raffi. François es profesor de Enfermedades infecciosas y tropicales en la Universidad de Nantes en Francia. También dirige la Unidad de Investigación Clínica sobre VIH y Hepatitis C. Hoy hablaremos sobre el tema de comenzar el TAR en personas que viven con VIH. François, ¿qué dicen las diferentes pautas de la actualidad sobre cuándo comenzar el tratamiento del VIH? Pg.6 http://www.medscape.org/viewarticle/819474 Dr. François Raffi, PhD: Buenos días Jürgen. Este es un asunto importante, que se viene debatiendo desde hace más de 20 años. Ha habido múltiples discusiones sobre si comenzar con el TAR antes o después. El péndulo ha oscilado con el correr del tiempo debido a la información diferente que hemos obtenido y los diferentes medicamentos, toxicidad y otros temas clínicos. En cierto punto, cuando el tratamiento triple llegó al mercado en 1995, pensamos que deberíamos tratar a todos; después debido a la toxicidad, carga de comprimidos y muchos otros problemas decidimos esperar. Ahora estamos intentando volver a una pauta de tratamiento más general para todos los pacientes. El motivo por el que cambiamos las pautas y recomendaciones para comenzar los TAR antes es la biología del virus: continúa evolucionando desde los primeros días de la infección, por lo que debemos detenerlo lo antes posible. Además hay muchos temas vinculados a la infección crónica: no sólo la producción viral, sino también lo que se asocia a ella, o sea la activación inmunológica o la inflamación que acompaña a la enfermedad en el paciente. También hemos mejorado los medicamentos en los últimos 5 a 10 años con regímenes mucho más sencillos y mejor tolerados. Contamos con información epidemiológica y de cohortes que indica que el tratamiento temprano es más beneficioso que el tratamiento tardío. Esto podría entenderse como sentido común, pero ahora contamos con los datos. Pg.7 Información más reciente sobre nuevos TAR: impacto sobre el manejo del VIH en la práctica clínica Además, desde el punto de vista de la salud pública, tenemos información que indica que primero, al tratar a alguien se impide la infección secundaria y, segundo, tenemos información de UNAIDS que demuestra que en África con el aumento del uso de tratamiento se ha observado una disminución en las nuevas infecciones. Estos son argumentos sólidos para tratar a los pacientes antes de lo que solíamos hacerlo. La información de cohortes no presenta siempre los mismos resultados, pero la mayoría de los informes, especialmente de la cohorte estadounidense, indican que tratando antes se obtienen beneficios adicionales para los pacientes, aun cuando el recuento de CD4 se encuentra por encima de 500 células/μL. Tenemos cada vez más evidencia para comenzar a tratar a los pacientes desde el principio. En un trabajo reciente que publicamos con el grupo COHERE en Clinical Infectious Diseases, demostramos que los pacientes en tratamiento con conteos de CD4 < 500 células/μL corrían un riesgo residual de progresión y de contraer ciertas infecciones oportunistas, así como ciertas infecciones vinculadas al VIH. Pg.8 http://www.medscape.org/viewarticle/819474 Hay muchos argumentos para comenzar el tratamiento muy temprano. El tratamiento es de por vida. ¿Qué diferencia supondría para los pacientes tener 5 ó 10 años más de tratamiento cuando estamos hablando de 40 ó 50 años de terapia? Se discute el aspecto económico de agregar tratamiento por 5 años o más, pero también están la posibilidad de daño al sistema inmunológico, al proceso de inflamación y posiblemente sobre el envejecimiento y los defectos neurocognitivos por no tratar a tiempo. Pg.9 Información más reciente sobre nuevos TAR: impacto sobre el manejo del VIH en la práctica clínica Estos son todos los argumentos que tenemos para recomendar la terapia. Esto está actualmente reflejado en casi todas las pautas, incluidas las de la Organización Mundial de la Salud (OMS), divulgadas en la reunión de la Sociedad Internacional del SIDA en Kuala Lumpur, Malasia, en julio de 2013. Hubo un gran cambio en el sentido de que se consideraron no sólo el beneficio individual, sino también el beneficio para la salud pública del tratamiento de los pacientes infectados; el tratamiento temprano no sólo detendrá el avance en los pacientes infectados, sino que impedirá las infecciones secundarias. La recomendación de las pautas de la OMS es tratar a todos los pacientes con recuentos de CD4 < 500 células/μL y proponérselo también a las parejas serodiscordantes. Esta es una gran diferencia en relación a las pautas anteriores. La pregunta es: Si la OMS está promoviendo una gran indicación de tratamiento, ¿es igual para otras pautas? Teniendo en cuenta las pautas estadounidenses e internacionales de la Sociedad Antiviral Internacional en Estados Unidos, en las pautas de 2013 de Estados Unidos y de 2012 a nivel internacional también se recomienda el tratamiento de todos los pacientes infectados, independientemente de su conteo de CD4. Pg.10 http://www.medscape.org/viewarticle/819474 Dr. Rockstroh: Una excelente perspectiva sobre cuándo comenzar el tratamiento para el VIH. ¿Cuál sería su mensaje para nuestra audiencia? Dr. Raffi: El mensaje para que la audiencia se lleve a casa es pensar, obviamente, en la situación del paciente; no solo para el beneficio individual, sino también en cuanto a la prevención secundaria. Además, hablar con el paciente sobre las implicaciones de comenzar una terapia que continuará de por vida, por lo que debemos preparar al paciente para comenzar el tratamiento. Esto es importante porque no hay una emergencia por comenzar, aun habiendo argumentos fuertes. Es importante que hablemos sobre estos temas con el paciente para que esté listo para comenzar. Debemos confirmarlo continuando el estudio START (sigla en inglés de Momento estratégico del tratamiento antirretroviral), que compara el tratamiento temprano con aquel más tardío y confirma el verdadero beneficio de comenzar con el TAR antes. Dr. Rockstroh: Muchas gracias. Pg.11 Información más reciente sobre nuevos TAR: impacto sobre el manejo del VIH en la práctica clínica Dr. Rockstroh: Nuestra siguiente conversación se centrará en la selección de regímenes de TAR óptimos y estrategias de tratamiento en pacientes que no han recibido terapia TAR anteriormente. Quisiera darle la bienvenida a Esteban Martínez. Es profesor de medicina en la Universidad de Barcelona en España. Esteban, hay varios juegos de recomendaciones de pautas para el tratamiento inicial. ¿Puedes guiarnos por ellos y contarnos qué deberíamos comenzar a administrar al paciente actualmente? Dr. Esteban Martínez, PhD: En general, las recomendaciones de las principales pautas como las de la Sociedad Antiviral Internacional, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos y la Sociedad Clínica Europea del SIDA han sido actualizadas recientemente y recomiendan la combinación de tenofovir más emtricitabina más un tercer agente como régimen preferido. Pero cada vez hay más evidencia de que la eficacia no es el único tema a tener en cuenta. Con el surgimiento de problemas con algunos de los compuestos de estos regímenes, tal como problemas renales, óseos y en el sistema nervioso central, cada vez se recomiendan más regímenes más antiguos que no causan estos problemas. Por ejemplo, en las pautas de la Sociedad Clínica Europea del SIDA, que son las de actualización más reciente, se incluyen nuevos agentes tales como la rilpivirina y el uso de abacavir, una columna vertebral nucleósida, más lamivudina, debido a su seguridad en pacientes con problemas potenciales renales, óseos o del sistema nervioso central. Pg.12 http://www.medscape.org/viewarticle/819474 Dr. Rockstroh: Respecto a todas estas opciones diferentes que se tienen, ¿qué factores impulsan su decisión clínica? ¿Cuál es la terapia correcta para la persona que tiene delante suyo? Dr. Martinez: Como médico especialista en VIH, es de esperar que uno seleccione un régimen que sea 100% eficaz todo el tiempo. Está esperando ganar y lograr el bloqueo de la supresión viral a largo plazo. Esto ya no es un problema para la mayoría de los pacientes. Otros problemas tales como las enfermedades del paciente y las características de los fármacos antirretrovirales están llamando la atención cada vez más. Por ejemplo, es muy importante saber qué comorbilidades podrían estar presentes o cuál es el riesgo para determinadas comorbilidades, cuál es el compromiso del paciente respecto al cumplimiento de una terapia antirretroviral dada y, en particular, la cuestión del embarazo. Con los fármacos antirretrovirales se presentan problemas tales como la cantidad de píldoras, la cantidad de dosis, la tolerancia inmediata, los efectos a largo plazo y problemas relacionados con el costo. Dr. Rockstroh: Muy bien. Entonces, ¿la historia del paciente es importante y todas las comorbilidades y características subyacentes del paciente se reflejan en su elección inicial de la terapia? Dr. Martinez: Sí. Pg.13 Información más reciente sobre nuevos TAR: impacto sobre el manejo del VIH en la práctica clínica Dr. Rockstroh: Respecto a la resistencia inicial, ¿es eso un factor importante? Dr. Martinez: En efecto. Se recomienda que, mientras sea posible, se hagan pruebas de resistencia inicial a todos los pacientes. En general, nos preocuparía la resistencia a los no nucleósidos. Este es un problema grave, pero en términos relativos. Para la mayoría de los pacientes, al menos en determinadas partes del mundo (en Europa, por ejemplo, y en algunos otros lugares), la prevalencia de la resistencia no es demasiado alta y parece mantenerse estable o disminuir con el tiempo. Dr. Rockstroh: Si desea combinar todo eso en el mensaje para la audiencia, ¿cuál sería su resumen en cuanto a la elección del tratamiento inicial para el VIH? Dr. Martinez: Creo que está claro que tenemos a disposición cada vez más regímenes de primera línea. La eficacia es el principal impulsor de todos estos regímenes y ya no es un elemento diferenciador entre las recomendadas porque, en su mayoría, la eficacia es más o menos la misma. Las características del paciente y las características antirretrovirales, tal como las dosis, la cantidad de píldoras, la farmacocinética y las interacciones están captando cada vez más atención y llevan a los médicos a recetar un régimen personalizado a cada paciente. Dr. Rockstroh: Muchas gracias. Dr. Martinez: Gracias a ti, Jürgen. Pg.14 http://www.medscape.org/viewarticle/819474 Dr. David A. Cooper, DSc: Hola, bienvenidos a este programa. Me llamo David Cooper. Soy el director del Instituto Kirby para Infección e Inmunidad en la sociedad de la Universidad de Nueva Gales del Sur en Sydney, Australia Hoy hablaremos sobre las nuevas terapias antirretrovirales y en particular sobre el efecto de cierta información emergente sobre el paradigma del tratamiento. Estos datos se han presentado en el último año, o los últimos 2 años, en las reuniones de la Conferencia Intercientífica sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia (ICAAC, por sus siglas en inglés) y en las reuniones de EACS muy recientemente. Este es el estudio SINGLE, y estos son los resultados del mismo. El estudio compara el dolutegravir con una columna vertebral de abacavir y lamivudina como combinación de dosis fija versus la combinación de dosis fija de tenofovir/emtricitabina con efavirenz. Los resultados pueden verse aquí, en este ploteo de los datos de las 48 semanas, el porcentaje de personas cuyos valores son imperceptibles a <50 copias de ARN de VIH por ml. Lo que pueden ver aquí es que el régimen a base de dolutegravir tiene un resultado de imperceptibilidad de 88%, en comparación con un resultado imperceptible de 80% para tenofovir, emtricitabina y efavirenz. Si bien este fue un estudio de no inferioridad, hubo un análisis planificado de superioridad estadística y, en efecto, el régimen basado en dolutegravir resultó ser estadísticamente superior al régimen basado en efavirenz. Pg.15 Información más reciente sobre nuevos TAR: impacto sobre el manejo del VIH en la práctica clínica El siguiente estudio se llama FLAMINGO y también fue presentado en la reunión de la ICAAC y actualizado en la reunión de EACS. En este estudio, se compara el dolutegravir con el inhibidor de proteasa potenciado darunavir, uno de los mejores inhibidores de la proteasa potenciados utilizados para pacientes sin tratamiento previo y pacientes con experiencia en tratamientos. Una vez más, este es un estudio en pacientes sin tratamiento previo que compara el darunavir potenciado con ritonavir con el dolutegravir sobre una base de columna vertebral doble de nucleósido. Estos son los datos de 48 semanas sobre el eje x y, sobre el eje y, se encuentra la proporción imperceptible a <50 copias de ARN de VIH por ml. Lo que se puede ver aquí es que el régimen basado en dolutegravir tiene un 90% de imperceptibilidad a las 48 semanas utilizando el análisis instantáneo de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU., en comparación con un 83% del darunavir potenciado con ritonavir. Una vez más, este fue un estudio de no inferioridad y llegó al margen de no inferioridad de -12%. El estudio se planificó previamente para que incluyera la superioridad y, una vez más, el dolutegravir demostró ser superior al inhibidor de la proteasa potenciado darunavir. El tercer estudio es el estudio SAILING. Este estudio comparó el dolutegravir con el inhibidor de integrasa raltegravir, el primero en su clase, con terapia antirretroviral de respaldo, en sujetos con experiencia en terapia antirretroviral pero que nunca antes habían recibido integrasa. En este estudio, a 24 semanas de comparación de 50 mg de dolutegravir una vez al día con 400 mg de raltegravir dos veces al día, se puede ver que, en esta población más difícil de tratar de pacientes con experiencia en antirretrovirales, el dolutegravir produjo un índice de detección por debajo de 79% en comparación al 70% con raltegravir. Una vez más, este es un estudio de no inferioridad; la no inferioridad se alcanzó, y eso permitió proseguir a la realización de la prueba de superioridad que demostró que, efectivamente, el dolutegravir es estadísticamente superior al raltegravir. Pg.16 http://www.medscape.org/viewarticle/819474 ¿Cuáles uáles son las implicancias clínicas para estos nuevos datos? Creo que los nuevos datos son realmente muy emocionantes, porque muestran que un régimen basado en dolutegravir que, tanto en pacientes sin tratamiento previo como con experiencia en tratamientos, es mejor que nuestros regímenes actuales, en particular nuestros fármacos “ancla” actuales. En los estudios en pacientes sin experiencia previa es mejor que el efavirenz, que es un fármaco “ancla” estándar, y también fue mejor en un estudio en pacientes sin experiencia en comparación con el darunavir potenciado, uno de los mejores inhibidores de proteasa. En pacientes con experiencia, el dolutegravir es mejor que el raltegravir, que fue el primer inhibidor de integrasa de su clase. Actualmente, nuestras pautas recomiendan que, en pacientes sin tratamiento previo, usemos como fármacos “ancla” efavirenz (como nucleósido), raltegravir (como inhibidor de integrasa), darunavir potenciado con ritonavir o atazanavir potenciado con ritonavir como inhibidor de proteasa en una columna vertebral de tenofovir y emtricitabina. Estas son las pautas estándar en EE. UU. seguidas por muchos grupos. Lo que esto significa ahora es que, con esta información nueva, un régimen de dolutegravir es superior a cualquiera de esos fármacos “ancla”, ya sea un no nucleósido, un inhibidor de la proteasa o un inhibidor de proteasa de primera generación. Las pautas han recomendado tenofovir y emtricitabina como la columna vertebral de nucleósidos preferida; ahora, a partir de estos estudios que usan la columna vertebral de abacavir y lamivudina, podemos decir que el abacavir y la lamivudina, combinados con dolutegravir, son una combinación de columna vertebral de nucleósidos muy razonable. Pienso que los comités de pautas estarán muy interesados en esta nueva información, y sospecho que dichos comités incluirán a partir de ahora los regímenes basados en dolutegravir dentro de los regímenes preferidos para el futuro al examinar detalladamente la información. Muchas gracias. Pg.17 Información más reciente sobre nuevos TAR: impacto sobre el manejo del VIH en la práctica clínica Dr. Rockstroh: Ahora quiero darle la bienvenida a Mark Wainberg, del Centro de SIDA de la Universidad McGill, Instituto Lady Davis, en el Jewish General Hospital de Montreal. Con él vamos a hablar hoy sobre la supresión y la resistencia virológica. Mark, ¿qué rol cumple en general la resistencia en el manejo del VIH? Dr. Mark A. Wainberg: La resistencia es muy importante. Es, con certeza, uno de los principales factores limitantes en cuanto al éxito de cualquier régimen farmacológico terapéutico utilizado en el campo del VIH. Cuando se desarrolla una resistencia grave a un fármaco en particular, realmente quiere decir que ya no se puede usar el compuesto en la terapia. Tenemos que encontrar otra cosa. Pg.18 http://www.medscape.org/viewarticle/819474 Dr. Rockstroh: Hemos visto un fármaco nuevo, un inhibidor de la integrasa, dolutegravir, que en su programa de fase 3 con 3 ensayos separados no exhibió ninguna resistencia en la población que nunca antes había tomado integrasa. ¿Qué significa eso y por qué tenemos ahora regímenes donde no se presenta resistencia? Dr. Wainberg: Es importante destacar que, en general, ha surgido resistencia contra cada uno de los compuestos individuales desarrollados en el campo. En esta etapa, respecto al desarrollo del ensayo clínico de raltegravir o elvitegravir, los otros 2 inhibidores de la integrasa, cuando estos fármacos estuvieron en la clínica y en los ensayos durante 48 semanas, supimos todo lo relacionado con sus perfiles de resistencia. Es bastante notable que, en el caso de dolutegravir, los ensayos clínicos de fase 3 realizados en pacientes sin experiencia previa con el fármaco aún no hay ninguna persona que haya presentado algún tipo de mutación respecto a dolutegravir. Esto es algo sin precedentes. Dr. Rockstroh: Tampoco se desarrolló resistencia en el ensayo donde el elemento de comparación era darunavir potenciado, que está muy alineado con otra información sobre inhibidores de proteasa potenciados. Pero ¿hay una diferencia en por qué no hay resistencia con dolutegravir en comparación con los inhibidores de la proteasa? Dr. Wainberg: Hemos trabajado muy duro en esto. Hemos intentado analizar la resistencia al dolutegravir, e hicimos lo que solemos hacer con mucha frecuencia como virólogos: intentar seleccionar la resistencia contra el compuesto en cultivos de tejidos. Lo hicimos y descubrimos una mutación inicial en la posición R263K de la integrasa. Pg.19 Información más reciente sobre nuevos TAR: impacto sobre el manejo del VIH en la práctica clínica Casualmente, esta es la misma mutación que apareció en 2 pacientes del ensayo SAILING. Como recordarán, en el ensayo SAILING personas que nunca antes habían tomado inhibidores de la integrasa tomaron dolutegravir, pero había también personas con experiencia con el tratamiento y en quienes habían fracasado muchos otros regímenes anteriormente. De alguna manera, Jürgen, el ensayo SAILING imitó en cierta forma nuestros experimentos de selección de cultivos en tejidos y, notablemente, acabó con la misma mutación, aunque en muy pocas personas. Lo que hicimos a continuación fue demostrar que el dolutegravir, si se mantiene en marcha la presión de selección, de hecho hará surgir una segunda mutación. La segunda mutación puede estar, de forma variable, en nuestros estudios de cultivo de tejidos, en la posición H51Y o en la E138K. Posteriormente demostramos que la adición de la segunda mutación a la primera mutación seleccionada disminuye más la capacidad de replicación del virus y reduce además la capacidad de la enzima integrasa para funcionar enzimáticamente. Esto también es algo sin precedentes. Si tomamos cualquier otro fármaco, incluyendo los inhibidores de proteasa, se comienza con un bajo nivel de resistencia en la mayoría de los casos, y la primera mutación suele ser capaz de afectar la aptitud de réplica. Luego se acaba por obtener una segunda mutación, que aumenta la resistencia y, al mismo tiempo, incrementa la replicación del virus, por lo que funciona como mutación compensatoria. Esto es exactamente lo que se ha observado con el raltegravir, a modo de ejemplo. Se comienza con la primera mutación y se obtiene un cierto nivel bajo de resistencia y luego la segunda mutación aumenta la resistencia pero también restituye la aptitud. Aquí, con el dolutegravir, cuando aparece la segunda mutación, el nivel de aumento en la resistencia es bastante insignificante, aunque el impacto que surte sobre la aptitud es importante. Ahora acabamos con, digamos, un 80% de impacto sobre la aptitud. Nuestra interpretación es que, en estos varios ensayos clínicos en los que se usó dolutegravir para tratar a pacientes sin experiencia previa en el tratamiento, de hecho podría ocurrir cierto nivel de resistencia en el paciente. Pero el virus que es resistente nunca podrá superar ese obstáculo y es por eso que aún nos queda observar la resistencia en la clínica. Es bastante emocionante y, tal como dije, los resultados realmente no tienen precedentes. Pg.20 http://www.medscape.org/viewarticle/819474 Dr. Rockstroh: Si pudiéramos hacer un resumen de todo esto, ¿cuál sería su principal mensaje para la audiencia en lo que respecta a la resistencia? Dr. Wainberg: Jürgen, hasta ahora no nos cabe duda de que dolutegravir parece ser un excelente fármaco; basta con solo mirar la información del ensayo clínico. En cuanto a por qué aún nos queda por encontrar un único paciente que presente resistencia en el contexto de aquellos que nunca antes usaron el fármaco, hemos intentado dar la explicación correspondiente. Disminuye la aptitud y, por supuesto, debemos continuar realizando un seguimiento a las personas durante períodos prolongados a fin de validar esto en forma plena. Las implicancias podrían, posiblemente, ir más allá de la oferta de beneficios a las personas. Por ejemplo, si este concepto fuera correcto y realmente las personas no desarrollan mutaciones de resistencia desde un punto de vista clínico, entonces tal vez eso signifique también que estos virus no se van a transmitir. Si hay resistencia, no será muy fácil transmitir un virus resistente. Entonces, tal vez podamos comenzar a hablar sobre las implicancias para la salud pública de la existencia de un virus tan afectado en cuanto a su aptitud de replicación que no pueda transmitirse con facilidad de una persona a otra. Creo que tenemos fundamentos para ser optimistas y comenzar a mirar la terapia de las personas infectadas con VIH desde una nueva perspectiva. Dr. Rockstroh: Muchas gracias, Mark. Pg.21 Información más reciente sobre nuevos TAR: impacto sobre el manejo del VIH en la práctica clínica Dr. Mauro Schechter, PhD: Soy Mauro Schechter de la Universidad Federal de Río de Janeiro. Pasaré los próximos minutos hablando sobre el contexto clínico de la selección de regímenes de TAR óptimos para pacientes con experiencia de tratamiento que portan poblaciones virales sensibles y resistentes a la integrasa. Tendremos en consideración 2 estudios llamados VIKING y SAILING. El punto es que estos estudios demuestran que dolutegravir es definitivamente un fármaco muy seguro y eficaz. SAILING fue un estudio en el que participaron pacientes con VIH con experiencia en TAR, pero sin experiencia con los inhibidores de la integrasa. Se trató de un estudio grande con unos 700 participantes, bien equilibrados en cuanto a los predictores de éxito del inicio. El recuento promedio de CD4 fue de alrededor de 200 células/μL y los pacientes contaban con amplia experiencia en TAR, de aproximadamente 6 años. Algo muy importante es que aproximadamente el 50% era resistente a 3 o más clases. Esta es una población avanzada. Pg.22 http://www.medscape.org/viewarticle/819474 En este estudio, más del 70% de la rama tratada con dolutegravir logró el éxito virológico a las 48 semanas y 64% en la rama de raltegravir. Estos son los datos representados en la ICAAC en 2013. En ambos grupos el aumento en los conteos de CD4 fue similar, en el entorno de 150-160 células/μL. En este ensayo, el fármaco resultó ser muy seguro. Los fármacos de esta clase como raltegravir y elvitegravir son bastante seguros y no hay efectos adversos graves. Podría haber algo más de hipersensibilidad con dolutegravir que con los demás, pero nada realmente significativo. El otro estudio del que hablaré brevemente se llama VIKING. En este estudio, los pacientes tenían resistencia comprobada a raltegravir o elvitegravir. Hubo una fase inicial, o fase de “monoterapia funcional” y luego una fase optimizada en la que se introdujo dolutegravir dos veces por día junto con un régimen de base optimizado que fue seleccionado por los investigadores. Pg.23 Información más reciente sobre nuevos TAR: impacto sobre el manejo del VIH en la práctica clínica Este es un estudio en el que los pacientes estaban más avanzados que en los anteriores porque ya había fallado un inhibidor de la integrasa y tenían 13 años de experiencia previa con TAR y un recuento promedio de CD4 de 140 células/μL. Nuevamente, como se presentó en la ICAAC 2013, aproximadamente un 70% a las 24 semanas en el análisis de intención de tratar tenía una carga viral imperceptible o cargas virales de < 50 copias/ml. Es muy seguro, no hay eventos adversos graves además de algo de dolor de cabeza, los sospechosos de siempre náuseas y diarrea, y unos pocos casos de hipersensibilidad. Pg.24 http://www.medscape.org/viewarticle/819474 En resumen, dolutegravir es el tercer fármaco en la clase de inhibidores de la integrasa; antes de él, teníamos raltegravir y elvitegravir. Se demostró que ambos fármacos, raltegravir y elvitegravir, eran muy seguros y eficaces. Aunque no hay comparaciones directas entre elvitegravir y dolutegravir, elvitegravir tiene como característica principal, por decirlo de algún modo, el hecho de haber sido coformulado como comprimido único una vez por día. Esa es su ventaja principal. Dolutegravir es una gran adición a nuestro arsenal y probablemente juegue un papel importante en el tratamiento de pacientes en los que habían fallado regímenes anteriores, incluidos aquellos en los que habían fallado los regímenes con inhibidores de la integrasa. Gracias. Dr. Rockstroh: Resumiré brevemente los mensajes del programa que acaban de ver. Nos concentramos en el manejo del VIH, el tratamiento antirretroviral y cómo han cambiado las estrategias con el correr del tiempo. Es reconfortante ver que de acuerdo con la biología de la enfermedad, pero también para impedir el contagio aun mayor del VIH, hay un movimiento hacia el tratamiento más precoz, cosa que tiene sentido ya que los fármacos se toleran mejor y son más fáciles de tomar. Pg.25 Información más reciente sobre nuevos TAR: impacto sobre el manejo del VIH en la práctica clínica Tenemos muchos fármacos muy eficaces, pero sigue habiendo algunas diferencias. Los nuevos fármacos incorporados al arsenal son útiles porque parecen funcionar sin el desarrollo de resistencia en pacientes que no han recibido terapia anteriormente. Escuchamos algunas explicaciones de diferentes mecanismos subyacentes que claramente están abriendo el camino a un tratamiento aun mejor y más exitoso para el futuro. Es importante recordar que el tratamiento no es necesariamente una emergencia en pacientes con buenos recuentos de CD4; preparar al paciente y que se mantenga en el centro de nuestra atención es lo que resulta más útil. Quiero agradecerles por mirar el programa. Espero que lo hayan encontrado interesante e informativo. Pg.26
