La inocencia de las cigüen˜as

Vol. 3 Núm.
2 Abril-Junio 2010
Editorial
La inocencia de las cigüeñas
51
F. Antoja Ribó
Originales
Valor pronóstico postoperatorio del extremo aminoterminal del
propéptido natriurético tipo B en el trasplante cardíaco
52
N. Avello Llano, B. Prieto García, B. Díaz Molina y F.V. Álvarez Menéndez
Procedimiento de validación de magnitudes bioquímicas en un
gasómetro. Aplicación al alcance flexible en la Norma ISO 15189
58
F.A. Bernabeu Andreu, M.A. Corcho Robleda, M. Redondo Fernández, L. Sivera Monzó,
M.C. Coca Martín e I. Arribas Gómez
A propósito de la adecuación de la demanda. Nefropatía diabética
63
A.J. Benítez Estévez y M. Calvo Malvar
Estudio retrospectivo de 1.193 componentes monoclonales
detectados en Palma de Mallorca
69
I. Llompart Alabern, E. Maffiotte Oramas, M. Belmonte Campayo, B. Barcelo Martín,
B. Riera Bestard y P. Sastre Alzamora
Nota técnica
Cáncer medular de tiroides familiar: importancia del estudio
molecular en el diagnóstico
76
S. López, A. Cerezo, M. Alramadan y M.D. Hernández
Revisión
Actuación del laboratorio ante la obtención de valores críticos
80
C. Herrera Rodrigo, C. Tapia-Ruano Díaz-Quetcuti, A. Buño Soto y M. García Montes
Documento de consenso
Consenso sobre especificaciones mínimas de la calidad analítica
para magnitudes hematológicas y de bioquímica especial
R. Calafell Clar, G. Gutiérrez Bassini, J.M. Jou Turallas, J. Morancho Zaragoza,
F. Ramón Bauzá, C. Ricós Aguilá, A. Salas García y A. Buño Soto
87
Vol. 3 Num.
2 April-June 2010
Editorial
The innocence of the Storks
51
F. Antoja Ribó
Original articles
Prognostics value of NT-proBNP after heart transplantation
52
N. Avello Llano, B. Prieto García, B. Díaz Molina and F.V. Álvarez Menéndez
Validation procedure of biochemical parameters in a gasometer.
Application to the flexible scope in the standard ISO 15189
58
F.A. Bernabeu Andreu, M.A. Corcho Robleda, M. Redondo Fernández, L. Sivera Monzó,
M.C. Coca Martín and I. Arribas Gómez
Adjusting of the demand. Diabetic nephropathy
63
A.J. Benítez Estévez and M. Calvo Malvar
Restrospective study of 1.193 monoclonal gammopathies
detected in Palma of Mallorca
69
I. Llompart Alabern, E. Maffiotte Oramas, M. Belmonte Campayo, B. Barcelo Martín,
B. Riera Bestard and P. Sastre Alzamora
Technical note
Familial medullary thyroid carcinoma: Importance of the molecular
analysis in the diagnosis
76
S. López, A. Cerezo, M. Alramadan and M.D. Hernández
Review
Laboratory action on obtaining critical values
80
C. Herrera Rodrigo, C. Tapia-Ruano Díaz-Quetcuti, A. Buño Soto and M. García Montes
Consensus statement
Consensus on the minimum analytical quality specifications
for haematology and special biochemistry parameters
R. Calafell Clar, G. Gutiérrez Bassini, J.M. Jou Turallas, J. Morancho Zaragoza,
F. Ramón Bauzá, C. Ricós Aguilá, A. Salas García and A. Buño Soto
87
ARTICLE IN PRESS
Rev Lab Clin. 2010;3(2):51
Revista del Laboratorio Clínico
www.elsevier.es/LabClin
EDITORIAL
La inocencia de las cigüeñas
The innocence of the storks
Cuando se quiere que una investigación efectuada en el
laboratorio se convierta en un manuscrito publicable, que
comunique los hallazgos de forma fiable, los resultados
experimentales se han de someter al análisis estadı́stico. Y,
en esta faceta, a veces se producen disonancias, algunas muy
notorias y otras más sutiles, que, si no se descubren y se
enmiendan debidamente, pueden enturbiar un buen trabajo.
En un jocoso libro que recopila anécdotas vividas por
profesionales sanitarios, Arı́s1 expone una conclusión a la que
humorı́sticamente llegó Bartels: en Alemania, en un mismo
año, descendieron, de forma significativa, la tasa de nacimientos de la población humana y el número de ejemplares de
cigüeñas. La correlación entre ambos datos era alta, lo que
demostraba cientı́ficamente su relación. Ası́ pues, la baja
natalidad se podı́a explicar por la disminución del número de
repartidores de bebés. La culpa era de las cigüeñas.
Es muy saludable, de vez en cuando, encontrar detalles
de humor. Si leyéramos un supuesto artı́culo cientı́fico con
esa conclusión tan extravagante, considerarı́amos, sin duda,
que se trata de una parodia y como tal la aceptarı́amos. Nos
resultarı́a fácil entenderlo ası́ porque sabemos muy bien que
las cigüeñas no intervienen en los procesos relacionados con
la reproducción humana y que, por tanto, en este caso,
se habrı́a buscado una relación entre dos variables que es
bien sabido que no se relacionan. Una buena correlación
no siempre significa una relación entre causas. El trabajo
estarı́a mal planteado, aunque se hubiera aplicado un
tratamiento estadı́stico aparentemente correcto.
Pero, ¿qué ocurre cuando el estudio se lleva a cabo con datos
menos conocidos, de poblaciones que nos son menos familiares,
obtenidos en estudios complejos? ¿cómo sabemos si el autor sabe
certeramente entre qué grupos se puede establecer relaciones y
entre cuáles no tiene sentido hacerlas? Esto sólo es posible si el
investigador conoce muy bien lo que está estudiando y ha
partido de un planteamiento bien estructurado. Las conclusiones
que se obtienen al aplicar las pruebas estadı́sticas sólo tienen
sentido cuando los datos están bien definidos.
Más frecuentemente sucede la situación inversa. Muchos
investigadores tienen definido muy claramente su estudio y
manejan atinadamente los datos, pero no aciertan cuando
escogen las pruebas estadı́sticas pertinentes. Ası́ pues, pueden
llegar y de hecho llegan, a la redacción de las revistas cientı́ficas,
manuscritos que adolecen de una manifiesta mala sincronı́a
entre los datos obtenidos y su posterior análisis estadı́stico, ya
sea por la confusión entre la descripción de una muestra y la
información sobre sus valores en la población, la comparación
improcedente entre grupos, la mala selección de las variables, la
poca precisión de las medidas, la apreciación incorrecta del
tamaño de la muestra, la extrapolación o generalización errónea
de los resultados, la elección improcedente de las pruebas, la
inadecuada potencia de las pruebas aplicadas, la aceptación de
conclusiones equivocadas sobre la significación estadı́stica, o los
errores en la conclusión final del estudio.
Escrig2 cita dos casos recientes de artı́culos que, según su
criterio, contienen errores en el tratamiento estadı́stico y
han pasado el filtro de la revisión por pares en revistas de
nivel bien acreditado. Lo atribuye a que los revisores suelen
ser colegas con un alto perfil profesional pero quizás sin un
buen conocimiento de análisis estadı́stico de datos, y cree
que los fallos se originan cuando los autores no tienen claros
algunos conceptos básicos pero disponen de programas
estadı́sticos potentes, en los que sólo se necesita señalar y
aceptar entre un abanico enorme de pruebas.
Los autores han de ser muy cautos en la aplicación y
posterior interpretación de los análisis estadı́sticos. Los
revisores han de saber discernir a ciencia cierta la idoneidad
del tratamiento. Y los editores, ante manuscritos difı́ciles de
evaluar, han de incorporar un tercer revisor especialista en
estadı́stica que dictamine definitivamente sobre la bondad
de las herramientas empleadas. Algunas revistas ya lo hacen
sistemáticamente y ası́ evitan artı́culos con conclusiones
desatinadas. Todo sea para salvaguardar la calidad de los
artı́culos publicados, el prestigio de la revista y, entre otras
consecuencias, la inocencia de las cigüeñas.
Bibliografı́a
1. Arı́s A. Tómese una antes de acostarse, 1a ed. Barcelona: Planeta;
1998.
2. Escrig Sos J. Errores de grueso calibre en la aplicación de pruebas
estadı́sticas. Cir Esp. 2010;87:127–9.
Felip Antoja Ribó
Director
1888-4008/$ - see front matter & 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2010.03.002
ARTICLE IN PRESS
Rev Lab Clin. 2010;3(2):52–57
Revista del Laboratorio Clínico
www.elsevier.es/LabClin
ORIGINAL
Valor pronóstico postoperatorio del extremo aminoterminal
del propéptido natriurético tipo B en el trasplante cardı́aco
Noelia Avello Llanoa, Belén Prieto Garcı́aa, Beatriz Dı́az Molinab y
Francisco V. Álvarez Menéndeza,c,
a
Servicio de Bioquı́mica Clı́nica, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España
Servicio de Cardiologı́a, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España
c
Departamento de Bioquı́mica y Biologı́a Molecular, Universidad de Oviedo, Oviedo, España
b
Recibido el 17 de septiembre de 2009; aceptado el 7 de diciembre de 2009
Disponible en Internet el 18 de febrero de 2010
PALABRAS CLAVE
Trasplante cardı́aco;
Péptidos
natriuréticos;
Pronóstico
Resumen
Introducción: El trasplante cardı́aco es una opción terapéutica disponible para algunos
pacientes con insuficiencia cardı́aca avanzada. Es importante establecer el pronóstico que
presentan estos pacientes para poder diferenciar aquéllos con peor expectativa de vida y
adoptar medidas adicionales en estos casos. Los péptidos natriuréticos cardı́acos han
demostrado su utilidad diagnóstica y pronóstica en diferentes enfermedades. El objetivo
de este estudio es valorar la utilidad del extremo aminoterminal del propéptido
natriurético tipo B (NT-proBNP) postoperatorio en el pronóstico de los pacientes
trasplantados cardı́acos a corto plazo.
Materiales y métodos: Se determinó la concentración de NT-proBNP a los 15 dı́as
postoperatorios en 50 pacientes que recibieron trasplante cardı́aco para valorar la utilidad
pronóstica de mortalidad a 6 meses de seguimiento.
Resultados: Los pacientes que fallecieron mostraron concentraciones de NT-proBNP
significativamente superiores que los que sobrevivieron, con una mediana de la
concentración de NT-proBNP a los 15 dı́as postrasplante de 20.632 ng/l (intervalo
interculartı́lico: 6.183 a 37.925 ng/l) frente a 3.923 ng/l (intervalo interculartı́lico: 1.752
a 6.890 ng/l) respectivamente. Se observó que el hazard-ratio de mortalidad se multiplica
por 8,5 veces (IC del 95%: 1,7 – 44,2) en el grupo de pacientes con concentraciones de
NT-proBNP, cuantificadas a los 15 dı́as postrasplante, superiores al valor discriminatorio de
7.500 ng/l.
& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (F.V. Álvarez Menéndez).
1888-4008/$ - see front matter & 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2009.12.002
ARTICLE IN PRESS
Valor pronóstico postoperatorio del extremo aminoterminal del propéptido natriurético tipo B en el trasplante cardı́aco 53
KEYWORDS
Heart
transplantation;
Natriuretic peptides;
Prognosis
Prognostics value of NT-proBNP after heart transplantation
Abstract
Introduction: Cardiac transplantation is a widely accepted option for the treatment of
end-stage congestive heart failure. In order to identify those patients at risk of short life
expectancy, it could be worthwhile to establish an individual prognosis factor. The
prognostic and diagnostic values of natriuretic peptides have been studied in different
areas of clinical practice. The objective of this study was to evaluate the short-term
prognostic ability of NT-proBNP concentration in heart transplantation patients.
Materials and methods: The group studied consisted of 50 adult heart transplant patients.
NT-proBNP concentration was measured in each patient 15 days after surgery to evaluate
the prognostic value at 6 months follow up.
Results: The non-survivor patients showed higher NT-proBNP concentrations than
survivors, with a median of NT-proBNP concentration on the 15th day post-transplantation
of 20632 ng/L (IIC: 6183 to 37925 ng/L) and 3923 ng/L (IIC: 1752 to 6890 ng/L) in the nonsurvivors and the survivors groups, respectively. The hazard ratio of mortality was 8.5
times higher (95% CI: 1.7 to 44.2) in those patients with NT-proBNP concentrations over
7500 ng/L on the 15th day post-transplantation.
& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Actualmente, el trasplante cardı́aco es una medida terapéutica altamente aceptada para ciertos pacientes que
presentan insuficiencia cardı́aca avanzada1. Sin embargo,
éste es un tratamiento que implica ciertos riesgos y que
presenta una mortalidad mayor en el primer año postrasplante con respecto a los años posteriores2. Debido a esta
circunstancia, resulta interesante establecer factores de
pronóstico que permitan diferenciar el grupo de pacientes
con peor expectativa de vida para adoptar medidas
adicionales en estos pacientes. Actualmente, el registro de
la International Society for Heart and Lung Transplantation
(ISHLT)2 identifica como factores de pronóstico la mayor
edad del donante y del receptor, la resistencia vascular
pulmonar elevada, un alto ı́ndice de masa corporal del
donante y una elevada relación entre el peso del donante y
el peso del receptor.
La concentración plasmática de los péptidos natriuréticos
aumenta como respuesta al estiramiento de los cardiomiocitos que se produce durante la insuficiencia cardı́aca. Por
este motivo, ası́ como por su elevado valor predictivo
negativo en el diagnóstico diferencial de la disnea de novo,
la determinación de los péptidos natriuréticos está incluida
en el algoritmo para el diagnóstico de insuficiencia cardı́aca
desde el año 20013. Está demostrada la asociación que
existe entre la concentración del extremo aminoterminal
del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP) y la
concentración de creatinina4, por lo que parece conveniente
tener en cuenta la concentración de creatinina en el
momento de la determinación de NT-proBNP para estudiar
la posible asociación.
Después del trasplante cardı́aco, se normaliza la función
del ventrı́culo izquierdo, pero los péptidos natriuréticos no
vuelven de forma temprana a sus concentraciones normales.
Las concentraciones séricas del péptido natriurético tipo B
(BNP) descienden durante el primer año postrasplante, sin
llegar a alcanzar valores de normalidad5,6. Se observa una
concentración máxima de BNP a las 2–4 semanas siguientes a
la intervención, que posteriormente disminuye hasta estabilizarse, aproximadamente a los 5 meses7. El NT-proBNP
muestra un comportamiento similar8. Se ha estudiado la
utilidad tanto del BNP como del NT-proBNP en diferentes
situaciones clı́nicas en el contexto del trasplante cardı́aco
(por ejemplo, en el rechazo agudo) sin resultados concluyentes9–12. Recientemente, las concentraciones de BNP se
han relacionado con el sistema inmunitario y diferentes
interleucinas13, tanto en pacientes trasplantados como no
trasplantados. Asimismo, se ha descrito el valor predictivo
del BNP en diferentes enfermedades ası́ como en pacientes
trasplantados cardı́acos. Martı́nez-Dolz et al14 estudiaron las
concentraciones de BNP en pacientes postrasplantados
durante el primer año y describieron que un valor
discriminatorio de 100 pg/ml permitı́a establecer 2 subgrupos con diferente pronóstico. Sin embargo, sólo Gardner
et al15 han estudiado la utilidad pronóstica a corto plazo, sin
llegar a proponer un punto de corte. El objetivo de este
estudio ha sido describir el potencial valor pronóstico que
tiene la medida de la concentración de NT-proBNP a corto
plazo después del trasplante cardı́aco.
Materiales y métodos
Se seleccionaron de manera prospectiva los pacientes que
recibieron un trasplante ortotópico en la Unidad de Trasplante Cardı́aco del Hospital Universitario Central de Asturias
durante el perı́odo de tiempo comprendido entre julio de
2002 y diciembre de 2006. Se incluyeron tanto los que
recibieron un trasplante urgente como los que recibieron un
trasplante electivo. Se excluyeron del estudio un paciente al
que se le realizó un trasplante cardiorrenal, con objeto de
eliminar el trasplante renal como posible factor de confusión,
y un paciente que falleció a la semana del trasplante. Antes
de la realización del trasplante cardı́aco se solicitó a los
ARTICLE IN PRESS
54
N. Avello Llano et al
pacientes el consentimiento informado, que incluye la
aceptación del posible empleo de muestras biológicas para
investigación. El número total de pacientes trasplantados
durante este tiempo fue de 50 (37 hombres y 13 mujeres),
con un promedio de 54 años de edad en el momento del
trasplante (desviación estándar [DE]: 9,5 años).
En la primera visita de control, 15 dı́as tras el trasplante,
se recogió de cada paciente una muestra de sangre
periférica extraı́da en un tubo sin anticoagulante y con
separador de gelosa. La sangre se centrifugó en frı́o durante
8 min a 2.000 g para separar el suero. Todas las muestras
de suero se conservaron a 80 1C hasta el momento de su
procesamiento. Las determinaciones de NT-proBNP se
realizaron en el autoanalizador Elecsys 2010 (Roche Diagnosticss, Mannheim, Alemania) mediante un inmunoanálisis
de electroquimioluminiscencia. La determinación de creatinina se realizó en un analizador modular DPP de Roche,
mediante método Jaffé cinético con blanco de muestra
compensado (Roche Diagnosticss, Mannheim, Alemania).
La valoración de los resultados obtenidos se realizó
retrospectivamente, teniendo en cuenta las variables
recogidas durante el curso clı́nico del seguimiento postrasplante (NT-proBNP, creatinina), ası́ como los diagnósticos
efectuados durante el perı́odo de estudio (causa de
fallecimiento).
Las variables cuantitativas que seguı́an una distribución
de Gauss se describieron con la media aritmética y la DE y,
en caso contrario, con la mediana y el intervalo intercuartı́lico (IIC). La comparación de los resultados entre el grupo de
pacientes que fallecieron con respecto al grupo que
sobrevivió se efectuó mediante la prueba U de MannWhitney. El rendimiento pronóstico se determinó mediante
la curva receiver operating characteristic (ROC) para
estimar sensibilidad y especificidad. La significación de la
curva se evaluó a partir del intervalo de confianza (IC) del
área bajo la curva y se interpretó como significativo si el
lı́mite inferior del IC del área era superior a 0,5. Asimismo,
se realizó el estudio de supervivencia mediante curvas de
Kaplan-Meier y el cálculo del hazard-ratio mediante
regresión de Cox. Se consideraron significativas aquellas
pruebas estadı́sticas que aportaron valores de p inferiores a
0,05. El análisis de los datos se realizó por medio del
paquete estadı́stico SPSS, v.15.
Tabla 1
Resultados
Se estudió el valor pronóstico de la concentración de
NT-proBNP medida a 50 pacientes en la visita de seguimiento
programada a los 15 dı́as de la intervención quirúrgica
(media: 15,6 dı́as; DE: 3,7 dı́as). En la tabla 1 se describen
las caracterı́sticas clı́nicas de estos pacientes. Se estableció
un tiempo de seguimiento de 6 meses postrasplante para
estudiar el valor pronóstico de la determinación realizada a
los 15 dı́as del trasplante. Siete de estos 50 pacientes
fallecieron en este tiempo (14%), lo que mostró un tiempo
medio de supervivencia postrasplante de 1,6 meses (DE: 0,6
meses). Las causas de los fallecimientos fueron las
siguientes: 3 pacientes por fallo primario, 2 pacientes por
sepsis, un paciente por fallo multiorgánico y otro paciente
por un hematoma subdural. La mediana de la concentración
de NT-proBNP a los 15 dı́as postrasplante, en el grupo de
pacientes que sobrevivieron, fue de 3.923 ng/l (IIC: 1.752 a
6.890 ng/l) mientras que en aquellos pacientes que
fallecieron fue de 20.632 ng/l (IIC: 6.183 a 37.925 ng/l).
Las diferencias entre ambos grupos fueron estadı́sticamente
significativas (prueba U de Mann Whitney; po0,01) (fig. 1),
con un área bajo la curva ROC de 0,82 (IC del 95%:
0,68 – 0,96; po0,01), que permitió establecer la
sensibilidad y especificidad de diferentes puntos de corte.
Por tanto, la determinación de NT-proBNP a los 15 dı́as del
trasplante tiene una eficacia pronóstica de fallecimiento en
los 6 meses siguientes al trasplante del 82% (fig. 2). Se
seleccionó como posible punto de corte una concentración
de NT-proBNP de 7.500 ng/l; por encima de ésta, la
sensibilidad diagnóstica es del 71% (IC del 95%: 30 – 95%),
la especificidad del 81% (IC del 95%: 66 – 91%) y el valor
predictivo negativo del 94,6% (IC del 95%: 80,5 – 99,1%).
Se realizó un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier
para la concentración discriminatoria de 7.500 ng/l, y se
representó la supervivencia acumulada respecto al tiempo
transcurrido estratificando a los pacientes en 2 grupos según
el valor discriminatorio de NT-proBNP establecido previamente (fig. 3). Se observó que los pacientes que a los 15 dı́as
postrasplante tenı́an concentraciones de NT-proBNP
inferiores a 7.500 ng/l presentaron mejor pronóstico que
aquéllos con concentraciones superiores, y estas diferencias
fueron estadı́sticamente significativas (log-rank test,
Caracterı́sticas clı́nicas de los pacientes estudiados
Edad (años cumplidos)
Sexo
Creatinina
Causa del trasplante cardı́aco
Cardiopatı́a isquémica
Miocardiopatı́a dilatada idiopática
Cardiopatı́a valvular
Retrasplante
Otras causas
DE: desviación estándar; IIC: intervalo intercuartı́lico.
Expresado como media (DE).
Supervivientes (n=43)
Fallecidos (n=7)
54,1 (DE: 9,5)
72,1% hombres
1,23 mg/dl (IIC: 0,94 – 1,64)
56,2 (DE: 10,5)
85,7% hombres
1,6 mg/dl (IIC: 1,5 – 2,6)
53,5% (n ¼ 23)
20,9% (n ¼ 9)
4,7% (n ¼ 2)
4,7% (n ¼ 2)
16,3% (n ¼ 7)
71,4% ( ¼ 5)
–
–
14,3% (n ¼ 2)
14,3% (n ¼ 2)
ARTICLE IN PRESS
po0,01). El hazard-ratio de mortalidad calculado a partir
de la regresión de Cox en el grupo de pacientes con
concentraciones de NT-proBNP superiores a 7.500 ng/l a
los 15 dı́as postrasplante se multiplica por 8,5 veces
(IC del 95%: 1,7 – 44,2). Para estudiar la interacción con la
creatinina, en primer lugar se realizó una correlación entre
la concentración de NT-proBNP y la de creatinina, que no
resultó significativa (Spearman, p ¼ 0,18). Posteriormente,
se descartó la posible confusión con la creatinina mediante
la inclusión en el análisis multivariante de esta variable
dicotomizada según que la concentración de creatinina
fuera inferior o superior a 1,5 mg/dl. No se observó
interacción en el estudio multivariante mediante la
introducción del producto de ambas variables (p ¼ 0,941).
Supervivencia acumulada
Valor pronóstico postoperatorio del extremo aminoterminal del propéptido natriurético tipo B en el trasplante cardı́aco 55
1,0
NT-proBNP<7500ng/L
0,8
Log-rank p<0,01
NT-proBNP≥7500ng/L
0,6
0,4
0,2
0,0
0
50.000
NT-proBNP (ng/L)
2
3
4
5
6
Tiempo postrasplante (meses)
Figura 3 Representación de Kaplan-Meier de la supervivencia
acumulada los primeros 6 meses postrasplante para los 50
pacientes trasplantados. De los 7 pacientes que fallecieron, 5
tenı́an concentraciones superiores a 7.500 ng/l, mientras que de
los 43 pacientes que no fallecieron, 35 tuvieron concentraciones
inferiores a 7.500 ng/l.
40.000
30.000
*
*
20.000
Discusión
10.000
0
No
Sí
Fallecimiento
Figura 1 Concentración del extremo aminoterminal del
propéptido natriurético tipo B a los 15 dı́as del trasplante en
función de la supervivencia de los pacientes a los 6 meses de
éste. Dos resultados se han truncado en el grupo de los
pacientes supervivientes.
1,0
0,8
Sensibilidad
1
0,6
0,4
0,2
0,0
0,0
0,2
0,4
0,6
1 - Especifidad
0,8
1,0
Figura 2 Curva ROC que valora la eficacia pronóstica, a los 6
meses, de la determinación del extremo aminoterminal del
propéptido natriurético tipo B realizada a los 15 dı́as postrasplante.
La utilidad pronóstica, tanto de morbilidad como de
mortalidad, de los péptidos natriuréticos se ha demostrado
ampliamente en situaciones clı́nicas muy diversas16–21. A su
vez, la utilidad pronóstica de las determinaciones postoperatorias de NT-proBNP en diferentes tipos de intervenciones
cardı́acas también se ha descrito previamente. En este caso,
los resultados son contradictorios, ya que hay estudios que
no encuentran relación entre la concentración de NT-proBNP
en el perı́odo postoperatorio y la probabilidad de complicaciones22, mientras que otros estudios encuentran asociación
entre las concentraciones de BNP y la presencia de
complicaciones, lo que aportarı́a utilidad como factor
pronóstico23. Sin embargo, en pacientes trasplantados
cardı́acos sólo existe una referencia bibliográfica acerca de
la utilidad del BNP o del NT-proBNP como factor pronóstico a
corto plazo15. En un grupo de 26 pacientes se describió que
la concentración de NT-proBNP a la semana postrasplante
predice el pronóstico. Sin embargo, en ese trabajo no se
estableció la eficacia pronóstica ni probables concentraciones discriminatorias, posiblemente debido al reducido
tamaño muestral del estudio.
En el presente trabajo, se evalúa por primera vez la
utilidad pronóstica de la determinación de NT-proBNP
realizada a los 15 dı́as postrasplante en un perı́odo de
seguimiento postrasplante de 6 meses. Dada la cinética que
siguen las concentraciones de NT-proBNP después del
trasplante cardı́aco y a la espera de obtener un mejor
rendimiento pronóstico, también se realizó la evaluación
con las muestras extraı́das a las 4 semanas postrasplante.
Como era de esperar, la eficacia pronóstica mejoró el 90%
(IC del 95%: 81 – 99%) (datos no mostrados); sin embargo, se
consideró más interesante seleccionar el primer tiempo
(a los 15 dı́as postrasplante) sobre la base del interés de
poder establecer un pronóstico con la mayor antelación
posible después de la intervención quirúrgica para, de este
ARTICLE IN PRESS
56
modo, estratificar los pacientes con peor pronóstico y
anticiparse para adoptar medidas lo antes posible.
Los pacientes que fallecieron habı́an presentado concentraciones de NT-proBNP a los 15 dı́as del trasplante muy
superiores a las concentraciones de los que sobrevivieron. Las
diferencias entre ambos grupos (fallecidos y supervivientes)
fueron estadı́sticamente significativas (po0,01) (fig. 1). Se
estableció que para una concentración de NT-proBNP superior
a 7.500 ng/l el hazard-ratio de mortalidad se multiplica por 8,5
(IC del 95%: 1,6 – 43,7), sin observar asociación entre la
concentración de NT-proBNP y la concentración de creatinina
en este momento (a los 15 dı́as de la intervención). A la vista
de estos resultados, podemos concluir que las concentraciones
postoperatorias de NT-proBNP a los 15 dı́as de la intervención
predicen el pronóstico de los pacientes que reciben un
trasplante de corazón.
Debido al reducido tamaño muestral del grupo de fallecidos
(n=7), se utilizó como variable principal )muerte por cualquier
causa*; las causas de fallecimiento fueron fallo primario,
sepsis, fallo multiorgánico y hematoma subdural. La asociación
entre la concentración de NT-proBNP y algunas de las causas de
fallecimiento observadas en estos pacientes se ha descrito
previamente. Por ejemplo, la elevación de NT-proBNP en casos
de sepsis24 puede deberse a la dilatación ventricular inducida
por la sepsis o a la liberación de endotoxinas25. Además,
durante el primer año postrasplante, las infecciones y el fallo
agudo del injerto son las principales causas de fallecimiento26.
El fallo agudo del injerto se produce por una disfunción
ventricular27 y, por tanto, resulta lógica la asociación con la
concentración de NT-proBNP. Además, el fallo multiorgánico,
tanto por su etiologı́a como por las consecuencias a nivel
cardı́aco, podrı́a producir importantes elevaciones en los
péptidos natriuréticos. Por tanto, aunque en todos los
pacientes trasplantados existe una elevación posterior a la
intervención quirúrgica, que aproximadamente se estabiliza a
partir del primer mes postrasplante, los pacientes que
fallecieron ya presentaban a los 15 dı́as concentraciones más
elevadas que aquellos que aún sobrevivı́an a los 6 meses. Por
tanto, se puede utilizar la concentración de NT-proBNP a los 15
dı́as postrasplante como marcador pronóstico de mortalidad
para seleccionar un grupo de pacientes con mayor riesgo.
Hay que tener cuenta que determinados pacientes dentro
del grupo de los supervivientes (8 de 43) también presentaron concentraciones de NT-proBNP superiores a 7.500 ng/l a
los 15 dı́as. No obstante, los resultados obtenidos en el
presente estudio exploratorio son esperanzadores si se
confirmase en estudios posteriores más amplios el importante valor predictivo negativo que parece tener el
NT-proBNP en pacientes con concentraciones inferiores al
valor discriminatorio establecido. Por otra parte, la utilidad
del marcador como factor pronóstico de mortalidad, de
forma independiente o combinado con otros parámetros,
constituirı́a una herramienta de gran interés para el
seguimiento del paciente con trasplante cardı́aco.
Conflicto de intereses
Los reactivos de este estudio han sido financiados parcialmente por Roche Diagnosticss (Mannheim, Alemania).
N. Avello Llano et al
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ARTICLE IN PRESS
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Revista del Laboratorio Clínico
www.elsevier.es/LabClin
ORIGINAL
Procedimiento de validación de magnitudes bioquı́micas
en un gasómetro. Aplicación al alcance flexible en la Norma
ISO 15189
Francisco A. Bernabeu Andreua,, M.A. Corcho Robledaa, Mauricio Redondo Fernándezb,
Liliana Sivera Monzóa, M. Carmen Coca Martı́na e Ignacio Arribas Gómeza
a
Servicio de Análisis Clı́nicos, Hospital Universitario Prı́ncipe de Asturias, Alcalá de Henares, Madrid, España
Grupo ACMS Consultores, Madrid, España
b
Recibido el 2 de noviembre de 2009; aceptado el 16 de febrero de 2010
Disponible en Internet el 15 de abril de 2010
PALABRAS CLAVE
ISO 15189;
EP-9;
Alcance flexible;
Validación;
Gasómetro
Resumen
Objetivos: Diseñar un procedimiento de validación de 4 magnitudes bioquı́micas en un
gasómetro frente a un analizador acreditado que sea sencillo, consistente y aceptable
según la Norma ISO 15189:2007 y que pueda servir como método de acreditación flexible.
Métodos: Medición secuencial en los analizadores Dimension RxL y GEM 4000 de glucosa,
sodio (Naþ), potasio (Kþ) y lactato en 91 muestras de plasma (heparina de litio) de
pacientes entre marzo y junio de 2009 (EP-9). Se chequearon outliers y error sistemático.
Los pares de resultados se estudiaron mediante análisis de regresión lineal y gráficos de
Bland-Altman.
El criterio de aceptación fue obtener un error sistemático inferior a las especificaciones de
calidad definidas en el laboratorio acreditado.
Resultados y discusión: Los resultados de glucosa y Kþ fueron aceptables según el
procedimiento 6.1 de la guı́a EP-9, mientras que Naþ fue aceptable según el procedimiento
6.2. En cuanto a lactato, se detectó un error sistemático superior a la especificación del
laboratorio.
Conclusiones: Se han validado los métodos de determinación de glucosa, Naþ y Kþ en un
gasómetro GEM 4000 mediante la aplicación de la norma EP-9 con respecto a los del
Dimension RxL (métodos de referencia). El lactato no se pudo validar porque el error
sistemático superó la especificación del laboratorio.
Este procedimiento se propone como herramienta de validación de métodos para
laboratorios acreditados con alcance flexible según la Norma UNE EN ISO 15189.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (F.A. Bernabeu Andreu).
1888-4008/$ - see front matter & 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2010.02.001
ARTICLE IN PRESS
Validación de métodos en un laboratorio acreditado
59
& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
KEYWORDS
ISO 15189;
EP-9;
Flexible scope;
Validation;
Gasometer
Validation procedure of biochemical parameters in a gasometer. Application to the
flexible scope in the standard ISO 15189
Abstract
Objectives: Designing a 4 biochemical parameters validation procedure in a gasometer
versus an accredited analyzer. This procedure is simple, robust and acceptable according
to the standard ISO 15189: 2007 and that can serve as flexible accreditation method.
Methods: Sequential measurement in Dimension RxL and GEM 4000 analysers of glucose,
Naþ, Kþ and lactate in 91 patients plasma samples (Lithium heparin) between March and
June 2009 (EP-9). Checked outliers and bias results pairs were studied using linear
regression analysis and Bland-Altman graphics.
The acceptance criterion was to get a bias lower than quality specifications defined in the
accredited laboratory.
Results and discussion: The results of glucose and Kþ were acceptable, following the
procedure 6.1 of EP9 guideline, while for Naþ it was acceptable by the procedure 6.2. For
lactate, a superior to the specification of the lab bias was detected.
Conclusions: Measuring methods of glucose, sodium and potassium in a GEM 4000
gasometer applying standard EP9 versus Dimension RxL as reference methods have been
validated. Lactate could not be validated because the bias exceeded the specification of
the laboratory.
This procedure is intended as validation tool of methods for laboratories accredited with
flexible scope according to UNE EN ISO 15189 standard.
& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Desde hace unos años el sistema de gestión de la calidad por
implantar en los laboratorios clı́nicos es una cuestión
recurrente1. Hay defensores de la certificación por la Norma
UNE EN ISO 9001, hay defensores de la acreditación por la
Norma UNE EN ISO 15189 y hay quienes defienden que cada
laboratorio debe utilizar un sistema de gestión de calidad
acorde a sus necesidades y a los requerimientos por parte de
sus clientes2.
Muy recientemente tuvo lugar la 2009 Convocation of
experts on Laboratory Quality. Uno de los grupos de trabajo
debatió sobre la situación de los diferentes paı́ses europeos
respecto a que con sus leyes se obligara a los laboratorios
clı́nicos a acreditarse (Pan European Medical Laboratory
Accreditation: Pros and cons [conclusiones pendientes de
publicación]).
No es fácil llegar a una situación de consenso entre las
diferentes opciones enfrentadas3. Sin embargo, desde la
óptica de un laboratorio con un alcance acreditado, sı́
resulta muy útil llegar a incluir en este la opción de )alcance
flexible*4–6, mediante el cual el laboratorio acreditado
puede ampliar el alcance a nuevos parámetros con la
tecnologı́a ya acreditada para otros sin tener que comunicarlo previamente a la Entidad Nacional de Acreditación
(ENAC).
Llegar a conseguir la )confianza* de la ENAC exige la
definición, la aplicación y la revisión constante de procedimientos de validación estrictos por parte del laboratorio.
En este artı́culo proponemos: 1) un procedimiento de
validación de 4 magnitudes bioquı́micas en un gasómetro
frente a un analizador acreditado, que sea sencillo,
consistente y aceptable según la Norma ISO 15189:2007,
y 2) que este procedimiento pueda aplicarse como herramienta de validación en los laboratorios acreditados con
alcance flexible.
Material y métodos
Se han seguido las recomendaciones de la guı́a de consenso
CLSI para comparación de métodos mediante la utilización
de muestras de pacientes, conocida como guı́a EP-9-A27. Se
denomina Y al método que se está probando (GEM 4000,
Instrumentation Laboratory) y X al método de comparación o
de referencia (Dimension RxL, Siemens).
Muestras
Se han empleado muestras de sangre de 91 pacientes que
acudieron al servicio de urgencias del hospital, recogidas
entre los meses de marzo y junio de 2009. Las muestras se
recogieron en jeringas de gasometrı́a con heparina de litio y
se procesaron inmediatamente a su llegada en el analizador
de gases GEM 4000. A continuación se centrifugaron a 3.500
rpm y se procesaron en el analizador Dimension RxL. Los
parámetros estudiados fueron glucosa, lactato, sodio (Naþ)
y potasio (Kþ). La tecnologı́a empleada en las determinaciones del Dimension RxL para glucosa y lactato fue
espectrofotometrı́a y para Naþ y Kþ potenciometrı́a indirecta, mientras que en GEM 4000 para glucosa y lactato se
empleó amperometrı́a y para Naþ y Kþ potenciometrı́a
ARTICLE IN PRESS
60
F.A. Bernabeu Andreu et al
directa. Todos los resultados obtenidos se encontraban
dentro del rango de linealidad de los citados parámetros.
Las muestras se analizaron por duplicado en ambos
analizadores. El tiempo transcurrido entre el procesamiento
en un analizador y el otro no superó los 20 min.
Análisis de los resultados
1. Detección de valores extremos o outliers. El procedimiento seguido es el indicado en los puntos 4.1 y 4.4 de la
EP-97. Se comparan las diferencias absolutas entre los
duplicados de cada método8. Estas diferencias no deben
superar el valor de 4 veces la media de las diferencias
absolutas. Si se encuentra algún valor que exceda este
lı́mite, se comprueba que las diferencias normalizadas
(punto 4.1 de la EP-9) de los duplicados no superen el
valor de 4 veces la media normalizada de las diferencias
de cada método.
2. Relación lineal entre valores de ambos métodos. Se
realizan 4 diagramas de dispersión mediante la utilización de escalas iguales: 1) entre los valores medios de
ambos métodos; 2) entre los valores individuales de Y
frente a los valores medios de X; 3) entre las diferencias
entre la media de Y y la media de X para cada método
frente a la suma de los valores medios de Y y de X dividida
por 2, y 4) por último, un diagrama entre la diferencia
entre cada valor individual de Y y de X frente a la misma
suma del diagrama tercero.
De acuerdo con la EP-9 (punto 4.2)7, se valora la relación
lineal mediante inspección visual.
3. Coeficiente de correlación (r). Se calcula el r, y si es
mayor o igual a 0,975 (o coeficiente de determinación
mayor o igual a 0,95), se considera aceptable el rango de
X, es decir, que el error de X está compensado por el
rango de los datos, y posibilita la utilización del análisis
de regresión simple para estimar la pendiente y la
ordenada en el origen9.
4. Estimación de la dispersión. El punto 5.2 de la EP-97
recomienda la inspección visual de la dispersión constante, tras lo que se realiza un análisis de regresión según
los puntos 6.1 o 6.2 de la citada guı́a.
5. Estimación del error sistemático predicho y sus intervalos
de confianza (IC). La diferencia entre cada valor puntual
de Y y la recta de regresión es lo que se denomina el
residuo para ese punto. La desviación estándar de esos
residuos es una medida de la dispersión de los puntos
alrededor de la recta de regresión.
Tabla 1
n
Mı́nimo
Máximo
P20
P40
P60
P80
Interpretación. Se calculó el error del residual (error
sistemático del residual según la guı́a EP-9 punto 6.1) y sus
IC (de acuerdo con el error estándar de los residuales según
el punto 6.1 de la EP-9). Si el error aceptable es superior al
lı́mite superior del IC del error residual, se asume que el
método evaluado tiene condiciones metrológicas aceptables
(punto 7 de la EP-9).
El análisis estadı́stico se ha realizado con la ayuda del
paquete MedCalc para Windows versión 10.3.2.0 (MedCalc
Software, Mariakerke, Bélgica).
Resultados
En la tabla 1 se muestran los resultados de los distintos
parámetros analizados según la distribución de sus valores
respectivos, agrupados por quintiles.
Detección de outliers. En los parámetros glucosa, lactato
y Kþ no se encontraron valores outliers, mientras que en el
Naþ se encontró un valor (el 0,9% del total) que superaba los
lı́mites establecidos, por lo que se eliminó del análisis.
Linealidad y dispersión constante. Se comprobó que la
glucosa, el lactato y el Kþ seguı́an una relación lineal
(r40,975; coeficiente de determinación 40,95) con dispersión constante, por lo que se aplicó el procedimiento 6.1 de
la guı́a EP-97 (tabla 2).
En el caso del Naþ el valor de r fue de 0,88, con lo que no
es aplicable el procedimiento 6.1 de la guı́a EP-97. En estos
casos la citada guı́a recomienda con antelación aumentar el
número de muestras por encima de 40. Dado que el número
de muestras de este estudio ya era superior al recomendado
por la guı́a EP-9 (n=91), se procedió a aplicar el procedimiento 6.2. En la tabla 3 se muestran los valores de los
errores predichos calculados en distintos niveles crı́ticos de
decisión clı́nica.
Tabla 2
Resultados del análisis de regresión lineal
Glucosa
Lactato
r
0,9937
0,9874
r2
0,9875
0,9750
Pendiente
1,006
0,8283
Ordenada en origen 0,8674 0,3196
Naþ
Kþ
0,8805
0,7752
0,9204
9,0651
0,9818
0,9640
0,9618
0,1542
Kþ: potasio; Naþ: sodio; r: coeficiente de correlación; r2:
coeficiente de determinación.
Distribución de valores de los distintos parámetros
Glucosa, mg/dl
Lactato, mmol/l
Naþ, mmol/l
Kþ, mmol/l
91
67
320
94
117
137
167
91
1,0
12,6
1,6
2,1
2,5
3,2
91
126
148
135
137
139
140
91
2,9
6,6
3,5
3,8
4,0
4,4
Kþ: potasio; Naþ: sodio; P: percentil.
ARTICLE IN PRESS
Validación de métodos en un laboratorio acreditado
Tabla 3
61
Error total aceptable en los niveles crı́ticos de decisión clı́nica
Dato
Glucosa
Lactato
Kþ
Xc
Lı́mite superior al 95% de confianza
Lı́mite inferior al 95% de confianza
Error total aceptable, concentración
Error total aceptable, %
120
0,82
1,04
8,28
6,9
2
0,62
0,70
0,31
15,72
5,2
0,007
0,082
0,3
5,76
Naþ
135
0,70
1,80
4,58
3,39
148
2,43
3,41
5,02
3,39
Kþ: potasio; Naþ: sodio; Xc: nivel crı́tico de decisión.
Error total aceptable=error sistemático71,96 error aleatorizado.
Asimismo, se realizó un análisis gráfico mediante gráficos
tipo Bland-Altman para verificar que no existı́an diferencias
significativas entre pares de puntos entre los 2 equipos
comparados (no mostrados). Se pudo corroborar que menos
del 3% de los datos excedı́a las 2 desviaciones tı́picas; sin
embargo, en el caso del lactato se observaba una deriva que
evidenciaba que los valores del GEM 4000 eran inferiores a
los del Dimension RxL, es decir, no se pueden superponer los
datos de lactato de ambos analizadores.
Discusión
El Laboratorio de Urgencias del Hospital Universitario
Prı́ncipe de Asturias está acreditado por la ENAC según la
Norma ISO 15189:2007 con el número 630/LE1377. Su
alcance10 incluye 42 parámetros con diferentes técnicas,
como espectrofotometrı́a, potenciometrı́a, inmunoanálisis,
crioscopia, amperometrı́a, dispersión de la luz, etc.
Hay ocasiones en que los analizadores de bioquı́mica, a
pesar de estar duplicados, se averı́an simultáneamente, y en
ese momento un gasómetro puede resultar vital para suplir a
los analizadores convencionales, ya que por su naturaleza el
laboratorio de urgencias ha de responder a las demandas de
resultados en plazos muy cortos durante las 24 h del dı́a los
365 dı́as del año. No obstante, para que el resultado sea
fiable, el método o el analizador deben estar validados.
Se han validado los métodos de determinación de Naþ y
Kþ (potenciometrı́a directa) y glucosa (amperometrı́a) en un
gasómetro GEM 4000 mediante la aplicación de la norma
EP-97, y se han utilizado como referencia los métodos
espectrofotométricos (glucosa) y la potenciometrı́a indirecta (Naþ y Kþ) ya acreditados para el analizador Dimension
RxL. Como limitaciones del estudio, cabe citar que no se ha
realizado la secuencia inversa en la medición de los
replicados, como recomienda la EP-9, si bien este hecho
probablemente no reporta ningún factor favorable al
estudio. Tanto es ası́ que no ha sido posible la validación
del lactato, porque los resultados en GEM 4000 fueron
significativamente distintos a los de Dimension RxL. No
obstante, puesto que tanto la imprecisión calculada (datos
no aportados) como los datos de correlación con respecto al
método de referencia resultaron excelentes, aun cuando
la guı́a no contempla explı́citamente la ortodoxia de la
utilización de una ecuación de regresión para conseguir la
superposición deseada, desde nuestro punto de vista su uso
es conceptualmente correcto, por lo que se propone utilizar
una ecuación del tipo citado y que la entidad de
acreditación correspondiente avale esta práctica. Merece
también comentarse el hecho de que la validación del Naþ
haya requerido el procedimiento 6.2 (más complicado). Se
ha tenido que recurrir a este procedimiento alternativo
debido a que este parámetro no reunı́a todos los criterios de
linealidad, requisitos que se pueden resumir en el r de 0,8.
La causa más probable de esta moderada correlación es que
el rango de valores obtenidos para este catión es estrecho9,
circunstancia que, por otra parte, es difı́cil de obviar en la
práctica clı́nica habitual.
De esta manera, queda cubierto el primer objetivo de
nuestro trabajo, que era validar estas magnitudes en el
gasómetro GEM 4000 para que ante una situación de urgencia
pudieran llevarse a cabo las determinaciones en un analizador consistente y de tratamiento sencillo. Como valor
añadido se obtiene la posibilidad de utilizar únicamente el
espécimen sangre heparinizada sin necesidad de centrifugar
para las determinaciones referidas, lo que llevarı́a consigo un
ahorro tanto de muestra como de tiempo. Cabe destacar que
a pesar del efecto matriz, los resultados obtenidos en los
diferentes parámetros en el gasómetro, con excepción del
lactato, permiten la superponibilidad de éstos con los del
Dimension RxL, ya que los errores observados en este estudio
son inferiores a las especificaciones analı́ticas establecidas en
nuestro laboratorio.
Para la validación de métodos hemos empleado la guı́a
EP-97. El uso de la guı́a, si bien a priori puede parecer
tedioso, una vez utilizada es fácil de estandarizar. Resulta
llamativa la escasez de artı́culos que refieren la utilización
de esta norma (16 referencias) para la cuantificación del
error sistemático en la bibliografı́a consultada, aunque sı́
aparecen referencias de utilización de otras guı́as, como la
EP-5 y la EP-10, para el cálculo de la imprecisión. En
cualquier caso tan sólo aparece en la bibliografı́a un artı́culo
publicado11 sobre validación de magnitudes bioquı́micas en
un gasómetro comparado con un analizador bioquı́mico,
aunque sı́ existen resultados de validación de los parámetros
clásicos y especı́ficos de gasómetros, concretamente pH y
calcio iónico12, y de analizadores bioquı́micos13.
A pesar de que los procedimientos de la guı́a EP-9 no se
corresponden con las recomendaciones sobre métodos
estadı́sticos clásicos en cuanto a fiabilidad al comparar
métodos14, la enorme utilidad de disponer y aplicar esta
guı́a y su efectividad como instrumento de validación nos
lleva a proponerla como herramienta de validación de
métodos para laboratorios acreditados con alcance flexible
ARTICLE IN PRESS
62
según la Norma UNE EN ISO 15189, al igual que para
validación de métodos en laboratorios que aspiran a
acreditarse.
Los requisitos para la implantación de alcance flexible han
sido objeto de normativas en diferentes normas y sociedades
europeas5,6; sin embargo, la ENAC aún no ha marcado
directrices sobre la implementación de alcance flexible para
la ISO 15189, por lo que creemos que este procedimiento podrı́a
incluirse en la futura nota técnica al respecto de la ENAC.
Agradecimientos
Queremos manifestar nuestro agradecimiento a todo el
personal del Servicio de Análisis Clı́nicos del Hospital
Universitario Prı́ncipe de Asturias, sin cuya colaboración no
hubiera sido posible la acreditación ni la realización de este
trabajo.
F.A. Bernabeu Andreu et al
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Bibliografı́a
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ORIGINAL
A propósito de la adecuación de la demanda. Nefropatı́a diabética
Alfonso Javier Benı́tez Estévez y Mar Calvo Malvar
Laboratorio de Análisis Clı́nicos, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, España
Recibido el 23 de octubre de 2008; aceptado el 18 de diciembre de 2009
Disponible en Internet el 27 de marzo de 2010
PALABRAS CLAVE
Coste;
Microalbuminuria;
Nefropatı́a diabética;
Adecuación de la
demanda
KEYWORDS
Cost;
Microalbuminuria;
Diabetic nephropathy;
Adjustment of the
demand
Resumen
Introducción: La importancia de la determinación de albúmina en orina ha sido
claramente establecida; sin embargo, existe controversia sobre las recomendaciones a
seguir para su uso en el diagnóstico de la nefropatı́a diabética. El objetivo de este trabajo
es evaluar los resultados y los costes del programa de escrutinio de la nefropatı́a diabética
en nuestra área sanitaria.
Material y métodos: Se ha realizado un estudio descriptivo retrospectivo sobre la
demanda de escrutinios para detección de la nefropatı́a diabética en el año 2006. Para
ello, se ha analizado una muestra de 1.111 escrutinios solicitados por los médicos de
Atención Primaria. Los pacientes se han clasificado en los distintos estadios de la
nefropatı́a diabética de acuerdo a la excreción urinaria de albúmina.
Resultados: Solo el 39,7% de los escrutinios cumplieron con todos los criterios
de prescripción especificados en el programa. La frecuencia de resultados positivos fue
distinta según el sexo y el grupo de edad considerado. El coste por resultado positivo fue
de 29,61h para varones mientras que resultó de 71,17h para mujeres, para un intervalo de
edad de 12–70 años.
Conclusiones: La adecuación de la demanda es necesaria para asegurar la eficiencia de la
atención sanitaria.
& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
Adjusting of the demand. Diabetic nephropathy
Abstract
Introduction: The importance of measuring albumin in urine is well established; however,
there is still controversy regarding the recommendations to be used for detecting early
renal impairment in diabetic patients. The objective of this work is to evaluate the results
and the costs of the screening program for diabetic nephropathy in our health area.
Material and methods: A retrospective descriptive study was carried out on the requests
for screening for diabetic nephropathy in 2006. We performed 1111 diabetic nephropathy
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (A.J. Benı́tez Estévez).
1888-4008/$ - see front matter & 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2009.12.003
ARTICLE IN PRESS
64
A.J. Benı́tez Estévez, M. Calvo Malvar
screening tests requested by general practitioners. Patients were classified into different
clinical nephropathy stages according to their albumin excretion rate.
Results: Only 39.7% of the requests for diabetic nephropathy screening fulfilled all the
prescription criteria specified in the program. The frequency of positive results was
different in relation to sex and age groups. The cost per positive result was 29.61h for men,
whereas it was 71.17h for women, in the 12–70 years age group.
Conclusions: The adjustment of the demand is necessary to ensure the efficiency of
health care.
& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
La historia natural de la nefropatı́a diabética se entiende
como una evolución progresiva que va desde alteraciones
funcionales renales incipientes hasta la insuficiencia renal
terminal, atravesando estadios intermedios marcados por la
aparición de microalbuminuria y proteinuria1.
Desde el punto de vista clı́nico, los primeros cambios
funcionales renales en la diabetes mellitus tipo I son el
incremento en la excreción urinaria de albúmina y la
elevación del filtrado glomerular (Z120 ml/min/1,73 m2).
Estos cambios ocurren poco después del diagnóstico, pero
una vez que el control glucémico es el adecuado, la
función renal vuelve a la normalidad. Después de 5–10 años
de evolución de la enfermedad, algunos pacientes
progresan a un estadio en el cual aumenta la excreción
urinaria de albúmina sin existir cambios sustanciales en
el filtrado glomerular. La existencia de microalbuminuria
(30–300 mg/24 h) ya implica la existencia de nefropatı́a
incipiente. De no mediar intervención terapéutica, la mayor
parte de los pacientes con microalbuminuria progresarán a
proteinuria (macroalbuminuria, Z300 mg/24 h), es decir,
entrarán en fase de nefropatı́a diabética establecida.
Cuando se produzca un descenso de la tasa de filtrado
glomerular, virtualmente todos los pacientes progresarán
hacia la insuficiencia renal terminal2,3.
El curso clı́nico de la nefropatı́a en los pacientes con
diabetes mellitus tipo II puede mostrar algunas diferencias
comparándolo con el de los pacientes tipo I. Ello es debido
en parte, tanto a la heterogeneidad de la enfermedad como
al desconocimiento de la fecha exacta del comienzo de la
misma. Ası́, es frecuente la presencia de HTA incluso
precediendo al diagnóstico de la microalbuminuria y
la existencia de otras enfermedades renales sobreañadidas
a la nefropatı́a propiamente diabética. Esto puede ser
debido a la edad más avanzada que poseen estos individuos y
a la arterioesclerosis que muchos de ellos presentan4,5.
El programa de escrutinio para la detección de
la nefropatı́a diabética se centra fundamentalmente en la
cuantificación de la excreción urinaria de la albúmina.
Las recomendaciones vigentes en nuestra comunidad autónoma para elaboración de protocolos asistenciales se
describen a continuación brevemente6:
Para los pacientes con diabetes mellitus tipo I, el
escrutinio se practicará anualmente de los 12–70 años.
Para los pacientes con diabetes tipo II, se llevará a cabo
anualmente desde el momento del diagnóstico y también
hasta alcanzar los 70 años de edad.
El escrutinio se realizará en la primera orina de la
mañana mediante la determinación analı́tica del cociente albúmina/creatinina o mediante la determinación
semicuantitativa de albúmina empleando tiras reactivas
de quı́mica sólida.
En caso de ser negativo el escrutinio (o30 mg/g de
creatinina), este se repetirá anualmente. En caso de
ser positivo, el escrutinio (Z30 mg/g de creatinina),
se procederá a determinar la albumina en orina cronometrada de 24 h para confirmar el diagnóstico de
nefropatı́a diabética en estadio de microalbuminuria o de
proteinuria.
El objetivo de este trabajo es evaluar los resultados y los
costes del programa de escrutinio de la nefropatı́a diabética
en nuestra área sanitaria.
Material y métodos
La selección de las solicitudes de análisis se ha realizado a
partir de los registros de la base de datos del sistema de
información del Laboratorio de Análisis Clı́nicos del Centro
de Atención Especializada de Puerto de la Cruz, Rsigma
versión 2.0, (Horus Hardware, Madrid).
El periodo de tiempo considerado abarca desde el 1 de
enero de 2006 al 31 de diciembre de 2006.
Para el estudio solo se han considerado aquellos pacientes
cuya solicitud de análisis fue realizada por médicos de
Atención Primaria, a los que se les marcaba especı́ficamente
el perfil de )control de diabetes* en el formulario y que
además incluı́a la determinación de la excreción urinaria de
albúmina, bien medida como el cociente albúmina/creatinina en orina aislada o bien cuantificando la albúmina en
orina cronometrada. Cuando se solicitó la determinación de
albúmina en orina cronometrada de 24 h se comprobó en el
sistema de información del Laboratorio que dicho paciente
no presentaba una nefropatı́a diabética diagnosticada previa
(Z30 mg/g de creatinina) y que el carácter de la petición no
era para el seguimiento del curso clı́nico de la enfermedad.
Los procedimientos analı́ticos para la determinación de
la albúmina y de la creatinina en orina se realizaron en
un Sistema Analı́tico Modular PPE (Roche Diagnóstics,
Barcelona) con reactivos comerciales: creatinina Jaffé
(método picrato alcalino cinético sin desproteinización) y
microalbumina urinaria (método inmunoturbidimétrico). La
determinación de la glicohemoglobina A1c se llevo a cabo en
un analizador Auto A1c HA8140 (Menarini Diagnostics,
ARTICLE IN PRESS
A propósito de la adecuación de la demanda. Nefropatı́a diabética
Tabla 1
Definición cuantitativa de microalbuminuria y macroalbuminuria (proteinuria)
Referencia
Microalbuminuria
Macroalbuminuria o proteinuria
Orina aislada
(mg/g creatinina)
Orina de 24 h
(mg/24 h)
Orina cronometrada
(mg/min)
o30
30–299
Z300
o30
30–299
Z300
o20
20–199
Z200
Barcelona). Todos los procedimientos se ejecutaron de
acuerdo a las directrices de los fabricantes.
La clasificación de los resultados se realizó de acuerdo a
criterios de interpretación clı́nica ampliamente aceptados
(ver tabla 1)1,6,7.
La estimación de los costes de la prueba de escrutinio
(determinación de creatinina y de albúmina en orina) se ha
calculado a partir de los costes de producción de nuestro
Laboratorio8. Esto incluye considerar los costes directos de
personal, reactivos y fungibles consumidos en el proceso de
elaboración (fase preanalı́tica, fase analı́tica y fase
postanalı́tica). El coste total de la prueba de escrutinio ha
quedado establecido en 3,27h. El coste total de la albúmina
ha sido de 3,195h (coste unitario teórico del reactivo/
determinación, 0,80h) y coste total de la creatinina ha sido
de 0,075h (coste unitario teórico del reactivo/determinación, 0,025h). Las fuentes de datos para la contabilización
de los costes han sido las siguientes:
Datos de consumo de tiempo por proceso asignados según
65
organigrama funcional y desempeño de tareas, de los
diferentes recursos humanos que constituyen la plantilla
funcional de nuestro laboratorio.
Datos de compras históricas de reactivos y fungibles
(capı́tulo II), extraı́dos del sistema de información del
Servicio de Suministros de la Dirección de Gestión del
Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria.
El tratamiento estadı́stico se ha realizado con el programa
informático de estadı́stica Rsigma Babel (Horus Hardware,
Madrid), integrado dentro del propio sistema de información
del laboratorio.
300
Varón
Mujer
250
256
221
217
200
150
140
106
100
85
50
0
5
17
< 25 años
Figura 1
33 32
26-40
años
41-55
años
56-70
años
> 71 años
Solicitudes de análisis estratificados por edad y sexo.
Tabla 2 Análisis de la demanda de las pruebas de
escrutinio
Edad (años)
Cociente albúmina/creatinina
en orina aislada
Microalbuminuria en orina
cronometrada de 24 h
Total
12–70
470
441
298
308
64
749
361
Resultados
Para el estudio se seleccionó una muestra inicial de 1.157
pruebas de escrutinio para la detección de la nefropatı́a
diabética. Posteriormente, fueron excluidos 45 al no estar
disponibles los datos demográficos necesarios para el
análisis. Solo a un único paciente se le solicitó 2 veces la
prueba de escrutinio durante el periodo de tiempo que duró
el estudio y dicha repetición fue excluida. Ası́, el tamaño de
la muestra resultante fue de 1.111 escrutinios.
Las solicitudes de análisis estratificados según edad y sexo
se presentan en la figura 1. La mayor demanda de la prueba
de escrutinio se produjo para ambos sexos en aquellos
intervalos de edad más avanzada.
Con respecto a la prescripción de la prueba, solo 441
(39,7%) cumplieron con todos los criterios especificados en
el programa de escrutinio6: el intervalo de edad y la
determinación del cociente albúmina/creatinina en orina
(ver tabla 2). El resto de las peticiones, 670 (60,3%), no
cumplieron con alguno de ellos: o bien se solicitó fuera del
intervalo de edad recomendado o bien se prescribió la
determinación de albumina en orina cronometrada de 24 h.
La clasificación de los pacientes según el estadio de
presentación se expone en la tabla 3. La nefropatı́a
diabética fue más frecuente en varones que en mujeres,
con un riesgo relativo de 1,8.
En la figura 2 se recogen los costes anuales acumulados
del programa de escrutinio. En ella, se han segregado
los costes de aquellos individuos que no cumplı́an con el
criterio de edad recomendada2. Los costes de obtener un
resultado positivo (nefropatı́a en estadio de miroalbuminuria
o proteinuria) se estimó en 29,61h para varones y en 71,17h
para mujeres (intervalo de edad de 12–70 años).
ARTICLE IN PRESS
66
A.J. Benı́tez Estévez, M. Calvo Malvar
Tabla 3
Clasificación de pacientes según estadio de la nefropatı́a diabética
Varón
Sin nefropatı́a (o30 mg/g)
Microalbuminuria (30–300 mg/g)
Proteinuria (4300 mg/g)
1400
1200
1183,74
Mujer
12–70 años
470 años
12–70 años
470 años
326
33
3
120
20
0
370
17
0
208
13
1
1265,49
1000
800
725,94
600
457,8
400
200
0
Varón
Mujer
12 – 70 años
Figura 2
Varón
Mujer
> 70 años
Coste total acumulado del programa de escrutinio.
Discusión
Según la Encuesta Nutricional de Canarias 1997–989, la
prevalencia de la diabetes mellitus fue de un 6,75% para el
conjunto de la población canaria (edad de 6–75 años),
siendo del 0,9% para el grupo de edad de 6–24 años y
elevándose hasta el 20,9% para el grupo de edad de 65–75
años. Este cambio de la prevalencia de la enfermedad según
la edad justifica en cierta medida la variación de la demanda
de las pruebas de escrutinio observada en nuestro estudio
(fig. 1).
El escrutinio de la nefropatı́a diabética puede realizarse
mediante la determinación del cociente albúmina/creatinina en una muestra de orina aislada, o cuantificando la
excreción urinaria de albúmina en una muestra de orina
cronometrada. Este último procedimiento presenta
como posible fuente de error una recolección incompleta
de la orina durante el tiempo estipulado. La ventaja de
la determinación del cociente albúmina/creatinina es que
se puede llevar a cabo en cualquier muestra urinaria y los
resultados son prácticamente superponibles a los obtenidos
con las orinas cronometradas1,6. El programa también
contemplaba la posibilidad de llevar a cabo la determinación semicuantitativa de albúmina empleando tiras reactivas de quı́mica sólida pero en ese momento dicha prueba no
estaba disponible en el catálogo de pruebas del laboratorio.
El análisis de los resultados del programa demuestra
que solo se solicitó la determinación del cociente de
albúmina/creatinina en el 58,9% de los casos para el
intervalo de edad de 12–70. Otra discrepancia hallada
es con respecto a la edad de selección de los candidatos para
la prescripción de la prueba. Mientras que el procedimiento6
especifica un rango de edad entre 12–70 años, solo el 67,5%
de las pruebas de escrutinio se realizaron de acuerdo a él
(tabla 3). Incluso, situando el limite superior en 75 años
según las recomendaciones de otros grupos de trabajo1, el
porcentaje de pruebas correctamente solicitadas alcanzarı́a
el 82,3% (tabla 4). Estos resultados nos inducen a pensar que
el criterio de la edad del paciente no se tiene en cuenta a la
hora de solicitar la prueba de escrutinio por parte del
médico de atención primaria. En la figura 2, se puede
observar que los costes de las pruebas de escrutinio
solicitadas a pacientes por encima de la edad
recomendada supusieron aproximadamente un tercio del
total de programa.
En este sentido, sorprende que el programa6 establezca
un intervalo de edad para la solicitud de la prueba de
escrutinio. Quizás esto se justifique por el largo curso de la
evolución de la nefropatı́a diabética, que hace que resulte
ineficiente el empleo de una prueba de escrutinio en
pacientes con edades tan avanzadas no mejorando el
outcome del paciente (ejemplo, ganancia de años de vida
ajustados por calidad). En este caso, existirı́an otras
determinaciones analı́ticas que en este caso concreto serı́an
más oportunas (por ejemplo, la estimación de la velocidad
de filtrado glomerular). Sin embargo, existen diversas
recomendaciones internacionales al respecto (American
Diabetes Association, National Kidney Foundation) que no
establecen puntos de corte por edad a la hora de utilizar una
prueba de escrutinio para la detección de la nefropatı́a
diabética10–12.
En resumen, la auditorı́a demuestra que el grado de
cumplimiento con el programa de escrutinio vigente para
nuestra comunidad autónoma6 fue más bien bajo (39,7%).
Desde un punto de vista de la gestión del laboratorio clı́nico
y sin discutir la validez o no de los criterios especificados en
el programa, se podrı́a afirmar que existe inadecuación
de la demanda. Se está haciendo algo distinto a lo que
debiera hacer.
La prevención de la evolución de la nefropatı́a diabética
se basa fundamentalmente en el cumplimiento de los
objetivos de control glucémico del paciente (tabla 5)13–15.
Los resultados recogidos por nuestro estudio se presentan en
la tabla 6. A partir de los 41 años, solo el 50–60% de los
pacientes demostraron un buen control glucémico y entre el
20–25% necesitaron de intervención médica por presentar un
control inadecuado.
La elaboración de los programas asistenciales se basa en
seleccionar las mejores evidencias cientı́ficas que existen
sobre el tema, para posteriormente diseñar y desarrollar las
intervenciones sanitarias (prevención, diagnóstico y tratamiento). En el caso que nos ocupa, no solo hay que hacer las
ARTICLE IN PRESS
A propósito de la adecuación de la demanda. Nefropatı́a diabética
Tabla 4
67
Clasificación de pacientes según estadio de la nefropatı́a diabética
Varón
Sin nefropatı́a (o30 mg/g)
Microalbuminuria (30–300 mg/g)
Proteinuria (4300 mg/g)
Tabla 5
12–75 años
475 años
12–75 años
475 años
386
41
3
60
12
0
462
21
1
116
9
0
Criterios de control glucémico
Glucemia en ayunas (mg/dl)
HbA1c (%)
Tabla 6
EDAD (años)
o25
26–40
41–55
56–70
471
Mujer
Normal
Objetivo
Intervenir
o110
o6
80–120
o7
o80 o 4140
48
Grado de cumplimiento con el objetivo glucémico según cifras de HB1Ac
HBA1c (varones)
HB1Ac (mujeres)
o7%
7–8%
48%
o7%
7–8%
48%
4
27
62
115
74
0
3
25
45
35
1
3
19
57
31
11
27
51
127
105
2
2
11
60
60
4
3
23
68
56
(80,0%)
(81,8%)
(58,5%)
(53,0)
(52,9%)
(0,0%)
(9,1%)
(23,6%)
(23,6%)
(25,0%)
cosas correctas (prescribir la prueba de escrutinio) sino
hacer correctamente las cosas correctas (selección de
pacientes, tipo de determinación, frecuencia de la solicitud,
etc.). Solo a través de la adecuación de la demanda
podremos llegar a ser eficientes en la atención sanitaria.
Para finalizar se puntualizan algunas de las limitaciones
del estudio:
Para efectuar correctamente el diagnóstico de excreción
urinaria aumentada de albúmina se deberá descartar, entre
otros procesos: las infecciones urinarias, la fiebre, la insuficiencia cardiaca, las descompensaciones metabólicas y el
ejercicio intenso. Mientras que el perfil de control diabético
incluye el urinocultivo, eliminar otras causas de incremento de
la excreción urinaria de albúmina no ha sido posible.
Existen diversos trabajos que analizan los costes de la
diabetes mellitus16. Sin embargo, las estimaciones de los
mismos varı́an sustancialmente según se incluyan o no los
diferentes apartados que conforman tanto los costes
directos como indirectos. A tı́tulo de ejemplo, el estudio
de CODE-217 fijó el coste de la determinación de la albúmina
en orina en 14,78h, cifras muy superiores a las presentadas
en nuestro estudio.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
(20,0%)
(9,1%)
(17,9%)
(26,3%)
(22,1%)
(64,7%)
(84,4%)
(60,0%)
(49,8%)
(47,5%)
(11,8%)
(6,3%)
(12,9%)
(23,5%)
(27,1%)
(23,5%)
(9,4%)
(27,1%)
(26,7%)
(25,3%)
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ARTICLE IN PRESS
Rev Lab Clin. 2010;3(2):69–75
Revista del Laboratorio Clínico
www.elsevier.es/LabClin
ORIGINAL
Estudio retrospectivo de 1.193 componentes monoclonales
detectados en Palma de Mallorca
Isabel Llompart Alabern, Elena Maffiotte Oramas, Mar Belmonte Campayo,
Bernadı́ Barcelo Martı́n, Beatriu Riera Bestard y Pilar Sastre Alzamora
Servicio de Análisis Clı́nicos, Hospital Universitario Son Dureta, Palma de Mallorca, España
Recibido el 19 de noviembre de 2008; aceptado el 23 de diciembre de 2009
Disponible en Internet el 10 de abril de 2010
PALABRAS CLAVE
Incidencia;
Gammapatı́as
monoclonales;
Mieloma múltiple
Resumen
Introducción: El objetivo del estudio es realizar un análisis retrospectivo de los
componentes monoclonales nuevos detectados durante los años 2004, 2005 y 2006 en el
Laboratorio del Carmen, dependiente del Servicio de Análisis Clı́nicos del Hospital
Universitario Son Dureta.
Material y métodos: El material son los datos obtenidos de los pacientes a los que se realiza un
proteinograma en el Laboratorio del Carmen durante los años 2004–2006. Se realizó un estudio
epidemiológico de tasa de incidencia de componentes monoclonales (CM) en Baleares, su
distribución, edad y sexo de los pacientes. También se registraron los isotipos de CM, ası́ como
determinados parámetros analı́ticos como proteı́nas, hemoglobina, albúmina, creatinina,
concentración de inmunoglobulinas. Se clasificaron los diagnósticos de los pacientes en función
del tipo de patologı́a más frecuente asociado al CM.
Resultados: Durante estos años, se atendieron en el laboratorio del Carmen 696.115
pacientes pertenecientes al Área Sanitaria de Mallorca, realizándose 83.305 electroforesis
de proteı́nas séricas (11,96%), de los cuales solo el 1,43% obtuvo un resultado de
inmunofijación electroforética positivo.
La tasa de incidencia global es de 70,98 casos nuevos/100.000 habitantes/año. En el 62,8%
de los pacientes con presencia de CM no consta ningún diagnóstico.
& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (I. Llompart Alabern).
1888-4008/$ - see front matter & 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2009.12.004
ARTICLE IN PRESS
70
I. Llompart Alabern et al
KEYWORDS
Incidence;
Monoclonal
gammopathies;
Multiple myeloma
Restrospective study of 1.193 monoclonal gammopathies detected in Palma of Mallorca
Abstract
Introduction: The aim of this study is to carry out a retrospective analysis of monoclonal
gammopathies detected during the period of 2004, 2005 and 2006 in the ‘‘El Carmen’’
laboratory, which is part of the Clinical Laboratory of Son Dureta Hospital. We studied the
most important aspects related to these patients and the study of the monoclonal
gammopathies detected.
Material and methods: An epidemiological study was carried out on all the data, in order
to find the incidence of monoclonal gammopathies, as well as its distribution, and the age
and sex of the patients. We also studied the immunochemical types of the monoclonal
components, as well as some analytical parameters. The patient diagnosis was classified
according to the most common pathology associated to the monoclonal component.
Results: During these years, 696,115 patients belonging to the Healthy Area of Mallorca
were seen in the ‘‘El Carmen’’ laboratory and 83,305 (11.96%) serum protein electrophoreses were performed.
Only 1.43% had a positive result with electrophoretic immunofixation. The overall
incidence was 70.98 new cases/100,000 inhabitants/year. The majority of patients (62.8%)
with a monoclonal component had no diagnosis.
& 2008 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Las gammapatı́as monoclonales (GM) expresan el producto de la
proliferación de un clono de células plasmáticas escapado al
control normal de la homeostasis inmunoglobulı́nica. Estas
células producen inmunoglobulinas (Ig) normales o sus fragmentos, cuyo aumento en sangre se detecta por la aparición de una
banda homogénea en el trazado electroforético (componente
monoclonal [CM])1. Sin lugar a dudas, el mayor interés clı́nico de
las GM estriba en dos hechos: a) la posibilidad de encontrar bajo
un común denominador, el CM, patologı́as tan dispares como
una neoplasia o una infección, cuyo abordaje clı́nico-terapéutico difieren radicalmente; b) la diferente evolución de una GM,
que puede mantenerse de forma estable a lo largo de los años, o
bien corresponder a la fase inicial preclı́nica de un mieloma
múltiple (MM), o una macroglobulinemia de Waldenstrom2.
La GM más frecuente es la denominada GM de significado
incierto (GMSI) caracterizada por una concentración de la
proteı́na monoclonalo30 g/l, un porcentaje de células
plasmáticas en médula óseao10% y carencia de sintomatologı́a clı́nica3,4. La prevalencia de la GMSI es de un 3%, en la
población mayor de 50 años, y aumenta con la edad
alcanzando una tasa de 10% en población mayor de 85 años5.
Actualmente, se considera que la GMSI constituye una etapa
premaligna del MM6. En los trabajos realizados en población
española7, la probabilidad de que una GMSI evolucione a
gammapatı́a maligna (GMM) era de un 8,5% a los 5 años y de un
19,2% a los 10 años; Kyle et al8,9, en estudios con mayor número
de pacientes y mayor número de años de seguimiento, concluı́an
que el riesgo de progresión a gammapatı́a maligna era del 10%,
a los 10 años; del 21%, a los 20 años, y del 26%, a los 25 años,
siendo la patologı́a que con más frecuencia se desarrollaba el
MM. Por su parte el MM, aproximadamente el 1,1% de todos los
tipos de cánceres y entre el 10–15% de los de tipo hematológico,
posee el ı́ndice de mortalidad más elevado de todos los
cánceres4. Ası́, si consideramos que el MM es una enfermedad
grave con una media de supervivencia desde el diagnóstico de
33 meses, según reflejó Kyle10, podemos afirmar que la
detección, tipificación y el seguimiento de los pacientes con
GM es de gran importancia.
Debido a que no existen parámetros que permitan predecir
la transformación de una GMSI a gammapatı́a maligna, solo el
control clı́nico-biológico periódico nos permitirá valorar la
evolución de los pacientes y si tenemos en cuenta que la
detección y monitorización del CM precisa de métodos
electroforéticos, el laboratorio está en una situación privilegiada para obtener la información de la incidencia, distribución y evolución de los pacientes con GM y, por ello, debe
tener una actitud activa en el estudio de las GM.
No es fácil conocer la frecuencia de GM en una zona
geográfica, por la dispersión existente para su detección
entre los diversos servicios clı́nicos relacionados con esta
patologı́a: Hematologı́a, Geriatrı́a, Laboratorio Clı́nico,
Medicina Interna, Atención Primaria, etc.
El Laboratorio del Carmen realiza los proteinogramas procedentes de la red de asistencia primaria correspondiente a 120
centros de salud y unidades básicas y, también, los proteinogramas procedentes del Hospital Universitario Son Dureta.
El objetivo del trabajo es realizar un estudio retrospectivo de
los CM nuevos detectados durante los años 2004, 2005 y 2006 en
el Laboratorio del Carmen revisando los aspectos más relevantes
en relación a estos pacientes y el estudio de GM detectadas.
Material y métodos
Población estudiada
La población a estudio la constituyen los 560.202 habitantes
que tienen como referencia al Laboratorio del Carmen,
dependiente del Hospital Universitario Son Dureta (Palma de
Mallorca).
ARTICLE IN PRESS
Estudio retrospectivo de componentes monoclonales detectados en Palma de Mallorca
En función de las áreas de salud establecidas por el
Instituto Balear de la Salud se ha realizado una división en 7
áreas geográficas. Si consideramos la población atendida,
podemos definir siete zonas. Zona I: Palma (incluye Hospital
Universitario Son Dureta), que atiende a una población de
346.720 habitantes. Zona II (oeste): con una población de
49.560 habitantes. Zona III (norte I): 24.692 habitantes.
Zona IV (norte II): 40.691 habitantes. Zona V (Raiger):
39.230 habitantes. Zona VI (Pla): 30.691 habitantes. Zona VII
(sur): una población de 28.618 habitantes.
Las peticiones analı́ticas tienen diversa procedencia:
pacientes atendidos en los centros de salud de Atención
Primaria, en Consultas Externas de Atención Especializada, o
pacientes del Hospital Universitario Son Dureta.
Se recogieron, de forma retrospectiva, los datos de los
1.193 pacientes a los que se detectó y confirmó por primera
vez un CM durante el periodo de 2004–06. La información
incluida en una base de datos informatizada fue, el nombre
del paciente, sexo, año de nacimiento, número de centro de
salud y/o unidad básica de salud y/o Hospital Son Dureta, la
fecha de detección del CM, tipo de CM, concentración de las
Ig G, Ig A, Ig M, diagnóstico concentración de hemoglobina,
proteı́na total, albúmina y creatinina.
Solo se reflejó en la base de datos los CM nuevos, no se
incluyen las visitas repetidas de los pacientes.
Obtención de muestras
Se extrajeron 20 cc de sangre venosa, obtenida en sistema
de vacı́o sin aditivo. Posteriormente, se dejó coagular a
temperatura ambiente y se centrifugó a 3.000 rpm durante
10 min, para obtener el suero en el que se realizaron las
determinaciones. No se procesaron muestras de plasma para
evitar la presencia de fibrinógeno que presenta movilidad
electroforética similar a la de algunas Ig.
71
En el análisis estadı́stico, se realizó el test de KolmogorovSmirnov y la prueba T de Student para comparar los
parámetros entre los grupos diagnósticos MM y GMSI.
Todos los análisis estadı́sticos fueron llevados a cabo con
el programa SPSS para Windows (Versión 11.0), y se
consideró que existı́a significación estadı́stica cuando
po0,05.
Resultados
En los años 2004, 2005 y 2006 se atendieron a 696.115
pacientes, el 52,6% eran hombres y el 47,4% mujeres, con
una edad media de 69 años.
Los proteinogramas realizados en función de las distintas
zonas geográficas quedan reflejados en la tabla 1.
En total, se realizaron 83.305 EPS, lo que significa que se
solicitó una EPS al 11,96% de los 696.115 pacientes.
Se tipificaron por inmunofijación 1.193 CM, por lo que la
frecuencia de los CM nuevos detectados en los 83.305 EPS
fue de 1,43% (tabla 2).
Los resultados en función de las diferentes áreas
geográficas divididas quedan reflejado en la figura 1.
La tasa de incidencia global para la población dependiente del Laboratorio del Carmen, 560.202 habitantes es de
70,98 casos nuevos/100.000 habitantes/año. La incidencia
en las 7 áreas queda reflejada en la figura 2.
La tipificación por inmunofijación de los CM detectados
queda reflejada en la tabla 3.
En referencia a la cuantificación de Ig los resultados de
imprecisión intraserie/interserie son inferiores al 5,6% para
todas las concentraciones de Ig11.
Tabla 1 Número de proteinogramas realizados por
zonas geográficas y años
Métodos analı́ticos
2004
La concentración de proteı́na total en suero se cuantificó
mediante el método de Biuret, la albúmina por método
colorimétrico con verde de bromocresol, y creatinina por
método de Jaffé cinético. Todas las determinaciones
bioquı́micas se realizaron en el analizador Advia 2.400
(Bayer Diagnostics). La hemoglobina se cuantificó por el
método de la cianmetahemoglobina en el analizador ADVIA
120 (Bayer Diagnostics).
La electroforesis de las proteı́nas séricas (EPS) se realizó
mediante electroforesis capilar, utilizando el analizador
Paragon CZE 2.000 (Beckman-Coulter Instruments). La
cuantificación de las Ig G, A y M se llevó a cabo en el
nefelómetro Immage, mediante inmunonefelometrı́a cinética siguiendo las instrucciones del fabricante y utilizando
los reactivos suministrados por (Beckman-Coulter Instruments). La identificación del CM se realizó por inmunofijación sobre gel de agarosa (Helena).
Métodos estadı́sticos
Se ha utilizado el método epidemiológico descriptivo,
usando como marcador la tasa de incidencia de los nuevos
CM detectados en el laboratorio durante los años 2004–2006.
Zona I (346.720 hab.)
Zona II (49.560 hab.)
Zona III (24.692 hab.)
Zona IV (40.691 hab.)
Zona V (39.230 hab.)
Zona VI (30.691 hab.)
Zona VII (28.618 hab.)
Total
18.239
2.234
778
3.103
2.889
1.292
2.286
30.821
2005
14.540
2.602
782
2.270
2.756
1.208
1.374
25.532
2006
TOTAL
15.589 48.368
2.085 6.921
936 2.496
2.160 7.533
3.366 9.011
1.376 3.876
1.440 5.100
26.952 83.305
Tabla 2 Pacientes atendidos, proteinogramas e inmunofijaciones positivas
2004
2005
2006
Total
Pacientes
EPS
IFEþ
IFEþ/EPS (%)
235.570
223.670
236.875
696.115
30.821
25.532
26.952
83.305
443
419
331
1.193
1,44
1,64
1,22
1,43
EPS: electroforesis de proteı́nas séricas; IFEþ: inmunofijación
positiva.
ARTICLE IN PRESS
72
I. Llompart Alabern et al
Si consideramos el valor de referencia de las Ig G:
700–1.600 mg/dl; Ig A: 70–400 mg/dl, e Ig M: 40–230 mg/dl,
el resultado de las Ig en función del tipo de CM queda
reflejado en la tabla 4.
Se realiza el estudio de los parámetros analı́ticos,
hemoglobina, albúmina, proteı́nas totales y creatinina, en
los 2 grupos diagnósticos de MM y GMSI. Al comparar las
medias para los grupos MM y GMSI, no se encontraron
diferencias estadı́sticamente significativas para ninguno de
los parámetros estudiados (po0,05), excepto para la
hemoglobina. (tabla 5).
En el 62,8% de los pacientes con presencia de CM no
consta ningún diagnóstico. En el resto de pacientes, el
diagnóstico de los pacientes se ha clasificado en función
de las enfermedades que con mayor frecuencia están
Zona IV
(1,15%)
Zona III
(1,81%)
Zona V
(1,30%)
Zona II
(1,14%)
relacionadas con la presencia de un CM. Los resultados
quedan reflejados en la figura 3. Si establecemos una
diferenciación entre aquellos pacientes con diagnóstico de
carácter no hematológico y los clasificamos según las
patologı́as que con mayor frecuencia presentan CM, los
resultados quedan reflejados en la figura 4.
Discusión
El diseño experimental posiblemente no es el método más
adecuado para un estudio epidemiológico, porque la
selección de pacientes no se ha realizado al azar y, por
tanto, está condicionado por la frecuencia con que los
clı́nicos solicitan proteinogramas. De todas maneras, las
muestras pueden dar una idea aproximada del Área Sanitaria
de Mallorca, porque tienen tan diversa procedencia como
revisiones rutinarias solicitadas en el centro de salud por el
médico de cabecera a pacientes sin ninguna clı́nica,
pacientes de Consultas Externas, Urgencias o pacientes
ingresados en el Hospital Universitario Son Dureta.
Tabla 4 Resultado de Inmunoglobulinas en función del
tipo de CM
Zona VI (1,38%)
Zona I
(1,84%)
Zona VII
(1,44%)
Figura 1 Porcentaje de resultados de inmunofijaciones positivas respecto al n.1 de proteinogramas realizados según la zona
geográfica.
120
100
80
107
Ig implicada
elevada
Ig implicada elevada y descenso
de al menos una de las otras
G
A
M
28,7%
86,0%
85,0%
37,5%
48,0%
25,5%
CM: componente monoclonal; Ig: inmunoglobulina.
Tabla 5
85
60
Tipo
CM
Resultados de parámetros analı́ticos
84
52
61
GMSI
66
55
Hb
PT
Albúmina
Creatinina
40
20
0
Zona
I
Figura 2
Tabla 3
IgG k (%)
IgG l (%)
CB (%)
CT (%)
Zona
II
Zona
III
Zona
IV
Zona
V
Zona
VI
Zona
VII
Tasa de incidencia según la zona geográfica.
MM
n
M7SD
n
M7SD
72
58
69
57
13,671,8
73,075,7
36,875,3
1,070,4
35
31
28
33
11,672,3
72,0713,1
38,574,6
1,471,4
Hb: hemoglobina; GMSI: gammapatı́a monoclonal de significado incierto; M: media; MM: mieloma múltiple; PT: proteı́na
total; SD: desviación estandar.
Distribución de isotipos de paraproteı́nas detectadas por inmunofijación
404
304
93
6
(30,3)
(22,8)
(7,0)
(0,4)
IgA k (%)
IgA l (%)
B. Oligo (%)
C LL (%)
108
98
10
7
(8,1)
(7,3)
(0,7)
(0,5)
IgM k (%)
IgM l (%)
CP (%)
112 (8,4)
59 (3,7)
1 (0,07)
B. Oligo: bandas oligoclonales; CB: componente biclonal; CLL: cadenas ligeras libres; CP: cadenas pesadas; CT: componente triclonal.
ARTICLE IN PRESS
Estudio retrospectivo de componentes monoclonales detectados en Palma de Mallorca
Enf. Lipoproliferativas (2%)
MW (0,75%) Amiloidosis (0,5%)
Enf. Cadenas ligeras (0,5%)
Plasmocitoma (0,5%)
Otras hematológicas (3%)
MM
MGUS
No hematológicas
Figura 3 Distribución de los componentes monoclonales
diagnosticados.
12%
19%
12%
43%
8%
Hepatopatías
Neoplasias
Infecciones
Neuropatías
Otros
Cardiopatías
6%
Figura 4 Distribución de los componentes monoclonales
asociados a patologı́as no hematológicas.
El análisis de los 1.193 pacientes con presencia de CM nos
permite valorar que es un grupo heterogéneo con edades
entre 18–107 años en el que predominan los mayores de
40 años siendo la edad media del grupo estudiado de 69 años.
La frecuencia de detección de gammapatı́as ha aumentado en la práctica, debido a la generalización de los
estudios electroforéticos y a la utilización de sistemas de
separación proteica cada vez más sensibles, precisos y
fiables2. Hasta el año 1999, el Laboratorio del Carmen
realizaba la electroforesis de proteı́nas sobre soporte de
acetato de celulosa y se realizó un trabajo similar al actual
obteniendo una tasa de detección de CM de 26,00 casos
nuevos/100.000 habitantes/año12. En el trabajo desarrollado actualmente, la tasa de detección de CM es de 70,98
casos nuevos/100.000 habitantes/año. Este incremento tan
importante se debe principalmente al mayor número de EPS
realizadas y a la mejor resolución aportada por la electroforesis capilar.
La tasa de incidencia global obtenida por nuestro laboratorio
70,98 casos nuevos/100.000 habitantes/año es muy similar a la
obtenida por Maiz et al13, que hallan una incidencia de 67,8/
100.000 habitantes/año. Sin embargo, son datos muy superiores
a los obtenidos por Giraldo et al en Zaragoza2 con una incidencia
de 36/100.000 habitantes/año, o Bergon et al14 en Madrid, con
una incidencia de 10,1/100.000 habitantes/año. Posiblemente,
la similitud de datos obtenidos con Maiz et al es debida a que la
73
selección del tipo de pacientes es muy similar, al igual que el
elevado número de proteinogramas realizados 93.880 EPS,
en el trabajo de Maiz et al, y 83.305 EPS, en el nuestro. El
porcentaje de inmunofijaciones positivas con respecto al
número de proteinogramas realizados es de 1,43%. La conclusión que podemos obtener de este dato es el elevado número
de proteinogramas realizados sin una significación clı́nica
relevante. La explicación está muy relacionada con la población
seleccionada, lo que ha provocado una reacción por parte del
laboratorio que mediante una campaña de concienciación a los
médicos de atención primaria ha recomendado la solicitud del
proteinograma solo en los casos de sospecha de GM. Esta acción
ha provocado un descenso importante del número de proteinogramas solicitados en la actualidad de forma que (a falta de una
valoración más profunda), podemos afirmar que el porcentaje
de inmunofijación electroforética positivo obtenidos frente a los
EPS solicitados en estos momentos, es muy superior al que
publicamos en el trabajo actual.
La tasa de incidencia según la zona geográfica es similar
en todas ellas a excepción de las zonas I, V y VII. La zona I
presenta la mayor población asignada y por tanto mayor n.1
de proteinogramas realizados lo que podrı́a explicar la
elevada tasa de detección. Sin embargo para las zonas V y VII
con una población asignada similar al resto de zonas (desde
II-VII) la tasa de detección es superior, lo que exige un
estudio del tipo de población adscrita a estas zonas. Si
tenemos en cuenta que la incidencia es superior en raza
negra, población de mayor edad y sexo varón15 podemos
determinar que teniendo en cuenta que la tasa de varones y
edad media es muy similar en todas las zonas, estos
2 factores no podrı́an explicar esta incidencia superior para
las zonas V y VII. Por ello, podrı́amos pensar que una tasa de
inmigración superior en esta zona podrı́a explicar la elevada
incidencia. Actualmente, Atención Primaria en Baleares no
tiene adscrita un número de historia clı́nica y, por tanto, un
estudio de caracterı́sticas demográficas es complejo por lo
que la justificación de las diferentes tasas de incidencia
serán objeto de un estudio posterior.
La distribución de CM detectados coincide con la
publicada por trabajos de otros autores2,4,13 donde el CM
más frecuente es el de Ig G kappa seguido de Ig A e Ig M.
Los resultados obtenidos sobre la concentración de Ig en
función del CM detectado, implican que ante la sospecha de
un CM de tipo Ig A o CM de IgM, la concentración elevada
de esa Ig A o Ig M (en ausencia de otras situaciones clı́nicas
de carácter inflamatorio/infeccioso) permite sospechar la
posible presencia de ese CM, ya que en el 86% de CM de tipo
IgA la concentración de esta Ig está por encima de los
valores de referencia, al igual que ocurre con los CM de tipo
IgM en los que el valor de IgM está elevada en el 85% de los
casos. Sin embargo, el valor de IgG no es un dato
discriminante ante la sospecha de un CM IgG ya que solo
en el 28,7% de los casos, la IgG está por encima del rango de
referencia. Al estudiar conjuntamente en un CM el aumento
de la Ig implicada y el descenso de las otras dos como signo
de mayor invasión medular y pero pronóstico, es en el CM
tipo Ig A en el que existe en un 48% de los casos un aumento
de la concentración de Ig A conjuntamente con una
disminución de la Ig G y /o Ig M.
Si observamos que en el 62,8% de los pacientes que
presentaban un CM no existe un diagnóstico, podemos
afirmar que el hallazgo de este CM fue fortuito y la falta
ARTICLE IN PRESS
74
de manifestaciones clı́nicas relacionadas con GM no llevó a
estudios posteriores. Actualmente, no existe un protocolo
consensuado entre Atención Primaria y Atención Especializada a diferencia de otras comunidades16, por lo que en
muchas ocasiones a estos pacientes no se les realiza un
estudio diagnóstico completo posterior.
En los pacientes que presentaban un diagnóstico relacionado con la presencia del CM, el grupo mayoritario, era el de
GMSI y, en segundo lugar, el grupo de pacientes con
diagnostico de MM, resultados similares a los publicados en
la bibliografı́a general sobre CM. Sin embargo, contrariamente
a lo observado en otros estudios, al analizar nuestros valores
para albúmina, proteı́na y creatinina, no encontramos
diferencias estadı́sticamente significativas. Una posible
explicación a este hecho podrı́a ser que nuestros datos
corresponden al momento del diagnóstico de MM y GMSI. Sin
embargo, en otros estudios similares, los autores realizan un
seguimiento evolutivo a largo plazo de los pacientes estudiados, razón por la cual aparecen diferencias estadı́sticamente
significativas entre ambos grupos (MM y GMSI) para los
distintos parámetros estudiados. En nuestro caso, el único
parámetro donde encontramos diferencias significativas, es la
hemoglobina, pero esto podrı́a ser debido a la diferencia de
valores de ésta entre el sexo masculino y femenino.
A pesar de que se han introducido nuevos tipos de
tratamiento, el MM es una enfermedad incurable y, dado que
la concentración de la Ig monoclonal está relacionada
directamente con la masa del clon de células que la produce
(con excepción del mieloma no secretor), el CM constituye
un marcador bioquı́mico esencial tanto en el momento del
diagnóstico del MM17,18, como en la monitorización y en la
evaluación de la respuesta al tratamiento4. Ası́, es muy
importante que el laboratorio disponga de un fichero para
registrar los datos evolutivos del paciente19, siendo fundamental reflejar en la ficha del paciente la cuantificación del
CM realizada por densitometrı́a siempre que el tipo de CM lo
permita15, de forma que la concentración del CM adquiere el
significado de marcador tumoral para el seguimiento de
estos pacientes.
Del resto de pacientes cuyo CM se asoció a un diagnóstico
sin relación con patologı́a hematológica, el grupo mayoritario lo constituı́an los pacientes que presentaban una
hepatopatı́a, neoplasia o cardiopatı́a, al igual que el trabajo
publicado por Giraldo et al2, confirmando la detección de
estos CM de forma fortuita, que posiblemente tendrán un
carácter transitorio, dato a evaluar con el seguimiento
posterior de estos pacientes.
Conclusión
La detección y monitorización del CM precisa de métodos
electroforéticos, lo que sitúa al laboratorio en una situación
privilegiada para obtener la información de la incidencia,
distribución y evolución de los pacientes con GM y debe
provocar una actitud activa en el estudio de las GM.
Parece existir una mayor incidencia de CM en la isla de
Mallorca que en otras zonas de la geografı́a española, lo que
podrı́a hacer pensar en la posible existencia de factores de
riesgo que provoquen esta elevada casuı́stica. La tasa de
incidencia superior en las zonas V y VII precisa de estudios
posteriores que permitan explicar este hecho.
I. Llompart Alabern et al
La petición del proteinograma en población general no
tiene justificación, por lo que es imprescindible que el
laboratorio adopte medidas para racionalizar la solicitud de
proteinogramas al laboratorio (estas medidas ya se han
tomado y ha descendido considerablemente el número de
proteinogramas solicitados).
Es imprescindible elaborar un protocolo de estudio de CM
entre Atención Primaria, Atención Especializada y los
servicios de Análisis Clı́nicos e Inmunologı́a.
Los resultados obtenidos en cuanto al diagnóstico de los
pacientes son similares a los publicados por otros autores.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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ARTICLE IN PRESS
Rev Lab Clin. 2010;3(2):76–79
Revista del Laboratorio Clínico
www.elsevier.es/LabClin
NOTA TÉCNICA
Cáncer medular de tiroides familiar: importancia del estudio
molecular en el diagnóstico
Sara Lópeza,, Ana Cerezoa, Mubarak Alramadanb y Marı́a Dolores Hernándeza
a
Servicio de Análisis Clı́nicos, Hospital Virgen de la Luz, Cuenca, España
Unidad de Endocrinologı́a, Hospital Virgen de la Luz, Cuenca, España
b
Recibido el 10 de julio de 2009; aceptado el 2 de marzo de 2010
Disponible en Internet el 15 de abril de 2010
PALABRAS CLAVE
Cáncer medular de
tiroides familiar;
RET;
Calcitonina
KEYWORDS
Familial medullary
thyroid cancer;
RET;
Calcitonin
Resumen
El cáncer medular de tiroides familiar, neoplasia del tejido tiroideo poco prevalente, tiene
su origen en una mutación del protoncogén RET. A continuación describimos un caso de
presentación atı́pica y mutación poco frecuente (V804L), en el que la punción aspiración
aguja fina y las técnicas de imagen no resultaron concluyentes y fueron las pruebas
bioquı́micas y el análisis molecular del gen RET las que permitieron llegar al diagnóstico y
establecer el pronóstico del caso ı́ndice y sus familiares.
& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
Familial medullary thyroid carcinoma: Importance of the molecular analysis
in the diagnosis
Abstract
Familial medullary thyroid cancer (FMTC) is a non-predominant thyroid neoplasia
originating from a proto-oncogene RET mutation. The case presented is atypical in its
form of presentation, a fairly uncommon mutation (V804L) and does not have conclusive
fine-needle aspiration biopsy (FNAB) and image studies. Biochemical and RET molecular
analysis has a high diagnostic and predictive value in the index and familial cases.
& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (S. López).
El cáncer medular de tiroides familiar (CMTF) es una
neoplasia poco frecuente de la glándula tiroidea, cuyo
origen es el resultado de una mutación en el protoncogén
RET. Puede presentarse aisladamente o asociada a otras
1888-4008/$ - see front matter & 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2010.03.001
ARTICLE IN PRESS
Diagnóstico molecular
77
endocrinopatı́as en el MEN21, mostrando un patrón autosómico dominante con penetrancia casi completa y expresividad variable2.
A continuación se describe un caso familiar de CMT de
presentación atı́pica y mutación infrecuente3, resaltando la
importancia de las pruebas moleculares en el diagnóstico y
pronóstico del caso ı́ndice y sus familiares.
lóbulo tiroideo, de 1 2 cm y 2 1,5 cm, objetivándose
mediante TAC cérvicotorácico calcificaciones intranodulares
sin evidencia de linfadenopatı́as cérvicomediastı́nicas o
axilares.
La punción aspiración con aguja fina bajo control
ecográfico evidencia varios grupos celulares positivos para
calcitonina y negativos para tiroglobulina no determinándose datos de atipia o malignidad celular, sin embargo, la
insuficiencia y falta de representatividad de la muestra
imposibilita el diagnóstico anatomopatológico de CMT.
La PET evidencia una captación compatible con bocio
multinodular difuso y el rastreo gammagráfico con somatostatina (OCTREOSCAM) objetiva una asimetrı́a tiroidea con
aumento del lóbulo tiroideo izquierdo.
Una analı́tica posterior confirma elevación de calcitonina
(1.134 pg/ml) y CEA (76,2 ng/ml).
Ante el diagnóstico de sospecha de CMT se solicita estudio
de mutaciones en el protoncogén RET, detectándose una
mutación germinal en heterocigosis que afecta al residuo
804 (V804L) en el exón 14.
Tras la confirmación del diagnóstico, se realiza tiroidectomı́a total con linfadenectomı́a cervical radical, evidenciándose en el estudio anatomopatológico posterior,
proliferación neoplásica de células C y afectación ganglionar
en 3 de los ganglios extirpados.
El seguimiento se realiza con calcitonina basal y tras
estimulación con gluconato cálcico.
Ante la persistencia de niveles elevados de CT tras
estimulación varios meses postintervención, se realiza
gammagrafı́a tiroidea que confirma presencia de tejido
tiroideo residual funcionante y se decide ablación con yodo
radiactivo dado que el remanente es pequeño y de difı́cil
extirpación. Como se observa en la tabla 1, los valores de
calcitonina se normalizan (24 meses postintervención).
En la actualidad la paciente permanece estable.
Debido a la alta penetrancia de la mutación y para
determinar si se trata de un caso esporádico o familiar, se
ofrece pruebas de cribado genético a familiares de primer
grado por consanguinidad: 2 hermanos presentaron pruebas
positivas, 2 hermanas negativas y en uno no se pudieron
realizar por haber fallecido (fig. 1).
Los no portadores de la mutación fueron excluidos del
protocolo de seguimiento. En los casos positivos se continuó
Caso clı́nico
Mujer de 72 años que acude a consulta de digestivo por
molestias abdominales y pérdida de peso en los últimos
meses. Antecedentes personales sin interés. Alta prevalencia oncológica en antecedentes familiares (pulmón, gástrico, colon y próstata).
Todos los estudios bioquı́micos y radiológicos (ecografı́a
abdominal, gastroscopia y colonoscopia) resultan ser normales excepto la determinación de CEA de 40,7 ng/ml. Se
solicitan nuevas determinaciones hormonales (gastrina, VIP,
catecolaminas, metanefrinas, GH, ACTH, insulina, glucagón,
péptido Cy). Estando todas ellas dentro de rango excepto
la calcitonina de 858 pg/ml, se decide realizar una interconsulta a endocrino ante la sospecha de tumor neuroendocrino vs. CMT.
Dentro de las pruebas de imagen realizadas, destaca la
ecografı́a cervical que informa de 2 nódulos, uno en cada
Tabla 1 Evolución de la concentración sérica de
calcitonina
Meses tras IQ
3
8
15
24
28
35
Tiempo (min)
0
1
2
3
5
8
8
5
5
8
8
110
78
59
20
114
69
14
92
58
47
15
80
35
41
13
8
13
20
37
Interpretación: nivel basal o14 pg/ml, nivel más alto de la
curva no superior a 30 pg/ml.
?
72
43
11
?
64
47
7
33
21
25
5
27 38
2
62
68
15
35
11
29 30
1
8m
39
66
40
3
Caso índice
Pendiente de informe portador V804L
Fallecido sin ser estudiado genéticamente
Portador mutación
No portador V804L
Figura 1
Portadores de la mutación tras estudio molecular del protoncogén RET.
ARTICLE IN PRESS
78
S. López et al
el estudio molecular en la segunda generación, resultando
portadores de la mutación los 2 hijos del caso ı́ndice y los 6
de sus 2 hermanos y no portadores, los 2 hijos del hermano
fallecido.
Se continúa el estudio en la tercera generación, presentando pruebas positivas uno de ellos, negativas 5 y están
pendientes de informe genético, otros 5 que no pertenecen
a nuestra área sanitaria.
A todos los portadores de la mutación se les realizaron
determinaciones de calcitonina basal y tras estimulación
que resultaron ser anormalmente altas en el 33–55% de los
casos respectivamente. Además para descartar el desarrollo
de otras neoplasias asociadas a MEN2 se determinaron
catecolaminas y metanefrinas en plasma y orina que
resultaron normales en todos los casos.
Excepto un hermano del caso ı́ndice, todos los familiares
que resultaron ser portadores optaron por la tiroidectomı́a
como primera opción y en ellos se confirmó, mediante
anatomı́a patológica, hiperplasia neoplásica de células
C y CMT.
Discusión
El CMT constituye el 5–10% de las neoplasias de origen
tiroideo1,4 y el único que puede ser diagnosticado por
pruebas genéticas. Siendo la esporádica, la forma más
frecuente de presentación (75%), resulta de especial interés
la forma hereditaria, bilateral y multicéntrica5, cuyo origen
es resultado de una mutación germinal en el protoncogén
RET.
El protoncogén RET, situado en el cromosoma 10
(10q11,2), tiene 21 exones y codifica una proteı́na de la
familia de los receptores de membrana con 3 dominios bien
diferenciados (fig. 2): uno extracelular altamente
conservado (péptido señal N-terminal, cadherin-like y
dominio rico en cisteı́nas), otro transmembrana y otro
intracelular (tirosin-quinasa)5,6 (fig. 2).
La proteı́na RET juega un papel esencial en la migración y
desarrollo de los tejidos que surgen de la cresta neural. Está
expresado en células C del tiroides, médula adrenal,
paratiroides, ganglios simpáticos y parasimpáticos, ganglios
GDFN
GRF-alfa
NH2
Dominios cadherina-like
Dominio rico en cisteínas
entéricos y tracto urogenital6. Hay 3 isoformas del RET que
desempeñan papeles distintos en la diferenciación tisular
embrionaria7.
Son numerosas las mutaciones conocidas que producen
sobreexpresión del protoncogén RET e incremento de la
transmisión de señales dando lugar a proliferación celular.
Dependiendo de la localización de la mutación se pueden
clasificar7,8 en: mutaciones que afectan al dominio extracelular (exones 10 y 11), responsables del 98% de los casos
MEN2A y CMTF y mutaciones que afectan al dominio
intracelular, responsables del 4% de CMTF exones (13, 14
[V804L mutación de nuestra paciente] y 15) y asociadas
exclusivamente a pacientes con MEN2B (exones 15 y 16).
El cribado de familiares de 1.er grado que clásicamente se
realizaba mediante la determinación de calcitonina basal o
tras estimulación9,10, está siendo sustituido por la detección
genética de las mutaciones en el protoncogén RET ya que el
estudio molecular se ha convertido en el gold estándar como
prueba diagnóstica y predictiva del CMT, con sensibilidad y
especificidad próximas al 100%11.
El caso descrito es un CMT de tipo hereditario, bilateral y
multicéntrico, de presentación clı́nica atı́pica, sin disfunción
tiroidea, crisis hipertensivas u otros sı́ntomas neuroendocrinos (motivo de consulta: dolor abdominal y pérdida de
peso) y una mutación poco frecuente (V804L).
Aunque CT y CEA resultan anormalmente elevados, las
técnicas de imagen: ecografı́as, TAC, PET y octreoscam, ası́
como la punción aspiración con aguja fina no son concluyentes por lo que el estudio genético del protoncogén RET
fue determinante para el diagnóstico de CMT, confirmado
por el estudio histológico posquirúrgico.
El CMT es la primera manifestación neoplásica en la
mayorı́a de los individuos MEN2, de modo que algunas
familias han sido incluidas incorrectamente como CMTF con
el consiguiente riesgo de no prevenir el feocromocitoma12.
Concretamente la mutación V804L ha sido descrita y
asociada fundamentalmente con CMTF, pero algunas series
han apuntado que puede relacionarse con el desarrollo de
feocromocitoma. Las pruebas genéticas y bioquı́micas
fueron decisivas en el cribado familiar confirmándose que
estamos ante un caso de CMTF con al menos 12 miembros
portadores de la mutación, estando 5 pendientes de
informe.
Agradecimientos
Franquelo R, Jefe de Servicio Análisis Clinicos, Hospital V.
de la Luz, Cuenca.
del Rı́o J.J, Servicio Anatomı́a Patológica, Hospital V. de
la Luz, Cuenca.
Garcı́a A, Especialista en Inmunologı́a, Hospital V. de la
Luz, Cuenca.
Dalmau, Marı́a.
Dominios tirosin-kinasa
Bibliografı́a
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Revista del Laboratorio Clínico
www.elsevier.es/LabClin
REVISIÓN
Actuación del laboratorio ante la obtención de valores crı́ticos
Cristina Herrera Rodrigoa,d, Concha Tapia-Ruano Dı́az-Quetcutib,d,
Antonio Buño Sotoc y Miguel Garcı́a Montesa,
a
Área de Laboratorio, Hospital Moncloa (ASISA), Madrid, España
Servicio de Bioquı́mica, Hospital Universitario Virgen de la Salud, Toledo, España
c
Servicio de Análisis Clı́nicos, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
d
Grupo de Trabajo de Valores Crı́ticos de la Asociación Española de Biopatologı́a Médica (AEBM)
b
Recibido el 15 de julio de 2009; aceptado el 7 de diciembre de 2009
Disponible en Internet el 21 de abril de 2010
PALABRAS CLAVE
Valores crı́ticos;
Valores de alerta;
Notificación de
valores crı́ticos
KEYWORDS
Critical values;
Alert values;
Critical values
reporting
Resumen
En el laboratorio clı́nico se obtienen los resultados de los estudios solicitados a los
pacientes. Los informes de estos resultados se entregan habitualmente al paciente o a su
médico, en papel o mediante sistemas informáticos, en los plazos de respuesta
establecidos de acuerdo con el resto del equipo asistencial y siguiendo las normas de la
institución. En algunas ocasiones, los resultados obtenidos no permiten agotar esos
tiempos de respuesta, sino que su trascendencia para la situación del paciente requiere la
comunicación urgente al personal sanitario a cuyo cargo se encuentre. En estos casos, todo
el personal con responsabilidad en el laboratorio debe conocer cómo detectar uno de estos
valores crı́ticos y cómo actuar cuando lo encuentre. Se revisan los conceptos y la normativa
correspondiente y se recomiendan procedimientos para la detección, la notificación y la
documentación de valores crı́ticos.
& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
Laboratory action on obtaining critical values
Abstract
The clinical laboratory performs the tests requested on patients. The laboratory reports
these results to patients or their medical doctors in paper or electronic form, within the
established response time and under the institutional regulations. Occasionally, the
importance of the data obtained, forces to immediate communication with the health
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (M. Garcı́a Montes).
1888-4008/$ - see front matter & 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2009.12.001
ARTICLE IN PRESS
Actuación del laboratorio ante la obtención de valores crı́ticos
81
personnel in charge. All laboratory staff must know how to detect and inform these critical
values. We have reviewed regulations and common concepts, such as detection, reporting
and documentation procedures of the critical values in clinical laboratory.
& 2009 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Evolución del concepto
En 1972, Lundberg1 acuñó el concepto de )valores crı́ticos*.
Los definió como indicadores de un estado fisiopatológico
tan alejado de la normalidad que puede poner en peligro la
vida del paciente si no se actúa rápidamente y para el que
existe tratamiento. Fue el primero en reflejar la importancia de comunicar a tiempo este tipo de incidencia en las
determinaciones analı́ticas2.
A pesar de la escasa presencia de este concepto en la
literatura médica, con el tiempo se aceptó que la
comunicación de estos valores crı́ticos era una norma de
buena práctica del laboratorio, se establecieron lı́mites
crı́ticos para las determinaciones analı́ticas que requerı́an
notificarse urgentemente al clı́nico y se puso de manifiesto
la necesidad de que los laboratorios clı́nicos poseyeran un
protocolo con los pasos por seguir cuando se produjera un
valor alarmante en los resultados de una prueba analı́tica3.
Autores como Hortin y Csako4 proponen el término valores
de alerta en sustitución de los de valores crı́ticos o valores
de pánico utilizados por Lundberg al considerar que estos
términos inducen ansiedad en los pacientes y sus familias y
no son adecuados en un contexto medicolegal.
Además, con esta denominación, amplı́an el concepto
para incluir no solo aquellos que ponen en peligro la vida del
paciente, sino también aquéllos cuya rápida comunicación
pueda suponer un beneficio para la evolución clı́nica del
paciente o una reducción del gasto sanitario. Ejemplos de
ello serı́an los niveles séricos elevados de antibióticos
potencialmente nefrotóxicos o los niveles inadecuados de
inmunosupresores en los receptores de trasplantes.
Para estos autores, un importante número de los llamados
valores de alerta no se considerarı́an médicamente significativos, sino que se deberı́an a problemas en la fase
preanalı́tica o a interferencias en la fase analı́tica. Por esto,
supondrı́a una oportunidad y una responsabilidad de los
laboratorios usar estos valores para mejorar la calidad de sus
procedimientos5.
Esta ampliación del concepto permitirı́a ampliar la lista
de valores que comunicar y aumentarı́a el flujo de
información útil en beneficio del paciente, pero como
contrapartida puede llegar a suponer un exceso de
información que sature al clı́nico y al laboratorio y que
reste fuerza a las comunicaciones más crı́ticas.
Tillman y Barth6, en 2003, recogen ambos términos, pero
aplican la definición original de Lundberg, no el concepto
ampliado.
Desde entonces, en la revisión de la literatura médica se
aprecia que el término )valores crı́ticos* (critical values) es
el que se ha impuesto claramente y el que proporcionará la
mayorı́a de los resultados de búsqueda bibliográfica.
Objetivo
El objetivo de este escrito es revisar los distintos aspectos
de la respuesta a la pregunta )¿Qué debe hacer el
laboratorio ante la obtención de resultados extremos que
pueden indicar una situación clı́nica crı́tica?*, ası́ como
resaltar la necesidad de protocolizar la identificación y la
rápida comunicación de los valores crı́ticos, no solo por ser
algo obligado dentro de una polı́tica de calidad, sino por ser
una responsabilidad del laboratorio en su aportación al
cuidado del paciente.
Definiciones
Lista de valores crı́ticos
Valor crı́tico, valor de pánico, resultado crı́tico de una
prueba: resultados de pruebas de laboratorio que deben
comunicarse de forma inmediata al médico responsable del
paciente porque se considera que requieren una atención
clı́nica urgente. Puede ser tanto un resultado de una prueba
de rutina como de una prueba urgente.
Lı́mites crı́ticos: cifras lı́mite alta y baja, más allá de las
cuales los resultados de una prueba de laboratorio se
consideran valores crı́ticos porque reflejan una amenaza
para la vida del paciente si no se aplica el tratamiento
adecuado.
Valores de alerta, valores de alarma: resultados de
pruebas de laboratorio cuya rápida comunicación pueda
suponer un beneficio para la evolución clı́nica del paciente o
una reducción del gasto sanitario, además de los que ponen
en peligro la vida del paciente.
El Colegio Americano de Patólogos (CAP), tras realizar el QProbes Study 2002, abandonó el intento de establecer por
consenso una lista nacional estándar de valores crı́ticos,
pero propuso una lista genérica que sirviera de punto de
partida para que cada laboratorio desarrollase la suya5. La
tabla adjunta muestra un ejemplo (tabla 1)3,18,21.
El responsable del laboratorio debe ser el encargado de
diseñar la lista de valores crı́ticos teniendo en cuenta las
caracterı́sticas particulares de su centro y de la población a
la que atiende, la prevalencia de enfermedades atendidas,
las especialidades o los programas especiales existentes, por
ejemplo, si atiende a trasplantes de médula ósea, Neonatologı́a, cirugı́a cardı́aca, obstetricia de alto riesgo, etc7.
Para este proceso es esencial consultar con el resto de
facultativos de las distintas especialidades implicadas, bien
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C. Herrera Rodrigo et al
Tabla 1
Ejemplo de lista genérica de valores crı́ticos en adultos3,18,21
Prueba: lı́mites crı́ticos. Unidades convencionales (sistema internacional)
pH arterial
o7,20 y 47,60
pCO2 arterial
o20 y 460 mmHg
pO2 arterial
o40 mmHg
o15 y 450 mEq/l
(o15 y 450 mmol/l)
CO2 total
Calcio iónico
o3,0 y 46,0 mg/dl
(o0,75 y 41,50 mmol/l)
Carboxihemoglobina
420% de saturación de hemoglobina (0,2 proporción de saturación de
hemoglobina)
Albúmina sérica
o1,5 g/dl
(15 g/l)
Calcio total
o6,5 y 413 mg/dl
(o1,63 y 43,25 mmol/l)
Creatinina
43,0 mg/dl
(265,2 mmol/l)
Glucosa
o45 y 4450 mg/dl
(o2,50 y 424,98 mmol/l)
Lactato
436 mg/dl
(44,0 mmol/l)
Fósforo
o1,0 mg/dl
(0,323 mmol/l)
Magnesio
o1,0 y 44,7 mg/dl
(o0,41 y 41,93 mmol/l)
Potasio
o2,5 y 46,5 mEq/l
(o2,5 y 46,5 mmol/l)
Sodio
o120 y 4160 mEq/l
(o120 y 4160 mmol/l)
Urea
4100 mg/dl
(435,7 mmol/l)
Troponina I
40,5 ng/ml
(40,5 mg/l)
Digoxina
42,5 ng/ml
(3,20 nmol/l)
Paracetamol
450 mg/l
(4331 mmol/l)
Litio
42,0 mEq/l
(2,0 mmol/l)
Hemoglobina
o7,0 y 420,0 g/dl
Hematocrito
o20 y 460%
Recuento de leucocitos
o1,5 y 450,0 103/ml
Recuento absoluto de neutrófilos
o500/ml
Extensión de sangre para blastos: positiva
Recuento de plaquetas
o40 y 4999 103/ml
Tiempo de protrombina
430 s o INR 45,0
Tiempo parcial de tromboplastina
478 s
activada
Fibrinógeno
o100 mg/dl
Hemocultivo: positivo
Cultivo de LCR: positivo
Tinción o cultivo para micobacterias: positivo
Antı́genos capsulares en LCR: positivos
Extensión de sangre para malaria: positivo
Cultivo de heces: aislamiento inicial de Salmonella, Shigella, Campylobacter o
(o70 y 4200 g/l)
(o1,5 y 450,0 109/l)
(o0,5 109/l)
(o40 y 4999 109/l)
(o2,94 mmol/l)
Yersinia
CO2: dióxido de carbono; INR: cociente internacional normalizado; LCR: lı́quido cefalorraquı́deo; pCO2: presión parcial de dióxido de
carbono; pO2: presión parcial de oxı́geno.
informalmente o bien a través de reuniones formales. Es
muy beneficioso que el conjunto de los facultativos
implicados o, en su defecto, un comité institucional que le
dé el visto bueno, consensúen y aprueben la lista de valores
crı́ticos. Esto asegura que la lista esté adaptada a las
necesidades del centro y obtenga un mayor respaldo de
todos los implicados3.
Algunos resultados se pueden considerar crı́ticos y, por
tanto, se pueden comunicar únicamente la primera vez que
se produzcan o, si se repiten, después de transcurrido un
perı́odo de tiempo determinado. Esto evita comunicaciones
excesivas, pero solo se puede aplicar a pocos analitos y
complica la lista de valores crı́ticos. En la práctica resulta
más simple comunicar los valores repetidos que lograr
discriminarlos, sobre todo si desde el laboratorio no se tiene
acceso a todos los detalles clı́nicos para saber si un resultado
repetido es o no inesperado8.
Lo mismo ocurre con la introducción de valores crı́ticos
especı́ficos para determinadas enfermedades, programas o
especialidades: por una parte, satisface mejor las necesidades de estos y evita comunicaciones innecesarias, pero
por otra parte, hace mucho más complicada la aplicación de
la lista de valores crı́ticos. Para una identificación individualizada de estos valores crı́ticos, serı́a deseable que los
facultativos del laboratorio tengan acceso de forma rápida y
cómoda a los datos demográficos y al archivo histórico de
resultados del paciente, el médico o el servicio peticionario,
los resultados del resto de determinaciones analı́ticas, si
está ingresado o no y en qué servicio, la historia clı́nica, etc.
a través de la red informática del centro para poder
ARTICLE IN PRESS
Actuación del laboratorio ante la obtención de valores crı́ticos
comparar esta información con las categorı́as de una lista ası́
confeccionada.
Es importante que se realice una interpretación estricta
de los lı́mites consensuados para estos resultados, por
ejemplo, un valor de glucemia de 451 mg/dl serı́a un valor
crı́tico, mientras que un valor de 449 mg/dl no lo serı́a si se
ha establecido el lı́mite crı́tico en un valor superior a
450 mg/dl3.
Es imprescindible diseñar cuidadosamente la lista de
valores crı́ticos en cuanto a su amplitud, a su complicación y
a su adecuado ajuste de los lı́mites crı́ticos, y respetar un
equilibrio entre información necesaria y recursos existentes
para comunicarla, recibirla y establecer las acciones
derivadas de ella3,8,9. Un exceso de notificación
saturarı́a tanto al laboratorio como a los receptores de la
información10.
Por todos estos motivos, no existe una lista aceptada
universalmente, y cada laboratorio debe elaborar la suya.
Procedimiento de notificación de valores
crı́ticos
Una vez aprobada la lista de valores crı́ticos, debe estar
disponible para el conjunto de profesionales que emiten y
reciben los resultados del laboratorio. Esto se puede
conseguir al incluirla en el manual de calidad del laboratorio, en el manual de procedimientos del centro y en el
sistema informático.
El protocolo de valores crı́ticos debe ser un documento
dinámico. Para ello, es fundamental que se revise y se
actualice periódicamente para que refleje los cambios en las
necesidades de la institución e incluya, si procede, las
nuevas pruebas analı́ticas que se vayan introduciendo en la
cartera de servicios.
Es necesario controlar la forma en que se notifican estos
resultados.
El proceso comienza con el reconocimiento de que un
resultado de laboratorio constituye un valor crı́tico y, por
tanto, la vida del paciente puede estar en peligro si no se
actúa con rapidez.
Es importante que se notifique un valor crı́tico sólo si la
muestra sobre la que se realiza la determinación es la
adecuada, está en condiciones satisfactorias y no presenta
posibles interferencias analı́ticas para ese analito (por
ejemplo, ictericia, turbidez o hemólisis evidentes) u otras
fuentes de error. Los problemas preanalı́ticos más frecuentes suelen ser contaminaciones de la muestra con fluidos
parenterales, muestras obtenidas en tiempos incorrectos,
retraso en el procesamiento de la muestra, inadecuado
tratamiento en su transporte y contaminación de las
muestras con anticoagulantes en el momento de la
extracción. Ante la sospecha, lo que se debe comunicar es
la necesidad de recoger otra muestra en las condiciones
adecuadas para obtener un resultado válido.
Serı́a imprudente comunicar un resultado crı́tico si no se
ha comprobado previamente por repetición del análisis
antes de su notificación. Serı́a admisible, en algún caso,
para agilizar la notificación, avanzar el resultado como
preliminar, pendiente de confirmación.
Emitir un informe con valores incorrectos que no se
correspondan con el estado clı́nico del paciente supone un
83
perjuicio para el paciente, la persistencia de datos falsos
reflejados en su historia, el posible aumento del coste
sanitario y una pérdida de credibilidad para el laboratorio.
El protocolo de valores crı́ticos debe especificar a qué
personal le corresponde informar y a quién le corresponde
recibir la información. Lo ideal serı́a que el técnico que
realiza y verifica la prueba informe al facultativo del
laboratorio y que éste se lo notifique directamente al clı́nico
encargado del paciente.
Para agilizar la notificación, el protocolo puede permitir
que otras personas reciban la información enviada desde el
laboratorio, pues se sobreentiende que estas personas
transmitirán la información al clı́nico tan pronto como sea
posible. Generalmente, se admite que los profesionales
sanitarios (residentes, enfermeras, etc.) transmiten la
información de forma más fiable que el resto (personal
administrativo, recepcionistas, etc.).
Los medios más eficaces para hacer llegar la información
sobre valores crı́ticos son el teléfono, los mensajes a través
de buscapersonas y los informes de resultados en la red
informática local con aviso luminoso en pantalla. Lo más
general y conveniente es que se notifiquen por teléfono. Los
mensajes de voz, los correos electrónicos o los faxes no
aseguran que la información llegue a la persona apropiada
en el tiempo adecuado y, además, podrı́an vulnerar la ley
orgánica de protección de datos.
Para que se pueda acceder a este tipo de contacto
telefónico rápido, es imprescindible que exista en el
laboratorio un directorio de teléfonos actualizado con todos
los contactos importantes para estos casos: controles de
enfermerı́a de cada planta, buscas de los médicos de guardia
y coordinación de enfermerı́a, mensajes de megafonı́a,
consultas externas que envı́an pacientes al laboratorio, etc.,
directorio que debe ser accesible para todo el personal del
laboratorio.
Se van desarrollando nuevas tecnologı́as como ayuda para
detectar valores crı́ticos y para facilitar su comunicación por
medio del sistema informático del laboratorio. Puede contar
con sistema automático de aviso de valores crı́ticos dentro
del laboratorio y sistema automático de aviso de valores
crı́ticos fuera del laboratorio, directamente al clı́nico,
mediante mensajes de móvil o mensajes en la pantalla del
ordenador3,11. Ya en el año 1999, Kuperman et al12
publicaron la mejora que el uso de sistemas automáticos
de aviso supone en cuanto al tiempo de demora del
tratamiento de la alteración.
En el caso de pacientes ambulantes, fuera del horario de
consulta puede plantearse un problema importante. Cada
clı́nica o médico con consulta externa deberı́a designar a una
persona que acepte recibir esta información fuera del
horario de la clı́nica o informar de un teléfono de
contacto11. En último extremo se puede contactar directamente con el paciente y explicarle que alguno de los
resultados obtenidos en sus análisis requiere que su médico
o, en su defecto, el servicio de urgencias correspondiente lo
conozcan lo antes posible. Por esto, es necesario que el
laboratorio obtenga siempre un teléfono de contacto
actualizado de cada paciente ambulante que atiende.
En todos los casos de notificación oral es necesario que se
confirme la recepción correcta de la información por parte
de la persona con la que se contacta. Para ello, ésta debe
tomar nota y repetir a su informante la información que ha
ARTICLE IN PRESS
84
captado, lo que se ha denominado read-back13,14. Barenfanger et al16, en un estudio sobre notificación telefónica de
valores crı́ticos, detectaron una tasa de errores del 3,5%.
Ese riesgo se reduce mucho si se cumple con este requisito
de la repetición del mensaje recibido, lo que tan solo
consume una media de 12,8 s. Se aconseja incluir en el
procedimiento de notificación un guión establecido para
asegurar el read-back, e iniciar la comunicación con una
frase como: )Voy a comunicarle un valor crı́tico y necesito
que usted me lo repita*14,15.
El personal de enfermerı́a realiza generalmente los point
of care testing sin formación especı́fica en el laboratorio,
pero sabe cómo contactar rápidamente con el médico
responsable y puede ser también quien va a aplicar el
tratamiento ordenado por éste. Por esto, la respuesta ante
valores crı́ticos suele ser eficiente. Es conveniente, en
cualquier caso, entrenar a este personal para reconocer los
valores crı́ticos y reaccionar adecuadamente ante ellos3.
En cuanto al plazo de aviso de un valor crı́tico, el
laboratorio debe establecer, controlar y documentar el
tiempo de demora en la comunicación de los valores crı́ticos
y su reducción debe ser un objetivo de mejora17.
Se ha publicado que los valores crı́ticos, en el caso de
enfermos hospitalizados, deberı́an comunicarse a la persona
responsable del enfermo en un plazo máximo de 40 min desde
que se obtienen en el laboratorio18. Wagar19, en el Congreso
Anual de la Sociedad Americana de Patologı́a Clı́nica (ASCP) de
2008, estimaba el intervalo aceptable entre la obtención del
valor crı́tico y su comunicación entre 15 y 30 min. En otros
estudios, el resultado tarda una media de 22 min en llegar a la
planta en la que el paciente está ingresado o al médico
peticionario, y la mediana es de 9 min. Las mayores demoras se
producen en la comunicación a pacientes ambulantes o en
casos en que no se dispone de información sobre el médico o el
servicio peticionario20. En el Q-Probes Study 2002 se obtuvo
una media de 6 min para ingresados y de 14 min para
ambulantes5. En el protocolo de comunicación de valores
crı́ticos del Laboratorio de la Clı́nica Mayo se recoge que el
personal del laboratorio deberá comunicar estos valores
telefónicamente en los 30 min siguientes a su obtención y, si
no es posible el contacto en este tiempo, deberán seguir
insistiendo hasta comunicarlo21. Cada laboratorio tendrá que
establecer estos plazos de acuerdo con las caracterı́sticas y los
recursos de su centro.
Es inevitable que algunos intentos de comunicar la
información sobre un valor crı́tico fallen. Es aceptable
diferir la información después de haber agotado todas las
posibilidades de comunicación, ya que no se puede afectar
el funcionamiento de todo el laboratorio mientras se intenta
conectar una y otra vez con alguien que reciba la
información. En cualquier caso, no se debe abandonar
completamente: es mejor una información tardı́a que
ninguna información3.
Documentación de la notificación
El personal del laboratorio debe documentar todas las
notificaciones, incluyendo los intentos fallidos.
La documentación debe ser escrita, preferiblemente en
formato electrónico, e incluir la identificación del paciente,
el tipo de muestra, la determinación realizada y su resultado,
C. Herrera Rodrigo et al
la fecha y la hora de la notificación, la identificación de la
persona que realiza la comunicación y de la persona que
la recibe, la confirmación de la recepción correcta por parte
de esta read-back, el medio por el que se notificó (teléfono,
etc.) y, si no se ha conseguido la comunicación, una corta
explicación, por ejemplo, que nadie contestó al teléfono3,22. Si
se incluye esta información en el sistema informático del
laboratorio, será más fácil acceder a ella y, además, simplifica
el registro de la notificación, ya que muchos de los datos ya
aparecen recogidos.
En los casos en que no se logre la notificación, se deberán
investigar las causas del fallo e iniciar una acción correctiva.
La investigación y la acción correctiva deberán también
estar documentadas22.
Normativa
La importancia que últimamente se da a la seguridad
del paciente y a los protocolos de calidad ha sido decisiva
en la mejora de la notificación de valores crı́ticos en el
laboratorio.
Distintos organismos internacionales han tratado este
tema en sus recomendaciones y requisitos de acreditación.
La Norma UNE-EN ISO 15189 recoge dentro de su apartado 5.8
sobre el informe de laboratorio, en el subapartado 5.8.7, que el
laboratorio debe tener procedimientos para avisar inmediatamente a un médico (u otra persona responsable de la asistencia
sanitaria al paciente) cuando los resultados de los análisis
correspondientes a propiedades crı́ticas se encuentren dentro
de los intervalos de alarma establecidos. Esto incluye los
resultados recibidos sobre muestras enviadas para su análisis a
laboratorios subcontratados. Y en el subapartado 5.8.8 incluye
que, para que puedan satisfacerse las necesidades clı́nicas
locales, el laboratorio debe definir las propiedades cuyos valores
pueden ser alarmantes y los intervalos correspondientes de
acuerdo con los médicos clı́nicos que utilizan el laboratorio. Esto
es aplicable a todo tipo de análisis, incluyendo los correspondientes a propiedades nominales y ordinales23.
La Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations (JCAHO), en sus requisitos de calidad y seguridad para el
paciente de su programa de acreditación, recoge, dentro del
capı́tulo de Laboratorio en National Patient Safety Goals (NPSG)
02.01.01 sobre la mejora de la comunicación entre los
cuidadores del paciente, que para la comunicación de
resultados crı́ticos de pruebas, la persona que comunica el
resultado verifica que este se recibe correctamente, registra
qué persona lo recibe y confirma, cuando el receptor repite la
información recibida, que la información que éste ha captado es
correcta. La comunicación efectiva es oportuna, precisa,
completa, sin ambigüedades y comprensible para el receptor,
reduce errores y da lugar a la mejora de la seguridad del
paciente. La JCAHO en el NPSG 02.03.01 recoge que el
laboratorio define los test y los valores crı́ticos, que debe
establecer el tiempo aceptable entre la solicitud de una prueba
y la comunicación de un valor crı́tico y que debe medir, evaluar
y, si es necesario, tomar las acciones necesarias para mejorar los
plazos de comunicación de valores crı́ticos al médico responsable del paciente o, en su defecto, a otro personal responsable17.
El CAP en su programa de acreditación de laboratorio de
la Comisión de Acreditación de Laboratorio recoge en el
apartado de informe de resultados las siguientes cuestiones:
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Actuación del laboratorio ante la obtención de valores crı́ticos
GEN.41320 ¿Tiene el laboratorio procedimientos para la
notificación inmediata al médico (o a otro personal clı́nico
responsable del cuidado del paciente) cuando los resultados
de ciertas pruebas caen dentro de los rangos establecidos
como crı́ticos o de alerta? Esto incluye resultados obtenidos
de especı́menes enviados a laboratorios de referencia para
su análisis. Los valores crı́ticos o de alerta son aquellos que
requieren atención clı́nica rápida para evitar al paciente un
riesgo considerable de morbilidad o mortalidad.
GEN.41330 ¿Hay documentación de la notificación al
personal clı́nico adecuado de todos los valores crı́ticos? Los
registros deben mantenerse mostrando la rápida notificación
al personal clı́nico adecuado tras obtener resultados en el
rango crı́tico. Esos registros deben incluir fecha, hora,
responsable del laboratorio, persona notificada y resultado
del test. Cualquier problema encontrado para realizar esta
tarea debe investigarse para prevenir su recurrencia.
GEN.41340 ¿Tiene el laboratorio una polı́tica sobre la
verificación read-back de valores crı́ticos que se comunican
verbalmente o por teléfono? Esta cuestión se aplica tanto a
los resultados obtenidos en el propio laboratorio como a los
recibidos de laboratorios de referencia22.
The Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)
del Departamento de Salud de EE. UU., en sus regulaciones
Survey Procedures and Interpretive Guidelines for Laboratories and Laboratory Services (apéndice C), apartado 493:
Exigencias de laboratorio, Sec. 493.1291, Sobre informe de
laboratorio, subapartado K, punto g, recoge que el
laboratorio debe alertar inmediatamente al individuo o a
la entidad solicitante de la prueba y, de ser posible, al
individuo responsable del uso de la prueba cuando el
resultado de la prueba indica una situación que pone en
peligro la vida del paciente24.
Recomendaciones
1. Dentro de la polı́tica de calidad del laboratorio es
obligado el establecimiento de protocolos escritos de
comunicación de valores crı́ticos.
2. No existe una lista de valores crı́ticos aceptada universalmente. Cada lista debe ser hecha a la medida de la
institución sanitaria para la que trabaja el laboratorio.
Una lista genérica, obtenida con datos de diferentes
laboratorios, puede servir de punto de partida sobre el
que se busque un consenso con los clı́nicos y la
aprobación de la institución.
3. El diseño adecuado de la lista de valores crı́ticos y el
cumplimiento de los procedimientos de comunicación
establecidos mejoran la seguridad de los pacientes y
aseguran que la información llegue a los clı́nicos en
tiempo adecuado en el caso de que ocurra alguna
situación que ponga en peligro la vida del paciente.
4. Por el contrario, el abuso en la notificación de valores
crı́ticos, debido a la inclusión de determinaciones que no
sean realmente crı́ticas o al establecimiento de lı́mites
poco ajustados, supone un uso inadecuado de recursos
que puede saturar al laboratorio y a los clı́nicos,
aumentar el gasto sanitario, perjudicar al enfermo y
retrasar su alta médica.
5. El laboratorio debe establecer el plazo de aviso de un
valor crı́tico, controlar y documentar el tiempo de
85
demora en su comunicación y hacer de su reducción un
objetivo de mejora.
6. Es necesario documentar todas las notificaciones y sus
confirmaciones o read-back, incluyendo los intentos
fallidos, cuyas causas se deberán investigar y corregir.
Conclusiones
Los protocolos deben asegurar que la notificación de un
valor crı́tico ponga en marcha la acción terapéutica
adecuada para remediar la situación que ha generado ese
valor.
Más allá del cumplimiento y la mejora a través de las
polı́ticas de calidad, el manejo adecuado de los valores
crı́ticos es una responsabilidad del laboratorio en su
aportación al cuidado del paciente.
Todas las oportunidades son pocas para que los facultativos del laboratorio hagan más visible su papel asistencial
en el cuidado del paciente25.
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ARTICLE IN PRESS
Rev Lab Clin. 2010;3(2):87–93
Revista del Laboratorio Clínico
www.elsevier.es/LabClin
DOCUMENTO DE CONSENSO
Consenso sobre especificaciones mı́nimas de la calidad analı́tica
para magnitudes hematológicas y de bioquı́mica especial
Rafael Calafell Clara,e, Gabriela Gutiérrez Bassinib,e, José Marı́a Jou Turallasb,e,
Jorge Morancho Zaragozaa,e, Francisco Ramón Bauzác,e, Carmen Ricós Aguilác,e,,
Ángel Salas Garcı́ac,e y Antonio Buño Sotod,e
a
Asociación Española de Farmacéuticos Analistas (AEFA), Madrid, España
Sociedad Española de Hematologı́a y Hemoterapia (SEHH), Barcelona, España
c
Sociedad Española de Bioquı́mica Clı́nica y Patologı́a Molecular (SEQC), Barcelona, España
d
Asociación Española de Biopatologı́a Médica (AEBM), Madrid, España
e
Comité de Expertos Interdisciplinario sobre Especificaciones de la Calidad en el Laboratorio Clı́nico,
Barcelona y Madrid, España
b
Recibido el 16 de febrero de 2010; aceptado el 18 de febrero de 2010
PALABRAS CLAVE
Garantı́a externa de la
calidad;
Especificaciones de la
calidad;
Prestación analı́tica
equivalente
Resumen
Introducción: Cuatro sociedades cientı́ficas españolas, organizadoras de programas de
garantı́a externa de la calidad crearon un comité de expertos interdisciplinario, con el
objeto de presentar a los laboratorios las especificaciones mı́nimas consensuadas, para
asegurar una prestación equivalente en todo el territorio español.
Material y métodos: Los programas estudiados son los de la Asociación Española de
Farmacéuticos Analistas-Asociación Española de Biopatologı́a Médica, la Sociedad Española
de Hematologı́a y Hemoterapia y la Sociedad Española de Bioquı́mica Clı́nica y Patologı́a
Molecular. Se tomaron los datos de los años 2005 y 2006, en los que se obtuvieron 1.262.623
resultados que corresponden a 3.688 laboratorios y 24 perı́odos. Para cada magnitud se
calculó la diferencia absoluta entre el resultado y el valor de comparación (media del
grupo homogéneo), expresada en porcentaje, a lo que se denominó )error*. Se confeccionó
la distribución de errores y se eligió el percentil 95 de la distribución de errores restante,
como )especificación candidata*. Este valor se comparó con especificaciones preceptivas
en Alemania y Estados Unidos y, en caso de ser superior a cualquiera de ellas, se
incrementó el valor de la especificación candidata reiteradamente, hasta que el 90% de los
laboratorios participantes en los programas tuviera el 75% de sus resultados dentro del
valor resultante. Este valor se consideró como la especificación y se cerró el proceso.
Resultados y conclusiones: Se definen especificaciones para 37 magnitudes biológicas
(3 de inmunologı́a, 5 de fármacos, 15 de hormonas y marcadores tumorales, 14 de
hematimetrı́a y coagulación). Las especificaciones propuestas son una declaración de
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (C. Ricós Aguilá).
1888-4008/$ - see front matter & 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.labcli.2010.02.002
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mı́nimos que todo laboratorio deberı́a cumplir, con objeto de asegurar prestaciones
analı́ticas de utilidad clı́nica. Cuando un laboratorio no pueda alcanzar estas especificaciones de la calidad, es decir, si el error de sus resultados al participar en un programa de
garantı́a externa de la calidad excede estas especificaciones mı́nimas, debe revisar
inmediatamente el procedimiento afectado y tomar medidas correctivas, si procede.
& 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos
reservados.
KEYWORDS
External quality
assurance;
Quality specifications;
Equivalent analytical
performance
Consensus on the minimum analytical quality specifications for haematology
and special biochemistry parameters
Abstract
Introduction: An Interdisciplinary Expert Committee was created by four Spanish
Scientific Societies, organisers of external quality assurance programs, to provide
laboratories a consensus of minimum analytical quality specifications with the aim of
assuring similar analytical performance all over Spain.
Material and method: A total of 1,262,623 results was obtained from 3688 laboratories
and 24 periods studied (2005 and 2006). For each analyte, the absolute difference between
the result and the comparative value (peer group mean), expressed in percentage, was
calculated and named ‘‘error’’. From the error frequency distribution, the 95 percentile
was considered as ‘‘candidate specification’’. This value was compared with the
specification used in Germany and USA and, in the case of being higher than one of
them, the ‘‘candidate specification’’ value was increased iteratively, until 90% of
participating laboratories had 75% of their results within the ‘‘candidate specification’’.
This value was considered to be the specification and the process ended.
Results and conclusion: Specifications for 37 analytes (3 immunology, 5 therapeutic drug
monitoring, 15 hormones and tumour markers, 14 haematology and coagulation are
proposed. They are considered to be the minimum level of quality that each laboratory had
to reach, to assure common analytical performance. If the results in the external quality
assurance program exceed these specifications, an immediate review should be made and,
if necessary, corrective actions should be taken.
& 2010 AEBM, AEFA y SEQC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
En el año 2006, 3 sociedades cientı́ficas organizadoras de
programas de garantı́a externa de la calidad con implantación en España (Asociación Española de Biopatologı́a
Médica [AEBM], Asociación Española de Farmacéuticos
Analistas [AEFA], y Sociedad Española de Bioquı́mica Clı́nica
y Patologı́a Molecular [SEQC]) crearon un comité de expertos
interdisciplinario para establecer las especificaciones mı́nimas de la calidad analı́tica1, y por debajo de éstas no se
podrı́a garantizar la utilidad clı́nica de las determinaciones.
En un primer documento se presentaron los datos para 24
magnitudes bioquı́micas básicas2.
El modelo utilizado está fundamentado en la Conferencia
de Consenso Internacional de Estocolmo3,4, que establece
una jerarquı́a de criterios para definir especificaciones de la
calidad; uno de éstos se deriva de los datos obtenidos en
programas de garantı́a externa de la calidad, y otro
considera los utilizados en normativas del laboratorio
clı́nico5.
En el año 2008 se integró una cuarta organización, la
Sociedad Española de Hematologı́a y Hemostasia (SEHH),
que sumó 2 expertos al grupo de trabajo.
El punto de partida del presente documento son los datos
procedentes de los programas de garantı́a externa de la
calidad de AEFA-AEBM, SEHH y SEQC, indicativos de las
prestaciones de los métodos analı́ticos actuales, en términos
de inexactitud de los resultados de cada laboratorio. La
filosofı́a de los autores ha sido estudiar las prestaciones en
España, definir especificaciones mı́nimas de la calidad
analı́tica unificadas y difundir la necesidad de corrección
inmediata cuando no se alcanzan los valores propuestos.
La organización de los programas es muy similar entre las
sociedades (tabla 1). El tratamiento estadı́stico de los
resultados se realiza de la misma forma: cómputo global,
estratificado por método analı́tico y por instrumento. La
distribución de participantes se complementa en titularidad
Tabla 1
Organización de los programas
Participación anónima
Rigurosamente confidencial
Periodicidad mensual
Número de especı́menes: 12 (bioquı́mica), 24 (hematologı́a)
Material sin valor asignado
Concentración (o actividad) en el más amplio margen
Proceso de datos informatizado
Duración: un año natural
Certificado de inscripción y de participación
ARTICLE IN PRESS
Consenso sobre especificaciones mı́nimas de la calidad analı́tica para magnitudes hematológicas y de bioquı́mica especial
Tabla 2 Distribución de participantes expresada en
porcentajes
Tipo de laboratorio
AEFA-AEBM SEQC SEHH
Laboratorios hospitalarios
Públicos y concertados
Privados
13
8
5
59
45
14
72
55
17
Laboratorios no hospitalarios
Públicos y concertados
Privados
87
2
85
42
6
36
28
5
23
AEFA-AEBM: Asociación Española de Farmacéuticos AnalistasAsociación Española de Biopatologı́a Médica; SEHH: Sociedad
Española de Hematologı́a y Hemostasia; SEQC: Sociedad
Española de Bioquı́mica Clı́nica y Patologı́a Molecular.
Tabla 3 Número de magnitudes incluidas en los
programas (perı́odo 2005 y 2006)
Programa
AEFA-AEBM
SEQC
Bioquı́mica básica en
suero y fármacos
Bioquı́mica en orina
26þ6
31
Urianálisis
(11)
9
11
4
2
12þurianálisis (7)
20
18
10
6
Proteı́nas
Hormonas/inmunoanálisis
Marcadores tumorales
Otros
AEFA-AEBM: Asociación Española de Farmacéuticos AnalistasAsociación Española de Biopatologı́a Médica; SEQC: Sociedad
Española de Bioquı́mica Clı́nica y Patologı́a Molecular.
89
Se tomaron los datos de 2 años (2005 y 2006), en los que
se obtuvieron 1.262.623 resultados que corresponden a
3.688 laboratorios y 24 perı́odos.
Los resultados que obtuvieron todos los laboratorios participantes en los 3 programas durante los años 2005 y 2006 se
almacenaron en una base de datos denominada datum8.
El trabajo se realizó en varias etapas: en la primera (año
2007) se incluyeron 24 magnitudes bioquı́micas y los
resultados se publicaron previamente2. En la segunda (año
2008) se añadieron 37 magnitudes biológicas (3 de inmunologı́a, 5 de fármacos, 15 de hormonas y marcadores
tumorales y 14 de hematimetrı́a y coagulación); ésta es la
etapa que se describe en el presente documento. En la
tercera etapa se estudiarán las magnitudes no comunes a los
diversos programas de las 4 sociedades.
Las variables del datum fueron identificación numérica
del laboratorio, ciclo (año), perı́odo, nombre de la magnitud, resultado del laboratorio y valor de comparación. Éste
se definió mediante la media global de los resultados de los
laboratorios, al analizar una misma muestra, en las
magnitudes con resultados similares entre los diversos
métodos analı́ticos. En las magnitudes con resultados muy
dispares entre distintos métodos o instrumentos analı́ticos,
el valor de comparación fue la media del grupo especı́fico.
En la primera etapa se utilizó un modelo de cálculo
sencillo (denominado en este artı́culo como procedimiento
A), que se aplicó a cada magnitud y cada resultado conforme
al siguiente esquema:
Cálculo del error (diferencia absoluta entre el resultado y
el valor de comparación, expresada en porcentaje)
Confección de la distribución de errores
Segregación de la distribución del 5% de los errores con
mayor valor
Elección del percentil 95 de la distribución de errores
restante, como valor de la especificación
y sector (tabla 2) y el número de magnitudes biológicas
incluidas en los programas es similar (tabla 3).
El objeto del trabajo es presentar a los laboratorios las
especificaciones mı́nimas consensuadas, para asegurar una
prestación equivalente en todo el territorio español. El
documento se presentará también a la Administración
Pública Estatal y Autonómica y a las entidades evaluadoras
de la calidad, para que se utilice como referencia.
Material y métodos
Los programas estudiados en este trabajo, organizados por las 4
sociedades cientı́ficas (AEFA-AEBM, SEHH y SEQC), que cumplen
con las recomendaciones de la International Federation of
Clinical Chemistry (IFCC) como programas de garantı́a externa
de la calidad6, tienen las siguientes caracterı́sticas comunes:
Tienen más de 25 años de experiencia
Cumplen la guı́a ISO/IEC 43-17
Son independientes de empresas comerciales
Realizan formación sobre temas de calidad (promueven la
implantación de sistemas de gestión de la calidad entre
sus socios)
Definen las especificaciones de la calidad dentro de cada
organización.
Redondeo de la especificación a valores enteros
En la segunda etapa se empleó un modelo más
complejo consistente en comparar, para cada magnitud, la
DATUM
Procedimiento A
Especificación
candidata
CRITERIOS
La especificación
¿Es plausible, para
el fin esperado ?
Sí
Se acepta
la especificación
candidata
No
Se descarta
la especificación
candidata
Figura 1
Fin
Esquema de trabajo de la primera etapa.
ARTICLE IN PRESS
90
R. Calafell Clar et al
especificación )candidata* resultante del modelo anterior
con especificaciones de obligado cumplimiento en Alemania9
y EE. UU.10 (figs. 1–3). Si son del mismo orden, en función
Especificación de
calidad preceptiva
Elección del límite
inferior (LI) de las
especificaciones
preceptivas
Especificación
de calidad
candidata
¿Es posible
realizar la
comparación?
No
Procedimiento B
Sí
Se acepta la
especificación
candidata
X
Fin
del criterio previamente decidido por el comité de expertos
que se muestra en las figuras 2 y 3, se acepta la
especificación candidata y el cálculo finaliza.
Si la candidata resulta más restrictiva y, a juicio del
comité, no es plausible su utilización en forma generalizada
por parte de los laboratorios clı́nicos españoles, se acopla un
segundo cálculo (procedimiento B en figura 4), consistente
en incrementar el valor de la especificación candidata (valor
)error prueba*) y contar el número de laboratorios que
obtienen el 75% de sus resultados dentro de esta nueva
especificación. Este proceso se reitera hasta que el 90% de
los laboratorios participantes en los programas tenga el 75%
de sus resultados dentro del valor error-prueba. Este valor
se considera ahora como la especificación y se cierra el
proceso.
Resultados
Figura 2 Esquema de trabajo de la segunda etapa. Comparación con especificaciones preceptivas en otros paı́ses. LI: lı́mite
inferior de las especificaciones preceptivas.
Para cada magnitud, se obtuvieron entre 5.158 y 54.528
resultados (34.523 de media).
Las especificaciones preliminares para 24 magnitudes de
bioquı́mica básica se debatieron en el año 2007 en el I
Congreso Nacional del Laboratorio Clı́nico y, a nivel internacional, en el 20th International Congress of Clinical Chemistry
and Laboratory Medicine (Fortaleza, Brasil 2008)11. También
X
¿Existe
especificación
consensual previa
publicada
Sí
No
¿Candidata
igual o superior
a LI?
¿Es diferente
a la especificación
consensual previa
publicada?
Se acepta la
especificación
candidata
No
Sí
Fin
Sí
No
¿Hay razones
para aceptar al
candidato?
No
Sí
¿Se ejecutó
previamente el
procedimiento B?
Sí
No se acepta la
especificación
candidata
No
Procedimiento B
Figura 3 Criterio de decisión del comité de expertos. LI: lı́mite inferior de las especificaciones preceptivas.
ARTICLE IN PRESS
Consenso sobre especificaciones mı́nimas de la calidad analı́tica para magnitudes hematológicas y de bioquı́mica especial
Selección magnitud
Tabla 4 Consenso especificaciones mı́nimas (magnitudes estudiadas en la segunda etapa)
Seleccionar un valor de error
(en %) de prueba inicial
Sumar al valor inicial de
prueba un incremento (0,01%)
Contar el n.° de laboratorios
que tienen como mínimo el
75% de sus resultados con un
error inferior o igual al valor de
error de la prueba
¿Es el n.° de
laboratorios
contados superior o
igual al 90% del total
de laboratorios?
No
91
Sí
Aceptar el error
prueba como
especificación
candidata
Fin del
procedimiento B
Figura 4 Cálculo acoplado a la comparación con especificaciones preceptivas.
se publicaron en la Revista del Laboratorio Clı́nico, como se
ha mencionado anteriormente2.
Las especificaciones obtenidas para las 37 magnitudes de
la segunda etapa se presentaron en el Simposio de
Organizadores Europeos de Programas de Garantı́a Externa
de la Calidad en el Laboratorio Clı́nico (Symposium, Berlı́n
2009)12 y se debatieron en el 2009 en el III Congreso Nacional
del Laboratorio Clı́nico.
Del total de 61 magnitudes estudiadas, en 31 se
obtuvieron las especificaciones con el procedimiento A y
en 30 se obtuvieron con el procedimiento B. Las 24
magnitudes de bioquı́mica básica estudiadas en la primera
etapa obtuvieron las mismas especificaciones cuando se
sometieron al modelo de cálculo utilizado en la segunda
etapa.
Las especificaciones propuestas para las 37 magnitudes de
la segunda etapa se muestran en la tabla 4.
Las diferencias entre las especificaciones propuestas y las
de Alemania y EE. UU. se exponen en la figura 5.
Por ejemplo, para hematocrito, la especificación )candidata* según el procedimiento A es del 7%; se compara con la
especificación alemana (9%) y la norteamericana (6%)
(fig. 2). Ésta es el lı́mite inferior de una especificación
preceptiva; como que la candidata la supera, se acepta la
candidata como especificación en España (fig. 3).
Otro ejemplo es el antı́geno carcinoembrionario, en que
la especificación candidata (19%), proveniente del procedimiento A (fig. 1), es susceptible de compararse frente a la
única preceptiva (alemana) (fig. 2), que es del 24%. Como
resultado de la comparación, al ser la candidata inferior a la
perceptiva, y a juicio del comité de expertos no haber
razones para aceptar esa divergencia (fig. 3), se ejecuta el
procedimiento B (fig. 4). En la tabla 5 se muestra cómo, al
incrementar paulatinamente el valor )error-prueba* se
Magnitud
Especificación
Alfafetoproteı́na
Antı́geno carcinoembrionario
Antı́geno prostático especı́fico
Concentración corpuscular media Hb
Cortisol
Digoxina
Estradiol
Fenitoı́na
Fenobarbital
Ferritina
Fibrinógeno
Folitropina
Hematı́es
Hematocrito
Hemoglobina
Hemoglobina corpuscular media
Inmunoglobulina A
Inmunoglobulina G
Inmunoglobulina M
INR
Ión litio
Leucocitos
Lutropina
Plaquetas
Progesterona
Prolactina
Teofilina
Testosterona
Tiempo protrombina (%)
Tiempo protrombina (ratio)
Tiempo tromboplastina parcial (ratio)
Tiempo tromboplastina parcial (segundos)
Tirotropina
Tiroxina libre
Tiroxina total
Triiodotironina
Volumen corpuscular medio
22
21
17
9
25
27
25
12
18
22
36
16
5
9
5
6
24
20
23
28
19
11
19
16
29
28
15
35
33
25
20
32
17
23
20
24
7
Magnitudes en orden alfabético, especificación expresada en
porcentajes.
Hb: hemoglobina; INR: cociente internacional normalizado
incrementa el porcentaje de laboratorios con el 75% de los
resultados dentro del valor )error-prueba* hasta llegar al
90%, objetivo del procedimiento B.
El último )valor prueba* cumple el criterio del comité de
expertos y, una vez redondeado (del 20,9 al 21%), constituye
la especificación de este consenso español para el antı́geno
carcinoembrionario.
Discusión
El trabajo del comité de expertos se ha podido realizar
gracias a las caracterı́sticas comunes de los programas de
ARTICLE IN PRESS
92
R. Calafell Clar et al
garantı́a externa de la calidad de las 4 sociedades, que las
hacen compatibles.
El modelo de cálculo permite combinar no sólo el factor
resultado (procedimiento A), sino también el factor laboratorio (procedimiento B), y es comparable con especificaciones de obligado cumplimiento en otros paı́ses (Alemania y EE.
UU.). Es un criterio del comité aplicar un modelo transparente (se trabaja con los resultados reales de los laboratorios
españoles) y responsable (se averigua cuántos laboratorios
quedarı́an afuera de las especificaciones propuestas).
El 70% de los laboratorios contesta más del 75% de las
respuestas posibles, con lo que se obtiene un promedio de
34.523 resultados por magnitud, como se ha mencionado
anteriormente. Esto garantiza la representatividad del
modelo de cálculo utilizado. Los resultados obtenidos se
pueden considerar una foto real de la situación a nivel
nacional.
Las especificaciones propuestas son comparables a las
especificaciones utilizadas en Alemania y EE. UU., como se
ilustra en la figura 5. En ella se muestran las magnitudes
ordenadas según el valor de las discrepancias entre las
Tabla 5 Relación entre el valor )error-prueba* y el
porcentaje de laboratorios con el 75% de resultados
dentro del valor-prueba en la determinación de antı́geno
carcinoembrionario
Valor )error-prueba*
Porcentaje de laboratorios
con el 75% de resultados
dentro del valor-prueba
19,01
20
20,90
87,8
88,5
90
especificaciones propuestas en este documento y las
utilizadas en Alemania y EE. UU.
Conclusiones
Éste es un documento de consenso de 4 sociedades
cientı́ficas nacionales del ámbito del laboratorio clı́nico,
que versa sobre especificaciones de la calidad basadas en
el )estado del arte* de los resultados de los programas
de garantı́a externa de la calidad de AEFA-AEBM, SEHH
y SEQC.
El modelo actual es el fruto de una estrategia diseñada
por un comité de expertos multidisciplinario; está fundamentado en la realidad constatada a través de los programas
de garantı́a externa de la calidad españoles, y es comparable con especificaciones de obligado cumplimiento en paı́ses
desarrollados.
Las especificaciones propuestas son una declaración de
mı́nimos que todo laboratorio deberı́a cumplir, con objeto de
asegurar prestaciones analı́ticas de utilidad clı́nica. Cuando
un laboratorio no pueda alcanzar estas especificaciones de la
calidad, es decir, si el error de sus resultados al participar en
un programa de garantı́a externa de la calidad excede estas
especificaciones mı́nimas, debe revisar inmediatamente
el procedimiento afectado y tomar medidas correctivas,
si procede.
Estas recomendaciones de consenso no implican cambios
en las lı́neas que tradicionalmente recomienda cada
sociedad, como especificaciones para mejorar las prestaciones de los laboratorios clı́nicos.
El trabajo realizado aporta un criterio para armonizar los
laboratorios en su implicación en sistemas de gestión de la
calidad. Adicionalmente, simplifica la tarea de los auditores
al evidenciar el cumplimiento de especificaciones comunes.
En el espı́ritu de este comité está el colaborar en el futuro
con otras sociedades, de otros campos del laboratorio
100
80
% de diferencia
60
40
20
0
-20
-40
Te
o
H f
em
Fe
n
TP it
SA
TS
H
Es
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H
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Ig
G
Ig
A
TP
%
Ig
M
TT
P
Li s
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Fi
br
i
-60
España vs USA
Figura 5
España vs Alemania
Diferencia entre las especificaciones de consenso en España y las utilizadas en Alemania y EE. UU.
ARTICLE IN PRESS
Consenso sobre especificaciones mı́nimas de la calidad analı́tica para magnitudes hematológicas y de bioquı́mica especial
clı́nico, organizadoras de programas de garantı́a externa de
la calidad de amplia implantación nacional.
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