Gabapentina en niños y en adolescentes con epilepsia

J.L. HERRANZ
GABAPENTINA EN EPILEPSIA (2/2)
Gabapentina en niños y en adolescentes con epilepsia
J.L. Herranz
GABAPENTIN IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH EPILEPSY
Summary. Objective. We analyze the studies published on gabapentin (GBP) in children and adolescents with epilepsy, both
clinical studies, in which it is used to treat patients with partial seizures refractory to treatment with other drugs, and in other
studies of its use as monotherapy. Patients and methods. We report the results of a multicentric observational study carried out
in Spain using GBP as monotherapy for 52 adolescents with partial seizures with no previous treatment (32) or as a second
alternative treatment (20). Results. We showed evident clinical efficacy, with a reduction of >50% in the frequency of seizures
in 79% of the cases and abolition of seizures in 60%, after six months of treatment with GBP. At the same time the drug is very
well tolerated, with adverse effects in 7.7% of cases. The drug was only suspended on account of adverse effects in one patient
(1.9%). Simultaneously all the basic items of the QOLIE-10 questionnaire were improved after six months of treatment. Conclusion. GBP is an effective drug which is well tolerated by children and adolescents with partial crises, when used in polytherapy
or as monotherapy. [REV NEUROL 2002; 34: 384-7]
Key words. Adolescence. Childhood. Gabapentin. Partial seizures.
INTRODUCCIÓN
Cuando se sintetiza un nuevo fármaco antiepiléptico (FAE), después de llevar a cabo estudios experimentales en animales y en
personas voluntarias, se realizan ensayos clínicos en los que se
administra el nuevo fármaco o un placebo a pacientes adultos con
epilepsias parciales refractarias. Si se pueden demostrar unas
buenas tasas de eficacia y de tolerabilidad, posteriormente se
realizan ensayos clínicos en pacientes adultos con menos refractariedad terapéutica, se transforman algunas politerapias en monoterapias y, finalmente, se utiliza el nuevo fármaco en pacientes
adultos con diagnóstico reciente de epilepsia; así se compara la
eficacia y la tolerabilidad del nuevo antiepiléptico con las de otros
antiepilépticos comercializados previamente. Tras llegar a estas
últimas fases, comienzan a efectuarse estudios clínicos en adolescentes y, por fin, en niños con epilepsia.
Como esta estrategia necesariamente precisa varios años, es
lógico que haya siempre un retraso considerable en poder adquirir
experiencia clínica con cada fármaco nuevo en pacientes adolescentes y, más todavía, en niños menores de 12 años de edad. A
continuación se revisan las escasas aportaciones de la literatura
relacionadas con la administración de gabapentina (GBP) en
politerapia y en monoterapia en estos grupos de edad.
EXPERIENCIA CLÍNICA EN POLITERAPIA
Khurana et al (1996) [1], en un estudio abierto, asociaron GBP en
dosis de 10-50 mg/kg/día (dosis media, 26,7 mg/kg/día) a 32 niños,
de 2 a 16 años de edad, con crisis epilépticas parciales con o sin
generalización secundaria, en los que fueron ineficaces al menos
tres FAE. A los tres meses, la tasa de respondedores –reducción
mayor del 50% de la frecuencia de crisis– fue del 34%. De los
siete niños que habían tomado GBP durante más de seis meses,
dos estaban sin crisis y otros cuatro con muy pocas crisis. La
concentración plasmática de GBP fue de 0,8-7,9 mg/L (media,
4,8 mg/L), y en seis de los pacientes respondedores, de 3,7 mg/L,
Recibido: 24.10.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones:20.12.01.
Servicio de Neuropediatría. Hospital Universitario M. Valdecilla. Universidad
de Cantabria. Santander, España.
Correspondencia: Prof. José Luis Herranz. Servicio de Neuropediatría. Hospital Universitario M. Valdecilla. E-39008 Santander. E-mail: [email protected]
 2001, REVISTA DE NEUROLOGÍA
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es decir, análoga en ambos grupos de pacientes. Se refirieron
efectos adversos relacionados con la asociación de GBP en el
54% de los casos, generalmente en forma de irritabilidad, hiperactividad e impulsividad, pero sólo en cuatro (12,5%) justificaron modificaciones de la pauta terapéutica, concretamente la
supresión de GBP en tres casos (9,4% del total) y la asociación de
clonidina en el cuarto paciente, en el cual la GBP había conseguido un sensible control de la frecuencia de crisis. Todos los pacientes con efectos adversos sobre la conducta, excepto uno, eran
menores de 10 años; padecían retraso mental y trastornos de atención o problemas conductuales, o ambos (Tabla).
Análogas observaciones realizaron Lee et al [2], quienes apreciaron un empeoramiento de las alteraciones previas de la conducta o la aparición de trastornos nuevos de la misma en siete de
55 niños (13%), de una edad media de 7 años, a los cuales se les
había administrado GBP en dosis medias de 27 mg/kg/día. Se
trataba de rabietas, rasgos característicos del síndrome con déficit
de atención e hiperactividad (SDAHA), irritabilidad, agresividad
y negativismo. Dichas conductas desaparecieron al anular –en
cuatro casos– o reducir –en los otros tres casos– la dosis de GBP.
Los autores subrayaron la similitud de estos efectos adversos con
los de la desinhibición ocasionada por las benzodiacepinas, o con
los observados con otros fármacos, como el fenobarbital o el
valproato, sin que en los casos tratados con GBP pudiera identificarse el mecanismo responsable de los mismos.
En el amplio estudio abierto multicéntrico efectuado en España por Herranz et al [3], durante seis meses se administró GBP en
dosis medias de 1.621 mg/día a 559 pacientes de todas las edades,
con epilepsias parciales no controladas. La frecuencia de crisis a
los seis meses se redujo en un 79% en los 12 pacientes menores
de 12 años, y en un 47% en los adolescentes de 12 a 18 años de
edad; hubo una tasa llamativamente elevada de respondedores –
92% en los primeros y 57% en los segundos– y de pacientes sin
crisis a los seis meses –25% en niños menores de 12 años y 38%
en adolescentes–. Todo ello con una buena tolerabilidad, puesto
que la mayor parte de los efectos adversos –19% de casos– fue
tolerable y motivó la supresión de la GBP solamente en el 4,5%
de pacientes. Los principales efectos adversos fueron somnolencia, mareo y cefaleas, además de irritabilidad y reacciones psicóticas sólo en el 0,2% de casos.
En contraste con estos datos tan favorables, en el estudio
abierto realizado por Korn-Merker et al [4], que administraba
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GABAPENTINA EN NIÑOS Y EN ADOLESCENTES CON EPILEPSIA
Tabla. Estudios clínicos en los que se ha administrado gabapentina (GBP) a niños y a adolescentes con crisis parciales refractarias a otros fármacos
antiepilépticos.
Autores
Tipo de estudio
Pacientes
Duración
Dosis diaria GBP
Eficacia
Efectos adversos
Khurana et al
1996 [1]
Abierto
32 de 2-16 años
3 meses
26,7 mg/kg
34% respondedores
Globales 54%
Supresión 9,4%
Herranz et al
2000 [3]
Abierto
12 menores de 12 años
6 meses
1.425 mg
92% respondedores
25% sin crisis
1.708 mg
57% respondedores
38% sin crisis
63 de 12-18 años
Globales 19%
Supresión 4,5%
Korn-Merker et al
2000 [4]
Abierto
52 de 2-18 años
12 meses
26-75 mg/kg
29% respondedores
Globales 17%
Supresión 5,8%
Appleton et al
1999 [5]
Aleatorizado
Doble ciego
Con placebo
247 de 3-12 años
3 meses
23-35 mg/kg
21,2% respondedores
Globales 30%
Supresión 5%
Appleton et al
2001 [6]
Abierto,
continuación del [5]
237 de 3-12 años
6 meses
24-70 mg/kg
34% respondedores
1,7% sin crisis
Supresión 5,5%
26-75 mg/kg/día de GBP a 52 niños y adolescentes de 1,8 a 17,5
años de edad, con epilepsias parciales rebeldes, se apreció una
reducción superior al 50% de la frecuencia de crisis solamente en
15 pacientes (29% de casos) y la supresión de las crisis en tres
casos (5,8%), e incluso se observó el desarrollo de tolerancia a
largo plazo: 12 meses después de administrar GBP se mantenía
la eficacia inicial solamente en tres niños, y no había ninguno con
control total de las crisis. La GBP se toleró bien, con efectos
adversos en nueve pacientes (17%): sialorrea en dos, hiperactividad en dos, náuseas y vómitos en uno, cansancio en uno, temblor
en uno, menor concentración en uno y exantema en un caso,
curiosamente a los tres meses de tratamiento con 35 mg/kg/día de
GBP; el exantema desapareció al suprimirse el fármaco (tasa de
supresión de GBP por efectos adversos, 5,8%).
Sin embargo, otros autores no refieren tolerancia o habituación a la GBP, que tampoco ha podido observarse en el estudio
multicéntrico de Appleton et al [5], doble ciego, controlado con
placebo, en 247 niños de 3 a 12 años de edad, que padecían
epilepsias parciales rebeldes y a los cuales se les administró
23-35 mg/kg/día de GBP o placebo durante tres meses; ni en el
estudio de extensión posterior [6], en 237 de ellos, a los que se
administró 24-70 mg/kg/día de GBP durante seis meses.
En el primer estudio [5], el cociente de respuesta fue significativamente más favorable en los tratados con GBP (p= 0,0407)
y las medianas de porcentaje de cambio fueron también mejores
en los niños tratados con GBP (-17%) que con placebo (-6,5%).
Resultaron especialmente notables las diferencias entre GBP y
placebo en los niños con crisis parciales complejas (-35% frente
a -12%) o con crisis secundariamente generalizadas (-28% frente
a +13%). Además, la tolerabilidad del fármaco fue excelente, ya
que sólo seis de los pacientes tratados con GBP (5%) y tres con
placebo (2%) se retiraron del estudio por efectos adversos, concretamente por somnolencia, hostilidad e insomnio.
Este estudio doble ciego se continuó en 237 niños en un estudio abierto durante seis meses [6]; en el transcurso del mismo
se administraron dosis mayores de GBP –de 24 a 70 mg/kg/día–
, con las cuales se constató en 80 casos (34%) una reducción
superior al 50% de la frecuencia de las crisis, con mayor tasa de
respondedores en los niños con crisis parciales elementales (53%)
que con crisis complejas (38%) o con crisis secundariamente
generalizadas (35%); se consiguió la supresión de las crisis en
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cuatro pacientes y una reducción superior al 75% de la frecuencia
de las mismas en 42 pacientes (18%). La GBP se toleró muy bien:
somnolencia (8%), cansancio (3,4%), labilidad emocional (3,4%)
y hostilidad (3%) constituyeron los efectos adversos más frecuentes. Estos efectos se toleraron muy bien, dado que motivaron
la supresión de la GBP solamente en 13 pacientes (5,5%), debido
a convulsiones, hostilidad, labilidad emocional, cansancio, ataxia,
hiperactividad, enuresis y confusión.
En conclusión, la GBP en politerapia es eficaz y se tolera bien
en niños y adolescentes con epilepsias parciales. Se sugieren dosis
diarias del fármaco más elevadas que las empleadas en los trabajos publicados, para intentar aumentar las tasas de eficacia, sobre
todo si se tiene en cuenta la buena tolerabilidad de la GBP y las
características farmacocinéticas de la misma –próximas a las del
antiepiléptico ideal–, que permiten su asociación con cualquier
otro fármaco, sin riesgo alguno de interacciones.
EXPERIENCIA CLÍNICA EN MONOTERAPIA
Los estudios con GBP en monoterapia en niños son prácticamente inexistentes por los motivos apuntados con anterioridad y porque
no se ha aprobado esta forma de utilización del fármaco hasta
fechas recientes.
Valdizán et al [7] efectuaron registros EEG polisomnográficos en 12 niños de 8 a 12 años de edad, recién diagnosticados de
epilepsia parcial y no tratados previamente, a los que cuales se les
administró de 1.200 a 1.600 mg/día de GBP, repartidos en cuatro
tomas diarias. Se constató una reducción significativa de la latencia del sueño –con incremento de las fases más lentas del segundo
y tercer ciclo del mismo– y reducción de la vigilia intrasueño y del
índice de quietud. Estos datos sugieren que el efecto serotoninérgico de la GBP durante la vigilia podría inducir factores de sueño
que prolongan la duración de las fases lentas y mejoran, de este
modo, la calidad global del sueño.
En la XXVII Reunión Anual de la Sociedad Española de
Neurología Pediátrica, celebrada en Girona, se comunicaron datos sobre eficacia y tolerabilidad de la GBP en monoterapia en
adolescentes [8]. El objetivo fue valorar durante seis meses la
eficacia y la tolerabilidad de la GBP en monoterapia en las condiciones asistenciales habituales. La metodología consistió en un
estudio abierto de pacientes de 12 a 20 años de edad, con dos o
385
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100
Ef. físicos
Ef. mentales
80
Memoria
79
60
Social
Trabajo
20
Miedo crisis
0
<50
<75%
1,6
1,5
1,7
1,8
Sin crisis
2,3
2,3
Energía
Conducción
40
Basal
Tras 6 meses
1,7
1,4
Depresión
71
60
1,3
Calidad vida
1,4
2,6
1,8
1,6
1,5
2,1
1,9
2
2,8
2,1
2,6
Figura 1. Tasas de eficacia (%) de la gabapentina en monoterapia en 52
adolescentes con crisis parciales, no tratados previamente, o como segunda alternativa terapéutica.
Figura 2. Evolución de los ítems de calidad de vida del cuestionario QOLIE-10, a los seis meses de tratamiento con gabapentina en monoterapia,
en 52 adolescentes con crisis parciales.
más crisis epilépticas parciales, con nuevo diagnóstico y sin tratamiento previo, o que se hubieran tratado con un antiepiléptico
que fuera ineficaz o mal tolerado. A estos pacientes se les administraba GBP en exclusiva, con dosis progresivamente crecientes
hasta alcanzar, como máximo, 2.400 mg/día, repartidos en tres
tomas diarias. La eficacia se valoró a través de la reducción de la
frecuencia de crisis, de la frecuencia de pacientes respondedores
(reducción mayor del 50% de crisis) y de la frecuencia de pacientes libres de crisis. La tolerabilidad se valoró mediante la frecuencia y el tipo de efectos adversos, y también se evaluó la modificación de los ítems del cuestionario QOLIE-10 de calidad de vida
en los pacientes.
En total se incluyó a 52 pacientes –32 de ellos varones–, de
12 a 19,8 años de edad (edad media, 16,8 años), con una frecuencia previa total de crisis parciales de 2 a 200 (media, 12 crisis), de
origen criptogénico (42) o sintomático (10). 32 pacientes no habían recibido tratamiento anteriormente y 20 habían tomado antes un FAE.
Las dosis administradas de GBP fueron de 1.359 mg/día al
mes (16 pacientes con 900 mg/día, 20 con 1.200 mg/día, ocho
con 1.800 mg/día y ocho con 2.400 mg/día) y de 1.494 mg/día a
los seis meses de tratamiento (14 pacientes con 900 mg/día, 15 con
1.200 mg/día, siete con 1.800 mg/día y 14 con 2.400 mg/día).
que no condicionaron modificación del tratamiento; un paciente
con cefaleas (con 1.800 mg/día de GBP), que desaparecieron al
reducir la dosis del fármaco; un paciente con nerviosismo (con
1.800 mg/día de GBP), que no condicionó ninguna actitud terapéutica, y un paciente con ataxia y sueño (con 2.400 mg/día de
GBP), en el que se suprimió el fármaco. Ello implica una tasa de
supresión por efectos adversos del 1,9% en adolescentes que reciben GBP en monoterapia.
Resultados relacionados con la eficacia
A los seis meses de tratamiento, la tasa de respondedores fue del
79%; en un 71% de pacientes, la frecuencia de las crisis se había
reducido más del 75%, y en un 60% se había producido supresión
de las mismas (Fig. 1). La eficacia fue ligeramente superior en los
pacientes con crisis de etiología criptogénica que en los de origen
sintomático, así como en los pacientes de nuevo diagnóstico respecto a los tratados previamente con un antiepiléptico, aunque sin
diferencias significativas entre esos grupos.
Resultados relacionados con la tolerabilidad
La tolerabilidad de la GBP fue excelente, puesto que sólo se
reseñaron efectos adversos en cuatro pacientes (7,7%); estos efectos aparecieron habitualmente durante las primeras semanas de
tratamiento: un paciente con náuseas y mareo (que tomaba
1.200 mg/día de GBP), aunque transitorios o tolerables, puesto
386
Resultados relacionados con la calidad de vida
La puntuación global del cuestionario QOLIE-10 se considera
ideal cuando es de 10 puntos, y la peor posible, con 50 puntos. La
puntuación media de 21,4 en los 54 adolescentes durante el período basal pasó a ser de 16,9 a los seis meses de tratamiento con
GBP, lo que implica un 17% de mejoría global en los ítems de
calidad de vida; esta mejoría se observó absolutamente en todos
los ítems del cuestionario (Fig. 2).
CONCLUSIONES
1. La GBP en monoterapia es muy eficaz en adolescentes con
crisis parciales no tratados previamente, o como segunda alternativa terapéutica; responden a la GBP el 79% y quedan sin
crisis el 60% de los pacientes, tras seis meses de tratamiento.
2. La GBP en monoterapia se tolera muy bien, con efectos adversos en el 7,7% de casos, aunque efectos habitualmente
tolerables, puesto que motivan la supresión del fármaco sólo
en el 1,9% de casos.
3. Los pacientes tratados con GBP refieren mejoría de su calidad
de vida.
La GBP es eficaz en niños y adolescentes con crisis parciales
rebeldes a otros FAE, así como en pacientes nuevos, no tratados
previamente. Se requieren estudios clínicos que incluyan mayor
número de niños y adolescentes con nuevo diagnóstico de epilepsia parcial, en los que se administre GBP como primera opción
terapéutica y con dosis más elevadas del fármaco, con el fin de
investigar un aumento potencial de la eficacia sin incremento de
los efectos adversos ni menoscabo del beneficio observado en la
calidad de vida de estos pacientes.
REV NEUROL 2002; 34 (4): 384-387
GABAPENTINA EN NIÑOS Y EN ADOLESCENTES CON EPILEPSIA
BIBLIOGRAFÍA
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Colaborativo en Gabapentina. Gabapentina en monoterapia en adolescentes con crisis parciales (estudio Monet). Rev Neurol 2000; 31: 673.
GABAPENTINA EN NIÑOS Y EN ADOLESCENTES
CON EPILEPSIA
Resumen. Objetivo. Se analizan los estudios publicados con gabapentina (GBP) en niños y en adolescentes con epilepsia, tanto los
estudios clínicos, en los que se asocia en pacientes con crisis parciales refractarias a otros fármacos, como los estudios en monoterapia.
Pacientes y métodos. Se presentan los resultados de un estudio observacional multicéntrico efectuado en España con GBP en monoterapia, en 52 adolescentes con crisis parciales sin tratamiento previo
(32) o como segunda alternativa terapéutica (20). Resultados. Se
objetiva una evidente eficacia clínica, con reducción >50% de la
frecuencia de crisis en un 79% de los casos y supresión de las mismas
en un 60%, a los seis meses de tratamiento con GBP. Simultáneamente, la tolerabilidad del fármaco resultó excelente, con efectos adversos en un 7,7% de casos, si bien la supresión del fármaco debido a
dichos efectos adversos solamente ocurrió en un paciente (1,9%).
Simultáneamente, todos los ítems basales del cuestionario QOLIE-10
resultaron más favorables después de seis meses de tratamiento.
Conclusión. La GBP es un fármaco eficaz y bien tolerado en niños y
en adolescentes con crisis parciales, tanto en politerapia como en
monoterapia. [REV NEUROL 2002; 34: 384-7]
Palabras clave. Adolescencia. Crisis parciales. Gabapentina. Infancia.
GABAPENTINA EM CRIANÇAS E EM ADOLESCENTES
COM EPILEPSIA
Resumo. Objectivo. São analisados os estudos publicados sobre
gabapentina (GBP) em crianças e em adolescentes com epilepsia,
tanto os estudos clínicos, em que nos doentes com crises parciais
refractárias estam associadas a outros fármacos, como os estudos em
monoterapia. Doentes e métodos. Apresentam-se os resultados de um
estudo observacional multicêntrico efectuado em Espanha com GBP
em monoterapia, em 52 adolescentes com crises parciais sem tratamento prévio (32) ou como segunda alternativa terapêutica (20).
Resultados. Objectiva-se uma evidente eficácia clínica, com redução
superior a 50% da frequência das crises em 79% dos casos e supressão das mesmas em 60%, aos seis meses de tratamento com GBP.
Simultaneamente, a tolerância ao fármaco foi excelente, com efeitos
adversos em 7,7% dos casos, embora a suspensão do tratamento,
devido aos referidos efeitos adversos, apenas tenha ocorrido num
doente (1,9%). Simultaneamente, todos os itens basais do questionário QOLIE-10 foram mais favoráveis após seis meses de tratamento.
Conclusão. A GBP é um fármaco eficaz e bem tolerado em crianças
e adolescentes com crises parciais, tanto em politerapia como em
monoterapia. [REV NEUROL 2002; 34: 384-7]
Palavras chave. Adolescência. Crises parciais. Gabapentina. Infância.
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