MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS Y SU EVALUACIÓN

MEDICAMENTOS
BIOTECNOLÓGICOS Y SU
EVALUACIÓN
Dr. Francisco Javier Flores Murrieta.
Jefe de la Unidad de Investigación en Farmacología,
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias y Profesor
Titular de la Sección de Estudios de Posgrado e
Investigación de la Escuela Superior de Medicina del IPN.
E-mail: [email protected]
Biotecnología
”Uso de organismos vivos para la
elaboración de productos de utilidad“
MEDICAMENTOS
BIOTECNOLÓGICOS
Iniciativas terapéuticas generadas a partir
de procesos biológicos
Medicamentos basados en moléculas
biológicas incluyendo proteínas y ácidos
nucleicos
Diferentes a la síntesis química de
moléculas
MEDICAMENTOS
BIOTECNOLÓGICOS
• I. Proteínas recombinantes: Las proteínas
producidas por cualquier ente biológico
procariote o eucariote al que se le introduce, por
técnicas de ingeniería genética, una secuencia
de ácido desoxirribonucleico que las codifica;
• II.
Anticuerpos
monoclonales:
Las
inmunoglobulinas intactas producidas por
hibridomas, inmunoconjugados, fragmentos de
inmunoglobulinas y proteínas recombinantes
derivadas de inmunoglobulinas;
MEDICAMENTOS
BIOTECNOLÓGICOS
• III. Péptidos sintéticos: Los péptidos constituidos
por menos de cuarenta aminoácidos producidos
por técnicas de biotecnología molecular;
• IV. Ácidos nucleicos sintéticos o de plásmidos:
Los ácidos nucleicos obtenidos de plásmidos
naturales o modificados por técnicas de
ingeniería genética, y
• V. Los demás que, en su caso, determine
mediante acuerdo la Secretaría, conforme a los
avances técnicos y científicos.
Clasificación
• Anticuerpos.
• Proteínas.
• Péptidos.
Clasificación
•
•
•
•
•
•
Anticuerpos Monoclonales.
Interleucinas.
Interferones.
Factores Estimulantes de Colonias.
Vacunas.
Terapias Génicas.
Que son los Mab?
• Son anticuerpos producidos por un único clon,
linfocitos B ( derivado de una misma célula), son
químicamente puros y que pueden producirse a
voluntad.
• Antisuero convencional formado por una mezcla
variada de inmunoglobulinas que nunca puede
ser reproducida: Policlonales.
Características
• Policlonales
• Monoclonales
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
2.
3.
4.
Mezcla heterogénea.
Variación.
Irrepetibles.
Se usan antigenos.
Reconocen varios epitopos
Fácil producción
Baratos.
5.
6.
7.
8.
Químicamente puros.
Invariables.
Producción ilimitada.
No se necesitan Ags.
Purificados.
Muy específicos.
Un solo isotipo.
Producción compleja.
Caros
• En 1975 George Kohler y Cesar Milstein
describieron la técnica de producción de
hibridomas para la obtención de Mab.
• Se les concedió el Premio Nobel en 1984.
• Trabajo de gran impacto en la investigación,
desarrollo e innovación de todos las áreas
que emplean la unión antigeno-anticuerpo.
Tecnología anticuerpos
monoclonales
Interleucinas
• Proteínas solubles de bajo peso molecular
• Crecimiento celular, inmunidad, diferenciación
tisular, inflamación, entre otros
• Son el principal medio de comunicación intracelular
ante una invasión microbiana.
• 33 interleucinas, las cuales difieren entre si tanto
desde el punto de vista químico como biológico.
Interferones
• Proteína la mayoría de los animales como
respuesta a agentes externos.
• En los seres humanos hay tres tipos principales
de Interferón:
• El primer tipo está compuesto por 14
diferentes isoformas del Interferón. Alfa, y
otras individuales del beta, omega, epsilon y
kappa.
• El segundo es el Interferón gamma.
• Tercera clase el Interferón lambda.
Interferones
• Acciones básicas:
• Impide la replicación en células infectadas
que aún no han sido destruídas por la acción
vírica.
• Activa linfocitos específicos, NK capaces de
reconocer células infectadas por el virus y
eliminarlas.
Interferones
• Conjuntamente con quimio y radioterapia
para tratamiento del cáncer.
• Hepatitis B y C.
• Esclerosis Múltiple.
• Shock Séptico.
Factores Estimulantes de
Colonias
• Estimulan las células madre de la médula
ósea para que se dividan y se conviertan
en leucocitos, plaquetas y glóbulos rojos.
• Tratamiento para cáncer y otras patologías
dañan este proceso.
Factores Estimulantes de
Colonias
• Los mas utilizados son:
• El G-CSF ( Filgastrim) y el GM-CSF
(Sargramostim): aumenta el Nº de
leucocitos.
• La Eritropoyetina (Epoiten)puede
aumentar el Nº de glóbulos rojos y
reducir la necesidad de transfusiones.
• La Interleucina-11(Oprelvekin) ayuda al
organismo a producir plaqueta y reduce
la necesidad de transfusiones.
Aspectos importantes de drogas
basadas en proteínas
1) Antigenicidad.
2) Estabilidad.
3) Administración.
Antigenicidad
Proteínas extrañas pueden inducir reacciones
alérgicas
Administrar proteínas humanas
Anticuerpos humanizados
i) Anticuerpos quiméricos.
ii) Anticuerpos producidos por ratones
transgénicos.
Vida de drogas proteinarecombinantes
Protein
Physical
Form
Expiration Dating Period
Humulin
HI
liquid
2 years (2-8 C)
Orthoclone
OKT3
MuMAb
liquid
1 year (2-8 C)
Roferon-A
IFN-a2a
solid
3 years (2-8 C)
Intron A
IFN-a2b
solid
3 years (2-8 C)
Activase
TPA
solid
2.5 years (2-8 C)
Protropin
hGH
solid
2 years (2-8 C)
Estabilidad del TNF1 almacenado
(2-8°C)
Time in Storage
(months)
Potency
0
100 %
3
100 %
6
70 %
9
60 %
12
50 %
Administración del
medicamento
Problemas
Desnaturalización / alteración química.
Depuración hepática.
Solución: Métodos alternativos
Parenteral.
Nasal.
Implantes.
Inhaladores: Insulina.
TERAPIA ANTI-IgE
La prevalencia de asma se relaciona
con el nivel de IgE-sérica *
Prevalencia de asma (%)
40
Edad 6 a <35años
Edad 35 a <55 años
30
Edad 55+ años
20
10
0
<–1.5
–1.5 – <–0.5 –0.5 – <0.5
0.5 – <1.5
1.5+
Rangos de IgE Z puntaje en suero
* Estandarizado para edad y sexo
Burrows B et al. N Engl J Med 1989
Terapias Anti-IgE: Omalizumab
anticuerpo monoclonal anti-IgE
•
Basado en esqueleto de IgG1
humano
•
5% de aminoácidos de ratón
antibody complementaritydetermining regions (Mw~150kD)
•
Fija IgE libre en la circulación
•
Evita que IgE se fije a receptores de
alta y baja afinidad (FceRI y II)
•
Riesgo mínimo de anafilaxia
•
Forma pequeños complejos
inactivos de omalizumab:IgE
•
El anticuerpo no fija complemento
Omalizumab detiene la cascada
alérgica
Omalizumab forma complejos
con IgE libre
Linfo B estimulado
por alergeno
produce IgE
IgE
FcRI
Omalizumab
Linfo B
Célula cebada
Pacientes que pudieron suspender
CE inhalados por completo
Pacientes (%)
Omalizumab
60
Placebo
50
40
***
**
***
30
20
10
0
Estudio 008
Asma adultos
**p<0.01, ** p<0.001 vs placebo
Estudio 009
Asma adultos
Estudio 010
Asma niños
Fuente: 008, 009 and 010 CTR
EVALUACIÓN DE LOS
BIOCOMPARABLES
Concentración plasmática (mg/L)
Bioequivalencia de dos formulaciones, innovador y
genérico, de un medicamento convencional
(molécula pequeña)
Tiempo (horas)
Flores-Murrieta, Castañeda-Hernández y Medina-Santillan, 2002
Determination of conventional
drugs in plasma
Diclofenac
HPLC
Diclofenac
Peso molecular en kDa
Conventional Drugs
Biotherapeutic Products
Aspirin 0.180
Adrenaline 0.183
Diclofenac 0.296
Paroxetine 0.329
Ranitidine 0.351
Doxorubicin 0.580
Levofloxacin 0.740
Tacrolimus 0.804
Paclitaxel 0.854
Insulin 5.8
Filgrastim 18.8
Interferon alpha 19.5
Somatotropin 22
Erythropoietin 30.4
Rituximab 145
Trastuzumab 146
Infliximab 149
Bevacizumab 149
Diclofenac
Eritropoyetina
EVALUACIÓN DE LOS
BIOCOMPARABLES
• ARTÍCULO 177 Bis 2. Para obtener el registro sanitario
de medicamentos biotecnológicos biocomparables se
requiere presentar solicitud en el formato oficial, que
para tal efecto se publique en el Diario Oficial de la
Federación, a la que se anexará la documentación
contenida en las fracciones I a IX del artículo 177 y los
estudios preclínicos y clínicos que señale la Secretaría
como estudios de biocomparabilidad, estudios de
inmunogenicidad y reportes de eventos adversos, y
otros que la Secretaría determine, previa opinión del
Comité de Moléculas Nuevas, previa consulta que éste
realice al Subcomité de Evaluación de Productos
Biotecnológicos
EVALUACIÓN DE LOS
BIOCOMPARABLES
• Los estudios in vitro. No se requerirán de
éstos cuando la Secretaría, con base en la
opinión del Comité de Moléculas Nuevas,
previa consulta que éste realice al
Subcomité de Evaluación de Productos
Biotecnológicos, así lo determine
EVALUACIÓN DE LOS
BIOCOMPARABLES
• Estudios preclínicos:
– a. Reporte comparativo del efecto
farmacodinámico y actividad relevante para la
aplicación clínica;
– b. Reporte comparativo de toxicología
(llevando a cabo las pruebas que apliquen
incluyendo la toxicocinética).
EVALUACIÓN DE LOS
BIOCOMPARABLES
• Estudios clínicos:
– Estudios comparativos de farmacocinética
(incluyendo parámetros de absorción y
eliminación).
– Podrán realizarse en voluntarios sanos o
en pacientes.
EVALUACIÓN DE LOS
BIOCOMPARABLES
– Estudios de farmacodinamia con las siguientes
características:
• Los marcadores acordes a la relevancia para
demostrar eficacia terapéutica del producto;
• b. El efecto farmacodinámico del medicamento
biotecnológico biocomparable y del medicamento
biotecnológico de referencia debe compararse en
una población donde puedan observarse las
posibles diferencias y no se utilIzará la dosis que
alcanza el efecto máximo.
– c. El diseño y duración de los estudios deben
justificarse.
EVALUACIÓN DE LOS
BIOCOMPARABLES
– Los estudios combinados de farmacocinética
y farmacodinamia pueden proporcionar
información de utilidad sobre la relación entre
la exposición y el efecto, y según lo determine
el subcomité de biotecnológicos del Comité
de Moléculas Nuevas de la COFEPRIS, con
estudios en los que se obtengan resultados
satisfactorios puede ser suficiente para el
registro.
EVALUACIÓN DE LOS
BIOCOMPARABLES
– Los estudios clínicos de eficacia y seguridad
comparativa
– Se deberán establecer los parámetros y
márgenes de biocomparabilidad
– Se deberá cumplir con la normatividad
aplicable
de
buenas
prácticas
de
investigación clínica que aseguren la validez
científica del estudio,
EVALUACIÓN DE LOS
BIOCOMPARABLES
– Para aquellos medicamentos en donde la
respuesta inmune pudiera afectar a la
proteína endógena o a su función biológica,
las pruebas de anticuerpos deben realizarse
en los ensayos clínicos de seguridad,
tomando en cuenta el papel que pudieran
tener la hipersensibilidad, reacciones de
infusión, la autogenicidad y pérdida de la
eficacia.
Posibles Problemas al Escalar
Posibilidad de diferencias
1. En el corte del gene.
2. En la introducción del DNA a la célula.
3. En la unión al DNA del gene con el celular.
4. En el tipo de célula (cepa o clona).
5. En los eventos postransducción.
6. En la conformación de la proteína.
7. En la purificación de la proteína.
8. En el vehículo de la formulación.
EL PRODUCTO ES EL PROCESO
Una nueva estrategia para el tratamiento de
enfermedades crónico degenerativas: Los
anticuerpos monoclonales
Linfoma con linfocitos B con CD20
y terapia con anticuerpos antiCD20
Producción de anticuerpos monoclonales
Linfocitos Clona 1
Anticuerpo 1
Baja afinidad
Baja afinidad
Anticuerpo 2
Linfocitos Clona 2
Antígeno
CD20
Alta afinidad
Linfocitos Clona 3
Anticuerpo 3
Afinidades diferentes, dosis diferentes
Unión del antígeno
Anticuerpo de alta afinidad
50% de unión
Anticuerpo de baja
afinidad
Dosis elevada
Dosis baja
Concentración de anticuerpo
Different clones: Different selectivities
Importancia de la Formulación en
la Biodisponibilidad
• A pesar de ser inyectables, la biodisponibilidad
de biomoléculas puede ser modificada por el
vehículo.
• El ejemplo clásico es la insulina: Hay formas
de acción rápida, intermedia y lenta.
• Por lo tanto, es crucial tener el vehículo
adecuado para lograr eficacia y evitar
toxicidad.
Eritropoyetina: Formulación para
uso humano
Eritropoyetina
Albúmina
El caso Eprex
• En 1998, la EMEA ordena retirar componentes humanos
de medicamentos inyectables.
• Propósito: evitar contaminación con VIH y enfermedad
de Creutzfeld-Jakob.
• Resultado, en las formulaciones de eritropoyetina se
sustituye el estabilizante habitual, la albúmina humana,
por un polisacárido, el polisorbato 80, y glicina (Eprex®),
excipientes comunes en formulaciones de moléculas
pequeñas.
• Comenzaron a aparecer casos de anemia del tipo de
aplasia pura de células rojas en Europa.
Luët S. Lessons from Eprex for biogeneric firms. Nature Biotechnology 2003; 21: 956 – 957.
Epoyetina y PRCA
Número de casos de PRCA
asociados con epoyetina alfa
Causas?
Investigación
Acción
80
70
EPO SC
retirada
60
50
40
30
20
10
0
<1997 1998
1999
2000
2001
2002
2003
Año
EPO alfa (Eprex®) fuera de EUA
EPO alfa (Epogen® /Procrit®) en EUA
Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC. Summary of PRCA case reports
Available at: http://www.jnj.com/news/jnj_news/1021024_095632.htm. Accessed December 15, 2003
FARMACOVIGILANCIA
• ARTÍCULO 81 Bis. La farmacovigilancia de los
medicamentos
biotecnológicos
deberá
realizarse de conformidad con la norma
correspondiente.
Dicha
farmacovigilancia
deberá permitir una clara identificación del
medicamento
biotecnológico,
refiriéndose
específicamente a su fabricante, a la
Denominación Común Internacional, a la
denominación distintiva y al número de lote.
Asimismo, esta farmacovigilancia deberá facilitar
la identificación de las terapias biotecnológicas
administradas en todas las etapas del
tratamiento.
Uso de biosimilares y originales
Original
Paciente A
OK
Biosimilar
Paciente B
Original
Biosimilar
Paciente C
Biosimilar
NO
Original
Paciente D
El uso terapéutico debe permitir la farmacovigilancia con datos sin confusión.
Resumen y Conclusiones (1)
1. En el caso de los fármacos “tradicionales”,
la bioequivalencia se puede determinar a
partir de las concentraciones plasmáticas,
ya que la sustancia química y sus
propiedades están perfectamente definidas.
2. Para las biomoléculas, éste no es el caso.
Dadas las características de la preparación de
estos medicamentos. El producto es el
proceso.
Resumen y Conclusiones (2)
3. Solo aquellos biocomparables que cumplan
con los requisitos legales pueden ser
usados como sustituibles con respecto al
original.
4. Sustituible quiere decir que en una licitación
se puede adquirir el biocomparable.
5. Nunca intercambiar en el mismo paciente.
Un mismo medicamento (original o
biocomparable) por paciente, para permitir
la farmacovigilancia.
Resumen y Conclusiones (3)
6. Un biocomparable puede requerir de una
dosificación diferente al original por
variaciones en afinidad. Por lo tanto, es
un producto diferente y debe ser
caracterizado.
MUCHAS GRACIAS
POR SU ATENCIÓN