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HIPÓTESIS NORADRENÉRGICA DE LA DEPRESIÓN Y SU IMPLICACIÓN
EN EL DESARROLLO DE FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS.
(Depression noradrenergic hypothesis and its implication in the development of antidepressant
drugs.)
E. Cuenca; C. Alamo; F. López-Muñoz; B. Martín; P. García-García.
Departamento de Farmacología, Universidad de Alcalá, Madrid
[email protected]
PALABRAS CLAVE: Depresión, Etiología, Noradrenalina, Antidepresivos.
KEYWORDS: Depression, Etiology, Noradrenaline, Antidepressant.
RESUMEN:
El sistema noradrenérgico central juega un importante papel fisiológico en la génesis de la
depresión y en el mecanismo de acción de los antidepresivos, a pesar de la disparidad de los
resultados obtenidos en los numerosos estudios experimentales y clínicos realizados. Si la
disfunción noradrenégica es la responsable o la consecuencia del trastorno afectivo continúa
siendo motivo de discusión. Pero, lo que es realmente innegable es que la inhibición selectiva de la
recaptación de noradrenalina y el consiguiente incremento del funcionalismo noradrenérgico
constituye un proceder terapéutico realmente eficaz en la enfermedad depresiva. El reciente
desarrollo de nuevos fármacos con propiedades bloqueantes selectivas de la recaptación de
noradrenalina, como la reboxetina, permitirá clarificar el papel etiopatogénico de la noradrenalina
en la depresión. Posiblemente, la activación noradrenérgica constituye el primer eslabón de una
cascada de reacciones bioquímicas propici! adas también por otros neurotransmisores en las que a
través de segundos mensajeros, regulados por proteínas G, se activen protein-kinasas y factores
de transcripción que conllevan a la síntesis de factores neurotróficos o de proteínas estructurales
imprescindibles para mantener el equilibrio afectivo.
Abstract
The central noradrenergic system plays an important physiological role in the depression etiology
and in the action mechamism of the antidepressant drugs, despite the disparity of the results
obtained in the numerous experimental and clinical studies carried out. Whether the noradrenergic
disfunction is the cause or the consequence of the affective disorder continues being a subject of
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discussion. Notwithstanding, the fact really undeniable is that the selective inhibition of the
noradrenaline reuptake and, consequently, the increase of the noradrenergic function, constitutes
an effective therapeutical procedure in depressive disease.
The recent development of new drugs with selective noradrenaline reuptake inhibition properties,
such as reboxetine, will allow to clarify the etiopathogenic role of the noradrenaline in the
depression. Perhaps, the noradrenergic activation constitutes the first link of a series of biochemical
reactions caused by other neurotransmisors, in which, and through second messengers ruled by
proteins G, protein-kinases and transcription factors involving the synthesis of neurotrofic factors or
of the necessary structural proteins to maintain the affective balance are activated.
Introducción
El estudio y la comprensión del funcionalismo de un sistema de neurotransmisión en el sistema
nervioso central (SNC) es un problema sumamente arduo y complejo. De hecho, en cualquier
órgano somático, el conocimiento de la acción celular de un fármaco proporciona una idea bastante
clara de cómo va a afectar este agente al órgano en su conjunto. En el SNC esta hipótesis no se
cumple. Ello es debido, entre otras circunstancias, a que una característica fundamental del SNC
es la enorme capacidad de comunicación interneuronal, hecho que, a la vez que pone en contacto
diversos sistemas de neurotransmisión, dificulta el estudio de un sistema aislado.
Por otra parte, intentar estudiar un sistema de neurotransmisión de forma aislada puede ser
interesante, e incluso necesario, desde el punto de vista docente e investigador, pero, cuando se
trata de problemas de la mente, de su fisiopatología y de su terapéutica, no deja de ser una visión
tremendamente reduccionista. El abordaje de este análisis debe contemplar las múltiples
interacciones entre los sistemas de neurotransmisión, aminérgicos y no aminérgicos, tanto a nivel
sináptico como a nivel de los mecanismos intracelulares responsables de las acciones neuronales.
Siguiendo estos postulados, en la presente ponencia se revisarán los conocimientos más recientes
relativos al sistema de neurotransmisión noradrenérgico, a su implicación en la fisiopatología de los
trastornos depresivos y a su papel en el desarrollo de fármacos antidepresivos de acción selectiva
sobre este sistema.
Hipótesis noradrenérgica de la depresión
Antecedentes históricos
Durante la década de los 60 florecieron las teorías monoaminérgicas de la depresión, que
postulaban una deficiencia funcional de la neurotransmisión noradrenérgica o serotoninérgica en
determinadas áreas cerebrales como causa primordial de estas patologías (Coppen, 1967).
La "hipótesis catecolaminérgica" fue la primera que se postuló, en base a las observaciones
efectuadas sobre los efectos de los fármacos antidepresivos recién descubiertos (López-Muñoz y
cols., 1998); la acción inhibitoria de la monoaminooxidasa (MAO) por parte de la iproniazida (Zeller
y cols., 1952), el bloqueo de la recaptación sináptica de noradrenalina por parte de la imipramina
(Glowinski y Axelrod, 1964) y el hecho de que la reserpina, alcaloide que produce una depleción de
noradrenalina en las terminaciones nerviosas, provocaba síntomas depresivos en un porcentaje
elevado de pacientes al ser utilizada como antihipertensivo (Goodwin y Bunney, 1971). A favor de
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esta teoría, también se posicionaron Schildkraut y cols. (1967), al observar como las sales de litio,
efectivas en el tratamiento de las fases maníacas de los trastornos bipolares, disminuían la tasa
cerebral de noradrenalina, efecto contrario al observado con los antidepresivos tricíclicos (ADT). De
esta forma, los estados maníacos se deberían, en oposición a los cuadros depresivos, a un exceso
catecolaminérgico en el SNC.
Esta hipótesis sobre el mecanismo biológico de la depresión, presentada en un clásico trabajo en
1965, concluía que esta entidad patológica se debía a un descenso de los niveles de noradrenalina
en la hendidura intersináptica. Este es pues el punto de partida de la "hipótesis catecolaminérgica"
de la depresión, postulada por Schildkraut en 1965 y que textualmente transcribimos: "algunas
depresiones, si no todas, están asociadas a un déficit absoluto o relativo de catecolaminas,
particularmente noradrenalina, en receptores adrenérgicos importantes en el cerebro.
Contrariamente, la elación puede estar asociada a un exceso de dichas aminas".
En esta misma época comenzó a gestarse la "hipótesis serotoninérgica". Desde 1952, gracias a los
trabajos de Betty Twarog, se sabía que la serotonina era un neurotransmisor cerebral (Twarog,
1988). Bernard Brodie y sus colegas del Laboratory of Chemical Pharmacology del National Heart
Institute, descubrieron, en 1955, que la administración de reserpina a los animales de
experimentación ocasionaba una gran depleción tisular de serotonina, incluyendo el cerebro
(Pletscher y cols., 1955). En 1967, Coppen y colaboradores demostraron que la administración de
triptófano, un precursor de la serotonina, a animales deprimidos potenciaba los efectos terapéuticos
de los inhibidores de la MAO (IMAOs), y en 1968 Carlsson y colaboradores describen, por primera
vez, como los ADT bloquean la captación de serotonina a nivel cerebral. De esta forma, en 1970,
Lapin y Oxenkrug postulan la teoría serotoninérgica de la depresión, en oposición a la hipótesis
catecolaminérgica, basada en un déficit de serotonina a nivel intersináptico en determinadas
regiones cerebrales.
El papel de la serotonina en la génesis de la depresión fue tan estudiado durante las décadas de
los 70 y los 80, que la noradrenalina se convirtió en el "neurotransmisor olvidado" (Van Moffaert y
Dierick, 1999).
Algunos autores intentaron, posteriormente, conciliar ambas hipótesis, de forma que distintos
componentes del "síndrome depresivo" serían debidos a la disminución de una determinada amina
biológica. De esta forma, el enlentecimiento motor típico de la depresión sería achacable al déficit
noradrenérgico y la afectación del humor a la disminución de la serotonina. Además, se hablaba de
distintos tipos de depresiones en las que dominaría más intensamente alguno de los dos déficits
bioquímicos.
Teorías mucho más recientes (Siever y Davis, 1985) proponen un modelo de "disregulación", en el
que no estaría implicada una sola vía de neurotransmisores, sino una alteración de varias vías,
incluyendo la noradrenérgica, serotoninérgica y dopaminérgica. Siguiendo estos postulados,
Delgado y Moreno (2000) proponen un modelo etiológico en el que la depresión resultaría de una
disfunción de distintas áreas cerebrales, entre las que destacarían la corteza frontal, el hipocampo,
la amígdala y los ganglios basales, que, a su vez, estarían moduladas por diferentes sistemas de
neurotransmisión monoaminérgicos.
Según esta teoría, numerosos factores, entre los que destaca el estrés, podrían incidir en el
correcto funcionamiento de estas áreas, bien de forma selectiva o generalizada, lo que concuerda
con los clásicos postulados de una etiología heterogénea de los trastornos depresivos.
Con el fin de demostrar el papel etiopatogénico de la noradrenalina en esta sugestiva hipótesis, se
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han llevado a cabo una serie de estudios en pacientes depresivos y en animales de laboratorio
(Alamo y cols., 2000).
Su exposición y análisis crítico se realizan en este trabajo, aunque como veremos, los resultados
han sido en muchos casos contradictorios, debido, posiblemente, a la selección de las muestras, a
errores diagnósticos, al empleo de pautas posológicas inadecuadas, a diferentes metodologías en
las determinaciones, etc.
Parámetros noradrenérgicos en el SNC
Estudios post mortem
Algunos autores han observado una serie de modificaciones en parámetros noradrenérgicos en
estudios post mortem (Tabla I), aunque la fiabilidad de los resultados obtenidos en este tipo de
estudios no es muy grande (particularmente, en el caso de las monoaminas), debido a las
limitaciones que conllevan (causa de muerte, tiempo transcurrido hasta la obtención de la muestra,
medicación, etc.).
MHPG (3-metoxi-4-hidroxifenilglicol)
(sin modificación); (aumento); (disminución).
Tomada de Alamo y cols. (2000).
Así, se ha descrito un incremento de la densidad de los receptores -adrenérgicos en la
corteza frontal de víctimas de suicidio en comparación con los controles (Zanko y Beigon, 1983;
Mann y cols., 1986; Arango y cols., 1990). Sin embargo, el estudio llevado a cabo por De
Paermentier y colaboradores (1990) en pacientes depresivos no sometidos a tratamiento
antidepresivo y que se habían suicidado, no confirmó estos hallazgos.
En relación con los receptores 2-adrenérgicos, Meana y cols. (1992) han señalado que
tanto la densidad como la afinidad de estos receptores estaba incrementada en el cortex prefrontal
y en el hipotálamo de individuos depresivos fallecidos por suicidio. La fijación específica de
agonistas selectivos (3H-clonidina y 3H-UK14,34), así como la potencia de la noradrenalina para
desplazar al antagonista 3H-idazoxan de sus lugares de fijación en el cortex frontal de pacientes
depresivos se incrementaron significativamente. Estudios recientes, sin embargo, hablan en favor
de la existencia de diferentes subtipos de receptores 2-adrenérgicos (Bricca y cols., 1989;
De Vos y cols., 1991). Por otra parte, estos mismos autores observaron un incremento en la
densidad de los lugares de fijación de 3H-idazoxan en el cortex frontal de depresivos, que eran
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distintos de los receptores 2-adrenérgicos, lo que refleja una posible falta de selectividad
receptorial de los radioligandos empleados. En cuanto a los receptores 1-adrenérgicos,
también se han observado cambios discretos en su densidad (Cheetham y cols., 1991).
Con respecto al transportador de noradrenalina, se ha observado una disminución marcada de la
unión de nisoxetina radiomarcada, un ligando específico de este transportador, en el locus
coeruleus (LC) de cerebros de pacientes suicidas con historial depresivo en comparación con
muestras post mortem controles (Klimek y cols., 1997). También se ha descrito una disminución de
la densidad de neuronas en LC de individuos suicidas depresivos, en comparación con la población
normal (Arango y cols., 1996).
En relación con los niveles de noradrenalina en el SNC, la mayoría de los estudios realizados han
confirmado que en el hipotálamo, la corteza cerebral y el núcleo caudado de víctimas de suicidio
éstos se mantienen dentro del rango normal (Pare y cols., 1969; Riederer y cols., 1980), aunque se
han detectado niveles más bajos en el núcleo putamen en comparación con los controles (Beskow
y cols., 1976). Por su parte, en la determinación de los niveles de 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol
(MHPG), expresión del recambio ("turnover") de noradrenalina, también se han obtenido resultados
dispares. En algunos pacientes con depresión endógena que se habían suicidado, los niveles de
MHPG en algunas regiones cerebrales eran menores a los obtenidos en individuos no depresivos
que habían fallecido por causas naturales (Riederer y cols., 1980). Sin embargo, en otro estudio
similar, no se observaron diferencias significativas de los niveles de MHPG entre pacientes
depresivos y controles (Crow y cols., 1984).
Otro marcador del funcionalismo noradrenérgico, como es la determinación de la actividad
tirosina-hidroxilasa (TH) en el LC de víctimas de suicidio, ha dado también resultados
contradictorios. Así, mientras Beigon y Fieldeust (1992) encontraron una actividad reducida,
Ordway y cols. (1994), contrariamente, observaron un aumento en comparación con los controles.
El incremento de los niveles de TH observado en este estudio no era consecuente al aumento del
número de neuronas, lo que apoya la interpretación que las diferencias observadas se deben al
incremento de la concentración de TH de las neuronas del LC.
En estudios preclínicos recientes se han confirmado los resultados previamente descritos, que
demostraban que la administración crónica de antidepresivos a la rata disminuía la descarga del LC
y las concentraciones de TH o de RNAm de la TH (Valentino y cols., 1990; Melia y cols., 1992).
Estos resultados sugieren que el efecto clínico de los antidepresivos puede ser consecuente con
una regulación a la baja de la biosíntesis de noradrenalina. Así pues, tanto los estudios clínicos
como experimentales hablan a favor de que en la depresión existe una alteración de la actividad
TH y que el tratamiento crónico con antidepresivos revierte esta disfunción, habiéndose sugerido
que podrían ejercer este efecto a nivel de la expresión génica de la TH (Leonard, 1997a).
En conclusión, debido a la disparidad de los resultados obtenidos (Tabla I) y a las limitaciones que
conllevan los estudios post mortem resulta aventurado proponer alguna conclusión válida que
englobe de forma coherente los hallazgos descritos. No obstante, y a modo de hipótesis, no resulta
ilógico pensar que el incremento de los autorreceptores 2-adrenérgicos provoca una disminución
de la neurotransmisión noradrenérgica, que se traduce en una disminución de los niveles de
noradrenalina y MHPG y, en consecuencia, a través de un mecanismo homeostático, se
incrementa la densidad de los receptores -adrenérgicos y la actividad de la TH.
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Evaluación indirecta de los receptores adrenérgicos centrales mediante pruebas neuroendocrinas
La posible disfunción receptorial de un sistema de neurotransmisión a nivel central puede
indirectamente evaluarse a nivel clínico, si se dispone de un fármaco cuya respuesta biológica sea
consecuente con la estimulación o inhibición selectiva de los receptores específicos del sistema de
neurotransmisión investigado. La cuantificación de la respuesta en los pacientes y en los
voluntarios sanos y su ulterior análisis comparativo permite evaluar si existen diferencias
estadísticamente significativas en el funcionalismo del sistema a nivel receptorial y su grado de
afectación en la condición patológica estudiada. Esta forma de proceder, ampliamente utilizada en
las investigaciones etiopatogénicas de diversos trastornos psicopatológicos, ha sido también
empleada para evaluar la posible disfunción noradrenérgica en la enfermedad depresiva (Cuenca y
cols., 1996).
Varios agentes farmacológicos han sido empleados en este tipo de estudios, pero, el más utilizado
ha sido la clonidina, inicialmente considerado como un agonista parcial selectivo de los receptores
2-adrenérgicos. Debido a la estimulación de estos receptores a nivel del tronco cerebral, la
clonidina reduce la actividad aferente adrenérgica, es decir, el tono simpático central. Su
administración a voluntarios sanos produce sedación, hipotensión, bradicardia, disminución de los
niveles plasmáticos de MHPG y aumento de los niveles plasmáticos de hormona del crecimiento
(GH). Este último efecto es, al parecer, consecuente con la inhibición de la liberación de
somatostatina y/o de somatocrinina (GHRH), acciones mediadas por la activación de receptores
2-adrenérgicos postsinápticos a nivel hipotalámico. Parte de este perfil farmacodinámico se
modifica en los pacientes depresivos. En efecto, la sedación, los efectos tensionales y el
incremento de los niveles de MHPG son prácticamente similares en los pacientes depresivos y en
los controles, lo que ha llevado a la mayor parte de los autores a la conclusión de que el
funcionalismo de los receptores 2-adrenérgicos presinápticos no está alterado en la depresión
(Heninger y cols., 1990). Sin embargo, en la mayoría de los estudios realizados en pacientes
depresivos se ha observado una disminución de la liberación de GH tras la administración de
clonidina, en comparación con los controles (Matussek y cols., 1980; Checkley y cols., 1981;
Charney y cols., 1982a; Siever y cols., 1992).
Estos últimos resultados, replicados por diversos autores, han sido generalmente interpretados
como una demostración evidente de la subsensibilidad o regulación a la baja de los receptores
2-adrenérgicos postsinápticos del SNC en la depresión, ya que, como antes hemos comentado, la
liberación de GH inducida por la clonidina se considera mediada a través de la estimulación de
estos receptores (Matussek, 1988). En general, se considera un marcador de rasgo, ya que
persiste en los pacientes depresivos después de su recuperación (Mitchell y cols., 1988). No
obstante, existe una cierta controversia en relación al mecanismo responsable de esta observación,
ya que la clonidina estimula los receptores 2-adrenérgicos postsinápticos y presinápticos, los
cuales ejercen efectos opuestos en relación a la liberación de GH. Tampoco debe descartarse la
posible mediación de los receptores imidazolínicos en las respuestas farmacológicas de la
clonidina (Boyajian y Leslie, 1987; Bricca y cols., 1989). Finalmente, es preciso resaltar que un
aplanamiento similar en la respuesta de GH a la clonidina ha sido también descrito en pacientes
con trastorno de pánico, ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo e incluso, en fases
maníacas (Potter y Manji, 1994).
Por otra parte, tanto la apomorfina (antagonista dopaminérgico), como la anfetamina (bloqueante
de la recaptación de noradrenalina y dopamina) y la mCPP (agonista serotoninérgico) también
disminuyen la liberación de GH. Asimismo, en este proceso también intervienen las
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somatomedinas, las cuales están alteradas en los pacientes depresivos (Gerner y Yamada, 1982).
Independientemente de todas estas consideraciones, la administración de desipramina a pacientes
depresivas endógenas premenopáusicas (Meesters y cols., 1985) y a varones con depresión
endógena (Laakmann y cols., 1986) también disminuye la liberación de GH. Este antidepresivo
noradrenérgico incrementa, en los voluntarios sanos, los niveles plasmáticos de GH, cortisol y
MHPG (Charney y cols., 1981a), a través, predominantemente, de la estimulación de receptores
2-adrenérgicos postsinápticos (Laakmann y cols., 1977).
La yohimbina, contrariamente a la clonidina, es un antagonista de los receptores 2-adrenérgicos,
por lo que también ha sido considerada su utilización para estudiar la implicación de la
noradrenalina en la depresión. Su administración a voluntarios sanos incrementa la presión
sanguínea, la síntesis de cortisol y los niveles plasmáticos de MHPG (Charney y cols., 1982b;
Goldberg y cols., 1986). Sin embargo, administrada por vía intravenosa en los pacientes depresivos
provoca, en comparación con los voluntarios sanos, un mayor incremento del cortisol y de la
presión sanguínea, mientras que los niveles plasmáticos de MHPG no difieren en ambos grupos
(Price y cols., 1986; Heninger y cols., 1988). Estos resultados sugieren una subsensibilidad relativa
de los receptores 2-adrenérgicos postsinápticos y un aumento de la sensibilidad de los receptores
2-adrenérgicos presinápticos en la depresión, datos que contradicen los obtenidos con la clonidina
(Anand y Charney, 1997). Sin embargo, no debe olvidarse que los cambios en los niveles de
cortisol, como medida de la sensibilidad receptorial en la depresión, son menos fiables, ya que
frecuentemente se observan alteraciones en el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) (Anand y
Charney, 1997).
Por último, hay que mencionar que, en más de 50 estudios, sobre un total de 1000 pacientes con
depresión mayor, se ha encontrado una reducción de la respuesta de la tirotropina (TSH) a la
hormona liberadora de tirotropina (TRH) en un 25% de los pacientes (Loosen y Prange, 1982).
Estos resultados hablan a favor de una disminución de la neurotransmisión noradrenérgica central
a nivel de los receptores -adrenérgicos, ya que al parecer, la activación de estos receptores
estimula la secreción de TRH. El poder discriminativo de esta prueba neuroendocrina entre
pacientes melancólicos, con o sin delirio, es nulo, ya que no se han encontrado diferencias en los
resultados obtenidos en ambos grupos (Levy y Stern, 1987; Contreras y cols., 1997).
Otras pruebas indirectas del funcionalismo noradrenérgico central
El funcionalismo noradrenérgico central también puede ser evaluado mediante otras pruebas
indirectas, como las modificaciones de los niveles de melatonina o de la hormona liberadora de
corticotropina (CRH).
El incremento de los niveles plasmáticos de melatonina durante la noche es menor en los pacientes
depresivos que en los controles (Frazer y cols., 1986). Estos resultados hablarían a favor de una
disminución del funcionalismo noradrenérgico, ya que, en general, se considera que la síntesis y la
secreción nocturna de melatonina es consecuente con la estimulación noradrenérgica directa de
los receptores -adrenérgicos situados en las células de la glándula pineal. El efecto resultante de
esta estimulación es la transformación de serotonina en melatonina (Reiter, 1991), la cual es
bloqueada por la administración de propranolol (Brownstein y Axelrod, 1974). Debido a este
mecanismo, el tratamiento con desipramina (Cowen y cols., 1985; Palazidou y cols., 1992),
clorgilina o tranilcipromina (Murphy y cols., 1986; Golden y cols., 1988), eleva los niveles
plasmáticos de melatonina, al incrementarse la transmisión noradrenérgica.
Sin embargo, estas observaciones contradicen los resultados obtenidos en estudios preclínicos, en
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los que la administración crónica de antidepresivos disminuye el funcionalismo -adrenérgico
(Heninger y cols., 1990), lo que determina, por tanto, una disminución de los niveles de melatonina.
No obstante, no debe olvidarse que la depleción aguda de triptófano en pacientes depresivos
determina también una reducción de la secreción nocturna de melatonina, posiblemente secundaria
a la disminución de los niveles plasmáticos de triptófano y, por ende, de la concentración cerebral
de serotonina. Por dicho motivo, no debe descartarse la posible implicación de la serotonina en el
menor incremento nocturno de la melatonina en los pacientes depresivos. Por otra parte, las
alteraciones del sueño, frecuentemente observadas en la depresión, pueden también constituir un
factor de confusión (Anand y Charney, 1997).
Por otro lado, es bien conocido que la noradrenalina inhibe la liberación de CRH, formada en el
núcleo paraventricular del hipotálamo y en el núcleo periventricular de la región
preóptica-hipotálamo anterior. Por dicho motivo, no resulta ilógico el pensar que el incremento de
los niveles de CRH en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (Nemeroff y cols., 1984), la disminución de
sus lugares de fijación en la corteza frontal de víctimas de suicidio (Nemeroff y cols., 1988) y la
hipercortisolemia observada en los pacientes depresivos sea consecuente con una disminución del
funcionalismo noradrenérgico a nivel central. En este sentido, se ha demostrado que la
administración crónica de desipramina atenúa la activación del LC inducida por el estrés y regulada
por la liberación de CRH endógena. Asimismo, la sertralina, también en tratamiento crónico, altera
la descarga del LC de forma opuesta a la de la CRH (Valentino y cols., 1990).
Estos resultados sugieren que la CRH puede provocar cambios adaptativos en la actividad TH de
las neuronas adrenérgicas tras el estrés crónico y, por tanto, puede desempeñar un papel en la
etiología de la depresión (Leonard, 1997a). De hecho, en los pacientes con depresión y
concentraciones elevadas de CRH en el LCR, éstas se normalizan 24 horas después de un
tratamiento electroconvulsivo. Estas observaciones indican que las anomalías observadas en la
concentración de CRH en el LCR constituyen un marcador de estado.
Parámetros noradrenérgicos en fluidos biológicos
Aunque resulta aventurado extrapolar a nivel central los datos obtenidos a nivel periférico, se
comentarán brevemente algunos datos, debido al mayor número de determinaciones que pueden
realizarse de cualquier parámetro, a la homogeneidad de las muestras y, en definitiva, a la mayor
fiabilidad (Tabla II).
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NMN (normetanefrina); MHPG (3-metoxi-4-hidroxifenilglicol); DHPG (3,4-dihidroxifenilglicol)
(sin modificación); (aumento); (disminución).
Tomada de Alamo y cols. (2000).
Estudios en plasma
En la mayor parte de las investigaciones clínicas hasta ahora realizadas en pacientes depresivos
se ha observado un incremento de la noradrenalina y normetanefrina plasmáticas, tanto en
posición supina como erecta, y, particularmente, en los pacientes unipolares ansiosos o
melancólicos y no supresores en la prueba de la dexametasona. Asimismo, empleando diversos
paradigmas (ortostatismo, frío, etc.), el aumento de los niveles plasmáticos de noradrenalina es
mayor en el grupo de pacientes depresivos unipolares o bipolares que en el grupo control (Rudorfer
y cols., 1985).
Todos estos estudios hablan a favor de una disregulación de la noradrenalina en la enfermedad
depresiva, que se traduce en un aumento de la actividad del sistema nervioso simpático periférico.
No obstante, aunque la determinación de la noradrenalina plasmática ha sido ampliamente utilizada
como índice funcional del sistema simpático por las ventajas que conlleva (fácil acceso, muestreo
frecuente y control en diversas condiciones), muchos factores pueden alterar su aclaramiento
plasmático. Por ejemplo, el aclaramiento plasmático de la noradrenalina disminuye en
bipedestación, debido posiblemente a la disminución del gasto cardíaco y del flujo sanguíneo en los
diversos órganos.
Resulta pues necesario considerar las posibles alteraciones en el aclaramiento de la noradrenalina
al interpretar los cambios ocurridos en las concentraciones plasmáticas de catecolaminas. Por otra
parte, la mayor fracción de la noradrenalina circulante deriva de la inervación simpática de las
paredes vasculares, por lo que refleja el flujo regional. De ahí que el lugar de donde se obtiene la
muestra sea un factor importante. Finalmente, existe una gran variabilidad intraindividual en los
niveles plasmáticos de noradrenalina a diferentes tiempos, que no se puede solventar con
determinaciones repetidas de este parámetro, ya que debido a su vida media tan corta (< 10
minutos) resulta difícil detectar pequeñas fluctuaciones en su concentración.
Para evitar estos inconvenientes, se ha realizado, recientemente, un estudio que ha permitido
determinar la liberación de catecolaminas cerebrales, utilizando catéteres localizados en la vena
yugular interna, tanto en voluntarios sanos como en pacientes depresivos no bipolares resistentes
al tratamiento y tras la administración intravenosa de desipramina (Lambert y cols., 2000). Los
resultados de este estudio confirman una reducción del gradiente venoarterial de noradrenalina en
los pacientes deprimidos (4,0 2,7 nmol/L vs. 0,7 1,3 nmol/L), y una posterior normalización tras el
bloqueo farmacológico del transportador de noradrenalina con la desipramina. Estos resultados
ponen de manifiesto la disregulación del funcionalismo noradrenérgico en los pacientes afectos de
trastornos del humor.
Los estudios sobre niveles plasmáticos de MHPG, uno de los principales metabolitos de la
noradrenalina en la especie humana, ha dado resultados muy variables (Goodwin y Jamison,
1990). En los pacientes depresivos unipolares estos niveles son, en general, similares a los de los
controles. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de MHPG tienen tendencia a ser más
bajas en los depresivos bipolares que en los unipolares (Siever y cols., 1984; Goodwin y Jamison,
1990) y pueden ser más elevadas en los bipolares en fase maníaca que en fase depresiva (Halaris,
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1978). Finalmente, los pacientes depresivos no supresores a la estimulación con dexametasona
tienen concentraciones de MHPG en plasma relativamente mayores (Roy y cols., 1986).
En los estudios publicados sobre niveles plasmáticos de 3,4-dihidroxi-fenil-etilen-glicol (DHPG),
precursor del MHPG, los resultados obtenidos han sido también contradictorios. En un estudio se
observó una disminución en los pacientes depresivos (Scatton y cols., 1986), mientras que en otro,
publicado más recientemente, no se detectó diferencia alguna entre pacientes depresivos y
controles (Healy y cols., 1992).
Por último, destacar que en el estudio previamente comentado de Lambert y col. (2000), los
gradientes de concentración venoarterial de MHPG y DHPG, determinados mediante un cateter
situado en la vena yugular interna, estaban significativamente reducidos en los pacientes
depresivos unipolares versus los voluntarios sanos.
Estudios en líquido cefalorraquídeo (LCR)
Como puede observarse en la Tabla II, de seis estudios revisados por Potter y colaboradores
(1993), en los que se han comparado las concentraciones de noradrenalina en LCR de pacientes
depresivos con las de voluntarios sanos, en cuatro se detectó un aumento, en uno una disminución
y en los otros dos ningún cambio significativo. La interpretación de estos resultados es difícil, ya
que no se especificó si eran pacientes depresivos unipolares o bipolares (Leonard, 1997a).
Por su parte, los niveles de MHPG en el LCR de pacientes depresivos no difieren de los obtenidos
en los controles, a excepción de un grupo de mujeres depresivas postmenopáusicas en las que se
observaron niveles más elevados (Koslow y cols., 1983). No obstante, si dentro del grupo
depresivo se establecen subgrupos a tenor de la sintomatología o de la gravedad del trastorno, se
observan algunas diferencias. Así, por ejemplo, los pacientes con una mayor ansiedad, agitación,
somatización y trastornos del sueño tienen concentraciones más elevadas de MHPG en LCR
(Redmon y cols., 1986). Asimismo, se ha señalado que los niveles de MHPG en LCR de pacientes
maníacos son más elevados que en los controles, mientras que los pacientes bipolares tipo I
muestran una concentración menor a la obtenida en los pacientes unipolares (Potter y cols., 1987).
Considerados conjuntamente todos estos resultados, se puede sugerir que la liberación de
noradrenalina es mayor en la manía que en la depresión, y puede ser relativamente mayor en la
depresión unipolar que en la bipolar (Potter y Manji, 1994).
Estudios en orina
La determinación de MHPG en orina de pacientes depresivos es posiblemente el parámetro
bioquímico noradrenérgico que ha sido más estudiado (Filser y cols., 1986; Potter y cols., 1987). En
un principio, se consideraba que aproximadamente un 50% del MHPG urinario provenía del SNC.
En la actualidad, sin embargo, se estima que oscila alrededor de un 30%, al conocerse que el
MHPG atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica (Kopin, 1985). Pero,
independientemente del porcentaje de MHPG central en la orina, debido a la estrecha correlación
entre el sistema noradrenérgico central y periférico, su determinación constituye teóricamente un
índice importante de la función noradrenérgica central, aunque no provenga principalmente del
SNC (Potter y Manji, 1994).
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En los pacientes depresivos, se ha observado una ligera disminución en la excreción urinaria de
MHPG en 24 horas, al ser comparada con la de los controles (Goodwin y Jamison, 1990). Esta
modesta reducción aparece únicamente en los pacientes bipolares tipo I, pero no en los bipolares
tipo II, aunque no todos los autores han confirmado esta observación (Davis y Bresnashan, 1987).
Por el contrario, la excreción urinaria en los pacientes unipolares no está disminuida, habiéndose
observado incluso un aumento en algunos pacientes (Schildkraut y cols., 1978).
A tenor de estos últimos resultados, algunos investigadores han subdividido los pacientes
unipolares basándose en los valores urinarios de MHPG, por considerar que este parámetro
bioquímico constituía un factor de predicción de la respuesta al tratamiento (Maas y cols., 1972).
En efecto, en los trabajos inicialmente publicados se indicaba que un nivel urinario bajo de MHPG
era predictor de una respuesta favorable a los antidepresivos que bloquean principalmente la
recaptación de noradrenalina (desipramina, nortriptilina, maprotilina). Sin embargo, estudios
posteriores han demostrado claramente que esta forma de pensar no era correcta.
Más recientemente, Schatzberg y cols. (1992) han observado que los pacientes con niveles
urinarios bajos de MHPG respondían de forma más eficaz al tratamiento con fluoxetina que
aquéllos que tenían niveles más elevados. En líneas generales, se puede afirmar que el MHPG
urinario "per se" no se considera un índice aceptable para el diagnóstico o predicción de la
respuesta al tratamiento.
La tendencia actual es determinar la concentración total de catecolaminas y de sus metabolitos en
orina de 24 horas (Maas y cols., 1987; Roy y cols., 1988; Davis y cols., 1988). Con esta forma de
proceder, varios investigadores han observado un incremento en la excreción urinaria de
noradrenalina y de su principal metabolito extraneuronal, la normetanefrina, en los pacientes
depresivos.
Este hallazgo es aún más aparente cuando la excreción de noradrenalina y normetanefrina se
cuantifica en relación a la excreción total de catecolaminas. Así, por ejemplo, en el estudio de Maas
y cols. (1987), un aumento discreto en la excreción urinaria total de catecolaminas (16%) se
acompañaba de un incremento manifiesto en la excreción urinaria de noradrenalina (57%) y de
normetanefrina (42%) en los pacientes depresivos.
Estos resultados sugieren una mayor participación de las vías metabólicas extraneuronales y se
correlacionan positivamente con los estudios plasmáticos, en los que, como antes se ha indicado,
se observa un aumento de la liberación de noradrenalina. Potter y Manji (1994) han analizado
recientemente los resultados obtenidos en más de una década de estudios llevados a cabo en su
unidad del Instituto Nacional de Salud Mental de EE.UU. Estos autores compararon la excreción
basal de noradrenalina urinaria y de sus metabolitos y la concentración extraneuronal de
noradrenalina (NA+NMN/NA+NMN+MHPG+VMA) en pacientes depresivos unipolares y bipolares
no medicados y en voluntarios sanos. Confirmando resultados previamente publicados, la
noradrenalina urinaria, así como la fracción noradrenalina+normetanefrina urinaria estaban
aumentadas en relación al "turnover" total en los pacientes depresivos en comparación con los
voluntarios sanos.
Densidad y funcionalismo de los receptores adrenérgicos periféricos
Dado que los receptores 2-adrenérgicos presinápticos modulan también la liberación de
noradrenalina de las neuronas cerebrales, un gran número de autores ha considerado la posibilidad
de que en la depresión exista un aumento de la densidad y/o de la sensibilidad de estos
receptores. Para evaluar esta hipótesis se han utilizado diversas estrategias a nivel periférico,
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siendo las más frecuentemente empleadas la determinación de la densidad de los receptores
alfa#61537;2-adrenérgicos en plaquetas, por medio de radioligandos específicos y la evaluación
funcional de estos receptores (García-Sevilla y cols., 1990). Los resultados más representativos, en
este sentido, se recogen en la Tabla III.
(sin modificación); (aumento); (disminución).
Tomada de Alamo y cols. (2000).
De acuerdo con esta forma de proceder, en numerosos estudios se ha comparado la fijación de
radioligandos específicos de los receptores 2-adrenérgicos (agonistas y antagonistas) en plaquetas
de pacientes depresivos y de voluntarios sanos. En la mayor parte de los estudios en los que se ha
utilizado la forma tritiada del antagonista alfa#61537;2-adrenérgico yohimbina no se ha observado,
en general, ninguna diferencia significativa en la fijación máxima (Bmax) a los receptores
2-adrenérgicos plaquetarios entre los pacientes depresivos y los controles (Piletz y cols., 1986;
Grossman y cols., 1993). No obstante, en los estudios en los que se utilizaron agonistas parciales
(clonidina, por ejemplo) o agonistas completos (UK-14,304) se observó un aumento de la Bmax en
las plaquetas de los pacientes depresivos (Piletz y cols., 1986; Pandey y cols., 1989; García-Sevilla
y cols., 1986 y 1990). Estos resultados han sido interpretados por algunos autores como una
prueba evidente de que en la depresión existe una hipersensibilidad de los receptores
2-adrenérgicos (Piletz y cols., 1986; García-Sevilla y cols., 1986 y 1990). Sin embargo, no debe
olvidarse que no todos los autores han obtenido resultados similares y que la clonidina, la
p-aminoclonidina y el UK-14,304, considerados previamente como ligandos selectivos de los
receptores 2-adrenérgicos, también se fijan con elevada afinidad a los receptores imidazolínicos
(Boyajian y Leslie, 1987; Meeley y cols., 1989; Bricca y cols., 1989). Por dicho motivo, el
incremento de su fijación en los pacientes depresivos puede ser consecuente con el aumento de la
densidad de los receptores imidazolínicos.
Por otra parte, los resultados obtenidos en algunos estudios en los que se ha evaluado la inhibición
de la adenililciclasa plaquetaria por estimulación de los receptores alfa#61537;2-adrenérgicos
(adrenalina), sugieren una subsensibilidad de estos receptores en la depresión, aunque existen
discrepancias en relación a este aspecto (Kafka y Paul, 1986; Pandey y cols., 1990). En efecto,
García-Sevilla y cols. (1990) han señalado que la agregación plaquetaria inducida por agonistas
2-adrenérgicos estaba aumentada en los pacientes depresivos. Por todo lo anteriormente
expuesto, resulta aconsejable seguir profundizando en todos estos aspectos, con el fin de
esclarecer los mecanismos fisiológicos implicados en las respuestas observadas.
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La disminución de la densidad de los receptores adrenérgicos corticales y la reducción de la
actividad adenililciclasa tras su estimulación, observadas en cerebro de roedores por la
administración crónica de antidepresivos y electrochoques repetidos (Vetulani y Sulser, 1975;
Charney y cols., 1981b; Sugrue, 1983; Beer y cols., 1987; Heal y cols., 1989; Hosada y Duman,
1993) sugieren que estos cambios podrían estar relacionados con la eficacia clínica de estos
tratamientos (Potter y Manji, 1994). De ahí que se considerara útil evaluar la densidad y
funcionalismo de estos receptores en células mononucleares (linfocitos), tejido fácilmente
accesible, con el fin de definir el papel de los receptores -adrenérgicos en la depresión y evaluar el
efecto de los antidepresivos. No debe olvidarse, sin embargo, que los cambios en la densidad de
los receptores alfa#61538;-adrenérgicos inducidos por los antidepresivos en la rata se restringen al
subtipo 1 (Ordway y cols., 1988), mientras que los linfocitos humanos contienen solamente el
subtipo 2 (Meurs y cols., 1982).
A pesar de estas consideraciones y de las limitaciones que representa el uso de los receptores de
las células mononucleares, como modelo de los receptores cerebrales, muchos grupos han
investigado la densidad de los receptores alfa#61538;-adrenérgicos en linfocitos de pacientes
depresivos no sometidos a tratamiento. Los resultados obtenidos han sido, sin embargo,
contradictorios (Tabla III). En efecto, muchos autores han detectado una disminución de la
densidad de los receptores alfa#61538;-adrenérgicos (Pandey y Davis, 1986; Carstens y cols.,
1987; Magliozzi y cols., 1989; Jeanningros y cols., 1991), mientras que otros, han observado un
aumento o ningún cambio (Sarai y cols., 1982; Zohar y cols., 1983; Healy y cols., 1985; Mann y
cols., 1985; Cooper y cols., 1985). Estos resultados opuestos pueden deberse a diferencias
metodológicas (Werstiuk y cols., 1990).
Sin embargo, los resultados han sido más consistentes cuando se ha investigado la actividad
adenililciclasa consecuente con la estimulación de los receptores -adrenérgicos en linfocitos. En
estas condiciones, se ha observado una disminución de la respuesta en los pacientes depresivos
en comparación con los voluntarios sanos (Pandey y cols., 1979; Mann y cols., 1985). El
mecanismo responsable de esta alteración no está por el momento aclarado, pero no debe
descartarse, entre otras posibilidades, que el aumento de las catecolaminas y de los
glucocorticoides circulantes pueden ejercer efectos significativos sobre la sensibilidad de los
receptores -adrenérgicos (Werstiuk y cols., 1990), posiblemente a través de sus efectos sobre las
proteínas G estimulantes (GS) (Malbon, 1989).
Por todo lo anteriormente expuesto, resulta aconsejable realizar estudios adicionales con el fin de
evaluar si las diferencias en la sensibilidad de los receptores -adrenérgicos linfocitarios observadas
en la depresión constituyen un reflejo de lo que ocurre en el cerebro (Potter y Manji, 1994).
Estudios de depleción de monoaminas en el humano
Para valorar la implicación de los diferentes sistemas de neurotransmisión monoaminérgicos en la
depresión y en el mecanismo de acción de las diferentes familias de antidepresivos, se han
realizado una serie de estudios de depleción de monoaminas (Delgado, 2000), en forma de
ensayos doble-ciego, cruzados y comparativos con grupos control. Para ello, se seleccionaron
pacientes depresivos y fueron tratados con agentes noradrenérgicos (desipramina o mazindol) o
serotoninérgicos (fluoxetina o sertralina). Para efectuar la depleción de serotonina se recurrió a una
dieta libre de triptófano y como agente deplecionante noradrenérgico se empleo -metil-p-tirosina
(AMPT). Los controles se efectuaron midiendo los niveles plasmáticos de MHPG, ácido
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homovanílico y ácido hidroxi-indol-acético (metabolitos de la noradrenalina, la dopamina y la
serotonina, respectivamente) y para valorar la recurrencia de los síntomas depresivos se utilizó la
escala de Hamilton para la depresión (HDRS) (Delgado y cols., 1998a).
Considerando la hipótesis monoaminérgica de la depresión, sería de esperar que la depleción
serotoninérgica exacerbara los síntomas depresivos en los pacientes tratados con ISRS, mientras
que la depleción de noradrenalina ocasionara un fenómeno parecido en los pacientes bajo
tratamiento con desipramina (Tabla IV).
Sin embargo, los resultados obtenidos por el grupo de Delgado fueron bien distintos, como se
refleja en la Tabla IV.
Entre los pacientes con respuesta antidepresiva positiva a la desipramina, el riesgo de recaída tras
la depleción con AMPT (50% de incremento en la puntuación de la escala HDRS) era mucho mayor
que en el grupo de respuesta positiva a la fluoxetina (81% versus 19%) (Miller y cols., 1996a). Del
mismo modo, la depleción de triptófano ocasionó menos recaídas en pacientes con respuesta
positiva a la desipramina (20%) que a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS) (90%) (Delgado y cols., 1990). En otro estudio de depleción (Delgado y cols., 1998b), se
incluyeron pacientes depresivos tratados con mirtazapina, un agente de acción mixta,
noradrenérgica-serotoninérgica. Distintos subgrupos de pacientes fueron sometidos a depleción de
triptófano y de catecolaminas, observándose recaídas similares en aquellos pacientes que se
encontraban en remisión (Tabla IV).
a Predicción de recurrencia de síntomas depresivos en estudios de depleción de monoaminas,
según cabría esperar considerando la hipótesis monoaminérgica de la depresión.
b Recurrencia de síntomas depresivos: resultados obtenidos en los estudios de depleción de
monoaminas.
0-5 (grados de respuesta); - (sin efecto); (efecto leve en algunos pacientes); + (20-25% pacientes);
++++ (50-80% pacientes).
ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina); IRNA (inhibidores selectivos de la
recaptación de noradrenalina); NaSSA (antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos
específicos).
Modificada de Delgado (2000).
Sin embargo, como apuntan Delgado y Moreno (2000), una disfunción monoaminérgica
presináptica no explica de forma satisfactoria la hipótesis aminérgica de la depresión. De hecho,
estudios en voluntarios sanos, sin historia personal o familiar de trastornos afectivos, confirman que
la depleción de triptófano no ocasiona la aparición de síntomas depresivos (Moreno y cols., 1996),
mientras que en individuos sanos con historia familiar de depresión se ha descrito un incremento
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de la sintomatología depresiva en un 30% de ellos (Benkelfat y cols., 1994). Del mismo modo, en
otros estudios, con muestras de pacientes con historia previa de episodios depresivos, no
sometidos en la actualidad a tratamiento antidepresivo, la depleción de triptófano ocasionó una
recaída de la sintomatología (Smith y cols., 1997; Moreno y cols., 1999). Un ultimo estudio añade
aún más confusión. Delgado y cols. (1994) analizaron el efecto de la depleción de triptófano en
pacientes depresivos no medicados, observando que algunos pacientes de cada grupo
empeoraban en su sintomatología, mientras otros experimentaban una mejoría. Además, no existía
correlación entre los niveles plasmáticos de triptófano y el cambio en la puntuación de la escala
HDRS. Resultados parecidos se observaron cuando se deplecionaron las reservas de
noradrenalina con AMPT en pacientes depresivos no medicados (Miller y cols., 1996b)
Estos resultados parecen indicar que el origen de la depresión no es achacable únicamente a una
disfunción en la síntesis y/o liberación de monoaminas y que mecanismos postsinápticos a nivel
intracelular (proteínas G, sistemas de segundos y terceros mensajeros, etc.) jugarían un destacado
papel (Delgado y Moreno, 2000).
Parámetros noradrenérgicos en el animal de laboratorio: estudios preclínicos con
antidepresivos
El estudio en los animales de laboratorio de las modificaciones inducidas por algunos
medicamentos sobre los diversos sistemas de neurotransmisión constituye una forma de proceder
habitual y de gran ayuda para establecer su posible mecanismo de acción. Asimismo, esta forma
de actuar permite esclarecer la posible implicación del sistema investigado en la etiopatogenia del
trastorno en el que terapéuticamente están indicados. A tenor de estos criterios, se ha investigado
la influencia de los antidepresivos sobre diversos parámetros noradrenérgicos, recogiéndose a
continuación algunos de los resultados más llamativos.
Uno de los efectos más consistentes que se observa tras el tratamiento crónico con la mayor parte
de los antidepresivos y la terapia electroconvulsiva (TEC) es la disminución de la densidad
("down-regulation") de los receptores 1-adrenérgicos y la reducción de la actividad adenilato-ciclasa
a nivel prosencefálico en la rata (Vetulani y Sulser, 1975; Charney y cols., 1981b; Sugrue, 1983;
Beer y cols., 1987; Heal y cols., 1989; Hosada y Duman, 1993). Este efecto se consideró en un
principio como el mecanismo unitario responsable del efecto terapéutico de todos los
antidepresivos.
Sin embargo, en la actualidad, se considera una respuesta homeostática consecuente con la
estimulación prolongada de los receptores -adrenérgicos, la cual determina la disminución en su
expresión ("down-regulation") (Hyman y Nestler, 1996). En efecto, algunos antidepresivos
(mianserina, bupropion, maprotilina) resultan débilmente eficaces o inactivos en relación a este
aspecto (Garcha y cols., 1985; Costa y cols., 1986). Otros (fluoxetina, citalopram) exhiben efectos
opuestos ("up-regulation") (Palvimaki y cols., 1994). Por otra parte, algunos agentes farmacológicos
(yohimbina) que causan regulación a la baja de los receptores -adrenérgicos resultan ineficaces
como potenciadores de los efectos de los inhibidores de la recaptación de noradrenalina (Charney
y cols., 1986). Contrariamente, la hormona tiroidea, que incrementa el funcionalismo -adrenérgico,
potencia el efecto de los antidepresivos (Goodwin y cols., 1982; Mason y cols., 1987). No obstante,
el propranolol, antagonista de los receptores alfa#61538;-adrenérgicos, se incluye dentro de los
fármacos capaces de provocar depresión.
En la actualidad se considera, pues, que la regulación a la baja de los receptores -adrenérgicos es
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una respuesta homeostática consecuente con su estimulación prolongada, que determina una
disminución de su sensibilidad o expresión por la activación de protein-kinasas específicas (Hyman
y Nestler, 1996). Esta disminución de la densidad de los receptores -adrenérgicos justificaría, como
se ha comentado, la disminución de los niveles de melatonina que se observa tras la
administración crónica de antidepresivos (Heninger y cols., 1990).
En relación a los receptores 2-adrenérgicos, los resultados preclínicos han sido menos
consistentes, aunque en líneas generales, tanto los estudios electrofisiológicos como los
farmacológicos hablan a favor de una disminución de su respuesta tras el tratamiento con la mayor
parte de antidepresivos (Wang y cols., 1980; Gorka y Zacny, 1981; Scuvee-Moreau y Svensson,
1982; Heal y cols., 1983; Pilc y cols., 1985; Lacroix y cols., 1991). Esta disminución de la
sensibilidad de los receptores 2-adrenérgicos puede también considerarse como un mecanismo
homeostático consecuente al incremento de los niveles de noradrenalina y a la estimulación
crónica de estos receptores. Por el contrario, los estudios electrofisiológicos sobre receptores
1-adrenérgicos, después del tratamiento crónico con antidepresivos, han demostrado un
incremento de su respuesta (Menkes y cols., 1983; Maj y cols., 1985). La actividad bloqueadora de
los receptores 1-adrenérgicos que exhiben muchos antidepresivos puede ser la responsable
(Richelson, 1989).
La administración crónica de desipramina ha evidenciado, en el animal de experimentación una
reducción significativa de la expresión de 3H-nisoxetina en diferentes áreas cerebrales, incluyendo
el hipocampo (Bauer y Tejani-Butt, 1992). La nisoxetina se emplea como ligando específico del
transportador de noradrenalina, por lo que este sistema de recaptación de catecolaminas parece
también afectarse con la administración crónica de antidepresivos.
El tratamiento crónico con la mayor parte de antidepresivos, incluyendo ISRS (fluoxetina) e IMAO
(fenelzina), afecta también la síntesis de noradrenalina a nivel cerebral, habiéndose observado una
disminución de la actividad TH y de los niveles de RNAm de la TH (Nestler y cols., 1990; Melia y
cols., 1992; Moret y Briley, 1992). El significado de estos hallazgos no está suficientemente
esclarecido, aunque puede ser otro mecanismo homeostático en respuesta al incremento de la
disponibilidad intrasináptica de noradrenalina.
Recientes estudios han puesto de manifiesto cambios en la morfología neuronal del sistema
noradrenérgico de animales sometidos a modelos específicos de depresión. En este sentido,
Kitayama y cols. (1994) han descrito cambios en la distribución de las proyecciones
noradrenérgicas del LC en ratas sometidas a un paradigma crónico de estrés, mediante técnicas
inmunohistoquímicas. Así, la densidad de proyecciones axonales hacia la corteza disminuyen
significativamente. Además, la administración de imipramina revirtió esta disminución en las ratas
sometidas a este modelo de depresión (Kitayama y cols., 1997), lo que sugiere una gran plasticidad
neuronal de las proyecciones noradrenérgicas del LC.
Para finalizar este apartado, en el que, como hemos visto, la mayoría de los antidepresivos
modifican la neurotransmisión noradrenérgica, resulta de interés destacar que el factor neurotrófico
NT-3, al parecer dotado de actividad antidepresiva y posible diana de los antidepresivos,
incrementa la transmisión noradrenérgica y la supervivencia de las neuronas noradrenérgicas
(Friedman y cols., 1993; Arenas y Person, 1994). La importancia de estos resultados viene
apoyada por la observación de que el trasplante de neuronas noradrenérgicas en el cortex frontal
de la rata resulta eficaz en el modelo animal de depresión de la natación forzada (Sortwell y cols.,
1994).
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Manifestaciones clínicas de un déficit funcional noradrenérgico en relación con la depresión
Los principales sistemas de neurotransmisión implicados en la depresión son, como se ha
comentado, el noradrenérgico y el serotoninérgico, aunque no son los únicos. Según algunos
autores, la existencia de una lesión en el funcionamiento de algunos de estos dos sistemas (o la
utilización de los mismos por los antidepresivos para conseguir el efecto terapéutico) podría estar
detrás del origen de los trastornos afectivos. El éxito de los ISRS en el tratamiento de la depresión
ha contribuido a generar la impresión de que existía una lesión en el sistema serotoninérgico y que,
pese a que estos fármacos no podían corregir esta lesión, actuando a través suyo se podía curar la
depresión. Este mismo planteamiento serviría para explicar la eficacia de los antidepresivos con
actividad noradrenérgica, como la desipramina o la nortriptilina.
Los hallazgos neurobioquímicos encontrados en pacientes deprimidos, han permitido hipotetizar
una distinción entre "depresiones noradrenérgicas" y "depresiones serotoninérgicas". En las
primeras habría una disminución del metabolismo de la noradrenalina, es decir, se producirían
niveles bajos de MHPG en LCR, mientras en las segundas la disminución sería del metabolismo de
la serotonina, apreciándose en LCR niveles reducidos de ácido 5-hidroxi-indol-acético (5-HIAA), un
metabolito de la serotonina. Aunque los resultados de los estudios sobre marcadores biológicos de
la depresión no son concluyentes, debido, en gran medida, a problemas metodológicos, ciertos
estudios apuntan a que algunos subgrupos de pacientes depresivos de "naturaleza noradrenérgica"
podrían identificarse mediante la determinación de niveles urinarios bajos de MHPG (Montgomery,
1997). De hecho, se sabe que pacientes depresivos unipolares con niveles urinarios bajos de
MHPG responden más intensamente a antidepresivos de carácter más noradrenérgico, como la
imipramina (Schatzberg y Schildkraut, 1995).
Por otro lado, desde la perspectiva clínica, las depresiones noradrenérgicas se caracterizarían por
una alteración del humor en las que predominarían aspectos relacionados con la motivación y el
estado de actividad (energía, cansancio), el enlentecimiento psicomotor y la anhedonia, mientras
que las depresiones serotoninérgicas se asociarían, predominantemente, con ansiedad, irritabilidad
e impulsividad.
De esta hipótesis, todavía no confirmada en la actualidad, se derivaban una serie de implicaciones
terapéuticas. Así, los antidepresivos con perfil noradrenérgico serían más eficaces en el primer tipo
de depresiones y los de perfil serotoninérgico en los segundos. Sin embargo, hasta ahora no se
han podido establecer tales distinciones. De hecho, la determinación de MHPG se considera un
marcador de respuesta antidepresiva inespecífica, más que de respuesta a un determinado grupo
antidepresivo.
Una segunda hipótesis postula que, tanto el sistema noradrenérgico como el serotoninérgico, son
normofuncionantes en los pacientes depresivos, y que los antidepresivos contribuyen a la
resolución de los trastornos depresivos actuando, finalmente, sobre receptores
alfa#61538;-adrenérgicos y 5-HT2. Así pues, serían estas estructuras bioquímicas las responsables
de la etiopatogenia de la depresión, por lo que se infiere que éstos deberían ser los mecanismos a
través de los que influir en la depresión.
Otra hipótesis alternativa para explicar la capacidad antidepresiva de diferentes familias de
antidepresivos se fundamentaría en que estos fármacos podrían actuar de manera diferencial
sobre mecanismos serotoninérgicos o noradrenérgicos, consiguiendo mejorías en cada uno de los
espectros sintomáticos regulados por los distintos neurotransmisores. Se asumiría entonces que en
los sujetos en los que predominasen rasgos de personalidad de base serotoninérgica, las
manifestaciones clínicas de sus depresiones se caracterizarían por síntomas propios de dicho
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espectro. Desde la óptica de la neurobiología de la personalidad, se han considerado, en este
sentido, las diferentes funciones de los neurotransmisores. La noradrenalina parece especialmente
relevante en las funciones de vigilancia, la serotonina se asocia con la impulsividad y la dopamina
con las actividades instintivas reforzadoras. De esta forma, se podría interpretar que los ISRS
ejercerían su acción provocando un cierto optimismo o ansiolisis. La presencia de este efecto
podría facilitar la aparición de otros mecanismos de homeostasis, que, además de mejorar los
síntomas depresivos, podrían suponer un efecto terapéutico sobre el trastorno inicial (ansioso o
disfórico).
Los hallazgos de Joyce y colaboradores (1994) parecen confirmar esta hipótesis. Estos autores
señalan que los pacientes deprimidos, diagnosticados además de trastorno límite de la
personalidad, responden mejor a los antidepresivos con perfil serotoninérgico, como la
clomipramina. Por el contrario, en los sujetos en los que predomina la astenia y la fatigabilidad,
responden mejor a antidepresivos noradrenérgicos, como la desipramina. Estos resultados cabe
interpretarlos de dos formas. De un lado, que las depresiones de los sujetos en los que predominan
los rasgos de personalidad de base serotoninérgica, responden preferencialmente a antidepresivos
serotoninérgicos, mientras que las ocurridas en sujetos con rasgos de personalidad de predominio
noradrenérgico, responden a antidepresivos noradrenérgicos.
La otra interpretación es que determinadas personalidades respondan mejor a un tipo u otro de
antidepresivo. En el caso del sistema noradrenérgico, éste ejerce más control sobre la vigilancia y
la esfera instintiva que el sistema serotoninérgico. Al igual que hemos comentado anteriormente,
sus acciones energizantes y/o activadoras podrían dar paso a otros mecanismos que facilitaran la
resolución de los trastornos depresivos. Es decir, que antidepresivos como la reboxetina podrían
ejercer su efecto antidepresivo, bien a través de sus acciones específicas sobre los síntomas
regulados por el sistema noradrenérgico o bien por la modulación de los rasgos de personalidad
controlados por el sistema noradrenérgico. Sea cual sea el mecanismo, la introducción clínica de
este tipo de fármacos abre un importante abanico de intervenciones terapéuticas y de
investigaciones sobre la biología de los trastornos depresivos.
Modificación farmacológica de la transmisión noradrenergica en el SNC
Actuación farmacológica a nivel de la sinapsis noradrenérgica
Desde una perspectiva farmacológica, independientemente de que tenga aplicación clínica o tan
solo experimental, se puede interferir en el funcionalismo noradrenérgico actuando a diferentes
niveles (Alamo y cols., 2000) (Figura 1).
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NA (noradrenalina); DA (dopamina); ADT (antidepresivos tricíclicos); ISRS (inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina); IRNA (inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina);
AMPT (alfa-metil-para-tirosina); IMAO (inhibidores de la monoamino-oxidasa); MHPG
(3-metoxi-4-hidroxifenilglicol); COMT (catecol-oxi-metiltransferasa); NMN (normetanefrina).
La intervención farmacológica en la síntesis de noradrenalina se puede producir a nivel de la TH,
que constituye el paso limitante de la misma. Este enzima puede estar sometido a procesos de
activación o a fenómenos inhibitorios. Así, la TH puede ser activada por cualquier substancia capaz
de estimular a las protein-inasa A (PKA), protein-kinasa C (PKC) o a la protein-kinasa dependiente
de calcio y calmodulina. Estas protein-kinasas, fosforilizando a la TH, aumentarían su actividad e
incrementarían la síntesis de noradrenalina. Por el contrario, un mecanismo muy importante en la
regulación de la síntesis de catecolaminas a nivel de su paso limitante, viene dado por la capacidad
que exhiben las moléculas con anillo catecólico para inhibir la acción enzimática de la TH. Esta
inhibición se realizaría al competir la catecolamina con el locus donde se une el cofactor
tetrahidrobiopterina a la enzima, con lo que la síntesis de noradrenalina se vería frenada. Ello
quiere decir que la amina se convierte, por un mecanismo de retroalimentación negativo, en
regulador de su propia síntesis (Alousi y Weiner, 1966).
Desde una perspectiva puramente farmacológica, se puede inhibir la TH con la AMPT (Figura 1),
agente que atraviesa la barrera hematoencefálica y depleciona entre un 50 y un 80% de
noradrenalina y dopamina. Por sus efectos adversos, su uso clínico se reserva para el tratamiento
del feocromocitoma no susceptible de cirugía, mientras que en el tratamiento de
drogodependientes los resultados no son concluyentes.
Otro agente capaz de actuar a este nivel es la -metildopa, sustancia que además de inhibir a la
enzima L-aminoácido-aromático-descarboxilasa (LAAD), se convierte en falsos neurotransmisores:
-metildopamina y -metilnoradrenalina. Su uso como antihipertensivo ha sido muy extendido.
Existen también agentes farmacológicos que van a ser capaces de alterar el almacenamiento de
monoaminas. Entre estos destaca la reserpina y sus derivados, deserpidina y tetrabenazina. Estos
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fármacos penetran en la terminal presináptica y alteran la membrana vesicular, de forma que ésta
no capta dopamina y es metabolizada por la MAO, por lo que se produce la depleción del
neurotransmisor (Figura 1). Esta acción no es selectiva, ya que se afectan también las neuronas
serotoninérgicas. La tetrabenazina actúa solo a nivel central, mientras que la reserpina lo hace
también a nivel periférico.
Otro mecanismo de actuación farmacológica en el SNC viene dado por una serie de substancias
capaces de destruir la terminación aminérgica (López-Muñoz y Boya, 1995). La 6-hidroxidopamina
(6-OHDA), administrada intracisternalmente, ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica,
penetra en la terminal noradrenérgica, empleando el sistema de captación común a las
monoaminas y, por la acción oxidante de sus metabolitos, destruye la terminación axónica en su
porción más distal, respetando el resto de la neurona. Otra neurotoxina es la DSP-4
(N-[2-cloroetil]-N-etil-2-bromobenzilamina), que también destruye, de forma selectiva, la terminal
noradrenérgica y, además, es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica.
Diversos agentes farmacológicos son capaces de aumentar la liberación de noradrenalina (Figura
1). La tiramina, las anfetaminas, la efedrina y sus derivados son agentes adrenérgicos de acción
indirecta, que penetran en la terminación noradrenérgica y liberan el neurotransmisor por un
mecanismo independiente del calcio. Asimismo, se puede incrementar la liberación de
noradrenalina actuando sobre receptores alfa#61537;2-adrenérgicos presinápticos, denominados
autorreceptores. Los fármacos capaces de bloquear estos receptores, como la yohimbina o como
el antidepresivo mirtazapina, aumentan la liberación de noradrenalina en la hendidura sináptica.
La inhibición de la metabolización del neurotransmisor está representada en psicofarmacología por
los inhibidores del sistema enzimático de la MAO (IMAOs) (Figura 1). Estos agentes incrementan la
actividad dopaminérgica, noradrenérgica y serotoninérgica endógena, siendo, por tanto, poco
selectivos. Los inhibidores de la catecol-O-metil-transferasa (COMT), entacapona y tolcapona, se
emplean para inhibir la biotransformación de la L-dopa en pacientes afectos de enfermedad de
Parkinson.
Desde una perspectiva farmacológica, y también toxicológica, es necesario contemplar los
fármacos capaces de bloquear la recaptación del neurotransmisor (Figura 1).
De interés terapéutico indudable son los ADT, que inhiben de forma poco selectiva la recaptación
de noradrenalina. Mayor atractivo conceptual lo aporta la reboxetina, por su capacidad de inhibir,
de forma selectiva, la recaptación de este neurotransmisor. Desde el punto de vista toxicológico,
destacan la cocaína y las anfetaminas. Todos estos agentes actúan sobre un transportador
específico, impidiendo la recaptación de la amina y por tanto aumentando sus niveles en la
hendidura sináptica (Leonard, 1998).
Las posibilidades de actuación farmacológica sobre los receptores adrenérgicos centrales son
múltiples, encontrándose a disposición de los investigadores y clínicos numerosos agonistas y
antagonistas de los distintos subtipos receptoriales, algunos de ellos de carácter extremadamente
selectivo. A título de ejemplo, el propranolol, un antagonista -adrenérgico, carece de afinidad por
los receptores -adrenérgicos, mientras que la fentolamina, un antagonista -adrenérgico, no modifica
la acción de la noradrenalina sobre los receptores -adrenérgicos.
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Actuación farmacológica a nivel de las vías intracelulares de transducción acopladas a
receptores adrenérgicos
Los fármacos antidepresivos, sobre todo en administración crónica, son capaces de modificar, no
sólo mecanismos de neurotransmisión presinápticos, como ya se ha descrito, sino múltiples
mecanismos postreceptoriales, como a continuación se describe (Alamo y cols., 2000).
Las proteínas G constituyen, como hemos comentado, un paso obligado para la mayoría de
señales extracelulares detectadas por distintos tipos de receptores, no sólo adrenérgicos. Se ha
estimado que más del 80% de las hormonas, neurotransmisores y neuromoduladores
desencadenan sus respuestas celulares a través de proteínas G acopladas a diversos efectores
intracelulares. El funcionalismo de distintas fracciones de estas proteínas G puede ser modificado
por diversos agentes psicoactivos, habiendo sido especialmente estudiado con los fármacos
antidepresivos (Figura 2).
ADT (antidepresivos tricíclicos); IRNS (inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina);
IRNA (inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina); ISRS (inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina); NA (noradrenalina); 5HT (serotonina); G (proteínas G); AC
(adenilato-ciclasa); PKA (protein-kinasa A); PKC (protein-kinasa C); PKCaM (kinasa dependiente
de calcio y calmodulina); CREB (cAMP response element binding protein); BDNF (brain derived
neurotrophic factor).
A modo ilustrativo, podemos señalar que la administración crónica de amitriptilina o iprindol eleva el
acoplamiento entre la subunidad de la GS y la unidad catalítica de la adenilato-ciclasa (AC).
También se ha demostrado que los ADT, en administración crónica, disminuyen la expresión de la
GS (estimuladora) y de la subunidad de la GI (inhibidora) en el cerebro de rata, especialmente en la
corteza cerebral (Lesch y cols., 1991).
Por otro lado, la vía de transducción dependiente del AMPc también puede ser regulada, tras la
administración de antidepresivos, por la estimulación de receptores noradrenérgicos. En el sentido
opuesto, agentes que incrementan directamente los niveles de AMPc, como algunos inhibidores de
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la fosfodiesterasa (rolipram y papaverina), están dotados de cierta actividad antidepresiva (Anand y
Charney, 2000).
Estos fenómenos tienen lugar mediante la activación de proteinn-kinasas, especialmente la PKA,
que regulan factores de transcripción que influyen en la expresión de proteínas específicas
adicionales (Figura 2). En un paso más allá de las proteínas G, se ha podido constatar que la
administración crónica de una gran variedad de antidepresivos disminuye la producción de AMPc,
estimulada por foskolina, en el hipocampo (Newman y cols., 1993), hecho secundario, en la
mayoría de los casos, a una disminución de la densidad y función de receptores
-adrenérgicos, como sabemos acoplados a esta vía transduccional.
Las protein-kinasas son, por tanto, un nudo de encuentro de múltiples señales externas e internas
que, mediante la fosforilización, regulan un gran número de proteínas neuronales. Da una idea de
su importancia la enorme cantidad de substratos que pueden ser fosforilados; entre ellos se
incluyen enzimas implicados en la neurotransmisión (tirosina y triptófano-hidroxilasas), múltiples
receptores (entre los que se encuentran los adrenérgicos), canales iónicos, componentes de los
sistemas de segundos mensajeros, protein-kinasas, inhibidores de proteinfosfatasas, proteínas del
citoesqueleto (actina, tubulinas, etc.), proteínas de las vesículas sinápticas implicadas en la
liberación de neurotransmisores, factores de transcripción, productos de genes de respuesta
temprana (fos, jun, zif), receptores de esteroides, etc.
En esta línea, hemos de señalar que diversos agentes antidepresivos, como la imipramina o la
tranilcipromina, en administración prolongada, o la TEC, aumentan la actividad de la PKA no
soluble y la disminuyen en la fracción citosólica de la corteza frontal (Nestler y cols., 1989). La
trascendencia de estas acciones es, de momento, desconocida, pero puede intuirse si tenemos
presente que la PKA fosforiliza de forma específica a la serina y treonina, a diversas proteínas
intracelulares que incluyen canales iónicos, elementos del citoesqueleto y enzimas. Asimismo, la
PKA es capaz de actuar sobre receptores y otras protein-kinasas de la membrana, provocando la
desensibilización heteróloga de la cadena del AMPc.
Los factores de transcripción (FT) son unas proteínas nucleares que actúan como terceros
mensajeros en la transducción de la señal desde citoplasma al núcleo. Los FT pueden existir de
forma constitutiva, como por ejemplo el CREB (cAMP response element binding protein), o ser
inducibles, como los factores fos, jun, krof. Los FT inducibles son los terceros mensajeros más
característicos; están codificados por genes de respuesta temprana o inmediata (GRT), que son
protooncogenes (c-fos, c-jun, c-myc, etc.) que se activan cuando una célula es estimulada, y
emiten al citoplasma un RNAm que, traducido, genera una proteína, un FT, que penetra en el
núcleo y activa los genes de respuesta retardada (GRR) o genes dianas, responsables de cambios
fenotípicos más consistentes.
De todos los FT, el CREB, como ya se ha comentado, es el encargado de mediar en gran parte de
las acciones del sistema del AMPc sobre la expresión génica (Figura 3) (Meyer y Habener, 1993;
Ghosh y Greenberg, 1995). La vía del AMPc es potencialmente modificable por la noradrenalina,
además de por la serotonina (Figura 2), ya que está relacionada con el receptor -adrenérgico. Pero,
además, este sistema CREB puede ser considerado como diana intracelular para ciertos
psicofármacos, a través de otros receptores de serotonina y noradrenalina, entre los que se
encuentran los 1-adrenérgicos, que pueden activarse secundariamente a la estimulación de
protein-kinasas calcio dependientes. De hecho, diversos antidepresivos de distintas familias,
administrados de forma crónica, antagonizan, como se ha comentado, el incremento de RNAm
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c-fos inducido por el estrés (Morinobu y cols., 1995).
El hecho de que estos agentes, como ya se destacó, actúen de forma inespecífica sobre el
funcionalismo serotoninérgico y noradrenérgico (tranilcipromina, imipramina) o de modo específico
sobre la noradrenalina (desmetilimipramina) o sobre la serotonina (sertralina), resalta los
postulados de encontrarnos ante un locus de acción postreceptorial común en el tratamiento
antidepresivo (Morinobu y cols., 1995).
Como conclusión, podemos afirmar que uno de los desafíos más importantes con el que se
enfrenta la investigación actual, dentro del campo de las Neurociencias, lo constituye el
conocimiento de los mecanismos moleculares responsables de la comunicación intraneuronal y de
aquellos por los que las células manifiestan su fenotipo frente a las señales del entorno. El
conocimiento detallado de estos mecanismos podría ofrecernos, en un futuro, herramientas
farmacológicas mucho más específicas y seguras para el abordaje terapéutico de distintos
trastornos psiquiátricos y neurológicos.
PKA (protein-kinasa A); CREB (cAMP response element binding protein); np (neuropéptidos).
El desarrollo de fármacos antidepresivos de acción noradrenérgica
Evolución de la investigación en psicofarmacología antidepresiva
La década de los 50 constituyó una verdadera revolución dentro del campo de la
Psicofarmacología, descubriéndose, por azar, las propiedades psicoactivas de una serie de
agentes farmacológicos (sales de litio, IMAOs, imipramina, etc.) que aportaron soluciones a
muchos pacientes con trastornos afectivos, maníacos y ansiosos (López-Muñoz y cols., 1998). El
descubrimiento de estos psicofármacos pone de manifiesto que, una vez más, la observación
clínica puede anteceder a la investigación básica. Posteriormente, a partir de las décadas de los 60
y 70, la investigación farmacológica, azuzada por los éxitos clínicos, empieza a dilucidar los
mecanismos sinápticos sobre los que actúan los psicofármacos. No obstante, esta visión estaba
excesivamente polarizada hacia mecanismos funcionales de participación de un solo
neurotransmisor, surgiendo las teorías monoaminérgicas de la depresión, basadas en el aumento
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que ejercían los agentes antidepresivos sobre las monoaminas en la hendidura sináptica.
Así pues, en los últimos treinta años, la hipótesis monoaminérgica de la depresión ha marcado el
desarrollo de nuevos agentes antidepresivos. En síntesis, esta hipótesis se basa en la capacidad
de la reserpina, que como sabemos produce una depleción de monoaminas, de inducir cuadros
depresivos en algunos sujetos (Schildkraut, 1965; Coppen, 1967). El hecho de que los
antidepresivos hasta el momento conocidos, provoquen un incremento de monoaminas en la
hendidura sináptica apoya la hipótesis de una disminución de la neurotransmisión monoaminérgica
en la patogénesis de la depresión. Basándonos en los hechos comentados, los mecanismos hasta
ahora explorados, para el hallazgo de nuevos antidepresivos, se han centrado, casi
exclusivamente, en provocar un incremento de monoaminas en la hendidura sináptica (Figura 4).
Estas modificaciones bioquímicas ocurren de forma rápida y pueden ser detectadas tras la primera
dosis del fármaco antidepresivo. Sin embargo, el efecto terapéutico no se produce hasta pasadas
algunas semanas de tratamiento, lo que parece indicar que el citado efecto se produce tras una
serie de adaptaciones a nivel neuronal, como consecuencia de la administración crónica de estos
agentes.
Pese al importante avance que supuso esta hipótesis monoaminérgica en la búsqueda y desarrollo
de nuevos agentes, pronto se empezó a intuir que estas teorías representan solo una pequeña
parte, probablemente inicial, en el mecanismo de acción de los psicofármacos (López-Muñoz y
cols., 1998). Este hecho dio paso, en la década de los ochenta, a la teoría de la adaptación
receptorial. Según esta teoría, la activación persistente de receptores, como consecuencia de la
elevación de serotonina y noradrenalina en la hendidura sináptica, llevaba a los mismos (5HT2 y
-adrenérgicos) a una hiporegulación ("down regulation"), fenómeno coincidente en el tiempo con el
inicio del efecto terapéutico del antidepresivo (Sulser y cols., 1978). Sin embargo, el hecho de que
este fenómeno regulador no sea universal para todos los antidepresivos y que, por otra parte, los
bloqueantes de estos receptores carezcan de efecto antidepresivo, e incluso puedan inducir
depresión en algunos sujetos (Paykel y cols., 1982), cuestiona la posibilidad de que este
mecanismo adaptativo receptorial sea el único responsable del efecto terapéutico de los
antidepresivos.
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En los años 90, Blier y de Montigny (1994) involucran al receptor 5HT1A en el mecanismo
responsable común de la actividad antidepresiva. Según estos autores, los distintos grupos de
antidepresivos, incluyendo la TEC, a través de diferentes mecanismos, incrementarían la
transmisión serotoninérgica a nivel del hipocampo.
En la actualidad, se piensa que este mecanismo puede ser necesario, pero insuficiente, para
explicar el efecto antidepresivo, y que la intervención de factores adicionales debe ser tomada en
consideración (Duman y cols., 1997).
Además, los antidepresivos son capaces de regular otros subtipos de receptores de monoaminas y
no aminérgicos (Tabla V), hecho que, más que relacionarse con el efecto terapéutico, parece un
correlato bioquímico secundario al aumento de monoaminas en la hendidura sináptica y/o al
bloqueo receptorial que, además, provocan.
En el contexto de los conocimientos comentados, la información más reciente da a entender que
muchos agentes psicotrópicos interactúan inicialmente con proteínas extracelulares (receptores) a
nivel sináptico, que, a través de mensajeros intracelulares, son los responsables de numerosas
acciones de estos fármacos. Además, estos mensajeros intracelulares juegan un papel central en
la mediación de los efectos a largo plazo que estos fármacos ejercen sobre la función cerebral,
gracias a cambios neuronales fenotípicos, como la regulación a la baja, "down regulation", de
receptores, síntesis de proteínas, liberación de neurotransmisores, etc., consecuencia lógica de
modificaciones en la expresión génica (Alamo y cols., 1998).
Estos mecanismos adaptativos provocados por los antidepresivos son fundamentales para poder
conocer nuevas formas de actuación en este terreno. Actualmente, estudios de biología celular y
molecular han dado paso al conocimiento de modificaciones en los sistemas de transducción
intracelular y en la regulación de la expresión de genes específicos producidos como consecuencia
de la actuación sostenida de los antidepresivos. Hemos pasado, por tanto, de una
psicofarmacología superficial, a lo que podríamos denominar una psicofarmacología intracelular,
que explicaría algunos de los datos hallados en décadas anteriores (Alamo y cols., 1998).
En la actualidad, un objetivo prioritario para la Neuropsicofarmacología es descubrir, con precisión,
la naturaleza y los circuitos responsables de las modificaciones del funcionamiento neuronal que
llevan a la depresión, así como los mecanismos de adaptación que ponen en marcha los
antidepresivos para corregir y normalizar las alteraciones conductuales, cognitivas, afectivas y
neurovegetativas observadas en estos cuadros. Para ello, la investigación no debe limitarse a los
mecanismos aminérgicos clásicos (recaptación y metabolización) o más modernos (mecanismos
receptoriales), sino que debe explorar otros conocimientos que la bioquímica y la biología
molecular están constantemente aportando (Alamo y cols., 1998).
Fármacos antidepresivos específicamente noradrenérgicos
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Se puede afirmar, casi con toda seguridad, que todas las moléculas capaces de incrementar el
funcionalismo noradrenérgico a nivel central contrarrestan la sintomatología depresiva. En efecto,
agentes como la desipramina, la lofepramina, la maprotilina, la viloxazina y la reboxetina ejercen
una intensa acción inhibidora de la recaptación de noradrenalina y su eficacia clínica como
antidepresivos está plenamente demostrada (Leonard, 1987 y 1997b; Pinder y Wieringa, 1993).
Otros fármacos, como la mianserina y la mirtazapina incrementan también la disponibilidad de la
noradrenalina a través de un mecanismo distinto (bloqueo de los receptores 2-adrenérgicos
presinápticos) y son a su vez antidepresivos eficaces (Leonard y O?Connor, 1984; De Boer y cols.,
1988). Asimismo, la TEC, que constituye uno de los tratamientos más efectivos de la depresión,
incrementa la liberación de noradrenalina a nivel cerebral (Thomas y cols., 1992).
Todos estos hechos hablan a favor de la implicación de la noradrenalina en el mecanismo de
acción responsable del efecto antidepresivo de estas sustancias y, hasta cierto punto, en la
patogenia de la depresión. En este sentido, merecen destacarse los estudios de depleción
catecolaminérgica llevados a cabo por Miller y colaboradores (1996a y 1996b) empleando AMPT.
Esta sustancia reduce la síntesis de dopamina y noradrenalina, al inhibir la TH, paso limitante en la
biosíntesis de ambas aminas. Su administración a voluntarios sanos y pacientes depresivos, no
sometidos a tratamiento, no provocó la aparición de síntomas depresivos (Miller y cols., 1996a). Sin
embargo, en pacientes depresivos en fase de remisión tratados con desipramina (antidepresivo
noradrenérgico), este agente hizo reaparecer el cuadro depresivo (Miller y cols., 1996b). Estos
resultados destacan la necesidad de conservar el tono del sistema noradrenérgico para mantener
el efecto antidepresivo de la desipramina y posiblemente de todos los inhibidores selectivos de la
recaptación de noradrenalina. Por otra parte, confirman el mecanismo de acción de estas
sustancias, al menos, como eslabón inicial de la cascada de reacciones postsinápticas que tienen
lugar a nivel citoplasmático e intranuclear.
De todos los agentes noradrenérgicos comentados, la viloxazina fue el único fármaco diseñado,
durante la década de los 80, con características de especificidad IRNA (inhibición de la recaptación
de noradrenalina), pero sin la estructura química de los clásicos tricíclicos. No obstante, este
agente presentaba unas características farmacológicas, como una gran potencia inhibidora de la
recaptación de noradrenalina, tanto in vitro como in vivo, una elevada capacidad para inhibir el
metabolismo de la fenitoína y la MAO, o una vida media de eliminación ultracorta (2 horas), que lo
invalidaron en su uso clínico (Buckley y McManus, 1998).
Así pues, excluyendo a la viloxazina, se puede considerar a la reboxetina como el primer inhibidor
realmente selectivo de la recaptación de noradrenalina (Montgomery, 1997).
Debido a esta particularidad, constituye un avance en el tratamiento farmacológico de la depresión
(Cuenca y cols., 2001), parecido al que representó el descubrimiento de los ISRS (Nutt, 1997). En
efecto, por primera vez, se dispone en la clínica de un antidepresivo que incrementa
selectivamente la neurotransmisión noradrenérgica a nivel central, sin los problemas potenciales de
los ADT, como la desipramina o la maprotilina (Berzewski y cols, 1997). Este perfil
farmacodinámico selectivo justifica su eficacia no sólo sobre el humor depresivo, sino también
sobre la falta de energía, anhedonia y desinterés en la actividad laboral y en las relaciones sociales
(Healy, 1998). Por otra parte, permitirá clarificar definitivamente el papel de la noradrenalina en la
depresión, apoyando el concepto de la posible existencia de subtipos de pacientes depresivos:
uno, con alteraciones fundamentales en la función serotoninérgica y otro, con alteraciones en la
función catecolaminérgica (Charney, 1998).
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-26-
Bibliografía
Alamo C, López-Muñoz F, Sanz-Galeote J, Cuenca E. Nuevas perspectivas en psicofaramacología.
En: López-Muñoz F, Alamo C, eds. Historia de la Neuropsicofarmacología. Madrid: Ediciones
Eurobook y Servicio de Publicaciones de la Universidad de Alcalá, 513-544, 1998.
Alamo C, Cuenca E, Jiménez-Arriero MA et al. Noradrenalina: un nuevo neurotransmisor con
nuevas implicaciones terapéuticas. Alcalá de Henares: Servicio de Publicaciones de la Universidad
de Alcalá, 2000.
Alousi A, Weiner N. The regulation of norepinephrine synthesis in sympathetic nerves: Effect of
nerve stimulation, cocaine and catecholamine releasing agents. Proc Nat Acad Sci USA 56:
1491-1496, 1966.
Anand A, Charney DS. Catecholamines in depression. En: Honig A, van Praag HM, eds.
Depression: Neurobiological, Psychopathological and Therapeutic Advances. Chichester: John
Wiley & Son, 147-178, 1997.
Anand A, Charney DS. Norepinephrine dysfunction in depression. J Clin Psychiatry 61 (suppl 10):
16-24, 2000.
Arango V, Ernsberger P, Marzuk PM et al. Autoradiographic demonstration of increased 5HT-2 and
alfa#61538;-adrenergic receptor binding sites in the brain of suicide victims. Arch Gen Psychiatry
47: 1038-1047, 1990.
Arango V, Underwood, MD, Mann JJ. Fewer pigmented locus coeruleus neurons in suicide victims:
Preliminary results. Biol Psychiatry 39: 112-120, 1996.
Arenas E, Persson H. Neurotrophin-3 prevents the death of adult central noradrenergic neurons in
vivo. Nature 367: 368-371, 1994.
Bauer ME, Tejani-Butt SM. Effects of repeated administration of desipramine or electroconvulsive
shock on norepinephrine uptake sites measured by (3H) nisoxetine autoradiography. Brain Res
582: 208-214, 1992.
Beer M, Hacker S, Poat J, et al. Independent regulation of alfa#61538;1 and alfa#61538;2
adrenoceptors. Br J Pharmacol 92: 827-834, 1987.
Beigon A, Fieldust S. Reduced tyrosine hydroxylase immunoreactivity in locus coeruleus of suicide
victims. Synapse 10: 79-82, 1992.
Benkelfat C, Ellenbogen MA; Dean P, et al. Mood-lowering effect of tryptophan depletion: enhaced
susceptibility in young men at genetic risk for major affective disorders. Arch Gen Psychiatry 51:
687-697, 1994.
Berzewski H, Van Moffaert M, Gagiano CA. Efficacy and tolerability of reboxetine compared with
imipramine in a double-blind study in patients suffering from major depressive episodes. Eur
Neuropsychopharmacol 7 (suppl 1): 37-47, 1997.
Beskow J, Gottfries CG, Roos BE, et al. Determination of monoamine and monoamine metabolites
in the human brain: Post mortem studies in a group of suicides and in a control group. Acta Psychiat
Scand 53: 7-20, 1976.
Blier P, de Montigny C. Current advances and trends in the treatment of depression. Trends
Pharmacol Sci 15:220-226, 1994.
Boyajian CL, Leslie F. Pharmacological evidence for alfa#61537;2 adrenoceptor heterogeneity:
differential binding properties of alfa#61531;3H rauwolscine and alfa31;3H
idazoxan in rat brain. J Pharmacol Exp Ther 241: 1092-1098, 1987.
Bricca G, Dontenwill M, Molines A, et al. The imidazoline preferring receptor: binding studies in
bovine, rat and human brain stem. Eur J Pharmacol 162: 1-9, 1989.
Brownstein M, Axelrod J. Pineal gland: 24 hour rhythm in norepinephrine turnover. Science 184:
163-165, 1974.
Buckley NA, McManus PR. Can the fatal toxicity of antidepressant drugs be predicted with
Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero 1970. Psiquiatria.com
-27-
pharmacological and toxicological data?. Drug Saf 18: 369-381, 1998.
Carlsson A, Fuxe K, Ungerstedt U. The effect of imipramine on central 5-hydroxytryptamine
neurons. J Pharm Pharmacol 20: 150-151, 1968.
Charney DS, Heninger GR, Sternberg DE, et al. Plasma MHPG in depression: effects of acute and
chronic desipramine treatment. Psych Res 5: 217-229, 1981a.
Charney DS, Heninger GR, Sternberg DE, et al. Receptor sensitivity and the mechanism of action
of antidepressant treatment. Arch Gen Psychiatry 38: 1160-1180, 1981b.
Charney DS, Heninger GR, Sternberg DE, et al. Adrenergic receptor sensitivity in depression. Arch
Gen Psychiat 39: 290-294, 1982a.
Charney DS, Heninger GR, Sternberg DE. Assesment of 2 adrenergic autoreceptor
function in humans: effects of oral yohimbine. Life Sci 30: 2033-2041, 1982b.
Charney DS, Price LH, Heninger GR. Desipramine-yohimbine combination treatment of refractory
depression: implications for the b-adrenergic receptor hypothesis of antidepressant action. Arch
Gen Psychiatry 43: 1155-1161, 1986.
Charney DS. Monoamine dysfunction and the pathophysiology and treatment of depression. J Clin
Psychiatry 59 (suppl 14): 11-14, 1998.
Checkley SA, Slade AP, Shur E. Growth hormone and other responses to clonidine in patients with
endogenous depression. Br J Psychiat 138: 51-55, 1981.
Cheetham SC, Katona CLE, Horton RW. Post mortem studies of neurotransmitter biochemistry in
depression and suicide. En: Horton R, Katona CLE, eds. Londres: Academic Press Ltd., 192-221,
1991.
Contreras F, Vallejo J, Navarro MA, et al. Biología de la depresión psicótica. Psiquiatría Biológica 4:
55-64, 1997.
Cooper SJ, Kelly JG, King DJ. Adrenergic receptors in depression effects of electroconvulsive
therapy. Br J Psychiatry 147: 23-29, 1985.
Coppen A. The biochemistry of affective disorders. Br J Psychiatry 113:1237-1264, 1967.
Coppen A, Shaw DM, Herzberg B, Maggs R. Tryptophan in the treatment of depression. Lancet 2:
1178-1180, 1967.
Costa E, Ravizza ML, Barbaccia ML. Evaluation of current theories on the mode of action of
antidepressants. En: Bartholini G, Lloyd KG, Morselli PL, eds. New York: Raven Press Ltd., 9-21,
1986.
Cowen PJ, Green AR, Grahame Smith DG, et al. Plasma melatonin during desmethylimipramine
treatment: evidence for changes in noradrenergic transmission. Br J Psychiatry 19: 799-805, 1985.
Crow TJ, Cross AJ, Cooper SJ, et al. Neurotransmitter receptors and monoamine metabolites in the
brains of patients with Alzheimer-type dementia and depression, and suicides. Neuropharmacology
23: 1561-1569, 1984.
Cuenca E, Álamo C, Coullaut-Jauregui J. Catecolaminas y depresión. Opinión 4: 27-34, 1996.
Cuenca E, Álamo C, López-Muñoz F, Rubio G. Reboxetina: un nuevo abordaje en el tratamiento de
la depresión. Alcalá de Henares: Servicio de Publicaciones de la Universidad de Alcalá, 2001.
Davis JM, Bresnashan DB. Psychopharmacology in clinical psychiatry. En: Hales RE, Frances AJ,
eds. American Psychiatric Association Annual Review, vol. 6. Washington DC: American Psychiatric
Press, 159-187, 1987.
Davis JM, Koslow SH, Gibbons RD, et al. Cerebrospinal fluid and urinary biogenic amines in
depressed patients and healthy controls. Arch Gen Psychiatry 45: 705-717, 1988.
De Boer TH, Maura G, Raiteri M, et al. Neurochemical and autonomic pharmacological profiles of
the 6 aza-analogue of mianserin, Org 3770 and its enantiomers. Neuropharmacology 27: 399-408,
1988.
De Paermentier F, Cheetham SC, Crompton MR, et al. Brain beta-adrenoceptor binding sites in
antidepressant-free depressed suicide victims. Brain Res 525: 71-77, 1990.
Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero 1970. Psiquiatria.com
-28-
De Vos H, Convents A, De Keyser J, et al. Autoradiographic distribution of alpha-2-adrenoceptors
NAIBA and 5-HT1A receptors in human brain.using (3H)-idazoxan and (3H) rauwolscine. Brain Res
566: 13-20, 1991.
Delgado PL. Depression: The case for a monoamine deficiency. J Clin Psychiatry 61 (suppl 6):
7-11, 2000.
Delgado PL, Moreno FA. Role of norepinephine in depression. J Clin Psychiatry 61 (suppl 1): 5-12,
2000.
Delgado PL, Charney DS, Price LH, et al. Serotonin function and the mechanism of antideoressant
action: reserval of antidepressant induced remission by rapid depletion of plasma tryptophan. Arch
Gen Psychiatry 47: 411-418, 1990.
Delgado PL, Price LH, Miller HL, et al. Serotonin and the neurobiology of depression. Effects of
tryptophan depletion in drug-free depressed patients. Arch Gen Psychiatry 51: 865-874, 1994.
Delgado PL, Moreno FA, Gelenberg AJ, Potter R. Sequential catecholamine and 5-HT depletion in
mirtazapine-treated depressives. 53rd Annual Scientific Convention and Program. Toronto, Canada:
Society of Biological Psychiatry. Ms # 973385, 1998a.
Delgado PL, Moreno FA, Potter R, Gelenberg AJ. Norepinephine and serotonin in antidepressant
action: evidence from neurotransmitter depletion studies. En: Briley M, Montgomery SA, eds.
Antidepressant therapy at the cawn of the third millennium. Londres: Martin Dunitz Ltd., 141-163,
1998b.
Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen
Psychiatry 54: 597-606, 1997.
Filser JG, Muller WE, Beckman H. Should plasma or urinary MHPG be measured in psychiatric
research? A critical comment. Br J Psychiatry 148: 95-97, 1986.
Frazer A, Brown R, Kocsis J, et al. Patterns of melatonin rhythms in depression. J Neural Transm
67: 215-224, 1986.
Friedman WJ, Ibáñez CF, Hallbrook F, et al. Differential actions of neurotrophins in the locus
coeruleus and the basal forebrain. Exp Neurol 119: 72-78, 1993.
Garcha G, Smokcum RW, Stephenson JD, et al. Effect of some atypical antidepressants on beta
adrenoceptor binding and adenylate cyclase activity in the rat forebrain. Eur J Pharmacol 108: 1-7,
1985.
García-Sevilla JA, Guimón J, García-Vallejo P, et al. Biochemical and functional evidence of
supersensitive platelet 2-adrenoreceptors in major affective disorder: effect of long-term
lithium carbonate treatment. Arch Gen Psychiatry 43: 51-57, 1986.
García-Sevilla JA, Pardo D, Giralt MT, et al. Alfa-2-adrenoreceptor-mediated inhibition of platelet
adenylate cyclase and induction of aggregation in major depression: effect of long term
antidepressant drug treatment. Arch Gen Psychiatry 47: 125-132, 1990.
Gerner RH, Yamada T. Altered neuropeptide concentrations in cerebrospinal fluid of psychiatric
patients. Brain Res 238: 298-302, 1982.
Ghosh A, Greenberg ME. Calcium signaling in neurons: molecular mechanisms and cellular
consequences. Science 268: 239-247, 1995.
Glowinski J, Axelrod J. Inhibition of uptake of tritiated-noradrenaline in the intact rat brain by
imipramine and structurally related compounds. Nature 204: 1318-1319, 1964.
Goldberg MR, Jackson RV, Krakau J, et al. Influence of yohimbine on release of anterior pituitary
hormones. Life Sci 39: 395-398, 1986.
Golden RN, Sanford PM, Risby ED, et al. Antidepressants reduce whole body norepinephrine
turnover while enhancing 6-hydroxymelatonin output. Arch Gen Psychiat 45: 150-154, 1988.
Goodwin PK, Bunney WE. Depression following reserpine: a re-evaluation. Semin Psychiatry 3:
435-448, 1971.
Goodwin FK, Jamison KR. Biochemical and pharmacologic studies. En: Goodwin FK, Jamison KR,
eds. Manic depressive illness. New York: Oxford University Press., 416-502, 1990.
Goodwin FK, Prange AJ, Post RM, et al. Potentiation of antidepressant effect of triiodothyronine in
Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero 1970. Psiquiatria.com
-29-
tricyclic non responders. Am J Psychiatry 139: 34-38, 1982.
Gorka Z, Zacny E. The effect of single and chronic administration of imipramine on
clonidine-induced hypothermia in the rat. Life Sci 28: 2847-2854, 1981.
Grossman F, Manji HK, Potter WZ. Platelet 2-adrenoreceptors in depression: a critical
examination. J Psychopharmacol 7: 4-18, 1993.
Halaris AE. Plasma 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol in manic psychosis. Am J Psychiatry 135:
493-494, 1978.
Heal DJ, Lister S, Smith SL, et al. The effects of acute and repeated administration of various
antidepressant drugs on clonidine-induced hypoactivity in rats and mice. Neuropharmacology 22:
983-992, 1983.
Heal DJ, Bristow LM, Hurst EM, et al. Sex-related differences in central adrenergic function and
responsiveness to repeated administration of desipramine and electroconvulsive shock. Br J
Pharmacol 97: 111-118, 1989.
Healy D. Reboxetine, fluoxetine and social functioning as an outcome measure in antidepressant
trials: implicatios. Primary Care Psychiatry 4: 81-89, 1998.
Healy D, Carney PA, O`Halloran A, et al. Peripheral adrenoceptors and serotonin receptors in
depression. Changes associated with response to treatment with trazodone or amitriptyline. J Affect
Disord 9: 285-296, 1985.
Healy D, Paykel ES, Whitehouse AM, et al. Plasma noradrenaline, adrenaline and MHPG
responses to clonidine in control and depressed subjects. Hum Psychopharmacol 7: 167-173, 1992.
Heninger GR, Charney DS, Price LH. Alpha-2 adrenergic receptors sensitivity in depression: the
plasma MHPG, behavioral and cardiovascular responses to yohimbine. Arch Gen Psychiatry 45.
165-175, 1988.
Heninger GR, Charney DS, Delgado PL. Neurobiology of treatments for refractory depression. En:
Tasman A, Goldfinger SM, Kaufman CA, eds. Review of Psychiatry (Vol. 19). Washington DC:
American Psychiatryc Press, 33-58, 1990.
Hosada K, Duman RS. Regulation of beta-1-adrenergic receptor mRNA and ligand binding by
antidepressant treatment and norepinephrine depletion in rat frontal cortex. J Neurochem 60:
1335-1343, 1993.
Hyman SE, Nestler EJ. Initiation and adaptation: a paradigm for understanding psychotropic drug
action. Am J Psychiatry 153: 151-162, 1996.
Jeanningros R, Mazzola P, Azorin JM, et al. B-Adrenergic density of intact mononuclear leucocytes
in subgroups of depressive disorders. Biol Psychiatry 29: 789-798, 1991.
Joyce PR, Mulder RT, Cloninger CR. Temperament predicts clomipramine and desipramine
respnse in major depression. J Affective Disord 30: 35-46, 1994.
Kafka MS, Paul SM. Platelet 2-adrenergic receptor in depression. Arch Gen Psychiatry 43:
91-95, 1986.
Kitayama I, Nakamura S, Yaga T, et al. Degeneration of locus coeruleus axons in stress-induced
depression model. Brain Res Bull 35: 573-580, 1994.
Kitayama I, Yaga T, Kayahara T, et al. Long-term stress degenerates, but imipramine regenerates,
noradrenergic axons in the rat cerebral cortex. Biol Psychiatry 42: 687-696, 1997.
Klimek V, Stockmeier C, Overholser J, et al. Reduced levels of norepinephrine transporters in the
locus coeruleus in major depression. J Neurosci 17: 8451-8458, 1997.
Kopin IJ. Catecholamine metabolism: basic aspects and clinical significance. Pharmacol Rev 37:
333-364, 1985.
Koslow SH, Maas J, Bowen CL, et al. CSF and urinary biogenic amines and metabolites in
depression and mania: a controlled, univariate analysis. Arch Gen Psychiatry 40: 999-1010, 1983.
Laakmann G, Schumacher G, Benkert O, et al. Stimulation of growth hormone secretion by
Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero 1970. Psiquiatria.com
-30-
desimipramine and chlorimipramine in man. J Clin Endocrinol Metab 44: 1010-1013, 1977.
Laakmann G, Zygan K, Schoen HW, et al. Effect of receptor blockers on desimipramine-induced
pituitary hormone stimulation in humans. Growth hormone. Psychoneuroendocrinology 11: 447-461,
1986.
Lacroix D, Blier P, Curet O, et al. Effects of long-term desipramine administration on noradrenergic
neurotransmission: electrophysiological studies in the rat brain. J Pharmacol Exp Ther 257:
1081-1090, 1991.
Lambert G, Johansson M, Agren H, Friberg P. Reduced brain norepinephrine and dopamine
release in treatment-refractory depressive illness. Arch Gen Psychiatry 57: 787-793, 2000.
Lapin JP, Oxenkrug GF. Intensification of the central serotonergic processes as a possible
determinal of the thymoleptic effect. Lancet 1: 132-136, 1969.
Leonard BE. A comparison of the pharmacological properties of the novel tricyclic antidepressant
lofepramine with its major metabolite, desipramine: a review. Int Clin Psychopharmacol 2. 281-297,
1987.
Leonard BE. Noradrenaline in basic models of depression. Eur Neuropsychopharmacol 7: S11-S16,
1997a.
Leonard BE. Fundamentals of psychopharmacology. Chichester: John Wiley & Son, 1997b.
Leonard BE. The role of noradrenaline in depression: a review. J Psychopharmacol 11: S39-S47,
1998.
Leonard BE, O`Connor WT. Effects of isomers of the 6-aza derivative of mianserin on behaviour
and noradrenalin metabolism on bulbectomized rats. Br J Pharm 82: 246, 1984.
Lesch KP, Aulakh CS, Tolliver TJ, et al. Regulation of G proteins by chronic antidepressant drugs in
rat brain: tricyclics but not chlorgyline increase Goa subunits. Eur J Pharmacol Mol Sect 207:
361-364, 1991.
Levy AB, Stern SL. DST and TRH stimulation tests in mood disorder subtypes. Am J Psychiat 144:
472-475, 1987.
Loosen PT, Prange AJ. Serum thyrotropin response to thyrotropin-releasing hormone in psychiatric
patients: a review. Am J Psychiat 139: 405-416, 1982.
López-Muñoz F, Boya J. Effects of the chemical denervation on the glial cells of the rat pineal gland:
an immunocytochemical study during postnatal development. J Pineal Res 18: 197-206, 1995.
López-Muñoz F, Alamo C, Cuenca E. Fármacos antidepresivos. En: López-Muñoz F, Alamo C, eds.
Historia de la Neuropsicofarmacología. Madrid: Ediciones Eurobook y Servicio de Publicaciones de
la Universidad de Alcalá, 269-303, 1998.
Maas JW, Fawcett JA, Dekirmenjian H. Catecholamine metabolism, depressive illness, and drug
response. Arch Gen Psychiatry 26: 252-262, 1972.
Maas JW, Koslow SH, Gibbons RD, et al. Catecholamine metabolism and disposition in healthy and
depressed subjects. Arch Gen Psychiatry 44: 337-344, 1987.
Magliozzi JR, Gietzen D, Maddock RJ, et al. Lymphocyte -adrenoreceptor density in
patients with unipolar depression and normal controls. Biol Psychiatry 26: 15-25, 1989.
Maj J, Klimek V, Nowak G. Antidepressant drugs given repeatedly increase binding to alpha1
adrenoceptors in the rat cortex. Eur J Pharmacol 119: 113-116, 1985.
Malbon CC. Physiological regulation of transmembrane signaling elements. Am J Respir Cell Mol
Biol 1: 449-450, 1989.
Mann JJ, Brown RP, Halper JP, et al. Reduced sensitivity of lymphocyte -adrenergic
receptors in patients with endogenous depression and psychomotor agitation. N Engl J Med 313:
715-720, 1985.
Mann JJ, Stanley M, McBride PA, et al. Increased serotonin 2 and beta-adrenergic receptor binding
in the frontal cortices of suicide victims. Arch Gen Psychiat 43: 954-969, 1986.
Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero 1970. Psiquiatria.com
-31-
Mason GA, Bondy SC, Nemeroff CB, et al. The effects of thyroid state on beta-adrenergic and
serotonergic receptors in rat brain. Psychoneuroendocrinology 12: 261-270, 1987.
Matussek N. Catecholamines and mood: neuroendocrine aspects. Curr Topics Neuroendocrinol 8:
145-182, 1988.
Matussek N, Ackenheil M, Hippius H, et al. Effect of clonidine on growth hormone release in
psychiatric patients and controls. Psychiat Res 2: 25-36, 1980.
Meana JJ, Barturen F, García-Sevilla JA. Alpha-2-adrenoceptors in the brain of suicide victims:
increased receptor density associated with major depression. Biol Psychiatry 31: 471-490, 1992.
Meeley MP, Towle AC, Ernsberger P, et al. Clonidine-specific antisera recognize and endogenous
clonidine-displacing substance in brain. Hypertension 13: 341-351, 1989.
Meesters P, Kerkhofs M, Charles G, et al. Growth hormone response after desimipramine in
depressive illness. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci 235: 140-142, 1985.
Melia KR, Rasmussen K, Terwilliger RZ, et al. Coordinate regulation of the cyclic AMP system with
firing rate and expression of tyrosine hydroxylase in the rat locus coeruleus: effects of chronic stress
and drug treatment. J Neurochem 58; 494-502, 1992.
Menkes DB, Kehne JH, Gallager DW, et al. Functional supersensitivity of CNS alpha1
adrenoceptors following chronic antidepressant treatment. Life Sci 33: 181-188, 1983.
Meurs H, van den Bogaard W, Kauffman HF, et al. Characterization of (-) 3H
dihydroalprenolol binding to intact and broken cell preparations of human peripheral blood
lymphocytes. Eur J Pharmacol 85: 185-194, 1982.
Meyer TE, Habener JF. Cyclic adenosine 3'5'-monophosphate response element-binding protein
(CREB) and related transcription-activating deoxyribonucleic acid-binding proteins. Endocr Rev 14:
269-290, 1993.
Miller HL, Delgado PL, Salomon RM, et al. Effects of AMPT in drug free depressed patients.
Neuropsychopharmacology 14; 151-157, 1996a.
Miller HL, Delgado PL, Salomon RM, et al. Clinical and biochemical effects of catecholamine
depletion on antidepressant-induced remission of depression. Arch Gen Psychiatry 53: 117-128,
1996b.
Mitchell PB, Bearn JA, Corn TH, et al. Growth hormone response to clonidine after recovery in
patients with endogenous depression. Br J Psychiat 152: 34-38, 1988.
Montgomery SA. Reboxetine: additional benefits to the depressed patient. J. Psychopharmacol 11
(suppl 4): 9-15, 1997.
Moreno FA, Delgado PL, McKnight K, et al. Tryptophan depletion: a potential predictor of
depressive episodes. 26th Annual Meeting of the Society for Neuroscience. Washington DC,
Abstract 811.9, 1996.
Moreno FA, Gelenberg AJ, Heninger GR, et al. Tryptophan depletion and depressive vulnerability.
Biol Psychiatry 46: 498-505, 1999.
Moret C, Briley M. Effect of antidepressant drugs on monoamine synthesis in brain in vivo.
Neuropharmacology 31: 679-684, 1992.
Morinobu S, Nibuya M, Duman RS. Chronic antidepressant treatment down-regulates the induction
of c-fos mRNA in response to acute stress in rat frontal cortex. Neuropsychopharmacology 12:
221-228, 1995.
Murphy DL, Tamarkin L, Sunderland T, et al. Human plasma melatonin is elevated during treatment
with the monoamine oxidase inhibitors clorgyline and tranylcipromine but not deprenyl. Psychiatry
Res 17: 119-127, 1986.
Nemeroff CB, Widerlov E, Bissette G, et al. Elevated concentrations of CSF corticotropin-releasing
factor-like immunoreactivity in depressed patients. Science 226: 1342-1343, 1984.
Nemeroff CB, Owens MJ, Bissette G, et al. Reduced corticotropin releasing factor binding sites in
the frontal cortex of suicide victims. Arch Gen Psychiat 45: 577-579, 1988.
Nestler EJ, Terwilliger RZ, Duman RS. Chronic antidepressant administration alters the subcellular
distribution of cyclic AMP dependent protein kinase in rat prefrontal cortex. J Neurochem 53:
Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero 1970. Psiquiatria.com
-32-
1644-1647, 1989.
Nestler EJ, McMahon A, Sabban EL, et al. Chronic antidepressant administration decreases the
expression of tyrosine hydroxylase in the rat locus coeruleus. Proc Nat Acad Sci USA 87:
7522-7526, 1990.
Newman ME, Lerer B, Shapira B. 5-HT1A receptor-mediated effects of antidepressants. Prog
Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 17:1-8, 1993.
Nutt DJ. Noradrenaline in depression: half a century of progress. J Psychopharmacol 11: S3, 1997.
Ordway GA, Gambarana C, Frazer A. Quantitative autoradiography of central beta adrenoceptor
subtypes: comparison of the effects of chronic treatment with desipramine or centrally administered
l-isoproterenol. J Pharmacol Exp Ther 247: 379-389, 1988.
Ordway GA, Smith KS, Haycock JW. Elevated tyrosine hydroxylase in the locus coeruleus of
suicide victims. J Neurochem 62: 680-685, 1994.
Palazidou E, Papadopoulos A, Ratcliff H, et al. Noradrenaline uptake secretion, a measure of
noradrenergic neurotransmission in depressed patients. Psychol Med 22: 309-315, 1992.
Palvimaki EP, Laakso A, Kuoppamaki M, et al. Up-regulation of beta.-1-adrenergic receptors in rat
brain after chronic citalopram and fluoxetine treatments. Psychopharmacology 115: 543-546, 1994.
Pandey GN, Davis JM. Leukocyte -adrenergic receptors: a marker for central
-adrenergic receptor function in depression. Clin Neuropharmacol 9: 353-355, 1986.
Pandey GN, Janicak PG, Javaid JI, et al. Increased 3H-clonidine binding in the platelets of patients
with depressive and schizophrenic disorders. Psychiatry Res 28: 73-88, 1989.
Pandey GN, Pandey SC, Davis JM. Peripheral adrenergic receptors in affective illness and
schizophrenia. Pharmacol Toxicol Suppl 3: 313-336, 1990.
Pare CMB, Yeung DPH, Price K, et al. 5-hydroxytryptamine, noradrenaline, and dopamine in brain
stem, hypothalamus, and caudate nucleus of controls and of patients committing suicide by
coal-gas poisoning. Lancet 11: 133-135, 1969.
Paykel ES, Fleminger R, Watson JP. Psychiatric side effects of antihypertensive drugs other than
reserpine. J Clin Psychopharmacol 2:14-39, 1982.
Pilc A, Enna SJ. Synergistic interaction between a and b-adrenergic receptors in rat brain cortical
slices: possible site for antidepressant drug action. Life Sci 37. 1183-1193, 1985.
Piletz JE, Schubert DSP, Halaris A. Evaluation of studies on plately colspha2 adrenoreceptors in
depressive illness. Life Sci 39: 1589-1616, 1986.
Pinder RM, Wieringa JH. Third generation antidepressants. Med Res Rev 13: 259-325, 1993.
Pletscher A, Shore PA, Brondie BB. Serotonin release as a possible mechanism of reserpine action.
Science 122: 374-375, 1995.
Potter WZ, Manji HK Catecholamines in depression: An update. Clin Chem 40: 279-287, 1994.
Potter WZ, Grossman R, Rudofer MV Noradrenergic function in depressive disorders. En: Man JJ,
Jupter DJ, eds. Biology of depressive disorders. Part A: a systems perspective. New York: Plenum
Press, 1-27, 1993.
Potter WZ, Rudorfer MV, Goodwin FK. Biological findings in bipolar disorders. En: Hales RE,
Frances AJ, eds. American Psychiatric Association Annual Review, Vol. 6. Washington DC:
American Psychiatric Press, 32-60, 1987.
Price LH, Charney DS, Rubin AL, et al. Alpha 2-adrenergic receptor function in depression. Arch
Gen Psychiatry 43: 849-858, 1986.
Redmon DE, Katz MM, Maas JW, et al. Cerebrospinal fluid amine metabolites: relationships with
behavioral measurements in depressed, manic, and healthy control subjects. Arch Gen Psychiatry
43: 938-947, 1986.
Reiter RJ. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its psysiological interactions.
Endocrinol Rev 12: 151-179, 1991.
Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero 1970. Psiquiatria.com
-33-
Richelson E. Antidepressants: pharmacology and clinical use. En: Karasu T, Klerman G, eds.
Treatment of Psychiatric Disorders, Vol. 3. Washington DC: American Psychiatric Press,
1773-1787, 1989.
Riederer P, Birkmayer W, Seeman D, et al. 4-Hydroxy-3-Methoxy Phenilglycol as an index of brain
noradrenaline turnover in endogenous depression. Acta Psychiat Scand 61: 251-257, 1980.
Roy A, Jimerson DC, Pickar D. Pasma MHPG in depressive disorders and relationship to the
dexamethasone suppresion test. Am J Psychiatry 143: 846-851, 1986.
Roy A, Pickar D, De Jong J, et al. Norepinephrine and its metabolites in cerebospinal fluid, plasma
and urine: relationship to hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in depression. Arch Gen
Psychiatry 45: 849-857, 1988.
Rudorfer MV, Ross RS, Linnoila M, et al. Exagerated orthostatic responsivity of plasma
norepinephrine in depression. Arch Gen Psychiatry 42: 1186-1192, 1985.
Sarai K, Nakahara T, Kanagana K. Lymphocyte -adrenergic receptor function in affective
disorders. Adv Biosci 40: 161-165, 1982.
Scatton B, Loo H, Dennis T, et al. Decrease in plasma levels of 3,4-dihydroxyphenylethylenglycol in
major depression. Psychopharmacology 88: 220-225, 1986.
Schatzberg AF, Schildkraut JJ. Recent studies on norepinephrine systems in mood disorders. En:
Bloom FE, Kupfer DJ, eds. Psychopharmacology: the Fourth Generation of Progress. New York:
Raven Press, 911-20, 1995.
Schatzberg AF, Bowden CL, Rosenbraum AH, et al. Prediction of response to fluoxetine versus
desipramine. CME Syllabus and Proceedings. Summary 145. APA Annual Meeting, Washington
DC, 44, 1992.
Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting
evidence. Am J Psychiatry 122: 509-522, 1965.
Schildkraut JJ, Schamberg SM, Breese GR, Kopin IJ. Norepinephrine metabolism and drugs used
in the affective disorders: a posible mechanism of action. Am J Psychiat 124: 600-608, 1967.
Schildkraut JJ, Orsulak PJ, Schatzberg AF, et al. Toward a biochemical classification of depressive
disorders, I: Differences in urinary excretion of MHPH and other catecholamine metabolites in
clinically defined subtipes of depression. Arch Gen Psychiatry 35: 1427-1433, 1978.
Scuvee-Moreau JJ, Svensson TH. Sensitivity in vivo of central a2-and opiate receptors after chronic
treatment with various antidepressants. J Neural Transm 54: 51-63, 1982.
Siever LJ, Davis KL. Overview: toward dysregulation hypothesis of depression. Am J Psychiatry
142: 1017-1031, 1985.
Siever LJ, Uhde TW, Jimerson DC, et al. Differential inhibitory noradrenergic responses to clonidine
in 25 depressed patients and 25 normal control subjects. Am J Psychiatry 41: 733-741, 1984.
Siever LJ, Trestman RL, Coccaro EF, et al. The gowth hormone response to clonidine in acute and
remitted depressed male patients. Neuropsychopharmacology 6: 165-177, 1992.
Smith KA, Fairburn CG, Cowen PJ. Relapse of depression after rapid depletion of tryptonophan.
Lancet 349: 915-919, 1997.
Sortwell CE, Petty F, Kramer G, et al. In vivo release of catecholamines from xenogenic chromaffin
cell grafts with antidepresive activity. Exp Neurol 130: 1-8, 1994.
Sugrue MF. Chronic antidepressant therapy and associated changes in central monoaminergic
receptor functioning. Pharmacol Ther 21: 1-33, 1983.
Sulser F, Vetulani J, Mobley P. Mode of action of antidepressant drugs. Biochem Pharmacol
27:257-261, 1978.
Thomas DN, Nutt DJ, Holman RB. Effects of acute and chronic electroconvulsive shock on
noradrenaline release in the rat hippocampus and frontal cortex. Br J Pharmacol 106: 430-434,
1992.
Twarog BM. Serotonin: History of a discovery. Com Biochem Physiol 91C: 21-24, 1988.
Valentino RJ, Curtis AL, Parris DG, et al. Antidepressant actions on brain noradrenergic neurons. J
Pharmacol Exp Ther 253: 833-840, 1990.
Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero 1970. Psiquiatria.com
-34-
Van Moffaert M, Dierick M. Noradrenaline (norepinephrine) and depression: Role in aetiology and
therapeutic implications. CNS Drugs 12: 293-306, 1999.
Vetulani J, Sulser F. Action of various antidepressant treatments reduces reactivity of noradrenergic
cyclic AMP generation system in limbic forebrain. Nature 257: 495-496, 1975.
Wang RY, Aghajanian GK. Enhanced sensitivity of amygdaloid neurons to serotonin and
norepinephrine by antidepressant treatments. Commun Psychopharmacol 4: 83-90, 1980.
Werstiuk ES, Steiner M, Burns T. Studies ofn leukocyte beta-adrenergic receptors in depression: a
critical appraisal. Life Sci 47: 85-105, 1990.
Zanko M, Beigon A. Increased -adrenergic receptor binding in human frontal cortex of
suicide victims. 13 Annual Meeting of Soc Neurosci, Resumen 210.5, 1983.
Zeller EA Barsky J, Fouts JR, et al. Influence of isonicotinic acid hydrazide (INH) and
1-isonicotinyc-2-isopropyl-hydrazide (IIH) on bacterial and mammalian enzymes. Experientia 8: 349,
1952.
Zohar J, Bannet J, Drummer D, et al. The responses of lymphocyte -adrenergic receptors
to chronic propranolol treatment in depressed patients, schizophrenic patients, and normal controls.
Biol Psychiatry 18: 553-560, 1983.
Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero 1970. Psiquiatria.com
-35-