Sarcomas - Asociación Oncólogos Clínicos de Córdoba

Educacional AOCC
Sarcomas de tejidos blandos
Franco Calzolari
Especialista en Medicina interna
Residente 3er año Oncologia Clinica
-El pasado, el presente y el futuro de los
agentes quimioterapicos.
-Terapia sistémica en sarcomas, integrando
lo viejo y lo nuevo
-La perfusión aislada de miembros en el marco de la
neoadyuvancia y la paliación
Sarcomas Incidencia
Los sarcomas son un grupo heterogéneo de tumores
poco frecuentes derivado de Células mesenquimales
> 50 subtipos histológicos con comportamiento ,
pronóstico y respuesta al tratamiento variable
15% de los cánceres de la niñez
1% de las neoplasias malignas adultos
<1% de los tumores malignos son sarcomas
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Soft Tissue Sarcoma v.2.2008.
Factores de riesgo
• No se conoce un factor etiologico claro en la mayoria
• No provienen de tumores mesenquimales benignos previos
•
•
•
•
Trauma
Chemicals
Therapeutic irradiation[1]
Viral infection
– Kaposi’s sarcoma
• Immune disorders
– Leiomyosarcoma in childhood
AIDS
– Postmastectomy angiosarcoma
• Genetics
– Neurofibromatosis
– Li-Fraumeni syndrome[2]
– Retinoblastoma[3]
Localizacion
– ~ 50% Extremidades
– ~ 40% tronco retroperitoneo
– ~ 10% Cabeza y cuello
1. National Cancer Institute, Treatment PDQ: Adult Soft Tissue Sarcoma.
Histologia y frecuencia
Histologic Subtype
%
Leiomyosarcoma
23.9
“Malignant fibrous
histiocytoma”
17.1
Liposarcoma
11.5
Dermatofibrosarcoma
10.5
Rhabdomyosarcoma
4.6
Angiosarcoma
4.1
Sarcomas de partes blandas
3 puntos claves
•
Requiere abordaje multidisiplinario dada la rareza y la
Heterogeneidad.
• Biopsia pre Tto es critica , Grado histologico, histologia.
(preservar el campo oncologico)
•
Factores pronosticos
– Edad > 60
– Tumor > 5 cm
– Grado histologico
Tratamiento
• La reseccion quirurgica con margenes amplios continua
siendo el tto estandar en sarcomas localizados
• La RT posoperatoria esta recomendada en STS de
grado intermedio alto y aquellos con margenes
quirurgicos comprometidos o proximos[1]
Rol de la QMT en E localizada
-Rabdomiosarcoma
- Sarcoma de Ewing
- Osteosarcoma
-Niños adultos jóvenes
- 80 % curación
-Permanece siendo el mas efectivo agente frente a sarcomas en gral
-Los primeros estudios se publicaron hace 40 años
-Donde se reportaban tasas de respuesta del 50%
-Estos trabajos eran en la era previa a imágenes y no usaban RESIST
(posiblemente se incluian sarcomas de hueso, GIST, STS)
-En estudios modernos la tasa de respuesta a doxo es del 15%
Tasa de respuesta del 15 – 25 %
Sobrevida ???
-- Algunos estudios han relacionado la dosis en en relación
A la respuesta , pero conocemos la Cardiotoxicidad de la
Dosis acumulativa.
-Alternativos agentes como Epirrubicina fueron estudiados
iniciamente pareció tener menos cardiotoxicidad pero con
Equimolar dosis la toxicidad es similar
-Doxo liposomal
En 2da linea no mostro actividad
No hay estudios en Fase III en 1ra linea.
-Agente alquilante que requiere biotransformacion hepática
-Efectos adversos mas frecuentes son cistitis hemorrágica
Y encefalopatia
-su uso clinico fue limitado hasta la llegada de mesna 1979
-Muchos reportes se asocian con respuesta en STS
-Se han usado altas dosis 12-18 g m/m2, pero solo se observo
Mayor Toxicidad con esas dosis sin beneficios en OS
-Trial randomizado ifosfamida 9 g/m2 vs Doxo no demostro
Beneficios.
-La actividad de dacarbazina en STS es menor
A la de doxo o ifosfamida, pero es considerada un
Buen agente en 2da línea.
-Estudios fase II que muestran mejoras en SG SLP
Asociada a gemcitabina.
-De todos los agentes probados ifosfamida y doxorrubicina
Parecen ser los mas efectivos en STS
-los estudios reportan tasas de respuesta de un 50%
-La aparición de los Factores estimulantes de colonias
Dieron lugar al uso de dosis de intensificación y así
Obtener mejores tasas de respuesta.
-Pero estudios posteriores fallaron en mostrar resultados en
SG con dosis densa
2012 se presentaron resultados del EORTC 62012
455 patients entered the study
38 centers in 9 countries
Doxo
(N = 223)
DxIf
(N = 224)
Total
(N = 447)
Neutropenia
37.2%
41.5%
39.4%
Leucopenia
17.9%
43.3%
30.7%
Febrile neutropenia
13.5%
45.9%
29.8%
Anemia
4.6%
34.9%
19.7%
Thrombocytopenia
0.4%
33.5%
17.0%
La combinacion de doxo e ifo:
oDoblo la tasa de respuesta
oMejoro SLP en forma significativa
o No mostro beneficio en Sobrevida
o Mayor toxicidad
Nuevos agentes en sarcomas
avanzados,Gemcitabina
• Gemcitabine como agente unico muestra modesta
actividad[1]
• Gemcitabine mas docetaxel
– Leiomyosarcoma responde mejor que otras
histologias[2,3]
– Pts con ECOG PS 0 responden mejor que con PS 1 Se
– subestima la toxicidad de este regimen
1. Patel SR, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3483-3489. 2. Hensley ML, et al.
J Clin Oncol. 2002;20:2824-2831. 3. Maki RG, et al. J Clin Oncol. 2007;25:2755-2763. 4. Duffaud F, et al.
ASCO 2008. Abstract 10511.
Gemcitabine
Phase II Study
N
CR, %
Median PFS,
Mos
OS
Hensley*[2]
34
9
5.6
Median: 17.9 mos
73
3
6.2
Median: 17.9 mos
19
0
3.4
65% at 6 mos
SARC†[3]
Duffaud*[4]
1. Patel SR, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3483-3489. 2. Hensley ML, et al.
J Clin Oncol. 2002;20:2824-2831. 3. Maki RG, et al. J Clin Oncol. 2007;25:2755-2763. 4. Duffaud F, et al.
ASCO 2008. Abstract 10511.
En los últimos años se han seleccionado esquemas
Puntuales de acuerdo al subtipo histológico EJ:
-Sarcoma sinovial – Altas dosis de ifosfamida
- Angiosarcomas – Taxanos,Doxo liposomal
- Leiomiosarcoma – Gemcitabina/docetaxel, Trabectidina
- Liposarcoma mixoide – Trabectidina
Nuevos agentes citotoxicos
Trabectedin
• Alcaloide marino aislado inicialmente de un invertebrado marino
• Trabectedin se une selectivamente al adn [1]
– Most active in G1 phase, thus blocking cell cycle at G2/M
phase[2]
– Approved in Europe for patients with advanced STS who failed
or are not candidates for anthracycline- and ifosfamide-based
chemotherapy[2]
– Main grade 3/4 toxicities: elevated transaminases (reversible),
neutropenia[3]
1. D’Incalci M, et al. The Oncologist. 2002;7:210-216. 2. Ordóñez JL, et al. Semin Diagn Pathol. 2008;25:304-316.
3. Le Cesne A, et al. J Clin Oncol. 2005;23:576-584. 4. Grosso F, et al. Lancet Oncol. 2007;8:595-602.
Trabectedin en sarcomas avanzados
N
STS Subtype
6-Mo PFS,
%
Phase II[3]
104
41% leiomyosarcoma;
59% other STS
29
Retrospective
analysis[4]
51
Myxoid liposarcoma
88
Study
1. D’Incalci M, et al. The Oncologist. 2002;7:210-216. 2. Ordóñez JL, et al. Semin Diagn Pathol. 2008;25:304-316.
3. Le Cesne A, et al. J Clin Oncol. 2005;23:576-584. 4. Grosso F, et al. Lancet Oncol. 2007;8:595-602.
Eribulin
-Es un análogo sintético de HalichondrinB
(esponja marina)
- Trabaja como inhibidor de microtubulos por
Un mecanismo de acción distinto.
-En marcha EORTC
Fase II en leiomiosarcoma y liposarcoma
Con beneficio en SLP
Fase III vs dacarbazina en otras histologías.
Palifosfamida
- Agente alkilante
-Es un metabolito de la ifosfamida , no genera acroleina
Estudio fase II palifosfamida/Doxo vs Doxo muestra
Mejora en SLP.
Moléculas
-Gist y DFSP
-Paradigma de Tu solidos con respuestas favorables a
Agentes Target.
-Mutación CKIT y la expresión de CD117
IMATINIB
Deforolimus* for Advanced Sarcomas
• Phase II inhibidor mtor en pacientes pretratados con
STS(N = 212)[1]
– Beneficio Clinico (respuesta o SD for ≥ 16 semanas):
29%
Aceptable toxicidad
Phase III SUCCEED trial currently evaluating
maintenance oral deforolimus* in pts with metastatic
STS or bone sarcoma[2]
*Deforolimus: now known as ridaforolimus
1. Chawla SP, et al. ASCO 2007. Abstract 10076.
2. ClinicalTrials.gov. NCT00538239.
SUCCEED: Fase III
Deforolimus*sarcomas avanzados
Pts with
metastatic STS or
bone sarcoma,
aged ≥ 13 yrs, with
ECOG PS 0 or 1
(N = 650 planned)
*Now known as ridaforolimus
Placebo
Deforolimus*
40 mg, orally Days 1-5 weekly
Continue
treatment
until PD
Phase III SUCCEED
SLP Deforolimus 17,7 semanas vs 14 placebo
SG Deforolimus 90 semanas vs 85 placebo
Inhibidores de Angiogenesis
Pazopanib
Anti VEGFR
PDGFR
c-KIT
PALLETTE
72 institutions 13 countries
Pazopanib 800 mg vo /día
Fase III
STS refracatarios
N 369
Placebo
SLP
Sorafenib en Sarcoma
• Sorafenib, TAMBIEN UN multitargete TKI
RAF, PDGFR, VEGFR, y otras vias quinasas
Sorafenib en Sarcoma
Phase II
Study
SWOG
0505[1]
Sarcoma Subtype
N
Survival
Outcome
Other
Outcome
Vascular sarcoma
8
6-mo PFS:
38%
SD: 75%
Grade 3/4
leiomyosarcoma
20
6-mo PFS:
39%
SD: 45%
Grade 3/4
liposarcoma
10
6-mo PFS:
20%
SD: 20%
Angiosarcoma
37
Median OS:
13.7 mos
CTEP 7060[2]
Leiomyosarcoma
37
Median
TTP: 5.5
mos
Median
TTP: 5.2
mos
La perfusión aislada de miembro
en neoadyuvancia
Se ha demostrado que procedimientos
menores a la amputación
no alteran el pronostico ni la sobrevida
EE UU
France
Brazil
Incidencia 1 x 100 000 hab
Argentina 40000000 hab
aprox
n 400 casos al año
50 % extremidades
n 200
10 20
% requieren
casos alamputación
año de sarcomas de
extremidad candidatos a
PAM
IAM
Fundamentos
Un lecho vascular aislado recibe altas dosis de agentes
quimioterapeuticos (melfalan) o inmunoquimioterapeuticos
(melfalan y factor de necrosis tumoral alfa)
Se logran niveles terapéuticos entre 15 y 25 veces mas altos
que los obtenidos con la aplicación sistémica, sin los efectos
adversos de esta.
Permite obtener niveles terapéuticos locales mas altos y, por
tanto, mayor control tumoral.[1]
1. Lejeune FJ, Pujol N, Lienard E, Mosimann F, W. Raffoul W, Genton A, et al. Limb salvage by neoadjuvant isolated perfusion with TNF and melphalan
for non-resectable soft tissue sarcoma of the extremities. Eur J Surg Oncol. 2000;26(7):669-78.
Indicaciones
Sarcomas con extenso compromiso tumoral.
(vasos, nervios, articulación)
Conservación de viabilidad o función del miembro
Melanomas con lesiones múltiples en transito.
Paliación en lesiones no resecables, ulceradas o infiltrantes a
estructuras vasculonerviosas.[1]
1. Noorda EM, Vrouenraets BC, Nieweg OE, Van Geel AN,Eggermont AM, Kroon BB. Repeat isolated limb perfusion with TNF α and melphalan for
recurrent limb melanoma after failure of previous perfusion. Eur J Surg Oncol. 2006;32(3):318–24.
En Sarcomas
Combina melfalan con factor de necrosis tumoral,
potencia el efecto del melfalan hasta seis veces, al
interactuar de manera selectiva con la vasculatura tumoral
e incrementar la permeabilidad del citostatico.[1]
Tasa respuestas del 76%
Tasa de salvamento de extremidades próxima al 71%(2)
1. Eggermont AM, de Wilt JH, ten Hagen TL. Current uses of isolated limb perfusion in the clinic and a model system for new strategies. Lancet Oncol.
2003;4(7):429-37.
2. Fraker DL. Management of In-transit Melanoma of the Extremity with Isolated Limb Perfusion. Curr Treat Options Oncol. 2004;5(3):173-84.
Tasa de respuesta completa en un 20% a 30%
Respuesta parcial en el 50%.
Permite llevar a cabo cirugías conservadoras en un 74% a
87%, sin afectar la SG. [1]
La aplicación es segura con una mortalidad perioperatoria del
0,5%, independiente de la edad. [2]
La toxicidad sistémica y locorregional es baja y fácilmente
manejable [3]
1.Grunhagen DJ, de Wilt JH, ten Hagen TL, Eggermont AM. Technology Insight: utility of TNF-α-based isolated limb perfusion to avoid amputation of
irresectable tumors of
the extremities. 2006;3(2):94-103.
2.Hoekstra HJ, van Ginkel RJ. Hyperthermic isolated limb perfusion in the management of extremity sarcoma. Curr Opin Oncol. 2003;15(4):300-3.
3. Brady MS, Brown K, Patel A, Fischer C, Marx W. A phase II trial of isolated limb infusion with melphalan and dactinomycin for regional melanoma and soft
tissue sarcoma of
the extremity. Ann Surg Oncol. 2006;13(8):1123-9.
Técnica
Lavado del circuito con solución (4 L-6 L de lactato
de
Ringer),
con
deFactor
impedir
la liberación
Melfalan
10 mg/dl
enelmfinde
de necrosis
tumoral
El
tiempo
total
perfusión
es
de 2mgdel
inferiores
13 mg/dl
m
para m inferior
y 1 mg
para
factor yde
necrosis
tumoral
a la
circulación
superiores (20 min)90 minutos
m superior (10 min)
sistémica.
208 pacientes (año 1991-2005)
Seguimiento 5 años
Respuesta global 71%,
SG a 5 años 42%
RC 18% ,
RP 53%
+ TNF
C CX conservadora 70 – 80 %
oxicidad Moderada local
oxicidad sistémica baja
M + Dactinomicina
C CX conservadora 40 - 50 %
oxicidad baja local
oxicidad sistemica casi nula
Conclusión
- Doxorrubicina continua siendo el agente citotoxico mas activo en STS, con
una mayor actividad asociada a ifosfamida en ptes seleccionados
-Gemcitabina/docetaxel, paclitaxel son usados en variedades histologicas
particulares basados en estudios pequeños
-DFSP y Gist son el paradigma de respuesta a terapias target en sarcomas
el resto de las terapias multitarget deben seguir en curso de investigacion
Hasta encontrar resultados promisorios. (pazopanib)
-La trabectedina es eficaz en liposarcoma mixoide, también demuestra
beneficios de leiomiosarcoma, liposarcomaby sarcoma sinovial
-Quimioterapia especifica en adyuvancia
Ewing, rabdomiosarcoma, osteosarcoma
- No hay consenso en 2da linea en STS avanzado
- La PAM es una opcion atractiva en sarcoma de miembros
irresecables , en centros con experiencia, dada la alta
tasa de respuesta y la baja toxicidad sistemica
En STS el trabajo en equipo y multidisiplinario
Mejora el resultado Final