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Universidad Veracruzana
FACULTAD DE BIOANALISIS
“EXPERIENCE RECEPCIONAL”
CAT: Q.C. Sandra Luz Gonzalez Herrera
“Prevalencia de Hb S en pacientes del Hospital
Regional de Poza Rica, Ver. En el periodo febrero
mayo 2013”
Tesis
Azalea Lopez De Los Santos.
Director:
M. en C. Jorge Sigfrido Gonzalez Hernandez.
Sinodales:
M. en H. Enrique de Jesus Gonzalez Cruz
M.C. Jose de Jesus Daniel Lopez Munoz
Q.C. Maria del Carmen Ortega Dominguez
Xalapa, Ver. Junio de 2013
INDICE
Introduccion
Pag.
1
Objetivo General
3
Objetivos especlficos
3
1 Antecedentes
4
2. - Hemoglobina
6
2.2.1 Estructura
7
2.2.2 Funcion
3. - Hemoglobinopatlas
8
9
3.1 Clasificacion de las hemoglobinopatlas
10
4 . - Hemoglobina “S”
10
4.1 Forma Heterocigota o Estado de Portador
(HbAS)
11
4.2 Forma Homocigota o Anemia Falciforme
11
5. - Enfermedad De Celulas Falciformes
12
5.1 Anemia De Celulas Falciforme
12
5.1.1 Etiologia y Fisiopatologla
13
5.1.2 Cuadro Clinico
14
5.1.3 Otras Manifestaciones Cllnicas
14
5.2 Rasgo Falciforme
15
5.3 Aspectos Clinicos de HbS
16
5.4 Diagnostico de la HbS
16
5.5 Datos de laboratorio
17
5.6 Tratamiento
18
5.7 Prevencion
19
6. - Metodologia
21
7. - Resultados
22
8. - Conclusion
30
9 . - Resumen
31
10. -Glosario
32
11. -Anexos
33
12. - Bibliografia
33
INDICE DE GRAFICAS
Pacientes Analjzados
Pacientes y Anemia
Clasificacion de Anemias
Inducciones Positivas
Casos Positivos
Pacientes Positivos a la Induccion
Clasificacion de Anemias
Pacientes con Anemia e Induccion de Drepanocitos Positiva
Pacientes sin Anemia e Induccion de Drepanocitos Positiva
Reticulocitos de Pacientes con Anemia
Reticulocitos de Pacientes sin Anemia
Rango de Edades
PAGINAS
21
22
22
23
23
24
24
25
25
26
27
28
IN T R O D U C C IO N
Existen
varias
enfermedades
hereditarias
que
son
causadas
por
hemoglobinas anormales que afectan a millones de personas en todo el mundo.
Entre estas, las mas importantes son aquellas que estan relacionadas con
alteraciones en la cadena beta de la hemoglobina, siendo la mas importante la
drepanocitosis o anemia falciforme (Pereira y Saenz 1996). Es interesante senalar
que las areas geograficas con la frecuencia mayor de genes de drepanocitos
tambien son areas en donde la infeccion por Plasmodium falciparum es comun.
(Mackenzie 2000)
Se llama hemoglobinopatlas a las enfermedades clinicas resultantes de una
anormalidad geneticamente determinada de la estructura o sintesis de la molecula
de Hb, son el resultado de mutaciones geneticas que implican perdida o
sustitucion de aminoacidos en la cadena de la proteina globina.
La ACF (Anemia de Celulas Falciformes) es una enfermedad que se hereda
en forma autosomica recesiva y los heterocigotos son relativamente faciles de
identificar por metodos sencillos de laboratorio, si bien se trata de personas sanas
desde el punto de vista clinico. Los matrimonios de estos tienen 25% de riesgo en
cada embarazo de tener hijos afectados. En Cuba se realiza el tamiz de esta
enfermedad en todos los neonatos con objeto de identificarlos y suministrar con
posterioridad asesoria a las parejas que tienen el riesgo de concebir hijos
afectados. (Patricia Zayas-Perez, 2010)
En Mexico se ha notificado una frecuencia variable en individuos mestizos,
desde menos de 1% en el centra del pais hasta mas de 14% en las costas, algo
atribuible al factor de la mezcla con sujetos de origen africano.
La FlbS resulta de una mutacion en el sexto codon del gen de la globina
beta, ubicado en el brazo corto del- cromosoma 11. Produce un cambio de acido
glutamico por valina y los individuos que heredan la alteracion de ambos padres
(homocigotos para el gen beta-S) sufren ACF o drepanocitosis.
La herencia de la HbS, sigue las leyes mendelianas, de tal manera, que si
un progenitor es portador de la hemoglobina S y el otro no, lo probable es que la
mitad de los hijos sean portadores de la HbS y la otra mitad sano, en cambio si los
2 progenitores son portadores de la HbS, en cada gestacion hay una probabilidad
del 25% de que el nino sea normal, una probabilidad de un 50% de que sea
portador de Hb S y un 25% de probabilidad de que el nino tenga enfermedad
falciforme por HbS.
Debido a que se han reportado estudios previos en la zona geografica del
norte de Veracruz con prevalencia importante de Hb S en la poblacion, nos
planteamos la siguiente pregunta como problema a resolver.
^Cual es la prevalencia de Hb S en la poblacion que acude al Hospital Regional
de Poza Rica, Ver?
Con este trabajo se pretende conocer la prevalencia de HbS en pacientes
que acuden al Hospital Regional de Poza Rica, Ver., y tratar de asociar los casos
potenciales encontrados con sus antecedentes etnicos.
OBJETIVO GENERAL
Conocer la prevalencia de Hemoglobina “S ” en pacientes que acuden al
Hospital Regional De Poza Rica, Ver.
OBfETIVO S ESPECIFICOS
>■ Conocer los antecedentes raciales de la poblacion de derechohabientes
para relacionarla con la presencia de Hb S.
>
Reconocer la importancia de la Induction de drepanocitos
altamente presuntiva en el diagnostico de la Hb S.
como prueba
ANTECEDENTES
La ACF fue descrita primeramente por James Herrick en 1910 quien en un
frotis de sangre periferica de un estudiante negro con anemia grave observo las
celulas falciformes. Debido a la forma anormal de los eritrocitos, Herrick por
primera vez utilizo el termino “falciforme”. En 1917 Emmel noto que la formacion
de celulas falciformes tenia lugar tanto en pacientes no anemicos como en los que
padecian anemia muy grave. El estudio del fenomeno semilunar hizo que Hahn y
Gillespie en 1927 descubrieran que la deformacion de los globulos rojos guarda
relacion con el estado de oxigenacion de la hemoglobina. (Rodak 2004)
En 1949 Pauling demostro que cuando la HbS se somete a electroforesis
corre con un patron diferente al de la HbA, se demostro que esta diferencia era
secundaria a la sustitucion de un aminoacido de la cadena de la
Pauling
y
colaboradores
establecieron
la
base
genetica
del
beta globina.
trastorno
y
distinguieron con claridad el rasgo falciforme, con su forma Heterocigota (HbAS),
del estado Homocigoto (HbSS) siendo la primera enfermedad molecular descrita.
(Rodak 2004)
Estos descubrimientos iniciaron una era sin precedentes, con rapida evolucion de
conocimientos en los campos de la biologia molecular, biologia genetica y biologia
fisiopatologica.
La identification de sujetos con hemoglobinas anormales se initio en
Mexico en 1950, por Munoz y Lavalle en un paciente con drepanocitosis estudiado
en el Hospital Infantil de Mexico. Durante 12 anos, todas las publicaciones en este
campo provinieron de esa institucion. (Zayas, 2010)
A partir de 1960, el grupo dirigido por Lisker, se efectuaron las primeras
encuestas y estudios orientados a descubrir ese tipo de trastornos geneticos en
varios
grupos
de
poblacion
y
se
difundieron
las
tecnicas
basicas
para
identificarlos; como resultado, el numero de casos descubiertos se incremento de
manera importante. (Patricia Zayas-Perez, 2010)
En
un
estudio
realizado
por
Robert
Hebbel
y
sus
colaboradores,
demostraron que el componente hemo de la hemoglobina tiende a liberarse de la
protelna debido a episodios repetidos de la polimerizacion de la hemoglobina S.
(Zulema Bustamante, 2002)
La mayor concentration del gen para la drepanocitosis se da en la
poblacion negra de Africa ecuatorial, donde afecta hasta a un 40% de la poblacion.
Tambien en Europa y Asia se presenta en paises de la cuenca mediterranea,
como Turquia, Grecia, Italia, Espana y Oriente Medio, asi como en los paises
arabes e India oriental. En America se da en los Estados Unidos (en personas de
origen africano o afroamericano) y en el Caribe, America Central y del Sur (Brasil).
(Zulema Bustamante, 2002)
Otros autores senalan la conveniencia y el costo relativamente bajo con que
se pueden efectuar programas ambiciosos que incluyan no solo la detection de
las Hbs anormales mas frecuentes, sino tambien sindromes talasemicos y
enzimopatias eritrociticas. Dentro de los que han recomendado esta conducta no
hay duda de que Schmidt, Schmidt y Brousious, Schneider, Schneider y Schmidt,
Honig y Hoversten y Vella ofrecen las mayores probabilidades diagnosticas, a
partir de un simple escrutinio general electroforetico- que discrimina rapidamente
las muestras normales de las anormales para luego proseguir con otros estudios
hemoglobinicos mas especializados. (Saenz, 1981)
En
Mayo
del
2006
la
OMS
adopto
dos
resoluciones
sobre
las
hemoglobinopatias. Sobre la anemia falciforme y la talasemia; se pide a los paises
afectados y a la Secretaria t e
la OMS que fortalezcan su respuesta a estos
trastornos. Ademas, en mayo de 2010 adopto una resolution sobre la prevention
y el tratamiento de los defectos congenitos, entre ellos la drepanocitosis y las
talasemias. (OMS 2011)
Segun la OMS se calcula que cada ano nacen en todo el mundo mas de 300 000
ninos con formas graves de estas enfermedades, la mayoria de ellos en paises de
ingresos bajos y medios. Debemos recordar que este problema puede agravarse
aim mas si no se aplican medidas preventivas mediante el consejo genetico.
(OMS 2011)
2.- HEMOGLOBINA
Recordemos que la sangre es un liquido viscoso que circula por todo
nuestro cuerpo humano. La hemoglobina es una proteina globular, que se
encuentra en grandes cantidades dentro de los globulos rojos. (McKenzie 2000)
molecula de polipeptido
Molecula de hemoglobina (Laura B., 2006)
La hemoglobina total esta constituida en un adulto normal por los siguientes tipos
de hemoglobina:
Hemoglobina A 97%
Hemoglobina A2 2.5%
Hemoglobina F
0.5%
La hemoglobina A que es la que se tiene en mayor porcentaje constituye el 98%
de la totalidad del contenido hemoglobinico eritrocitario que esta formada por 4
subunidades, 2 cadenas alfa y 2 cadenas beta del tipo de las globinas. El
2%
restante esta compuesto por la hemoglobina A2 (HbA2) formada por dos cadenas
alfa y dos cadenas 5 (a252) y hemoglobina fetal (HbF) formada por dos cadenas a
y dos cadenas y (a2y2). (McKenzie 2000)
En el torrente sanguineo encontramos distintos tipos de celulas, la funcion de los
eritrocitos es la de transportar el oxigeno que tomamos del aire hacia el interior de
las celulas. El oxigeno no viaja suelto de los globulos rojos sino enganchado a una
proteina que se llama hemoglobina (hem). (Laura B. Ruiz 2013).
2.2.1. ESTRUCTURA
En los individuos sanos hay siete diferentes cadenas de globina, de las cuales
cuatro
son embrionarias o transitorias: Hb Gower 1 y 2; Hb Portland 1 y 2. La
hemoglobina fetal es la que predomina durante la vida fetal y hasta el nacimiento;
luego representa solo 0.5 a 0.8%. La Hb A es la principal hemoglobina en el
adulto, ya que constituye 96 a 98% de la hemoglobina sintetizada; la Hb A2
comprende el 1.5 a 3.2% restante. (Jose C. Jaime, 2009)
La
hemoglobina
es
una
molecula
coimpuesta
por cuatro
subunidades
(tetramero), donde cada subunidad contiene una cadena de globina, cada una de
las cuales tiene unido un grupo hem en una hendidura hidrofobica.
Hem es un anillo tetrapirrolico con un hierro ferroso localizado en el centro del
anillo. Cada hem logra transportar una molecula de oxigeno; por tanto cada
molecula de hemoglobina puede transportar cuatro moleculas de oxigeno.
(McKenzie 2000)
En condiciones normales la sintesis de la hemoglobina esta estimulada por la
hipoxia tisular. Esta provoca que el rinon produzca cantidades mayores de
eritropoyetina, que estimulan la production de hemoglobina y eritrocitos. (Rodak,
2007)
Debemos recordar que los niveles de hemoglobina tienen relation con la
edad, sexo, lugar de residencia, es decir, a que altura sobre el nivel del mar se
habita. Los valores de hemoglobina no son los mismos para una persona que
reside a nivel del mar, versus aquella que vive en la punta del cofre de Perote,
esto se debe a que a nivel del mar la presion parcial de oxigeno es mayor, por lo
tanto, existe una mayor concentracion de oxigeno, y a mayor concentracion de
oxigeno,
menor
sera
la
cantidad
de
hemoglobina
necesaria
para
poder
transportarlo, caso contrario a lo que sucede en una zona de mayor altitud, lo cual
fisiologicamente se consigue al incrementar el numero de eritrocitos circulantes.
2,2.2 FUNCION
Existen diversos estados ambientales y demandas fisiologicas de oxigeno
que provocan cambios en los parametros eritrocitarios, los cuales afectan de
manera directa la afinidad al oxigeno. En particular, p02, pH (H+), pC02, 2,3-DPG y
la temperatura afectan la afinidad al oxigeno. Los tejidos con rapido metabolismo
producen CO2 y acido (H+), asi como calor. (Rodak, 2009)
Algunos cambios de la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno pueden causar
anemia 0 policitemia. Solo unas cuantas
sustituciones de aminoacidos se
relacionan con cambios estructurales unicos que pueden definirse en terminos
morfologicos; en la practica clinica, los mas importantes son las hemoglobinas S y
C. (Robert S. 2006)
La afinidad de la hemoglobina por el oxigeno determina la proportion de
oxigeno liberado hacia los tejidos o incorporado dentro de las celulas a una
presion
de
oxigeno
determinada
denominada oxihemoglobina;
(PO2).
La
hemoglobina
mas
oxigeno es
la hemoglobina sin oxigeno se conoce como
desoxihemoglobina.
La hemoglobina fetal, HbF, tiene una afinidad al oxigeno mas elevada, en
comparacion con la hemoglobina del adulto HbA, lo cual facilita el transporte de
oxigeno en el utero de la circulation materna a la fetal. (McKenzie, 2000)
La afinidad de la hemoglobina se define en terminos de cantidad de O2
necesaria para saturar el 50% de la hemoglobina, denominada valor P50. Su
funcion y estructura estan influenciadas por otras moleculas. Un regulador
importante de la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno es el 2,3-PBG con el
aumento de su concentration, la afinidad por el oxigeno disminuye de manera
progresiva, es entonces cuando el oxigeno se libera de la hemoglobina. (Rodak,
2007)
3.- HEMOGLOBINOPATIAS
Se denomina hemoglobinopatia a cierto tipo de defecto de caracter hereditario,
que tiene como consecuencia una estructura anormal en una de las cadenas de la
globina de la molecula de hemoglobina. Sin embargo suele reservarse este
termino para las anomallas de la Hb producidas por el simple cambio de un
aminoacido en una de las cadenas de globina.
Ademas son alteraciones cualitativas o cuantitativas de las cadenas globinicas,
secundarias
o
mutaciones
geneticas,
cuya
consecuencia
puede
ser
una
modificacion estructural o una disminucion en la sintesis de una cadena globlnica.
(Brandan, Nora, 2008)
Las pruebas de tamiz neonatal sirven para detectar a recien nacidos
portadores de alguna patologia antes de que la enfermedad se manifieste. Estos
estudios hacen posible el diagnostico oportuno de manifestaciones graves como la
hemoglobina S. (Duarte.)
Segun la OMS, este problema puede agravarse aun mas si no se aplican medidas
preventivas mediante consejo genetico.
Las hemoglobinas anormales pueden presentarse en las formas heterocigota u
homocigota. En las (3-hemoglobinopatias homocigotas, la hemoglobina variante es
el componente principal y la hemoglobina normal (HbA) esta ausente. Los
ejemplos son enfermedad de celulas falciforme (HbSS). En las hemoglobinopatias
heterocigotas,
la
hemoglobina
variante
suele
estar
presente
en
menores
cantidades que la HbA.
La presentation clinica de una hemoglobinopatia depende de la gravedad de la
anomalia genetica y su efecto sobre la estructura y funcion de la hemoglobina. Los
sujetos heterocigotos no muestran signos de afeccion o son discretos y las mas de
las veces se identifican por otros estudios de escrutinio. En cambio, algunos
individuos heterocigotos y la mayoria de los homocigotos se presentan con una
anemia hemolitica de intensidad moderada a intensa o en caso hemoglobinas de
gran afinidad por el oxigeno, eritrocitosis. (Hillman, 2006)
3.1. CLASiFlCACIONDE LAS HEMOGLGBINOPATIAS
Existen
cinco clases
principales de
hemoglobinopatias:
Las cuales
se
clasifican de acuerdo a su estructura y a su Hb con alteraciones de la secuencia
de aminoacidos. Algunas anomalias moleculares que se pueden presentar son las
siguientes:
>
Sustitucion de un aminoacido por otro.
>
Sustitucion de mas de un aminoacido.
>
Eliminacion de uno o mas aminoacidos.
>
Fusiones de cadenas de la hemoglobina.
>
Extension de una cadena de aminoacidos.
Los resultados de estas sustituciones dependen del tipo de aminoacido y el sitio
de la molecula donde se localiza. Muchos de ellos son insignificantes para la
clinica porque no tienen efecto fisiologico alguno. (Rodak, 2006)
4.- HEM OGLOBINA "S"
El componente proteico de la hemoglobina esta formado por 4 subunidades,
2 cadenas alfa y 2 cadenas beta del tipo de las globinas, el gen para la beta
globina esta localizado sobre el cromosoma 11, este es un miembro de la familia
de los genes de la globina, que es un grupo involucrado en el transporte del
oxigeno. Entre los variantes alelicos, se tiene la hemoglobina falciforme (HbS),
que es responsable de la formacion de los globulos rojos falciformes.
La hemoglobina S se debe a un cambio en el codon GAG normal, que pasa a
GTG, que da como resultado la sustitucion del aminoacido acido glutamico por
valina, en la posicion 6 de la cadena beta, resultando una hemoglobina anormal,
que es la hemoglobina S, en lugar de la hemoglobina A normal. (Zulema
Bustamantes, 2002)
La HbS se llamo asi: S del ingles sickle porque se vinculo con los eritrocitos
en forma de media luna y de acuerdo con la movilidad electroforetica.
La designation cientifica incluye lo siguiente:
1) La cadena mutada
2) La position afectada del aminoacido
3) La position en la helice de la mutacion
4) La sustitucion del aminoacido
Por ejemplo, HbS se puede designar como (36 (A3) Glu - Val. La mutacion esta en
la cadena (3 afectando al aminoacido en la sexta position de la cadena situada en
la position A3 de la helice. El aminoacido valina se sustituye por glutamina.
(MaKenzie, 2000)
La hemoglobinopatia S puede existir bajo 4 formas diferentes:
•
Heterocigota o estado de portador
•
Homocigota o anemia falciforme
•
Doble heterocigota HbS-(3 Talasemia o heterocigota Hb C-Talasemia
•
Doble Heterocigota Hb-SC
4.1. Forma Heterocigota o Estado de Portador (Bh AS)
Aparece cuando la mutacion afecta a uno solo de los alelos que codifican para la
cadena
beta
(BA/BS), tambien
es
llamado
rasgo drepanocitico
o portador
heterocigota de hemoglobina S.
4.2. Forma Hom ocigota o Anemia Falciform e (Hb-SS)
Aparece cuando la mutacion afecta a los dos alelos del gen correspondiente a la
cadena beta (Bs/Bs). En estos casos 75% a 95% es hemoglobina S (HbS) siendo
el resto (5% -15% ) F (HbF). Presenta graves sintomas clinicos.
El neonato presentara sintomas caracteristicos alrededor de los cuatro meses de
nacido con edema de manos y pies, edema abdominal, color azulado en la piel,
infecciones recurrentes, anemia hemolitica, posteriormente crisis vasooclusivas,
crisis de secuestro esplenico, crisis aplasticas y ulceras.
5.- ENFERM EDAD DE CELULAS FALCIFORMES
5.1. ANEMIA DE CELULAS FALCIFORMES
La anemia falciforme es una enfermedad que se transmite de padres a hijos
en la que su cuerpo produce globulos rojos con un contorno anormal, las celulas
tienen forma semilunar o de una hoz, estas celulas no duran tanto como las
normales, lo que causa la aparicion de anemia. Tambien se atascan en los vasos
sanguineos y bloquean el flujo. Eso puede provocar dolor y lesionar los organos.
La forma homocigota de la enfermedad por hemoglobina S ((3sps), ademas de que
es mas facil de diagnosticar ocurre en familias en las que ambos padres son
heterocigotos para la hemoglobina S. (Hillman, 2006)
Una de las caracteristicas mas importantes es la vaso-oclusion, se inicia y es
sostenida por la interaction entre las celulas deformadas por la polimerizacion de
la Hb S el endotelio de los vasos y algunos constituyentes del plasma. La
desoxigenacion de las celulas con hemoglobina S produce una salida de potasio
de los globulos rojos, lo cual aumenta la densidad de los globulos y la tendencia
de la hemoglobina S a polimerizarse.
La adherencia de los hematies al endotelio vascular ocurre como consecuencia de
dano a las membranas celulares y la vaso-oclusion ocurren antes del paso de la
sangre. (Zulema Bustamantes; 2002)
El problema en la anemia de las celulas falciformes es que la sustitucion de la
valina por el acido glutamico da lugar a que los tetrameros de la hemoglobina se
agreguen luego de la desoxigenacion en los tejidos. Esta agregacion conduce a la
deformation
de
los globulos
rojos
haciendolos
relativamente
inflexibles
e
incapaces atravesar los lechos capilares. Los ciclos repetidos de la oxigenacion y
de la desoxigenacion conducen a una enfermedad irreversible. El resultado final
es el bloqueo los tubos capilares.
5.1.1 ETIOLOGIA Y FISIGPATOLOGIA
La frecuencia mas alta de portadores de celulas falciformes se encuentra en
Africa, donde es del 20 y el 40%. El estado homocigoto (HbSS) representa el tipo
mas grave de hemoglobinopatia, con una incidencia estimada
de uno de cada
375 nacimientos afroamericanos vivos. La frecuencia del estado heterocigoto del
rasgo de celulas falciformes es del 8%. (Rodak, 2006)
La HbS es soluble en el eritrocito y la celula mantiene su forma biconcavo
mientras esta oxigenada, pero disminuye de manera notable la solubilidad al sufrir
desoxigenacion y las celulas adoptan la forma falciforme.
La duracion del retardo depende, de manera considerable, de la temperatura,
concentration de la hemoglobina globular media (CHM), de la HbS, del pH, de la
fuerza ionica y de la tension del oxigeno. La hipoxia, acidosis, hipertonicidad y
temperaturas superiores a 37°G promueven la desoxigenacion y la formation de
polimeros de HbS. (Sanford)
El bazo, el rinon, la retina y la medula osea proporcionan un microambiente lo
suficiente hipoxico, acidotico e hipertonico para promover la polimerizacion de la
HbS y la adopcion de la celula falciforme. (McKenzie, 2000)
Todos los factores que conducen a la disminucion del transito de los
drepanocitos por la microcirculacion, como el aumento de la adherencia del
globulo rojo al endotelio, la deshidratacion del eritrocito y la desregulacion
vasomotora, desempenan un papel muy importante en el inicio de los fenomenos
vasooclusivos,
al igual que la concentration de
Hb en el eritrocito y la
desoxigenacion.
6.1.3. CUADRO CLINICO
Los
sintomas
y signos
incluyen
crisis
recurrentes
y dolorosas
por
deformidad intravascular de los hematles, oclusion de pequenos vasos e infarto
histico (medula osea, rinon, bazo, pulmon y cerebro).
Los ninos pequenos pueden presentar una dactilitis aguda secundaria a necrosis
medular en los pequenos huesos de las manos y los pies. Los ninos de mayor
edad padecen crisis recurrentes de dolor articular u oseo y dolor abdominal
consecutivo al infarto esplenico. (Hillman, 2006)
Anemia:
la presencia
de
una
anemia cronica,
resultante de
la hemolisis
extravascular, es caracterlstica de la enfermedad. Muchos pacientes estan en
razonable buena salud mucho tiempo, pero es interrumpido periodicamente por
una crisis que puede tener un comienzo subito y ocasionalmente una evolution
fatal. (McKenzie, 2000)
Las crisis mas comunes que se presentan en el transcurso de la enfermedad
son: crisis de
infarto,
crisis aplasica,
crisis de secuestro esplenico, crisis
hemolitica.
En un estudio de ninos con enfermedad de celulas falciforme nacidos en los
Angeles en los anos 60 y 70, tales crisis eran responsables del 10 al 15% de las
muertes en los primeros 10 anos de vida. (Jaime Perez, 2009, SANFORD)
6.1.4. OTRAS MANIFESTAGONES CLINICAS
>
Crecimiento: los ninos pequenos con ACF tienden a ser mas bajos de lo
normal, la pubertad esta retrasada, pero se recompensa en la adolescencia
tardla.
>
Bazo: La esplenomegalia es prominente en la primera infancia, pero la
funcion esplenica esta alterada y presumiblemente como resultado la
incidencia de infecciones bacterianas es alta.
>
Hlgado: La ictericia y la hepatomegalia son frecuentes en la ACF, puede
estar aumentado de tamano. En la enfermedad de celulas falciformes, la
excrecion de urobilinogeno es generalmente mayor de lo normal. Del 50 al
70% de los pacientes adultos pueden tener calculos biliares de bilirrubina.
Ademas de la viscosidad de la sangre total y el riego sangulneo a traves de la
microcirculacion en los tejidos se correlaciona con el grado de desoxigenacion y la
formacion irreversible de drepanocitos. El aumento de la viscosidad se compensa
con la anemia, no obstante con la desoxigenacion, la irrigation sanguinea
disminuye de manera notoria. Cualquier incremento del hematocrito como ocurre
en la deshidratacion intensa, acentua aim mas la viscosidad y la gravedad de la
enfermedad. (Hillman, 2006)
6.2 RASGO FALCIFORME
El rasgo de las celulas falciformes es el estado heterocigoto y es la forma mas
benigna de los trastornos falciformes, no se relaciona con anemia o enfermedad
clinica.
La salud clinica global del sujeto no se modifica por la herencia de un solo gen
afectado. La vida media del eritrocito es normal y esos individuos no sufren crisis
dolorosas o dano organico. La anormalidad que se ha relacionado con el rasgo de
drepanocitemia
es la aparicion de crisis autolimitadas de hematuria indolora en
hasta 3% de los pacientes.
No se observan drepanocitos en el frotis de sangre periferica, sin embargo la vida
media de los eritrocitos no se acorta de manera notable, por lo que no hay datos
de anemia hemolitica y tanto el Indice de reticulocitos y bilirrubina indirecta son
normales. Ademas el patron electroforetico de la hemoglobina es diagnostico.
(Hillman, 2006)
En el rasgo falciforme menos de la mitad de la hemoglobina de cada
globulo rojo es hemoglobina S. La abundancia de hemoglobina A normal en la
celula previene la falciformacion bajo la mayoria de circunstancias fisiologicas.
(SANFORD)
Es importante saber acerca del rasgo de hemoglobina S debido a que los ninos
futures en su familia, o los otros miembros de su familia, podrian estar en riesgo
de tener la enfermedad de celula falciforme.
5.3,
ASPECTOS CLINICOS DE HbS
Esta
enfermedad
no
produce
ninguna
alteracion
de
los
recuentos
sanguineos, la duracion de la vida del globulo rojo es normal en las personas
normoxicas con rasgo de celulas falciformes. Sin embargo no son flexibles y
forman tapones en los vasos sanguineos pequenos, produciendo una interrupcion
de la circulacion de la sangre, se incrementa la hemolisis y desciende el valor de
la hemoglobina y el hematocrito aproximadamente a la mitad del valor normal.
Las personas son asintomaticas, su desarrollo fisico, actividad y longevidad son
normales.
Los heterocigotos, presentan una anemia leve y bajo circunstancias normales ,
presentan la misma eficacia biologica que los homocigotos normales HbA HbA ,
Sin embargo en las regiones de Africa, con una incidencia alta de paludismo, los
heterocigotos presentan una eficacia mayor que los homocigotos normales,
porque la presencia de alguna cantidad de hemoglobina falciforme protege de
alguna manera frente al protozoo del paludismo y es un caso que ilustra la relacion
entre la eficacia biologica y el ambiente, siendo este un caso de lo que se llama
polimorfismo compensado. (Zulema Bustamante, 2002)
5.4. DIAGNOSTICOS DE LAS HbS
Las propiedades de la Hb-S han permitido que los metodos para su
diagnostic*) se dividan en dos grupos: electroforeticos y no electroforeticos.
En los electroforeticos se puede usar un numero variado de medios de sosten,
siendo los mas adecuados y practicos el acetato de celulosa y los geles de agar y
almidon.
Dentro de los no electroforeticos se encuentran la prueba de induction de
drepanocitos con metabisulfito de sodi. (Saenz, 1981)
S Electroforesis de hemoglobina: La presencia de HbS se confirma por medio
de la electroforesis de la hemoglobina.
s
Prueba de solubilidad: Es una prueba rapida confirmadora de la HbS en el
estado heterocigoto u homocigoto.
s
Prueba falciforme: Consiste en poner un portaobjetos con metabisulfito
sodico para la adoption de la celula falciforme; Esta prueba es positiva
tanto en la anemia como en el rasgo drepanocitico. (McKenzie, 2000)
5.5 DATOS DE LABORATORY
El nivel estable de hemoglobina en pacientes con ACF esta generalmente
entre 5g y 11 g/dL, la anemia es normocromica y normocitica a pesar del recuento
reticulocitario elevado, si los pacientes tienen reticulocitos aumentados puede
considerar que tienen enfermedad SS y ademas tienen una anemia “microcitica”
porque la mutation falciforme altera la eficiencia de la produccion de hemoglobina.
El rango de densidades de los globulos rojos esta aumentado en la anemia de
celulas falciformes, pero el MCHC celular medio es normal y el hematocrito de
0.18 a 0.30 L/L.
Los niveles de eritropoyetina pueden reducirse, la anemia se acompana de signos
de laboratorio de hemolisis, con bilirrubina serica de origen indirecto aumentada, la
produccion de CO esta aumentada y la haptoglobina ausente. Los eritrocitos
falciformes son evidentes con frecuencia en la inspeccion del frotis de sangre.
(Sanford)
En el frotis de sangre periferica se observan drepanocitos, dianocitos,
anisocitosis variable con macrocitos policromatofilos, poiquilocitosis variable, y si
existe atrofia esplenica cuerpos de Howell-Jolly que corresponden a restos del
nucleo. (Jaime Perez, 2009; McKenzie, 2000)
El Cooperative Study of Sickle Cell Disease revelo que las personas con HbSS
tienen
cifras
de
leucocitos
en
estado
normal
mayores
de
lo
habitual,
especialmente los ninos menores de 10 anos de edad; despues de los 40 anos
;
disminuyen la concentracion de la hemoglobina, el numero de reticulocitos y las
cifras de leucocitos. Un recuento alto en la biometria hematica predice la gravedad
y mortalidad en la drepanocitosis, en cuanto que un recuento inicial alto es un
factor de riesgo independiente para el desarrollo del sindrome toracico agudo y el
infarto cerebral. (Jaime Perez, 2009)
La medula muestra hiperplasia eritroide, lo cual refleja como se trata de
compensar la hemolisis cronica, no suele practicarse examen de medula osea
debido a que este no proporciona informacion diagnostica definitiva; Los niveles
de inmunoglobinas estan frecuentemente aumentados. (Sanford; McKenzie, 2000)
El diagnostico se basa en la induccion de drepanocitos por hipoxia o metabisulfito
de sodio y de manera mas precisa mediante electroforesis de hemoglobina a pH
alcalino.
5.6. TRATAMIENTO
Varia
segun
sea el defecto genetico,
una guia
autorizada
para el
tratamiento de pacientes con enfermedades de celulas falciformes se ha publicado
con la ayuda del Instituto del Corazon, Pulmon y Sangre de los Institutos
Nacionales de Salud.
Como todavia no hay disponible ningun tratamiento especifico, plenamente
satisfactorio para
los trastornos de celulas falciformes
los medicos deben
concentrar sus esfuerzos terapeuticos en la direction del cuidado medico general
continuo y efectivo y en el apropiado tratamiento de las complicaciones conforme
surjan. (Sanford)
Los pacientes heterocigotos no tienen en general enfermedad clinica de
importancia. No, obstante es indispensable el muestreo eficaz y el diagnostico
prenatal apropiados. (Hillman, 2009)
Un estudio aleatorio doble ciego demostro que el tratamiento transfusional
conservador (dirigido a mantener el nivel de hemoglobina por encima de los
10g/dl) fue tan efectivo en la prevencion de las complicaciones perioperatorias
como el tratamiento mas agresivo (dirigido a mantener el nivel de hemoglobina S
por debajo del 30%) y fue mas seguro.
La exposition al frio y altas altitudes deberia evitarse, el entrenamiento vocational
especial de los pacientes con anemia de celulas falciformes hacia ocupaciones
adecuadas es util. (Sanford)
El tratamiento preventivo se dirige a eliminar las condiciones que precipitan las
crisis vasooclusivas, como la deshidratacion y la infection. Un procedimiento
terapeutico que en la actualidad recibe mucha atencion es el uso de agentes
farmacologicos para reducir la adopcion intracelular de la forma falciforme,
compuestos de hidroxiurea y butirato son actualmente los farmacos en uso con
este proposito; estos agentes aumentan la HbF en la mayor parte de los eritrocitos
que contienen HbS, lo cual disminuye la polimerizacion intracelular de la HbS.
(McKenzie, 2000)
No existe entonces un tratamiento especifico y la atencion depende del cuadro
cllnico, aunque se ha utilizado el trasplante de medula osea. (Jaime Perez, 2009)
5.7. PREVENCION
Es posible prevenir la anemia falciforme. Existen pruebas sanguineas
baratas y fiables para identificar a las parejas en riesgo de tener hijos afectados.
La adopcion de estas medidas debe combinarse con la educacion sanitaria.
La experiencia ha demostrado claramente que el nacimiento de ninos afectados
puede disminuir mucho con el asesoramiento genetico, combinado con la oferta de
diagnostico prenatal. El riesgo de tener un hijo afectado puede detectarse antes
del matrimonio o del embarazo, aunque para ello es necesario disponer de un
programa de deteccion de portadores.
Estos metodos deben ponerse en practica de conformidad con los tres
principios basicos de la genetica medica: la autonomia del individuo o la pareja; su
derecho a recibir informacion adecuada y completa, y el cumplimiento de las
normas de confidencialidad mas estrictas. (OMS, 2006)
El diagnostico prenatal permite tomar medidas de protection simples que mejoran
la calidad de vida de los ninos afectados. El diagnostico neonatal solo es util
cuando se puede prestar un asesoramiento apropiado a los padres y una atencion
primaria adecuada a los afectados.
La
disponibilidad
de
medios
diagnostics
y
terapeuticos
produce
inevitablemente un aumento acumulativo del numero de personas que necesitan
ser atendidas, puesto que los pacientes viven mas tiempo
Dada la magnitud del problema para la salud publica, se necesita con urgencia un
enfoque integral de la prevention y tratamiento de la anemia falciforme. En la
actualidad, una gran proportion de la poblacion africana afectada por esta
enfermedad no recibe atencion ni asistencia. (Hematologia y Hemoterapia)
6.- METODOLOGIA
El estudio es observacional descriptivo transversal prospective.
La investigacion se realizo en el Hospital Regional de Poza Rica, Veracruz,
ya que a este acuden pacientes de diferentes localidades y municipios cercanos a
Poza Rica, considerando que el area geografica tiene importancia para encontrar
posibles casos de Hb S.
EE periodo de investigacion abarcara de Febrero a Mayo de 2013,
eligiendose este lapso para ajustarse al calendario de actividades academicas de
la
UV
y
el
cronograma
de
la
Experiencia
Educativa
“EXPERIENCIA
RECEPCIONAL” para el periodo febrero-julio.
Se incluyeron todos los pacientes que acudan a Laboratorio en el periodo
mencionado y que les solicitaron citometria hematica se les aplico un cuestionario
escrito a todos los pacientes para obtener los siguientes datos: Nombre completo,
fecha de nacimiento, edad, genero, lugar de origen y/o residencia, lugar de origen
de sus padres, information de ascendencia africana o de color, enfermedades
cronicas, enfermedades de los padres, si alguna vez se ha puesto “amarillo”, dolor
abdominal o articular, tratamientos previos, transfusiones o donaciones de sangre
previas.
Se solicito a los pacientes consentimiento informado, para poder incluir las
muestras de sangre y sus resultados en este trabajo de investigacion.
A las muestras se les practico citometria hematica en equipo automatizado
(Advia 120), recuento de reticulocitos con tincion vital e induccion de drepanocitos
(metabisulfito de sodio al 2%), invariablemente de que presenten o no anemia.
Se aplicaron metodos estadisticos para el analisis de resultados y obtencion
de conclusiones.
7.- RESULTADOS
Se analizaron 2166 muestras de sangre que corresponden a igual numero
de pacientes, que acudieron en el periodo Febrero-Abril al Laboratorio del Hospital
Regional de Poza Rica, Ver.
A todos los pacientes se les practico Citometria hematica con el equipo
automatizado Advia 120 , Recuento de reticulocitos por tecnica manual, Induccion
de Drepanocitos con metabisulfito de sodio al 2% y Observation de extendidos
sanguineos tenidos con Wright
Del total de pacientes analizados, 695 (32.1%) correspondieron a la
consulta externa y 1471 (67.9%) a pacientes hospitalizados:
PACIENTES ANALIZADOS
Base De Datos Del Hospital Regional De Poza Rica, Ver.
Del total de 2166 pacientes se dividieron en dos grupos:
Pacientes con Anemia (955 casos) 44.1% y Pacientes sin Anemia (1211 casos)
55.9%, quedando de la siguiente forma:
PACIENTES Y A N E M IA
2166 PACIENTES
Base De Datos Del Hospital Regional De Poza Rica, Ver.
Sobre la base de los indices de Wintrobe se clasifico la anemia de los 955
pacientes
encontrandose
que:
724
(75.81
%) correspondian
a Anemia
normocitica normocromica; 147 (15.39%) correspondian a Anemia microcitica
hipocromica; y 84 (8.79%) a Anemia macrocitica normocromica.
s.79% CLASIFICACION DE A N EM IA S
■ NORMOCITICA
NORMOCROMICA
■ MICROCITICA
HIPOCROMICA
■ MACROCITICA
NORMOCROMICA
75.81%
Se
encontraron
33
casos
positivos
a
la
induccion
de
drepanocitos
correspondientes al 1.5% de la poblacion estudiada (2166):
De estos 33 casos positivos a la induccion de drepanocitos, 22 pacientes (66.6%)
eran hospitalizados y 11 (33.3%) correspondieron a consulta externa:
CASOS POSITIVOS
■ 33 PACIENTES
Base De Datos Del Hospital Regional De Poza Rica, Ver.
Se encontro que de los 33 casos positivos solo 17 presentaban anemia (51.5%) y
16 (48.5%) tenian valores normales de hemoglobina:
PACIENTES POSITIVOS A LA
INDUCCION
■ 33 PACIENTES
Base De Datos Del Hospital Regional De Poza Rica, Ver.
De los 17 pacientes anemicos positivos a la induccion de drepanocitos se encontro
que 2 presentaban anemia microcitica hipocromica y 15 anemia normocitica
normocromica:
CLASIFICACION DE ANEMIAS
U
ANEMIA NORMOCITICA
NORMOCROMICA
■ ANEMIA MICROCITICA
HIPOCROMICA
Visto en general, del total de pacientes que presentaron Anemia (955) se
encontraron 17 casos positivos (1.78%) a la induccion de drepanocitos quedando
nuestra grafica de la siguiente manera:
Pacientes con A n em ia e Induccion de
D repanocitos Positiva
■ 955 PACIENTES CON
ANEMIA
Del grupo de pacientes Sin anemia se hallaron 16 casos positivos (1.32%) a la
induccion de Drepanocitos, lo cual se muestra de la siguiente manera:
Pacientes Sin A n em ia con Induccion
de D repanocitos Positiva
■ 1211 PACIENTES SIN
ANEMIA
Cabe mencionar que en todos los pacientes con induccion de drepanocitos
positiva (33 casos), el recuento de reticulocitos resulto por arriba de lo normal,
tanto en pacientes anemicos como en los que no presentaron anemia.
Visto en graficos, los datos aportan los siguientes resultados:
Como se aprecia en el grafico anterior el 8% de los pacientes anemicos presento
recuento de reticulocitos elevado que corresponden a 77 pacientes. De estos, 17
presentaron la induccion de drepanocitos positiva y el resto, es decir 60 pacientes
fueron negativos a la induccion, seguramente cursan con cuadro de anemia
hemolitica de etiologia diferente a la planteada en los objetivos de este trabajo.
Respecto a los pacientes sin anemia encontramos to siguiente:
En el grafico anterior se aprecia que el 5% de los pacientes sin anemia presento
recuento de reticulocitos elevado, es decir 63 pacientes. De estos, 16 presentaron
la induccion de drepanocitos positiva y el resto, es decir 47 pacientes fueron
negativos a la induccion, lo que implicana la necesidad de estudiarlos en otro
trabajo con diferentes objetivos al presente.
Se realizo un grafico por rango de edades, obteniendose lo siguiente:
RANGO DE EDADES
33 PACIENTES
<10
Anos
11- 21- 31- 4 1- 5 1- 61- 71- >80
20 30 40
50 60
70 80 anos
anos anos anos anos anos anos anos
De acuerdo a las encuestas realizadas, ninguno de los pacientes positivos a
la induction, manifesto antecedentes de ascendencia africana directa (padres y
abuelos), encontrando que todos son de Poza Rica pero los origenes de sus
padres son de Tuxpan.
8.- CONCLUSIONES
Se encontro que de los 2166 pacientes analizados, el 1.5% resulto positivo a la
induccion de drepanocitos, que correspondio a 33 pacientes con HbS. Apenas
poco mas de la mitad presento anemia (17 pacientes) y el resto no la presento (16
pacientes). Cabe mencionar que como la mayoria de los pacientes encontrados
fueron del grupo de los hospitalizados, la causa de la anemia no podria ser
imputada directamente a la presencia de Hb S. El analisis detallado de la etiologia
de las anemias encontradas no se contempla en los objetivos de este trabajo.
Respecto a la edad, no existe una marcada diferencia entre el numero de
pacientes encontrados positivos, pues los rangos abarcan desde ninos hasta
adultos, por lo que podria suponerse que dichos pacientes eran heterocigotos para
HbS.
Si consideramos la formula estadistica que marca que el Numero de casos
nuevos/Total de la poblacion en estudio en un periodo determinado x 100,000,
entonces la prevalencia seria de 1523.5/100,000 habitantes. Aunque ninguno de
los
pacientes
encontrados
refirio
tener
antecedentes
etnicos
asociados,
recordemos que en Tuxpan ya se han hecho estudios parecidos al presente, en la
poblacion de Tamiahua, muy cercana a Poza Rica, encontrandose una elevada
prevalencia de heterocigotos de HbS, similar a la hallada en este trabajo y que
podria asociarse a poblaciones ancestrales comunes.
La prueba de induccion de drepanocitos resulta util como prueba de tamizaje para
la investigacion de portadores de Hb S, independientemente de si presentan o no
anemia. Se requeririan mas pruebas como la electroforesis de hemoglobinas y
otros estudios que permitieran definir el diagnostico de certeza para estos casos.
9.- RESUMEN
La informacion que se maneja en este trabajo es resultado de
encuestas y de estudios a pacientes que acudieron al Hospital Regional de Poza
Rica, Ver. Ciudad
ubicada cerca de la zona geografica donde estudios previos
han evidenciado un porcentaje significativo de personas portadoras de rasgo
drepanocitico e incluso ACF (Anemia de Celulas Falciformes), y tratar de asociar
los casos potenciales encontrados con sus antecedentes etnicos.
Se concluyo que las hemoglobinas anormales se encuentran en pacientes que no
tienen ascendencia Africana pero los familiares cercanos como sus padres y
abuelos son de Tamiahua un lugar cercano a Poza Rica que tambien cuenta con
un porcentaje parecido al que encontramos en este trabajo de HbS concluyendo
que los hallazgos esporadicos de HbS identificados entre ellos se puede deber a
la mezcla con Africanos traldos a Mexico como esclavos durante la colonia.
La prueba de escrutinio fue la induccion de drepanocitos, que aunque es
relativamente sencilla, resulto muy util en la evaluacion de pacientes con HbS,
tanto heterocigotos como homocigotos. De ser factible los casos encontrados se
podrlan enviar para su confirmacion a estudios de electroforesis de hemoglobinas.
Concluyendo que de 2166 pacientes analizados, obtuvimos 1.5% de inducciones
positivas que corresponde a 33 pacientes con HbS.
Estos hallazgos son
importantes en terminos de la salud publica en poblaciones con alta frecuencia de
HbS, para dar informacion y consejo genetico a los portadores y la atencion
medica oportuna y adecuada a los pacientes.
10.- GLOSARIO:
ACF: Anemia de celulas falciformes.
Anemia hemolitica: trastorno caracterizado por disminucion en la concentration
de los eritrocitos debido a su destruccion prematura.
Citometria hematica: Medidas de las celulas de la sangre.
Consentimiento Informado: Procedimiento formal cuyo objetivo es aplicar el
principio de autonomla del paciente, es decir, la obligation de respetar a los
pacientes como individuos.
Derechohabientes: Los pacientes de acuden al hospital.
Drepanocitosis: Alteracion morfologica de los eritrocitos, que pierden su forma
caracterlstica y adquieren un aspecto semilunar.
Eritrocito: Globulo rojo maduro. La celula es anuclear y mide cerca de 7pm de
diametro.
Escrutinio: Examen o estudio hecho con mucha atencion y exactitud.
HbS : Variante de la hemoglobina resultado de una alteracion de la estructura de la
globina beta.
Hemoglobina: Compuesto de proteina-hierro formado por un grupo hem y cuatro
cadenas de globina que se encuentran dentro de los eritrocitos.
Hemolisis: Destruccion de eritrocitos que da lugar a la liberacion de hemoglobina.
Oclusion vascular. Bloqueo del riego sanguineo.
Rasgo drepanocitico: Trastorno determinado geneticamente en el cual se hereda
hemoglobina S en estado heterocigoto (el paciente tiene un gen normal de betaglobina y un gen de betas-globina).
11.-ANEXOS
UNIVERSIDAD VERACRUZANA
FACULTAD DE BIOANALISIS
HOSPITAL REGIONAL DE POZA RICA
CUESTIONARIO
N O M B R E : __________________ :____________________________ FO LIO : ____
FE C H A D E N A C IM IE N T O : _____________________________
EDAD:
SEXO:
L U G A R D E O R IG E N : ________________
D O M IC IU O : _____________________________ :______________ ;_________•
_
l.- L u g a r d e orig e n de sus pa dre s: _________________________ ______________
2 - D e sce n d e ncia africa na o de color: SI _____
N O : _____
3 . - E n fe rm e d a d e s cro n ica s:
SI: _____
N O : ____ _ CUAL:________
4. - E n fe rm e da d e s de los p a d r e s :_ ______________________________________
5. - A lg un a vez se le ha p u e sto su p ie ! a m arilla SI:____
NO:_ ___ _
6 - A tenido d o lo r a b d o m in a l o a rtic u la r SI:_____
N O : ___ _
7.- Lleva algun tra ta m ie nto p re v io
SI:_____
N O : _____ D E Q U E TIRO:
8. - A donado o re cib id o sa n gre
SI:_____
N O : ___ __CUANDO : ____;
UNIVERSIDAD VERACRUZANA
FACULTAD DE BIOANALISIS
HOSPITAL REGIONAL DE POZA RICA
C O NSENTIM IENTO INFORMADO
NOMBRE:___________________________ _________________________ ________ ___
Carta de consentimiento informado bajo autorizacion considerando para el
protocolo de investigacion.
“Incidencia de Hb S en pacientes del Hospital Regional de Poza Rica, Ver.
En el periodo febrero-mayo2013”
Por medio de la presente ACEPTO que mi muestra de sangre sea
analizada para determinacion de Biometna Hematica, Induction de Drepanocitos y
ademas su resultado se incluiran en el protocolo de investigacion arriba
mencionado.
Cabe mencionar que si no estoy de acuerdo en participar en el estudio, no
se modificara el trato hacia mi persona, antes, durante y despues de la toma de
muestras.
Por consiguiente autorizo a los Quimicos involucradas en esta investigacion
utilicen mi muestra de sangre para tales fines.
Poza Rica, Ver. A _____ d e ____________del 2013
Nombre y Firma del Paciente
Quimico Investigador
Testigo
imAgenes de pacientes positivos a la induccion
QO c
IMAGENES DE PACIENTES POSITIVOS A LA INDUCCION
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