PDF - Revista Clínica Española

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REVISIÓN
Tratamiento de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica
J. L. Izquierdo Alonso
Servicio de Neumología. Hospital General Universitario. Guadalajara.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
es una de las mayores causas de morbimortalidad en
los países desarrollados. Su prevalencia global en nuestro país es del 9,1% 1. Además, por su frecuencia es
la quinta causa de muerte entre los hombres. El coste
económico de esta enfermedad en España se estima
que alcanza los 3.000 millones de euros anuales. De
ahí el interés de las distintas sociedades científicas en
actualizar las guías clínicas destinadas a mejorar la
atención clínica de estos pacientes 2,3.
La EPOC se caracteriza por la presencia de obstrucción crónica y poco reversible al flujo aéreo, causada
fundamentalmente por una reacción inflamatoria
anómala frente al humo del tabaco 2. Esta definición
resalta los principales problemas que el manejo de la
EPOC ha tenido en los últimos años. Así, la eficacia
de los fármacos broncodilatadores, que en la mayor
parte de los pacientes producen una importante mejoría clínica, se ha estado evaluando, casi de forma
exclusiva, a partir de criterios de reversibilidad, a pesar de que se trata de un proceso poco o nada reversible. El reconocimiento de esta situación «esquizofrénica» ha obligado a diseñar nuevos planteamientos
y a desarrollar herramientas de evaluación que aporten mayor y mejor información sobre lo que realmente sucede en estos pacientes, abandonando formas
de actuar excesivamente simplistas que generalmente
se limitaban a extrapolar resultados obtenidos en el
asma. De este modo, la EPOC debe entenderse
como un proceso heterogéneo, para cuyo manejo
puede ser necesario utilizar diferentes fármacos con
objetivos diferentes (control sintomático, reducir exacerbaciones, detener la evolución, etc.), que van más
allá de obtener una reversibilidad en la prueba broncodilatadora.
Por tanto, el futuro del tratamiento de la EPOC pasa
por dejar de obsesionarnos con obtener una reversibilidad significativa en una prueba de broncodilatación y plantear en el paciente un esquema terapéutico lo más ajustado en cada caso, cuyos objetivos
serán: a) evitar el desarrollo y/o progresión del cuadro; b) controlar los síntomas y mejorar su calidad de
vida; c) reducir exacerbaciones, y d) reducir la mortalidad.
Correspondencia: J. L. Izquierdo Alonso.
Sección de Neumología.
Hospital Universitario.
C./ Donantes de Sangre, s/n.
19002 Guadalajara.
Correo electrónico: [email protected]
Aceptado para su publicación el 10 de abril de 2003.
Medidas generales
Dado el carácter crónico y, al menos en parte, irreversible de la EPOC, el tratamiento de este proceso,
en la mayor parte de los casos, no es totalmente satisfactorio. Por este motivo gran parte de nuestros
esfuerzos deben ir dirigidos a prevenir su desarrollo
y, si tenemos en cuenta que el humo del tabaco es el
principal agente etiológico, resulta lógico plantearse
su abandono como la primera meta en el tratamiento de estos pacientes. La supresión del tabaco es la
intervención preventiva y terapéutica más importante en el paciente ya diagnosticado, además de ser la
principal medida preventiva para evitar el desarrollo
de la enfermedad. Incluso si este abandono se produce en edades avanzadas, o cuando ya existe deterioro funcional grave, es posible mejorar la supervivencia respecto de los pacientes que continúan fumando.
La primera medida para lograr el abandono del tabaco es informar al paciente sobre sus efectos nocivos
en el curso evolutivo del proceso. El papel del médico en este campo es fundamental.
Independientemente de que puedan utilizarse medidas de apoyo psicológico en pacientes sensibilizados y motivados para dejar de fumar, pero con alto
grado de dependencia nicotínica, es aconsejable introducir la terapia sustitutiva con nicotina, ya sea
con chicles, parches o sprays nasales. La asociación de dos vías de administración puede proporcionar mejores resultados. La tasa de éxitos con terapia sustitutiva duplica los resultados obtenidos
exclusivamente con placebo. El uso de un antidepresivo (bupropión), recientemente comercializado
en nuestro país, mejora los resultados obtenidos exclusivamente con terapia sustitutiva de nicotina 4.
Otros fármacos como la clonidina están limitados
por su elevada incidencia de efectos secundarios. El
uso de ansiolíticos no ha demostrado ser eficaz en
dicho tratamiento. No existe evidencia científica
que aconseje el uso de otras medidas como acupuntura o hipnosis.
Con el fin de prevenir las agudizaciones, se recomienda la administración anual de vacuna antigripal,
dado que condiciona una disminución de la morbilidad durante los períodos epidémicos. Sin embargo,
la utilidad de la vacuna antineumocócica en estos pacientes está mucho más discutida 5. El Haemophilus
influenzae es la bacteria que más frecuentemente se
ve involucrada en las exacerbaciones de la EPOC.
Sin embargo, el hecho de que los aislamientos de
H. influenzae no sean tipificables (carecen de cápsula)
limita su utilidad clínica. No existe suficiente evidencia científica que permita recomendar el uso de in-
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munomoduladores, aunque estudios experimentales
sugieren un efecto terapéutico potencial 6.
El estado nutricional puede influir en el pronóstico de
la EPOC, aunque el impacto del tratamiento no se
conoce suficientemente 2.
Tratamiento farmacológico
Broncodilatadores
Habitualmente se acepta que los broncodilatadores
reducen la obstrucción bronquial revirtiendo la contracción del músculo liso. Sin embargo, es necesario
tener en cuenta que puede haber respuestas clínicamente relevantes en pacientes con prueba broncodilatadora negativa, que puede estar relacionada con
una mejoría en el grado de atrapamiento aéreo 7. Por
este motivo, en la elección de un fármaco broncodilatador es necesario valorar no sólo el grado de reversibilidad, sino también el alivio sintomático que el
fármaco produce en el paciente, lo cual puede evaluarse de forma individualizada con una prueba terapéutica, analizando cambios en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), en los
síntomas y en la tolerancia al esfuerzo. Con esta premisa se debería iniciar el tratamiento con el fármaco
que presente una mayor eficacia, una posología más
conveniente y una menor incidencia de efectos secundarios.
Anticolinérgicos
Durante muchos años el único fármaco anticolinérgico por vía inhalada comercializado en nuestro país
ha sido el bromuro de ipratropio. La administración
de anticolinérgicos por vía inhalada es, en términos
generales, igual de eficaz que otros broncodilatadores
inhalados (agonistas-β2) y tiene una menor incidencia de efectos secundarios, por lo que constituye el
tratamiento de primera elección en la EPOC. La dosis recomendada habitualmente es de 0,04 mg (dos
inhalaciones de aerosol o una cápsula de polvo micronizado) cada 6-8 horas. Esta dosis puede incrementarse si es preciso sin ningún efecto secundario
relevante. No se ha descrito ningún efecto favorable
ni adverso de los anticolinérgicos en el curso evolutivo de la EPOC. Su mecanismo de acción es el bloqueo de los receptores muscarínicos del músculo liso de
la vía aérea, inhibiendo de este modo el tono vagal
anticolinérgico. El grado de absorción es muy bajo,
lo cual hace que los efectos secundarios sean excepcionales, limitándose en la mayoría de los casos a
episodios de broncoconstricción inicial, que frecuentemente están relacionados con las características de
la solución inhaladora o con la presencia de aditivos.
En ocasiones puede ser útil administrar de forma
conjunta un beta-2 (β2) adrenérgico y bromuro de
ipratropio, ya que, aunque de esta forma no se consigue un mayor pico de broncodilatación que con
cualquiera de ellos de forma separada a dosis adecuadas, esta combinación aporta mayor rapidez del
efecto del β2 adrenérgico y mayor duración del anticolinérgico.
392
La principal limitación del bromuro de ipratropio es
su corta vida media. Tras la administración de una
dosis estándar el efecto del fármaco empieza a los
pocos minutos, el 80% se alcanza a los 30 minutos y
el efecto máximo a los 90-120 minutos, siendo su
duración habitual de 4-6 horas. Esta vida media relativamente corta hace que, teóricamente, su efecto terapéutico sea menos favorable que el de los agonistas β2 de larga duración cuando la EPOC se presenta
con síntomas persistentes, ya que los fármacos con
vida media prolongada pueden mejorar el cumplimiento del tratamiento. Adicionalmente, si el efecto
terapéutico (broncodilatador y broncoprotector) se
mantiene sin «baches» durante un tiempo más prolongado, el resultado final puede ser un mejor control sintomático del paciente, que sin duda va a tener
un impacto favorable en su calidad de vida (fig. 1).
Sobre esta base, el bromuro de tiotropio, con un
efecto broncodilatador superior al de los beta-2 agonistas de larga duración, ya que se mantiene durante
24 horas, y un efecto broncoprotector que es posible
confirmar durante más de 36-48 horas, puede suponer un importante avance en el manejo clínico del
paciente con EPOC 8-11 (fig. 2).
Agonistas β2
Su principal mecanismo de acción es a través de la estimulación de los receptores beta de la vía aérea, originando un incremento del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) intracelular que, al inhibir la fosforilación
de la miosina y reducir el calcio iónico intracelular, produce relajación del músculo liso. Adicionalmente se ha
descrito una inhibición de la liberación de mediadores
del mastocito, un incremento del aclaramiento mucociliar y, reduciendo las resistencias vasculares pulmonares, una mejoría de la función ventricular.
Los agonistas β2 de acción corta administrados por
vía inhalatoria constituyen el tratamiento de elección
en el alivio sintomático de una situación aguda gra-
FEV 1
Dosis
Dosis
0h
Dosis
Dosis
12 h
Ipratropio
24 h
Beta-2 larga duración
Tiotropio
Fig. 1. Una vida media larga puede permitir un mejor control
clínico y funcional (área bajo la curva), evitando los períodos
«valle» que se producen con fármacos que requieran varias administraciones a lo largo del dia. FEV1: volumen espiratorio
forzado en el primer segundo.
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0,35
0,30
0,25
80 mcg
40 mcg
FEV 1 -l
0,20
0,15
0,10
20 mcg
10 mcg
0,05
0,00
–0,05
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
Placebo
–0,10
Tiempo postadministración (h)
cias a su rapidez de acción (15-20 min), por lo que
su empleo a demanda es recomendable para el alivio
sintomático en el paciente con EPOC estable. Esta
pauta tiene el riesgo potencial de favorecer el abuso
por parte del paciente, por lo que es conveniente establecer un límite en el caso de que se requiera un
número elevado de inhalaciones. Se recomienda el
empleo de fármacos con mayor selectividad β2 (salbutamol, terbutalina) por vía inhalatoria. Las formas
de presentación oral deben reservarse para los casos
excepcionales en los que no es posible obtener una
adecuada colaboración del paciente.
En la actualidad están disponibles agonistas β2 de acción prolongada (salmeterol, formoterol), cuya acción
se mantiene durante 12 h. Se ha demostrado que en
pacientes con EPOC la administración de estos fármacos mejora la disnea y la calidad de vida 12,13. Actualmente existe suficiente información que avala su
utilidad, lo cual, unido a que por su vida media prolongada puede mejorar el cumplimiento por parte
del paciente, hace que su empleo esté indicado en
pacientes con síntomas persistentes 2,3.
Metilxantinas
El empleo de metilxantinas (teofilina, aminofilina) en
el tratamiento de la EPOC es uno de los aspectos
que más controversia ha suscitado en los últimos
años en el tratamiento de esta enfermedad. Los principales argumentos en contra de su uso se basan en
que son broncodilatadores débiles y en que el riesgo
de efectos secundarios es elevado. Sin embargo, a diferencia del asma, el paciente con EPOC responde
peor a otro tipo de fármacos y presenta un grado
irreversible de obstrucción, lo que frecuentemente origina síntomas crónicos y, por tanto, la necesidad de
tratamiento sintomático mantenido. Por otro lado, los
efectos colaterales de las metilxantinas (mejoría de la
disnea y de la tolerancia al esfuerzo, probable acción
antiinflamatoria) pueden dar lugar a respuestas clínicas favorables, aunque actualmente no se conoce la
importancia real de estos efectos en el control clínico
del paciente. Las principales normativas para el tratamiento de la EPOC aceptan que las metilxantinas deben incorporarse al tratamiento del paciente con EPOC
Fig. 2. Respuesta broncodilatadora con diferentes
dosis de tiotropio en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. FEV1: volumen espiratorio forzado
en el primer segundo.
sintomático como fármacos de tercera línea, tras los anticolinérgicos y agonistas-β2 inhalados, siempre que con
su introducción sea posible apreciar una significativa
mejoría clínica sin la aparición de efectos secundarios
destacables. La acción terapéutica se observa con una
concentración en sangre de 5 µg/ml, y los efectos secundarios aumentan notablemente con niveles superiores a 15 µg/ml, por lo que se aconseja utilizar este
margen en la práctica clínica. Es necesario monitorizar los niveles pico en sangre al menos una vez cada
6-12 meses, siempre que se cambie el tipo de preparado o cuando existan factores que puedan afectar su
metabolismo. Dado que una de las principales limitaciones de las metilxantinas son sus efectos secundarios, que pueden aparecer incluso con niveles en el
rango terapéutico, es necesario conocer los múltiples
factores que pueden afectar a su metabolismo con el
fin de ajustar la medicación si es preciso.
Corticoides
Las guías clínicas de SEPAR 2 y GOLD 3 definen la
EPOC como una enfermedad con un componente
inflamatorio en el parénquima pulmonar y en las vías
aéreas. Este concepto, junto con la favorable respuesta de los corticoides inhalados (CI) en el tratamiento del asma, ha renovado el interés por esta medicación en el control funcional y sintomático del
paciente con EPOC. Sin embargo, los resultados de
los CI en el asma no deben extrapolarse a la EPOC,
ya que ambos procesos son diferentes, no sólo en su
presentación clínica, sino en su patogenia, sustrato
inflamatorio y en el tipo de lesión histológica. Por
otro lado, a pesar de que los fármacos antiinflamatorios teóricamente pueden desempeñar un importante
papel en el manejo de la EPOC, los resultados que
se han obtenido hasta la fecha con CI hacen que su
utilidad siga siendo controvertida 14.
Los estudios clínicos que han analizado la respuesta
de los CI a corto plazo no han demostrado una mejoría significativa en la función pulmonar ni en el grado de protección frente a agentes broncoconstrictores 15. Otros estudios con períodos de seguimiento
más prolongados son poco valorables, ya que no se
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diferenciaron adecuadamente pacientes con EPOC y
asma 16,17.
En los últimos años, 5 grandes series con un diseño
aleatorizado, doblemente ciego, controlados con placebo y con un número elevado de pacientes, han
evaluado la utilidad de los CI en pacientes con EPOC
estable 18-22 (tabla 1). Estos estudios no han podido demostrar un efecto favorable de los CI en el deterioro
funcional del paciente con EPOC. Sin embargo, en
ninguno se ha valorado adecuadamente el impacto
que puede haber tenido en el resultado final el abandono de aquellos enfermos que, con una alteración
funcional rápidamente progresiva, dejaron el estudio
de forma precoz 23. Por otro lado, los estudios Euroscop 19 e Isolde 21 confirmaron una mejoría inicial, habiéndose observado subgrupos de pacientes con un
curso evolutivo diferente con el tratamiento 19.
Cuando el paciente con EPOC presenta una obstrucción moderada o grave, las exacerbaciones suelen
generar un elevado gasto sanitario y un deterioro de
su calidad de vida. Tres estudios han demostrado un
efecto favorable de los CI en la reducción de las exacerbaciones, en los síntomas clínicos y en la calidad
de vida de los pacientes. Los resultados más favorables se han observado con dosis relativamente elevadas de CI. Los efectos secundarios fueron leves y
pueden estar relacionados no sólo con la dosis, sino
con el CI utilizado, ya que en el estudio Euroscop
(budesonida) no se evidenció pérdida de masa ósea,
mientras que este efecto sí se observó en el estudio
del NHLBI con triamcilonona. En el estudio Isolde,
los efectos secundarios fueron leves, a pesar de utilizar dosis elevadas de fluticasona (1.000 µg/día).
Recientemente se han confirmado los efectos favorables de los CI cuando su eficacia se ha valorado con
diseños diferentes. Así, se ha demostrado un deterioro clínico y funcional con su retirada 24,25. Además,
como sucede con otros tratamientos para la EPOC,
TABLA 1
Resultados de los principales estudios
controlados que han valorado la eficacia
de los corticoides inhalados en la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica
Estudio
Función pulmonar
de los pacientes
Estudio de la ciudad
de Copenague
Euroscop
FEV1, 86%
FEV1, 76%
NHLBI
FEV1, 67%-68%
Paggiaro
Isolde
FEV1, 55%-59%
FEV1, 50%
Resultado
No ha demostrado que eviten
el deterioro funcional
Leve mejoría inicial, pero no
ha demostrado que eviten
el deterioro funcional
Mejoría sobre síntomas
y exacerbaciones. No
ha demostrado que
eviten el deterioro
funcional
Mejoría sobre síntomas
Mejoría sobre síntomas,
calidad de vida y
exacerbaciones. No ha
demostrado que eviten el
deterioro funcional
FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo.
394
se han descrito mejorías funcionales sin repercusión
significativa sobre el FEV1 26.
Sin et al 27, en un reciente estudio epidemiológico,
observaron una asociación entre el empleo de CI y la
reducción del riesgo de muerte y de reingreso en ancianos con EPOC. Aunque se trata de un estudio no
aleatorizado ni controlado, su diseño ha reducido notablemente el riesgo de sesgos, pudiendo reflejar mejor el impacto que este tratamiento tiene en la vida
real, ya que en los estudios controlados el tipo de población seleccionada y grado de cumplimiento no
siempre pueden extrapolarse a la práctica clínica habitual. Este efecto favorable de los CI sobre la mortalidad se ha confirmado en otro estudio de cohortes
realizado en pacientes tratados por Atención Primaria en el Reino Unido 28. Sin embargo, será necesario
esperar los resultados de estudios prospectivos controlados (TORCH) para poder disponer de conclusiones más firmes.
El uso de CI puede tener un efecto complementario
cuando se asocia con fármacos broncodilatadores.
Cazzola et al 29 han descrito un efecto aditivo de los
CI con el uso de β2 agonistas o teofilina. Fluticasona
y salmeterol produjeron una mayor mejoría en el
FEV1 que salmeterol de forma aislada, aunque es necesario mantener el tratamiento durante un mínimo
de tres meses para poder valorar adecuadamente la
respuesta. En una serie más reciente, esta misma
asociación produjo mayor mejoría clínica y funcional que cada uno de los componentes por separado 30.
Con la evidencia actualmente disponible puede recomendarse el uso de CI en pacientes con EPOC que no
se controlen adecuadamente con broncodilatadores o
que presenten frecuentes exacerbaciones que requieran tratamiento con antibióticos o corticoides 2,3. También estarían indicados en aquellos pacientes que
presentan una respuesta positiva con corticoides.
Una prueba broncodilatadora o un tratamiento con
un ciclo corto de corticoides predicen mal la eficacia
de los CI a largo plazo 3, por lo que es más adecuado
valorar la respuesta directamente con CI durante un
período mínimo de 6-12 semanas 3.
El uso de corticoides orales en la EPOC estable puede tener un efecto beneficioso en pacientes seleccionados, fundamentalmente en aquellos con características de asma 31. Sin embargo, la posibilidad de
utilizar CI y los efectos secundarios desaconsejan su
uso en la mayoría de los pacientes. El uso de corticoides sistémicos en EPOC estable se ha asociado
con un incremento en la mortalidad, pero no se puede establecer si se debe al propio tratamiento o a la
mayor gravedad de los pacientes 32.
En los últimos años, la utilidad de los corticoides sistémicos se ha valorado fundamentalmente en las exacerbaciones. Este aspecto ha sido revisado recientemente por Wood-Baker para el grupo Cochrane 33.
Hasta enero de 2001 se identificaron 7 estudios controlados. Las conclusiones son que en las agudizaciones de la EPOC los corticoides sistémicos mejoran la
función pulmonar durante las 72 primeras horas de
la exacerbación, con una tasa apreciable de efectos
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secundarios. No dispusieron de evidencias sobre la
eficacia de tratamientos más prolongados. Sin embargo, las series más recientes han demostrado claramente la utilidad de los corticoides sistémicos en el
tratamiento de las agudizaciones de la EPOC. Niewoehner et al 34 observaron un menor número de fracasos terapéuticos, una mejoría funcional más rápida y
menor tiempo de hospitalización en los grupos tratados con esteroides. La elevada incidencia de efectos
adversos, especialmente hiperglucemia, puede justificarse por la dosis utilizada (125 mg cada 6 horas) y
el mayor número de sujetos con diabetes en los grupos tratados con esteroides. En este estudio, un tratamiento durante 8 semanas no produjo un beneficio
adicional respecto del tratamiento durante 2 semanas.
En el estudio de Davies 35, con dosis más bajas de esteroides (30 mg cada 6 horas), se confirmó su eficacia terapéutica y los efectos secundarios fueron transitorios y leves. Más recientemente, Sayiner et al 36
han descrito que una duración del tratamiento de
10 días permite observar mejorías adicionales frente a
tratamientos de 3 días. De este modo, en las exacerbaciones de la EPOC está indicado el tratamiento
con esteroides sistémicos durante 10-14 días, pudiendo ser suficiente en la mayor parte de los casos
dosis iguales o inferiores a 30 mg cada 6 horas durante 3 días y después reducir de forma gradual. Recientemente, Maltais et al 37 han demostrado que dosis altas de CI pueden proporcionar resultados
similares en pacientes con agudización de su EPOC,
pero la evidencia disponible aún es escasa para poder recomendarlo como tratamiento habitual.
Tratamiento sustitutivo con alfa-1-antitripsina
El uso de alfa-1-antitripsina purificada puede ser de
interés en pacientes con fenotipo PiZZ que cursan
con enfisema pulmonar y niveles de alfa-1-antitripsina séricos bajos. Sin embargo, las evidencias científicas que apoyan la utilidad de este tratamiento son insuficientes y su coste económico es muy elevado, por
lo que su uso no está recomendado en todos los pacientes. Existen registros nacionales e internacionales dirigidos a evaluar la eficacia clínica del tratamiento sustitutivo con alfa-1-antitripsina. Del análisis de
algunos de ellos se desprende que el tratamiento sustitutivo posee un leve efecto beneficioso. En el primer
análisis del registro estadounidense del NHLBI y de
un estudio comparativo entre pacientes tratados en
Alemania y no tratados en Dinamarca, parece desprenderse un leve efecto beneficioso con alfa-1-antitripsina, aunque al no ser estudios controlados es
muy difícil afirmar que un determinado beneficio clínico se deba a la terapia sustitutiva y no a la medicación concomitante instaurada para controlar la hiperreactividad bronquial o las infecciones 38,39.
Sin embargo, también se han descrito evoluciones
muy desfavorables a pesar del tratamiento. Por este
motivo se recomienda que los pacientes con enfisema pulmonar en quienes se detecte un déficit de alfa-1antitripsina sean remitidos a alguno de los centros
participantes en el registro español con el fin de que
sean incluidos en el mismo y, eventualmente, puedan
participar en ensayos clínicos controlados con terapia sustitutiva.
Otros tratamientos
Cuando el paciente con EPOC presenta insuficiencia
respiratoria a pesar de un tratamiento correcto,
nuestro objetivo debe ser elevar la PaO2 por encima
de 55-60 mmHg con el fin de obtener una saturación suficiente en sangre arterial que impida la hipoxia tisular. Por tanto, el tratamiento de elección de la
insuficiencia respiratoria crónica secundaria a EPOC
es el aporte suplementario de oxígeno hasta alcanzar
este objetivo, preferentemente mediante cánulas
nasales, un mínimo de 15-18 horas diarias. Esta
medida permite mejorar la supervivencia de estos
pacientes.
Las evidencias disponibles en la actualidad no indican
que el empleo de estimulantes respiratorios sea eficaz
en estos pacientes. La utilización de estos fármacos
se basa en la hipótesis de que el estímulo respiratorio
de estos enfermos es insuficiente para mantener valores gasométricos adecuados. Sin embargo, en la
mayor parte de los pacientes con EPOC y fallo ventilatorio, el estímulo inspiratorio central está aumentado, aunque no se ha podido demostrar si este mayor
estímulo es suficiente, excesivo o insuficiente. Por
otro lado, ciertos fármacos etiquetados como estimulantes respiratorios (bismesilato de almitrine) actuarían
aumentando las resistencias vasculares pulmonares,
lo cual, unido a una reducción del gasto cardíaco,
mejora la relación ventilación-perfusión. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con el oxígeno, no
se ha demostrado un efecto favorable en la supervivencia con el uso de estos fármacos y sí una tasa no
despreciable de efectos secundarios 40.
Se ha descrito que la n-acetilcisteína, además de un
efecto mucolítico, posee actividad antioxidante, proporcionando de este modo un efecto de protección
pulmonar. Este efecto protector puede reducir el número de exacerbaciones, aunque el nivel de evidencia sobre su utilidad real en la clínica es limitado 41.
No existen estudios controlados que avalen el empleo de cromoglicato sódico, nedocromilo sódico ni
antileucotrienos en el tratamiento de la EPOC.
Diversos estudios no han podido demostrar un claro
beneficio de la fisioterapia (drenaje postural, percusión, etc.) en grupos no seleccionados de pacientes.
Sin embargo, en estos pacientes, además del tratamiento farmacológico es necesario diseñar un plan
individual de actuación que incluya una nutrición adecuada y un programa de rehabilitación que permita
aliviar los síntomas y las complicaciones fisiopatológicas resultantes del deterioro respiratorio 42. Dado
que no existe un acuerdo general sobre cuáles son
las mejores técnicas a emplear y su relación coste-beneficio, en todos los casos debe alentarse al paciente
para que camine y realice tareas compatibles con su
situación ventilatoria, pudiendo ser útil en casos seleccionados incluir al paciente en un grupo multidisciplinario de rehabilitación pulmonar.
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Antibióticos
El uso de antibióticos sólo está indicado en las exacerbaciones del paciente con EPOC grave o cuando existan datos clínicos de sobreinfección bacteriana. Este
tratamiento debe mantenerse durante 7-10 días, aunque se han descrito respuestas igualmente favorables
con levofloxacino y moxifloxacino durante 5 días. La
azitromicina puede utilizarse en regímenes de 3-5 días.
Tratamiento quirúrgico
La cirugía de reducción de volumen para el enfisema
es aún una técnica innovadora relativamente reciente
con pocas pruebas clínicas que hayan demostrado la
eficacia de los resultados en la población general,
aunque a fecha de hoy la información disponible permite afirmar que puede ofrecer algún beneficio en
términos de calidad de vida en pacientes rigurosamente seleccionados con enfisema difuso de distribución heterogénea. El trasplante pulmonar sólo debe
valorarse en pacientes jóvenes con grave limitación
clínica y funcional a pesar de un tratamiento correcto.
En la figura 3 se presenta un algoritmo para el abordaje terapéutico de la EPOC.
Futuro del tratamiento de la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica
excesivamente simplista, aunque sí tiene un papel
destacado en un grupo peculiar de enfermos, como
son los homocigotos con fenotipo ZZ y NULL que
cursan con enfisema pulmonar y bajos niveles de alfa-1-antitripsina en suero. Además de la alfa-1-antitripsina, otros inhibidores de las proteasas séricas
podrían ser eficaces en contrarrestar la actividad
elastolítica en el pulmón. La mayor parte de las moléculas se encuentran en fase preclínica de desarrollo. Los pocos estudios clínicos disponibles con estos
fármacos, por el contrario, no han demostrado resultados esperanzadores.
Antioxidantes
Durante los últimos años se ha ido afianzando el
concepto de que el equilibrio oxidantes-antioxidantes
está modificado a favor de los primeros como consecuencia del estrés oxidativo que se observa en fumadores y pacientes con EPOC. Aunque en clínica se
han utilizado diversos compuestos con capacidad antioxidante, exceptuando la n-acetilcisteína, los resultados han sido decepcionantes, de manera que hasta
la fecha ningún estudio ha podido demostrar un efecto favorable de estas sustancias en el control del deterioro funcional de la EPOC.
Inhibidores de proteasas
Inhibidores de mediadores
Se admite que el enfisema pulmonar puede ser la
consecuencia de un disbalance entre una excesiva actividad proteasa y una deficiente actividad antiproteasa endógena. Aunque esta teoría ha gozado de gran
popularidad durante los últimos años, existen múltiples datos que sugieren que dicha aproximación es
Actualmente se están investigando inhibidores selectivos de los mediadores de la inflamación, algunos de
los cuales pueden tener un papel destacado en el
manejo de la enfermedad. Los principales esfuerzos
se han centrado en la interleucina (IL-8), IL-10, leucotrieno B4 y factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa.
Tratamientos quirúrgicos
(trasplante/CRVP)
Oxigenoterapia domiciliaria
Rehabilitación
Glucocorticoide inhalado
Teofilina
(si respuesta favorable)
Anticolinérgico inhalado +
agonista-β 2 de larga duración
Agonista-β 2 a demanda
Abandono tabaco
Fig. 3. Tratamiento de la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica. FEV1: volumen espiratorio forzado en
el primer segundo; CRVP:
cirugía de reducción de volumen pulmonar. Tomada
de Barberà JA, et al 2.
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Moderada
Grave
FEV 1
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Muy grave
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IZQUIERDO ALONSO JL. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA
AMPc
GMPc
Hormona
ATP
Hormona
PDE
Receptor
Receptor
Adenilciclasa
Guanilciclasa
AMPc
5' AMPc
cA-PK
(activo)
Disminuye actividad inflamatoria celular
5' GMPc
cA-PK
GMPc
cGPK (activo)
GTP
cGPK
Disminuye tono músculo liso
Actualmente no existe ningún estudio clínico que haya demostrado su eficacia.
Reparadores del daño alveolar
Puede que en un futuro cercano se desarrollen fármacos capaces de inducir o estimular el crecimiento
de nuevos alveolos. Así, el ácido retinoico activa los
receptores del ácido retinoico intracelulares, los cuales actúan como factores de transcripción para regular la expresión de varios genes, incrementando el
número de alveolos en ratas y, de forma llamativa,
revirtiendo los cambios fisiológicos e histológicos inducidos por la elastasa. Sin embargo, un reciente estudio clínico en fase II no ha confirmado su utilidad
clínica 43.
Inhibidores de la fosfodiesterasa
Fig. 4. Función de la fosfodiesterasa (PDE) en la
respuesta inflamatoria y en
el tono muscular en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. AMPc:
monofosfato de adenosina
cíclico; ATP: adenosina trifosfato.
ficios adicionales respecto de los broncodilatadores
clásicos, aunque aún no se dispone de datos que permitan confirmar esta hipótesis. Sin embargo, los estudios clínicos en fase III no han asegurado su eficacia
clínica.
Nuevas terapias antitabaco
La nicotina no induce respuesta inmunológica. Sin
embargo, unida a proteínas induce anticuerpos que
se unen a la nicotina, bloqueando su paso al sistema
nervioso central (SNC). Su utilidad, así como la de
los antagonistas del receptor canabinoide CB1, que
producen un antagonismo de la estimulación nicotínica de la transmisión dopaminérgica límbica, actualmente está valorándose en ensayos clínicos.
BIBLIOGRAFÍA
El incremento en la concentración celular de AMPc
interviene en la relajación del músculo liso e inhibe la
quimiotaxis, citotoxicidad y activación de las células
inflamatorias (fig. 4). Los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE4) de primera generación (roliprán) produjeron efectos secundarios relacionados con la dosis
como consecuencia de su acción farmacológica en
otros sistemas (fundamentalmente toxicidad neurológica y gástrica). El desarrollo de nuevas moléculas de
segunda generación ha permitido mejorar la capacidad de inhibir la actividad catalítica de la PDE4 derivada del monocito, con menos actividad sobre el sistema nervioso central, pero los estudios clínicos sólo
han demostrado una modesta eficacia clínica 44.
Agonistas β2, antagonistas D2
Recientemente se han desarrollado nuevas moléculas
que controlan los síntomas del paciente, no sólo
mejorando el grado de obstrucción bronquial, sino actuando directamente sobre la disnea a través de
los receptores D2. El resultado sería una reducción
de la broncoconstricción, producción de esputo y,
probablemente, de la disnea, dando lugar a bene-
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