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Conferencia 7-CI-D TEORIA DE LA ANTICIPACION GENETICA EN LA ESQUIZOFRENIA: A PROPOSITO DE UN CASO CLINICO. Autor: z Aranzazu Fernández Rivas* z Miguel Ángel González Torres** * Centro de Salud Mental de Portugalete (Vizcaya). Osakidetza – Servicio Vasco de Salud ** Servicio de Psiquiatría. Hospital de Basurto. Osakidetza – Servicio Vasco de Salud. RESUMEN Dentro de las investigaciones sobre la etiopatogenia de la esquizofrenia se está produciendo en los últimos años un auge de los estudios de genética molecular. Estos están prestando gran atención a los genes inestables y al fenómeno de la anticipación. Se ha encontrado que en varias enfermedades neurológicas de carácter degenerativo, algunas de ellas causantes de síntomas psicóticos, pueden encontrarse repeticiones en número inhabitual de tripletes de bases de ADN, sobre todo cadenas citosina-adenina-guanina o citosina-timina-guanina. Los pacientes esquizofrénicos podrían quizá sufrir trastornos neuropatológicos relacionados con los producidos en esas enfermedades causadas por la función anormal de genes inestables. Estas repeticiones de series de tres bases muestran un patrón de herencia que se denomina anticipación genética y que consiste en que en las sucesivas generaciones la enfermedad muestra mayor severidad y aparece a una edad más temprana. Hay autores que afirman que este patrón se da en la esquizofrenia y, por tanto, puede aplicarse la hipótesis de una expansión anormal de ADN inestable. En base a esta hipótesis se presenta un caso clínico de esquizofrenia en una familia en la que el patrón clínico es compatible con la teoría de la anticipación genética: presentación de la enfermedad cada vez a una edad más precoz y de modo más severo según progresan las generaciones. INTRODUCCION En los últimos años se está produciendo una cuantiosa investigación entorno a la implicación de la genética en la etiopatogenia de la esquizofrenia. Como avances más destacados en este campo destacan la delineación de varios subtipos moleculares genéticos de receptores de dopamina así como la observación de que la anticipación genética parece ocurrir en esta enfermedad (Sasaki y Kennedy 1995). El fenómeno de anticipación genética consiste en un patrón de herencia en el que un determinado trastorno va apareciendo en las sucesivas generaciones a una edad más temprana y de modo más severo. Parece deberse a la expansión de secuencias de trinucleótidos inestables (genes inestables), generalmente citosina-adenina-guanina o citosina-timina-guanina (Bassett y Honer 1994, Sasaki y Kennedy 1995). Esta expansión anormal de ADN inestable se ha detectado en varias enfermedades neurológicas, entre las que destacamos las siguientes: Síndrome del cromosoma X frágil (frágil XA y XE), distrofia miotónica, atrofia muscular espinobulbar, ataxia espinocerebelosa tipo 1 o enfermedad de Huntington. La esquizofrenia, y también el Trastorno bipolar, pueden ser otros trastornos neuropsiquiátrico en los que puedan existir formas familiares causadas por la repetición de trinucleótidos inestables, expresada clínicamente por el fenómeno de anticipación (McInnis et al 1993, Basset y Honer 1994, Sasaki y Kennedy 1995). Algunas investigaciones han corroborado esta hipótesis genética en la esquizofrenia, no obstante, aún son estudios escasos y con un número muy reducido de sujetos. Sirugo y colaboradores (1997) han descrito la existencia de repeticiones inusualmente largas de trinucleótidos citosina-timinaguanina / citosina-adenina-guanina (CTG/CAG) probablemente relacionadas con un locus en el cromosoma 18q en sujetos esquizofrénicos de una familia danesa estudiada. Burgess y colaboradores (1998), centrando se estudio en sujetos con esquizofrenia de inicio en la infancia (los cuales pueden suponerse como posibles sujetos en los que la anticipación genética haya provocado que la enfermedad se presente a una edad tan precoz) hallan un significativo mayor procentaje de repeticiones de CAG/CTG mayor a 180 nocleótidos en los niños varones esquizofrénicos que en los controles sanos. Sin embargo, dado el pequeño número de sujetos que componía la muestra estudiada (n=36) hace que los hallazgos, aunque notorios, no puedan considerarse como definitivos en la explicación de esta hipótesis etiopatogénica. Por todos estos hallazgos parece útil e indicado estudiar el genoma de loa pacientes esquizofrénicos en busca de evidencias sobre la expansión de repeticiones de trinucleótidos inestables. Más no resulta esta labor tan sencilla puesto que el número de repeticiones presentes en los genes es altamente variable dentro de sujetos normales y entre poblaciones. De este modo, es dudoso que se pueda encontrar una asociación significativa utilizando los métodos disponibles en la actualidad. Incluso, el método de detección más aplicado en estos momentos (Detección de expansión repetida, "RED") es insensible a diferencias en repeticiones pequeñas y puede no llegar a detectar diferencias entre una o dos generaciones dentro de una misma familia (DeLisi 1999). De todos los diversos pacientes esquizofrénicos son sin duda los de inicio precoz o muy precoz (inicio en adolescencia o infancia respectivamente) el grupo más interesante a estudiar puesto que según esta teoría representarían probablemente la generación final en el proceso de anticipación, en la cual la enfermedad se presenta mucho más precozmente y de modo más severo. Como un ejemplo clínico exponemos a continuación una familia en la que se evidencia la presencia de esquizofrenia en tres generaciones sucesivas con un patrón hereditario de anticipación genética. Familia que fue detectada en los Servicios de Salud Mental inicialmente al atender al miembro más severamente afectado, el correspondiente a la última generación. CASO CLINICO Carlos llegó a nuestra consulta cuando tenía quince años de edad. La razón que motivó su derivación a nuestro centro fue el haber presentado una conducta heteroagresiva contra otros compañeros del centro escolar por pensar que éstos le "miraban mal". A la exploración se evidenció la presencia de clínica psicótica productiva: extrema angustia con sensación de perplejidad, ideación delirante de tipo paranoide, pseudoalucinaciones auditivas (voces que lo insultaban y voces que comentaban su actividad), bloqueo del pensamiento, afecto inadecuado, conductas heteroagresivas físicas en relación a la temática delirante. Su capacidad de rendimiento escolar se veía por todo ello muy mermada. Su higiene personal era muy descuidada. El inicio de este cuadro clínico había acontecido insidiosamente. La madre no era capaz de relatar su inicio, pero Carlos refería presentar las pseudoalucinaciones auditivas desde hacía aproximadamente dos años. No obstante, la abuela materna afirmaba haber evidenciado "cosas raras" en su nieto desde hacía cuatro o cinco años. Fue diagnosticado de Esquizofrenia Paranoide de inicio muy precoz y medicado con antipsicóticos, los cuales tomó de un modo errático. Como antecedentes psiquiátricos familiares es importante destacar la existencia de esquizofrenia en varios de sus miembros (familia materna): se sospecha en abuelo y dos tías-abuelas (hermanas del anterior), y se conoce con certeza en su madre. Sin embargo hay que reseñar la menor gravedad de la clínica esquizofrénica en la madre, y aún menos en el abuelo materno. La madre tuvo el debut de su trastorno en la adolescencia, pero nunca consultó ni recibió tratamiento por ello. Pudo finalizar sus estudios de formación profesional, establecer una relación de pareja estable durante años (el padre de Carlos, hasta que se separaron cuando él tenía ocho años) y ejercer su oficio laboral, aunque ya en los últimos años ha precisado la ayuda económica de los Servicios Sociales. Durante las entrevistas mantenidas con ella se evidencia la presencia de temática delirante en su discurso con nula conciencia de enfermedad. Ha sido imposible conseguir que acepte recibir tratamiento psiquiátrico al respecto. En general es considerada una mujer "rara", "rencorosa", pero mantiene aún ciertas relaciones sociales y es capaz de encargarse de su labor de ama de casa. No así de asumir los cuidados de su hijo, al que no percibe como enfermo. El abuelo materno desarrolló la enfermedad en los primeros años de su vida de adulto. A pesar de ello pudo ejercer su labor profesional, como padre y cabeza de familia. La crítica que su esposa le hacía era de "raro" y, a veces, "violento". Nunca recibió tratamiento psiquiátrico ni tuvo conciencia de necesitarlo. Los abuelos maternos convivieron juntos durante años hasta que, una vez emancipados sus tres hijos, la abuela materna decidió separarse de su marido. La evolución de Carlos ha sido mucho más grave que la de sus familiares. Debutó más precozmente que ellos, de un modo insidioso, no siguió correctamente la prescripción farmacológica (su madre tampoco consideraba que lo necesitase puesto que no sólo no tenía conciencia de su propio trastorno, sino tampoco de que le ocurriera nada a su hijo más allá de ser un adolescente), su evolución ha sido deficitaria y ha precisado frecuentes ingresos psiquiátricos. En la actualidad tiene 19 años y está recibiendo tratamiento psiquiátrico rehabilitador en un centro de día de enfermos psicóticos. La situación de Carlos y de su madre cada vez es más caótica y desorganizada. Si inicialmente la abuela materna colaboraba algo en los cuidados de su nieto, con el paso de los años se ha ido alejando más dejando a ambos practicamente solos. En la actualidad unicamente cuentan con la ayuda de los Servicios de Salud Mental. Por este aislamiento familiar en el que viven ha sido del todo imposible realizar un estudio genético familiar. Con el abuelo materno y su familia no mantienen ninguna relación desde que los abuelos se separaron hace años. Con los otros dos hermanos de la madre tampoco se relacionan, debido a la distancia geográfica que los separa y, sobre todo, a la distancia afectiva que ponen estos miembros de su hermana psicótica. Y con la familia paterna de Carlos la falta de relación es evidente desde la separación de sus padres. DISCUSION Como podemos observar en esta familia la enfermedad esquizofrénica parece adoptar el siguiente patrón de transmisión: aparece en cada generación en familiares directos, el inicio se va haciendo más precoz según se avanza en las generaciones ( abuelo debutó en la veintena, madre en la adolescencia y Carlos muy probablemente empezó a sufrir los primeros síntomas hacia los diez u once años) y la gravedad del trastorno también se incrementa con el paso de las generaciones. Este modo de presentación en familias, que en ocasiones se ven en las esquizofrenias infantiles, es el que pretende explicar la teoría de la anticipación genética de la esquizofrenia. Sería muy interesante poder llegar a realizar un estudio genético con estos tipos de familias. Estudio que debería realizarse a gran escala para poder superar la dificultad del poder extrapolar resultados cuando se utilizan muestras pequeñas, como ocurre con el realizado por Burgess et al (1998). También tendría que recoger la mayor cantidad de familiares posibles de varias generaciones, lo cual siempre es complicado. Si en base a investigaciones de este tipo se pudiera llegar a detectar exactamente, como ya se ha realizado en otras enfermedades, el substrato genético molecular (¿repeticiones de trinucleótidos inestables?) podría significar un gran avance: el poder acometer verdaderamente la prevención primaria de un trastorno tan devastador, en especial cuando afecta en su inicio a niños o adolescentes. BIBLIOGRAFIA 1. Bassett AS, Honer WG. Evidence for anticipation in schizophrenia. Am. J. Hum. Genet. 1994, 54: 864-870. 2. Burgess CE, Lindblad K, Sidransky E et al. Large CAG/CTG repeats are associated with childhood schizophrenia. Mol Psychiatry 1998, 3: 321-327. 3. DeLisi LE. A critical overview of recent investigations into the genetics of schizophrenia. Current Opinion in Psychiatry 1999, 12: 29-39. 4. McInnis MG, McMahon FJ, Chase GA et al. Anticipation in bipolar affective disorder. Am. J. Hum. Genet. 1993, 53: 385-390. 5. Sasaki T, Kennedy J. Genetics of psychosis. Current Opinion in Psychiatry 1995, 8: 25-28. 6. Sirugo G, Pakstis AJ, Kidd KK et al. Detection of a large CTG/CAG trinucleotide repeat expansion in a danish schizophrenia kindred [letter]. Am. J. Med Genet 1997, 74: 546-548. DIAPOSITIVAS ANTICIPACION GENETICA_____________________________ Patrón de herencia en el que un determinado trastorno o enfermedad aparece en las sucesivas generaciones a una edad más temprana y presentando una clínica más severa. Causa: expansión anormal de secuencias CAG/CTG inestables ANTICIPACION GENETICA_____________________________ Síndrome del cromosoma X frágil (frágil XA y XE) Distrofia miotónica Atrofia muscular espinobulbar Ataxia espinocerebelosa tipo 1 Enfermedad de Huntington ANTICIPACION GENETICA: TRASTORNOS PSIQUIATRICOS Formas familiares en: Esquizofrenia Trastorno Bipolar ANTICIPACION GENETICA EN LA ESQUIZOFRENIA________ Sirugo et al (1997): repeticiones inusualmente largas CTG/CAG (cromosoma 18q) Burgess et al (1998): Esquizofrenia de inicio en la infancia. Significativo mayor porcentaje de repeticiones CAG/CTG mayor a 180 nucleótidos en niños varones esquizofrénicos. ANTICIPACION GENETICA EN LA ESQUIZOFRENIA: DIFICULTADES DE DETECCION (DeLisi 1999) Nº de repeticiones en los genes es muy variable dentro de sujetos normales y entre poblaciones. Dudoso poder encontrar una asociación significativa con los métodos actuales. RED: insensible a diferencias en repeticiones pequeñas. Puede no detectar diferencias entre una o dos generaciones dentro de una misma familia ANTICIPACION GENETICA EN LA ESQUIZOFRENIA: CASO CLINICO Abuelo: inicio en la veintena. Desarrolló actividad laboral. Pudo formar una familia Madre: inicio en la adolescencia. Concluyó estudios de Formación Profesional y pudo desarrollar ejercicio laboral (empeoramiento en los últimos años). Relación de pareja durante varios años. Hijo: inicio probable hacia los diez u once años. Deterioro severo. Varios ingresos psiquiátrico. Tratamiento rehabilitador en Centro de Día. Como citar esta conferencia: Fernández Rivas, A. González Torres, MA. TEORIA DE LA ANTICIPACION GENETICA EN LA ESQUIZOFRENIA: A PROPOSITO DE UN CASO CLINICO. I Congreso Virtual de Psiquiatría 1 de Febrero - 15 de Marzo 2000 [citado: *]; Conferencia 7-CI-D: [14 pantallas]. Disponible en: http://www.psiquiatria.com/congreso/mesas/mesa7/conferencias/7-ci-d.htm * La fecha de la cita [citado...] será la del día que se haya visualizado este artículo.
