Edición - Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes

Revista Chilena de
Endocrinología
y Diabetes
Sumario
Summary
Artículos Originales
Deficiencia somatotrófica en niños: Características clínicas y bioquímicas según
la etiología en 75 casos. Pág. 7 - 16
Original Articles
Somatotrophic deficiency
Report of 75 cases. pp. 7 - 16
Variabilidad fenotípica y estrés oxidativo
endotelial en una familia con hiperaldosteronismo familiar tipo 1. Pág. 18 - 23
Phenotypical variability and endothelial
oxidative stress in a family with type 1
familial hyperaldosteronism. pp. 18 - 23
Casos Clínicos
Diabetes Mellitus Neonatal Transitoria
por duplicación paterna 6q24. Pág. 24 - 28
Case Reports
Transient neonatal diabetes mellitus due
to paternal duplication of 6q24. pp. 24 - 28
Resistencia a la hormona tiroidea y embarazo. Caso clínico. Pág. 29 - 32
Thyroid hormone resistance syndrome and
pregnancy. pp. 29 - 32
Panhipopituitarismo y diabetes insipida
secundarios a hipofisitis linfocitaria en
una paciente con trisomia 12p. Pág. 33 - 36
Panhypopituitarism
and
diabetes
insipidus secondary to a lymphocytic hypophysitis in a patient with trisomy 12p. pp. 33 - 36
Hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral independiente de ACTH: Caso clínico.
Pág. 37 - 40
ACTH independent bilateral macronodular adrenal hyperplasia.
pp. 37 - 40
Artículo por Invitación
Diabetes Mellitus tipo 2. Estado actual y
perspectivas.
Pág. 41 - 46
Invited Review
Type 2 Diabetes Mellitus. Present and
future. pp. 41 - 46
Medical Education
Analysis of a university training program
in endocrinology.
pp. 47 - 51
Docencia
Análisis de un programa universitario
de formación de postgrado en endocrinología, luego de 24 años de su inicio.
Pág. 47 - 51
in
Rev. chil. endocrinol. diabetes 1 (1), 2008: 1 - 80, ISSN 0718-493X
children.
Publicación Oficial
Vol. 1 N° 1
Enero 2008
Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes (Rev. chil. endocrinol. diabetes)
Fundada en Diciembre de 2007 como Órgano Oficial de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes, en
conmemoración de sus 50 años de vida.
Editor
Dr. José Manuel López Moreno
Co-Editor Médico
Dra. Gloria López Stewart
Co-Editor Bioestadístico
Dr. Gabriel Cavada Chacón
Traducción al inglés
Dr. Daniel Bunout Barnet
Secretaria
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Dr. Jorge Sapunar Z.
Dra. Teresa Sir P.
Dra. Paulina Villaseca D.
Dr. Nelson Wohllk G.
Dra. Sylvia Asenjo M.
Dra. Gladys Larenas Y.
Dr. Alberto Maiz G.
Dr. Néstor Soto I.
Ciencias Básicas
Dr. Francisco Pérez B.
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Endocrinología Infantil
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Dra. Andreína Cattani O.
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La Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes se publica Los trabajos enviados son sometidos al sistema de revisión de pares;
trimestralmente y contiene trabajos originales sobre temas de En- esta evaluación está a cargo del Comité Editorial Asesor y de los
docrinología y Diabetes, en su vertiente clínica de adultos y niños, Editores.
y también de Ciencias Básicas relacionadas a la disciplina.
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Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 1 - 200
SOCIEDAD CHILENA DE
ENDOCRINOLOGÍA Y DIABETES
Fundada el 4 de Junio de 1958.
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Directorio 2006 - 2008
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Comité Científico
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Contenido
Content
Editorial
Una buena noticia. 6
José Manuel López M. Editorial
A good new.
José Manuel López M.
Artículos Originales
Deficiencia somatotrófica en niños: Características clínicas y bioquímicas según la etiología en 75 casos. 7 - 16
H. García, I. Arteche, V. Mericq, E. Codner, A. Ávila, C. Henríquez, M.
Eggers, A. Cortinez, T. Salazar, P. Carvallo, R. Román R, F. Ugarte, G.
Iñiguez, F. Beas y F Cassorla.
Variabilidad fenotípica y estrés oxidativo endotelial en una familia
con hiperaldosteronismo familiar tipo 1. 18 - 23
Carlos Stehr, Cristian Carvajal, Hernán Alcaíno, Patricia Lacourt, Andreína
Cattani, Lorena Mosso y Carlos Fardella.
Casos Clínicos Diabetes Mellitus Neonatal Transitoria por duplicación paterna
6q24. 24 - 28
Juan Lammoglia, Nancy Unanue, Diego Sacaquirín, Verónica Peña y Ethel
Codner.
Original Articles 7 - 16
Somatotrophic deficiency in children. Report of 75 cases H. García, I. Arteche, V. Mericq, E. Codner, A. Ávila, C. Henríquez, M.
Eggers, A. Cortinez, T. Salazar, P. Carvallo, R. Román R, F. Ugarte, G.
Iñiguez, F. Beas y F Cassorla.
6
Phenotypical variability and endothelial oxidative stress in a family
with type 1 familial hyperaldosteronism. 18 - 23
Carlos Stehr, Cristian Carvajal, Hernán Alcaíno, Patricia Lacourt, Andreína
Cattani, Lorena Mosso y Carlos Fardella. Case Reports Transient neonatal diabetes mellitus due to paternal duplication of
6q24.
24 - 28
Juan Lammoglia, Nancy Unanue, Diego Sacaquirín, Verónica Peña y Ethel
Codner.
Resistencia a la hormona tiroidea y embarazo. Caso clínico. 29 - 32
José M Domínguez, René Baudrand y José M. López.
Thyroid hormone resistance syndrome and pregnancy.
José M Domínguez, René Baudrand y José M. López.
Panhipopituitarismo y diabetes insipida secundarios a hipofisitis
33 - 36
linfocitaria en una paciente con trisomia 12p. Andrea Sepúlveda, Francisca Eyzaguirre, Fanny Cortés y Hernán García.
Panhypopituitarism and diabetes insipidus secondary to a lymphocytic hypophysitis in a patient with trisomy 12p.
33 - 36
Andrea Sepúlveda, Francisca Eyzaguirre, Fanny Cortés y Hernán García.
Hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral independiente de
ACTH: Caso clínico. 37 - 40
Soledad Velasco, Carmen Castillo y José M. López.
ACTH independent bilateral macronodular adrenal
hyperplasia.
Soledad Velasco, Carmen Castillo y José M. López.
Artículo por Invitación Diabetes Mellitus tipo 2. Estado actual y perspectivas. Manuel García de los Ríos. 41 - 46
Invited Review
Type 2 Diabetes Mellitus. Present and future.
Manuel García de los Ríos.
29 - 32
37 - 40
41 - 46
Docencia 47 - 51 Análisis de un programa universitario de formación de postgrado en endocrinología, luego de 24 años de su inicio. José Manuel López y Carlos Fardella.
Medical Education
Analysis of a university training program in endocrinology.
José Manuel López y Carlos Fardella.
47 - 51
Humanismo, Ética y Sociedad Prometeo, ¿castigo merecido? José Carlos Bermejo.
52 - 53
Ethics, Humanism and Society Prometeus, deserved punishment?
José Carlos Bermejo.
52 - 53
Personajes de la Endocrinología Profesor Arturo Atria Ramírez.
Nelson Wohllk.
54 - 56
Outstanding Endocrinologist
Professor Arturo Atria Ramírez.
Nelson Wohllk.
54 - 56
Profesor Francisco Donoso Donoso.
Enrique López.
Professor Francisco Donoso Donoso.
Enrique López.
Entrevista 57 - 58
Entrevista con el Dr. Héctor Escobar-Morreale. Rincón de la Bioestadística 59 - 60
Introducción a la Estadística.
Gabriel Cavada y Claudio Silva.
Educación de Pacientes 61 - 62
Nódulos en la glándula tiroides.
Adaptado de Hormone Foundation USA.
Autoevaluación 63 - 66
Preguntas de Endocrinología y Diabetes Mellitus. José Manuel López y Gloria López.
67 - 68
Noticias desde la SOCHED Alejandro Martínez. Interview
Interview with Dr. Héctor Escobar-Morreale.
57 - 58
The Biostatistical corner Introduction to Statistic.
Gabriel Cavada y Claudio Silva.
Patient Education
Thyroid Nodules.
Adapted from Hormone Foundation USA.
Self assessment
Questions of Endocrinology and Diabetes Mellitus.
José Manuel López y Gloria López. 59 - 60
News from SOCHED Alejandro Martínez. 67 - 68
Instructions for Authors Requirements for submission.
List of Abbreviations.
70 - 77
Instrucciones para los Autores Requisitos para enviar artículos.
Tabla de Abreviaturas.
70 - 77
61 - 62
63 - 66
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 6-6
Editorial
Una buena noticia
E
l advenimiento de una revista nueva en el ambiente médico y científico nacional, y en este caso dedicada a la Endocrinología, merece ser considerada como una muy buena y promisoria noticia.
La nueva publicación, que se llama “REVISTA CHILENA DE ENDOCRINOLOGÍA Y DIABETES”, nace con el carácter de órgano oficial de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes. Ello significa que Sociedad y Revista comparten
objetivos e intereses, dentro de la necesaria independencia editorial a que debe aspirar una publicación que se respete y sea
respetada.
La idea de crear la Revista, hoy hecha realidad en este primer número, se genera un año antes en el seno del Directorio de la
Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes, como otro gran paso en el ya largo camino recorrido por ella en pos de hacer
tangible el compromiso de la Sociedad con el desarrollo de la disciplina y del apoyo a sus miembros y a la medicina chilena en
general. Esta decisión, sacar a luz una publicación periódica, es factible en el contexto actual de madurez de la Sociedad Chilena
de Endocrinología y Diabetes: no en vano, median entre su fundación y la aparición de esta Revista 50 fructíferos años de un
persistente y ascendente desarrollo. Es con el soporte de este historial de mantenido crecimiento en el cual se basa el augurio de
buen éxito que tendrá esta iniciativa, hecha hoy realidad.
En toda acción de trascendencia es necesario hacer algunas consideraciones que dicen relación con la oportunidad de tal acción,
el nicho que ella pretende ocupar, la factibilidad de ser realizada y la disponibilidad del soporte técnico y económico que permita
no sólo su aparición, sino su sustentación en el tiempo.
Respecto a la oportunidad no puede ser mejor la coyuntura actual, cuando la Sociedad que le da origen cumple medio siglo de
vida. Tal como a los 25 años de existencia ella se hizo adulta adquiriendo su personalidad jurídica y primeros estatutos, hoy, 25
años más tarde, es capaz de representarse en una publicación que, sin escatimar esfuerzos, pueda detentar la calidad científica
que nuestros lectores se merecen y esperan.
Esta nueva publicación pretende hacerse cargo de un conjunto de necesidades y demandas. El área de la Endocrinología y la
Diabetes, en su vertiente clínica tanto de adultos como de niños, ha registrado un persistente aumento en cuanto a producción
científica, generándose una creciente dificultad y retardo en acceder a la publicación de sus trabajos, dada la ausencia en Chile
de un órgano de difusión específica de la disciplina. Esta necesidad hasta ahora ha sido solventada mayoritariamente por la Revista Médica de Chile y la Revista Chilena de Pediatría, entidades que, sin embargo, deben también responder a la demanda de
numerosas otras especialidades, situación que explica el retraso en la comunicación de los trabajos.
La factibilidad de realizar esta publicación y cumplir con sus objetivos es responsabilidad compartida entre todos los socios,
cada uno en su particular posición: todos y cada uno constituimos el capital humano y científico que augura la consecución de
esa meta. Este Editor, conociendo acabadamente el pensamiento del Directorio actual de la Sociedad, está convencido que éste le
asigna una alta prioridad a esta amplia participación. Dicho de otro modo, no habrá merma en el entusiasmo y la voluntad para
sobrellevar o superar las dificultades, haciendo que el horizonte sea promisorio desde el día uno.
Los elementos técnicos necesarios para hacer realidad la publicación están ya disponibles y son de excelente calidad. Se contará
con asesoría profesional en los variados detalles que van desde la diagramación hasta la entrega oportuna al subscriptor del
número correspondiente.
El financiamiento económico, que permita a la vez dar estabilidad en el tiempo y no signifique una carga financiera para la Sociedad, ha sido abordado con una fórmula novedosa donde el avisaje está considerado, con estricto apego al buen gusto y a la
independencia de intereses.
Por las consideraciones anteriores, este nacimiento debe constituir para todos los miembros de la Sociedad Chilena de
Endocrinología y Diabetes una amalgama de legítimo orgullo por el logro societario, satisfacción por el estímulo que significa a
su propio trabajo endocrinológico y esperanzadora tranquilidad por el futuro de nuestra disciplina en Chile.
Les deseo que disfruten este número de la naciente Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes.
El Editor
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 7-16
Artículo Original
Deficiencia somatotrófica en niños: características
clínicas y bioquímicas según la etiología en 75 casos
H. García 1, I. Arteche 2, V. Mericq 2, E. Codner 2, A. Ávila 2, C. Henríquez 2, M. Eggers 2, A. Cortinez 2,
T. Salazar 2, P. Carvallo 3, R. Roman 2, F. Ugarte 4, G. Iñiguez 2, F. Beas 2, F. Cassorla 2.
Somatotrophic deficiency in children. Report of 75 cases
Background: Somatotrophic deficiency (SDMT) can be due to a deficiency of growth hormone releasing hormone
(GHRH), growth hormone (GH) or insulin like growth factor I (IGF-I). Although its clinical features have been thoroughly described, the diagnosis is still controversial. Now there is an effective treatment with GH or IGF-I for these
patients. Aim: To analyze the main clinical, etiological and laboratory characteristics of 75 SD patients (44 males),
aged 9.4 + 4.5 years, with severe growth retardation. The diagnosis was confirmed by the lack of response to two GH
stimulation tests (Clonidine, Glugagon or Insulin) and low levels of IGF-I or insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3). Results: In 34 patients (46 %), the cause of DSMT was considered idiopathic (DSMT-I), in 31 (41
%) there was an organic cause (DSMT-O), most commonly caused by malformations or pituitary tumors and in 10
(13 %), it was genetic (DSMT-G) (three patients with Laron’s Syndrome, five with mutations of GH gene and 2 with
probable mutations of Prop-1 and Pit-1 genes). IGF-1 levels, were significantly lower in DSMT-O and DSMT-G than
in DSMT-I (21.2± 46.1, 23.4±30.3 ng/mL and 50.2 ± 48.3 ng/mL, respectively). The lowest height score corresponded
to DSMT-G, compared to DSMT-O and DSMT (–5.7 ± 0.9, -4.0±1.6 and –4.3±1.2 DS, respectively) Conclusions:
The high percentage of organic and genetic etiologies in our patients can be due to the systematic search of these
diseases. DSMT-G (Laron, mutations in GH and Pit-1 genes) had the most severe growth retardation.
E
Introducción
l retraso marcado de crecimiento constituye un
desafío diagnóstico y terapéutico en la endocrinología infantil. Las etiologías son tan variadas
que involucran prácticamente a toda la pediatría. Uno de
los diagnósticos posibles es la deficiencia somatotrófica (DSMT), caracterizada por retraso severo de la talla,
retardo de la velocidad de crecimiento y niveles bajos
de GH y/o IGF-1. Este cuadro es poco frecuente y su
tratamiento complejo y costoso, por lo que estos casos
tienden a concentrarse en centros especializados.
Clínica Santa María.
Universidad de los Andes
1
Instituto de Investigaciones
Materno Infantil (IDIMI),
Hospital San Borja Arriarán.
2
Departamento de Biología
Celular y Molecular, Facultad
de Ciencias Biológicas,
Pontificia Universidad
Católica de Chile
3
Hospital Exequiel González
Cortés. Universidad de Chile.
4
Recibido el 2 de octubre,
2007.
Aceptado el 14 de
noviembre, 2007.
muestran en la Figura 1).
La deficiencia de GH puede ser aislada o acompañada de
falencia de otras hormonas hipofisiarias, constituyendo
un hipopituitarismo de mayor o menor grado. Los casos en los cuales la única hormona afectada es la GH
(deficiencia aislada de GH) son en su mayoría idiopáticos. Un 5-20% corresponden a mutaciones del gen de
la GH o del receptor de GHRH 1,2 las que pueden ser de
expresión autosómica dominante, recesiva o ligadas al
cromosoma X.
La DSMT puede derivar de alteraciones del eje somatotrófico, desde el hipotálamo hasta los receptores hormonales en los cartílagos de crecimiento. De esta forma, si
la falla es hipotalámica no se produce el factor liberador de GH (GHRH); si ella radica en la hipófisis, no se
secreta suficiente GH y si está asentada en los tejidos
periféricos se manifiesta como insensibilidad de ellos
a la GH.
La insensibilidad a GH, aunque puede presentarse en enfermedades graves, desnutrición, daño hepático o renal,
en la mayoría de los casos es de origen genético 3,5 por
mutaciones del receptor de GH o por defectos posteriores al receptor, denominados en su conjunto como Síndrome de Laron. Asimismo, se han descrito mutaciones
en el gen de la IGF-1 que afectan su síntesis o liberación 6 y también mutaciones en el receptor y en la unidad
ácido lábil encargada de su transporte 7 .
A su vez, todos estos defectos pueden ser de naturaleza
genética o adquirida y corresponder a defectos de las
propias hormonas o de sus receptores. (Los distintos niveles del eje somatotrófico que pueden ser afectados se
La DSMT no tratada tiene consecuencias graves tanto en
La incidencia de la DSMT ha sido estimada en 1/3500
a 1/10000 personas dependiendo de la población en estudio 8,9 .
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 7-16
Artículo Original
la etapa infantil como en la adulta. En los niños determina una talla final muy baja y en los adultos se puede
agregar patología cardiovascular por su acción en el metabolismo lipídico y composición corporal 10,11 .
Este estudio comunica una serie importante de pacientes
pediátricos con DSMT, atendidos en forma consecutiva
en nuestra Institución (IDIMI).
Objetivos
El objetivo del presente estudio fue estudiar las características clínicas y etiológicas de una serie importante de
niños chilenos con DSMT, atendidos entre los años 1990
y 2001. También, correlacionar la presentación clínica y
la gravedad de las manifestaciones con el tipo etiológico
de la DSMT. El diseño corresponde a un estudio de tipo
retrospectivo observacional.
Sujetos, Material y Métodos
Unidad de observación: IDIMI, Hospital San Borja
Arriarán. Santiago, Chile.
Los 75 pacientes estudiados fueron todos niños derivados desde diferentes regiones de Chile a IDIMI por talla
baja grave (<2,5 DS) y deficiente velocidad de crecimiento. Consultaron entre los años 1990 y 2001 y fueron
estudiados según un protocolo establecido (Figura 2).
En todos ellos se realizó estudio general para descartar
otras causas de talla baja, que incluyó examen genético
y cariograma en las niñas, perfil bioquímico, evaluación
tiroidea y medición de anticuerpos anti-endomisio. Se
descartaron los pacientes con Síndrome de Turner o sus
variantes.
Los 75 pacientes (44 varones y 31 mujeres) tenían
9,4+4,5 años de edad promedio (0,8 a 21,3 años) y fueron catalogados como portadores de DSMT (Tabla 2).
El diagnóstico se sospechó por déficit grave de talla sumado a características clínicas propias de la deficiencia
somatotrófica (facies infantil, frente prominente, hipoplasia nasal, voz aguda, microgenitalismo e historia de
hipoglicemia) y se confirmó mediante dos pruebas de
estímulo de GH, una de ellas con clonidina (en mayores
de 3 años) o glucagón (menores de 3 años), y la otra con
insulina, en las cuales la respuesta máxima al estímulo
fue menor a 7ng/mL, asociado a niveles bajos de IGF-1
y/o IGFBP-3 (Figura 2).
Una vez establecido el diagnóstico de DSMT, se realizó
estudio por imágenes de la región hipotálamo-hipofisiaria (TAC o RNM) para descartar etiología orgánica. En
los casos con deficiencia de GH aislada, sin anormalidades en el estudio de imágenes selares, se efectuó estudio
molecular del gen de GH. Las mutaciones en este gen
se identificaron mediante aislamiento del DNA genómico de linfocitos periféricos, usando Southern Blot y
amplificación por PCR, digestión enzimática para iden-
tificar algunas mutaciones conocidas y secuenciación
posterior. La mutación descrita del gen Pit-1 y la del
Prop-1 se sospechó en dos casos que presentaban conjuntamente deficiencia de GH, TSH y Prolactina. El análisis molecular de estos genes no ha sido realizado hasta
la fecha. En los casos de insensibilidad a GH (Síndrome
de Laron) se investigaron posibles mutaciones en el receptor de GH, mediante estudios realizados en el National Institute of Health, en Estados Unidos, y en nuestro
centro, según la técnica descrita 12 .
La DSMT se clasificó como de origen orgánico (DSMTO) si había alteraciones en el estudio radiológico de la
región selar. Se consideró de origen genético (DSMT-G)
comprobar mutación en el gen de GH o de su receptor,
y de origen idiopático (DSMT-I), cuando no estuvieron
presentes las razones anteriores.
Determinaciones hormonales
Los niveles de GH fueron determinados por RIA con una
sensibilidad de 0,8 ng/mL y coeficientes de variación
(CVs) intraensayo e interensayo de 10% y 6,5%, respectivamente. Los reactivos para la medición de GH fueron
donados por el National Hormone and Pituitary Program
(human GH-I-3, antihuman GH-2 antisera, human GHRP). Los niveles séricos de IGF-I fueron medidos con
un RIA desarrollado localmente 13 , después de extracción
con etanol. La sensibilidad de este método es de 5 ng/
mL y los CVs intra e interensayo de 8,6% y 10,2%, respectivamente.
Los niveles de IGFBP-3 fueron determinados por un
ensayo immunorradiométrico (IRMA) comercial de
Diagnostic System Laboratories (Webster, TX, EE.UU.).
La sensibilidad de este ensayo es 0,1 mg/L, con CVs intra e interensayo de 1,1% y 1,8%, respectivamente. Los
resultados se presentan como promedios + DS.
Las diferencias entre los grupos se calcularon con el test
t de Student.
Resultados
En el período de 11 años (1990-2001) en IDIMI se identificaron 75 pacientes con talla baja grave y deficiente
velocidad de crecimiento, cuyo estudio permitió catalogarlos como DSMT. La edad cronológica promedio del
total fue 9,4+4,5 años y la edad ósea 6,3+3,6 años. El
peso corporal y la talla de nacimiento promedios fueron
3144+632 g y 47,8+3,4 cm, respectivamente.
Según el origen de la DSMT se clasificaron como DSMTG, DSMT-O y DSMT-I.
Las características clínicas y antropométricas de los 75
pacientes se muestran en la Tabla 1.
Etiología de la deficiencia de GH
De los 75 pacientes estudiados, en 34 (46%) la deficien-
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 7-16
Artículo Original
cia de GH se consideró DSMT-I. En 31 (41%) fue orgánica (DSMT-O) y en 10 (13%) genética (DSMT-G).
Al momento del diagnóstico hubo compromiso de otras
hormonas hipofisiarias en 6 de 34 con DSMT-I y en 12
de 31 y 2 de 10 de los catalogados como DSMT-O y
DSMT-G, respectivamente, siendo la más frecuente el
déficit de TSH. Sólo 4 de 31 niños con DSMT-O presentaron diabetes insípida.
Entre las causas orgánicas, las más frecuentes correspondieron a alteraciones del desarrollo de la hipófisis
(12 casos, incluyendo 6 pacientes con silla turca vacía
y/o aracnoidocele selar), seguidas por 9 casos de tumores del SNC (4 craneofaringeomas, 2 meduloblastomas.
y 1 ependimoma y 1 retinoblastoma), 2 secundarios a
irradiación del SNC y 2 casos con interrupción del tallo
hipofisiario.
En cuanto a las causas genéticas compartieron similar
frecuencia el Síndrome de Laron (3 casos) y la mutación
del gen de GH (4 casos). La insensibilidad a GH (Síndrome de Laron) incluyó una mutación puntual en el gen
del receptor de GH con deleción de 2 bases, 118 y 119,
en el exón 4, que corresponde al dominio extracelular
del receptor 14 (Figura 2) y dos casos de una mutación en
el codón 180 del exon 6 del gen del receptor de GH, que
introduce un nuevo sitio de splicing 15, que corresponde a la misma mutación descrita en los enanos de Loja,
Ecuador, la serie más numerosa publicada (56 sujetos
afectados) 4 .
Los niños con mutaciones en el gen de GH corresponden
a deficiencia tipo 1a (2 casos) por una mutación de 7 kb
y 3 a deficiencia tipo 2 por dos mutaciones diferentes,
en la primera y la otra en la quinta base de una zona de
splicing del intron 3, resultando ambas en pérdida del
exon 3 de la GH 16,17 (Figura 3). A pesar de no contar aún
con estudio molecular, dos pacientes fueron incluidos
como DSMT-G dada la alta sospecha clínica de déficit
del Pit-1, al presentar, concomitantemente, disminución
de prolactina y tiroxina (Tabla 4).
Al correlacionar las características antropométricas y
bioquímicas de los pacientes con deficiencia de GH con
la etiología, se observó un mayor compromiso de talla
en las DSMT-G (-5,7± 0,9 DS) con respecto a las DSMTO y DSMT-I (-4,0±1,6 DS y -4,3±1,2 DS, respectivamente). Asimismo, las DSMT-G y DSMT-O presentaron
valores de IGF-1 de 21,2 ± 46,1ng/mL y 23,4±30,3 ng/
mL, respectivamente, los cuales a pesar de su gran variabilidad, fueron significativamente menores que en los
casos idiomáticos, cuyo valor fue 50,2 ± 48,3 ng/mL.
Los niños con probable mutación en el gen de Pit-1 fueron los que tuvieron valores más bajos de GH e IGFBP-3
(0,5+0,5 ng/dL y 0,5+0,1 mg/L, respectivamente), mientras que los menores valores de IGF-1 se observaron en
los casos de mutación del gen de GH (Tabla 5).
Los pacientes con insensibilidad a GH eran los de mayor edad al momento del diagnóstico (16,8+4,1 años),
mayor compromiso de talla (-7,4+2,0 DS) y de peso
(-3,5+1,6 DS), además de presentar niveles de GH muy
por sobre los valores normales, lo cual es propio de este
diagnóstico. Estos pacientes tenían fenotipo característico con macrocefalia relativa, abombamiento frontal,
adiposidad central y escleras oculares azules, elemento
clínico descrito en el Síndrome de Laron y en la deficiencia de Prop-1.
Los pacientes con mutación del gen de GH y los con probable mutación del gen Pit-1, presentan un fenotipo muy
similar, sin escleras azules, agregándose microgenitalismo. La mayoría de los DSMT-I presentaban únicamente
adiposidad central y facies infantil.
Respuesta máxima de GH a las pruebas de estimulación
En todos los pacientes la respuesta a las pruebas de estimulación estuvo muy por debajo de lo considerado
normal (>7 ng/dL). En los 57 niños en edad prepuberal el valor promedio de GH después del estímulo fue
1,9+1,5 ng/dL, mientras que en los 18 prepúberes fue
3,5+1,5 ng/dl (Tabla 2). Aunque en los prepuberales no
se hizo impregnación con esteroides sexuales, los niveles extremadamente bajos de GH hacen poco probable la
presencia de falsos positivos.
Sensibilidad de IGF-1 e IGFPB-3
La correlación entre IGFPB-3 e IGF-1 y las pruebas de
estímulo fue alta, de tal manera que la sensibilidad de
IGF-1 fue 95,2% ó 86,4% (dependiendo si el punto de
corte se aplicaba para los valores de IGF-1, en -1 DS
o -2 DS, respectivamente). La sensibilidad de IGFBP-3
fue de 90,5% ó 95,2%, aplicando el mismo criterio. Al
considerar ambas en conjunto, la sensibilidad aumentó
a 100% (Tabla 3).
Discusión
Este trabajo analiza las características clínicas, bioquímicas y etiológicas de una serie numerosa de pacientes
chilenos con DSMT que fueron atendidos en el curso
de la última década en IDIMI. Destaca la alta incidencia de causas orgánicas y genéticas en su etiología. Las
DSMT-G presentan un fenotipo peculiar con más grave
compromiso de talla, abombamiento frontal y microgenitalismo. Asimismo, sus niveles de IGF-1 son los más
bajos. La DSMT-O se acompaña más frecuentemente de
compromiso de otras hormonas hipofisiarias, mientras
que la DSMT-I corresponde mayoritariamente a déficit
aislado de GH.
Todos nuestros casos presentaban una clara deficiencia
de GH, aun considerando que los métodos para establecer tal déficit son controvertidos 18 , ya que la estimación
de la secreción de GH no es precisa. En este sentido,
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 7-16
Artículo Original
ninguna prueba de provocación simula satisfactoriamente el patrón normal de secreción de GH 19 , además
que las definiciones de respuestas normales o anormales varían según los diferentes centros de estudio (valor
máximo normal de GH entre 5 y 10 ng/dL) 20 , y dependen
de la edad. También hay que considerar que las concentraciones de esteroides sexuales influyen en los niveles
de GH, como se demuestra en niños prepuberales que,
no respondiendo a las pruebas de provocación, lo hacen
normalmente luego de un breve tratamiento con esteroides sexuales 21,22 . Por último, la reproducibilidad de las
pruebas de provocación es pobre 23,24 .
Así, el diagnóstico de DSMT no puede basarse exclusivamente en las determinaciones de GH y debe considerar el contexto del cuadro clínico del paciente, el registro cuidadoso de la curva de crecimiento, la maduración
ósea, los antecedentes familiares, y la determinación de
los niveles de IGF-1 e IGFBP-3.
Todos nuestros pacientes presentaban valores de GH
muy por debajo de los considerados normales tanto para
la etapa prepuberal como para la puberal. Estas concentraciones se correlacionaron con la gravedad del compromiso antropométrico y de IGF-1 e IGFBP-3. Es así
que los pacientes con DSMT-G presentaron el déficit de
talla más pronunciado, junto a los niveles más bajos de
GH, IGF-1 e IGFBP-3, coincidente con lo comunicado
en la literatura 25 y permitiendo hacer un diagnóstico precoz en la mayoría de los casos.
El hecho de que en nuestros pacientes prepuberales no
hiciéramos impregnación con esteroides sexuales antes
de las pruebas de estímulo para GH, pudiera hacer plantear la posibilidad de falsos positivos, sin embargo, el
cuadro clínico característico y los niveles de GH extremadamente bajos hacen que esto sea poco probable.
Sobre la base de los resultados de las pruebas de estímulos de nuestros pacientes y la alta sensibilidad de IGF-1
e IGFBP-3, hecho demostrado por nuestro grupo 26 , pudimos establecer un punto de corte para las pruebas de
estímulo en el diagnóstico de deficiencia de GH, el que
fue 5 ng/dL en pacientes prepuberales (sin impregnación
previa) y 7,5 ng/dL en los puberales, valor que se obtiene de sumar 2 DS al promedio de las determinaciones
obtenidas.
En cuanto a la sensibilidad de IGF-1 e IGFBP-3 para
el diagnóstico de DSMT, ésta fue similar al considerar
como punto de corte <1 DS (95%). No obstante, la sensibilidad era mayor para IGFBP-3 si se tomaba como corte
<2 DS. Lo anterior se puede explicar porque la IGFBP3
a diferencia de IGF-1, varía menos con la edad, es menos dependiente del estado nutricional y tiene una clara
relación con los niveles de GH 28,29 . Al considerar ambas
mediciones en conjunto, la sensibilidad sube a 100%, lo
que apoya su determinación en el estudio de pacientes
con sospecha de DSMT. La gran sensibilidad encontrada
10
para IGF-1 e IGFBP-3 es mayor que la descrita en otros
estudios 27-30 , lo que puede explicarse por la gravedad de
la deficiencia de GH observada en nuestra población.
La mayor parte de los casos de DSMT comunicados en
la literatura son de origen idiopático (60-70%), pero
cada vez más en este grupo se reconocen mutaciones
que afectan distintos locus, como el gen del GHRH y
su receptor el gen de GH, o a factores de trascripción
(mutaciones en el gen del HESX1, LHX3, Prop-1 y
Pit-1) 25, 31-35 .
Las causas orgánicas que afectan el sistema nervioso
central corresponden a 20-25% de los casos. Las más
frecuentes son las alteraciones de la anatomía hipofisiaria, la hipoplasia y disrupción del tallo hipotálamo-hipofisiario 36 (hoy posibles de diagnosticar con Resonancia
Nuclear Magnética), y las tumorales (craneofaringiomas, germinomas, gliomas, neurofibromas) 37,38 . Además,
incluyen algunas malformaciones cerebrales (holoprosencefalia y displasia septo-óptica) 39,40 , traumatismos
(perinatales u otros) 36 , infecciones (encefalitis viral,
bacteriana o fúngica) 41 ; hipofisitis autoinmune 42 e irradiación cerebral 43 , esta última cada vez más frecuente en
niños que sobreviven al cáncer.
En la literatura las causas de origen genético fluctúan
entre 5% y 10%, aunque con el descubrimiento de nuevas mutaciones aumentará la importancia de este grupo.
Al analizar los porcentajes correspondientes a las diferentes etiologías de DSMT (46% SDMT-I, 41% DSMT-O
y 13%DSMT-G) y compararlos con las series presentadas en Norteamérica, Europa y Japón 44 , en nuestra serie se constata mayor porcentaje de causas orgánicas y
genéticas. August y colaboradores publicaron una serie
numerosa de pacientes con deficiencia de GH, de los
cuales el 72% correspondió a causa idiopática y sólo el
23% a causa orgánica 45 .Cabe señalar que muchos de los
pacientes incluidos en dicho estudio no cumplirían con
nuestros criterios de inclusión. La magnitud de la etiología genética publicada varía entre 5% y 10%.
La mayor incidencia de etiología orgánica y genética
que describimos puede deberse a la estrictez de los criterios diagnósticos, así como a la búsqueda sistemática
de estas patologías. La incidencia de causas orgánicas
en nuestra serie puede estar sobredimensionada por la
inclusión de casos con aracnoidocele selar y silla turca
vacía, los cuales también pueden considerarse como variantes anatómicas. La gran definición de las imágenes
de RNM de hipófisis e hipotálamo favorecen una mejor
aproximación anatómica a las DSMT, de manera que en
muchas insuficiencias de GH consideradas idiopáticas,
la RNM puede ahora revelar anomalías en la región selar. Así, Fujisawa 46 describió en 1987 los primeros casos de interrupción del tallo pituitario (ITP) en niños
con enanismo hipofisario idiopático, manifestado como
desaparición del tallo o al menos no visualización de
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 7-16
Artículo Original
él, (señal no identificada tras el gadolinium), hipófisis
anterior hipoplásica y neurohipófisis ausente o ectópica.
Posteriormente, numerosos autores realizaron estudios
de RNM en niños con deficiencias idiopáticas, encontrando ITP en 20% a 40 % de los casos, frecuentemente
asociadas a hipoplasia de la anterohipofisis y a neurohipófisis ectópica 47,48 . Parece existir una cierta relación
entre la forma completa de este síndrome de tallo no
visualizado o interrumpido y la forma incompleta constituida por un tallo filiforme, de modo que ésta podría
corresponder a una variante atenuada de la primera 49 .
Estudios recientes sugieren que así como casi todos los
casos de tallo “adelgazado” se traducen en deficiencias
aisladas de GH, las ITP completas están ligadas a panhipopituitarismo 50 . La etiopatogenia de este síndrome permanece sin aclarar. La hipótesis traumática, como podría
ser el nacimiento por fórceps y la vascular (isquemia),
va perdiendo terreno a favor de una hipótesis genética
(varios casos en una misma familia, predominio masculino y mayor asociación a malformaciones cerebrales: 12% versus 7% en los con déficit de GH con RNM
normal) 51 . Sólo la RNM practicada sistemáticamente en
pacientes con déficit de GH parcial o completo, aislado
o múltiple, puede confirmar o rechazar la existencia de
esta anomalía. En el caso de ITP, si el déficit de GH es
aislado, es necesario el seguimiento de los pacientes, ya
que otras deficiencias hipofisarias pueden aparecer en el
curso de la observación.
En resumen, una alta incidencia de anormalidades hipofisiarias está presente en el déficit idiopático de GH;
los compromisos deficitarios hormonales son más dependientes del tipo de anormalidad hipofisiaria que del
tamaño de la hipófisis. La hipoplasia hipofisiaria y la
interrupción del tallo, junto a la ectopia de la neurohipófisis deberían ser consideradas como una entidad diferente que refleja un compromiso precoz del desarrollo
del hipotálamo e hipófisis.
La mayoría de los casos en nuestra serie se estudiaron
con TAC y los menos con RNM. Es probable que si todos
hubiesen sido estudiados con RNM de última generación
hubiera aumentado aún más la incidencia de trastornos
orgánicos hipotálamo-hipofisiarios.
Sobre la base de nuestros resultados, que demuestran un
significativo número de casos de origen genético, sugerimos ampliar los estudios moleculares en búsqueda de
deleciones o mutaciones del gen de GH en el caso de
deficiencia aislada de GH o de Prop-1, Pit-1, HESX o
LHX3, o en casos de deficiencias hormonales múltiples,
los señalados factores de trascripción. Estos factores se
expresan en la hipófisis según un calendario secuencial
muy preciso, durante el cual el ectodermo oral, inicial-
mente invaginado hacia el sistema nervioso central,
se diferencia en distintas líneas celulares. El primero
en aparecer es el HESX 1 que inicia la diferenciación
hipofisiaria y de los nervios ópticos. Su mutación se
relaciona con el Síndrome de Displasia Septo Óptica,
caracterizado por deficiencias hormonales hipofisiarias
múltiples, micro o anoftalmía y ausencia de cuerpo calloso y/o septum pellucidum 25 . El LHX3 es un factor de
trascripción que aparece en forma posterior al HESX 1 y
su mutación produce ausencia de GH, TSH, Prolactina y
Gonadotropinas, sumados a versión anterior y rotación
de los hombros 34 . Las mutaciones del Prop-1 producen
deficiencia hormonal que compromete las mismas líneas
hormonales anteriores, sumadas a un fenotipo con escleras azules y disminución del ángulo de flexión de los
codos. En las series publicadas de deficiencias hormonales múltiples la mutación de este factor es la más frecuente 52 . Las mutaciones del Pit-1 generan ausencia de
GH, Prolactina y TSH; esta última puede manifestarse
en forma más tardía 34 .
El tratamiento de la DSMT con GH humana (extraída
de hipófisis en un comienzo, y posteriormente con GH
recombinante) o IGF-1 en los casos de insensibilidad a
GH, ha demostrado ser exitoso a través de más de cuatro
décadas 53 . Los pacientes pediátricos a los cuales se ha
suministrado GH presentan crecimiento acelerado, pudiendo, en teoría, alcanzar su talla diana adulta si el tratamiento se inicia precozmente. Sin embargo, esta meta
no se logra en la mayoría de los casos, implicando que
existen aspectos del tratamiento con GH que aún pueden
ser optimizados 54 . En la etapa adulta los pacientes no
sustituidos con GH tienen mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares por alteraciones en la composición
corporal, metabolismo lipídico y glucídico. Además, estos sujetos presentan disminución de la masa muscular
y de la mineralización ósea y algunas alteraciones en su
estado anímico 55,56 , todo lo cual se puede revertir en un
porcentaje significativo administrando GH 57 .
Dado el alto costo del tratamiento y el bajo nivel económico de la mayoría de nuestros pacientes, es necesario
desarrollar un programa a escala nacional que contemple
financiar, en los que cumplan los criterios de deficiencia
de GH, su estudio y tratamiento. En ese sentido, nuestro trabajo constituye un llamado de atención hacia ese
objetivo.
En resumen, se presenta una serie de 75 casos de deficiencia somatotrófica, la mayor publicada en Chile. En
ella se analizan las características clínicas y de laboratorio de la DSMT relacionándola con su etiología. La
mayoría correspondió a deficiencia idiopática de GH,
aunque la incidencia de causas orgánicas y genéticas es
mayor que la publicada en otras series.
11
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 7-16
Artículo Original
Tabla 1. Características antropométricas de los pacientes con DSMT.
Sexo
n (%)
Estado Puberal
n (%)
Hombres
Mujeres
44
(58,7)
(31)
Prepuberal
(41,3)
Puberal
57
(76,0)
18
(24,0)
n
Promedio
DS
Mínimo
Máximo
Edad (años)
75
9,40
4,50
0,80
21,40
Edad ósea (años)
75
6,30
3,20
0,25
13,00
Peso de Nacimiento (g)
75
3144
632
1350
4900
Talla de nacimiento (cm)
75
48
3,30
36
54,00
Talla al diagnóstico (DS)
75
- 4,50
1,60
0,15
8,86
Peso al diagnóstico (DS)
75
- 2,30
1,10
0,15
4,87
DS: Desviación estándar
Tabla 2. Respuesta máxima de GH en los test de estimulación en pacientes con DSMT.
Puberal
Prepuberal
n
Promedio
DS
n
Promedio
DS
Edad (años)
57
13,1
4,2
18
8,1
4,0
GH (ng/dL)
57
3,5*
2,0
18
1,9
4,0
GH promedio + 2 DS (ng/dL)
57
7,5*
4,9
DS: Desviación estándar
*p<0.05
Tabla 3. Sensibilidad de IGF-1 e IGFBP-3.
Punto de corte
< 1 DS
< 2 DS
IGF-1 (%)
95,2
86,4
IGFBP-3 (%)
95,2
90,5
IGF-1+IGFBP-3 (%)
100
100
DS: Desviación estándar
12
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 7-16
Artículo Original
Tabla 4. Etiología de la deficiencia somatotrófica (DSMT) en 75 casos (1990-1998).
CAUSA:
n
%
IDIOPÁTICA (DSMT-I):
34
45,3
Tumoral.
9
12,0
Agenesia, hipoplasia o ectopia hipofisiaria
11
14,6
Aracnoidecele, silla turca vacía
6
8,0
Irradiación del SNC
2
2,6
Corte de tallo hipotálamo-hipofisiario
2
2,6
Total
31
41,3
Mutación gen GH: IGHD Tipo I-A (deleción gen de GH)
2
2,6
IGHD Tipo 2 (mutación puntual intrón 3)
3
4,0
Mutación probable gen Pit-1 o Prop1
2
2,6
Mutación gen receptor de GH
3
4,0
Total
10
13,3
ORGÁNICA (DSMT-O):
GENÉTICA (DSMT-G):
Tabla 5. Etiología de la deficiencia somatotrófica (DSMT) en 75 casos (1990-1998).
Etiología
N
E. Osea
(años)
Edad
(años)
Talla
(cm)
Peso
(kg)
Gh Máx
(ng/dL)
Igf1
(ng/mL)
Igfbp3
(mg/L)
χ
DS
χ
DS
χ
DS
χ
DS
χ
DS
χ
DS
χ
DS
Idiopática
34
7,9
4,0
5,6
2,9
- 4,3
1,2
- 2,4
0,9
1,9
1,2
50
48
1,0
0,5
Orgánica
31
10,5
3,6
7,6
3,3
- 4,0
1,6
- 2,0
1,2
2,1
1,4
21
46*
1,2
0,6
S.de
Larón
3
16,8
4,1
7,5
0,7
- 7,4
2,0**
- 3,5
1,6
22,0
6,6
43
31
0,9
0,7
Mutación
gen GH
5
6,8
7,0
3,9
6,1
- 5,3
0,3**
- 2,5
1,2
1,0
0,9
18
13*
0,6
0,1
Mutación
probable
gen Pit-1
o Prop 1
2
5,2
1,6
1,2
1,8
- 7,2
0,2**
- 2,9
1,6
0,5
0,5
22
4*
0,5
0,1
Total
75
9,4
4,5
6,3
3,2
- 4,3
1,6
- 2,3
1,6
1,7
1,3
46
44
1,0
0,6
* p<0.05 con respecto a etiología Idiopática
** p<0.05 con respecto a etiología Idiopática y Orgánica
El cálculo excluye pacientes con Síndrome de Larón
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Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 7-16
Artículo Original
Talla < p 3 y velocidad de crecimiento < p 0 y retraso Edad ósea
Perfil Bioquímico
T4 libre-TSH
Caroteno, Ac. Antiendomisio
Normales
FSH, LH, Cariograma (mujeres)
IGF-1, IGFBP-3
Test GH Clonidina (Glucagón)
IGF`s y GH
IGF`s bajo GH
normal
normal/elevada
IGF`s y GH
bajos
Test GH: Insulina
Tac o RNM silla turca
Talla baja constitucional
Resistencia a
Talla baja idiopática
GH (S. Laron)
Cortisol, Prolactina, FSH, LH
Deficiencia de GH
Múltiple
Estudio gen GH
Estudio otras mutaciones
Aislada
Estudio gen receptor de GH
Figura 1. Esquema de las alteraciones en la secreción y acción de GH e IGF.
(Mericq V y Cassorla F 1997. Sistema hormona del crecimiento-efector y su rol en el crecimiento infantil. Rev. Chil. Pediatr. 68:
27-37. Reproducido con permiso de los autores y de la Rev.Chil. Pediatr.)
Figura 2. Paciente de 14 años con Síndrome de Laron debido
a mutación del dominio extracelular del receptor de GH.
14
Figura 3. Paciente de 9 años con mutación tipo II a del gen
de GH.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 7-16
Artículo Original
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Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 18-23
Artículo Original
Variabilidad fenotípica y Estrés Oxidativo Endotelial en
una familia con Hiperaldosteronismo Familiar tipo I
Carlos B. Stehr 1*, Cristian A. Carvajal 1a, Hernán Alcaíno 3a, Patricia Lacourt 2, Andreína Cattani 2, Lorena
M. Mosso 1, Carlos E. Fardella 1.
Phenotypical variability and Endothelial Oxidative Stress
in a family with type I Familial Hyperaldosteronism
Departamento de Endocrinología, 2Dpto. Pediatría,
Unidad Endocrinología Infantil, Facultad de
Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
3
Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas,
Universidad de Chile.
a
: Bioquímico
1
Correspondencia a:
Carlos Fardella B.
Departamento de Endocrinología
Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica
de Chile.
Lira 85, 5º piso
Santiago-Chile.
Teléfono: 056-02-354 3095.
Fax: 056-02-638 5675.
E-mail: [email protected]
* Dr. Carlos Stehr se encuentra realizando
residencia en Endocrinología con financiamiento de
la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes.
Recibido el 11 de octubre, 2007.
Aceptado el 2 de noviembre, 2007.
Background: Type I familial hyperaldosteronism (HAF-I) is caused by the presence of a chimeric
gene CYP11B1/CYP11B2 which encodes an enzyme with aldosterone synthetase activity regulated by
ACTH. HAF-I patients present with severe hypertension at young ages and a greater risk of stroke.
Aim: To characterize clinical and biochemical presentation of family members with HAF-I. To evaluate endothelial oxidative stress markers before and after glucocorticoid treatment. Patients and
Methods: We evaluated three family members with HAF-I confirmed with a genetic test (XL-PCR) for
chimeric gene CYP11B1/CYP11B2. The index case was a 13 years old boy with stage 2 hypertension
(Joint National Committee VII th report), plasma aldosterone/ plasma renin activity (AP/ARP) ratio of
161 and normal plasma potassium. His father had primary hyperaldosteronism diagnosed at 25 years
of age with hypertension and hypokalemia. His sister was 15 years old, with a normal blood pressure
and an AP/ARP ratio of 37.6. Results: All subjects had plasma xanthine-oxidase levels in the upper
limit of normal. Malondialdehyde was above normal in the index case and his father. These markers
returned to normal with glucocorticoid treatment. Conclusions: We report a HAF-I carrying family
with a wide phenotypical variability between affected members. Elevation of endothelial oxidative
stress markers and its normalization after glucocorticoid treatment, may indicate that aldosterone
produces endothelial damage and increases cardiovascular risk.
E
Introducción
l hiperaldosteronismo primario (HAP) se debe a la
producción autónoma de aldosterona por la zona
glomerulosa de la corteza suprarrenal. Su secreción es independiente del eje renina angiotensina, por lo
que en este tipo de pacientes se encuentran niveles de renina suprimida con aldosterona elevada. La hipertensión
arterial en estos casos se debe a la acción de la aldosterona
a nivel renal, aumentando la reabsorción renal de sodio, el
volumen intravascular y, por lo tanto, la presión arterial 1.
La aldosterona produce efectos directos sobre varios órganos, describiéndose daño a nivel del corazón y endotelio,
lo que podría traducirse en fibrosis miocárdica, reducción
de la fibrinolisis y disfunción endotelial. En diferentes
estudios se ha demostrado que los pacientes con HAP tienen más incidencia de hipertrofia ventricular izquierda y
mayor cantidad de eventos cardiovasculares que los esperados para su nivel de presión arterial al compararlos con
hipertensos esenciales 2,4.
Investigaciones recientes señalan que la elevación de la
aldosterona plasmática (AP) podría jugar un rol en la progresión de la enfermedad cardiovascular. Al combinarse la
18
aldosterona con dieta rica en sodio se induce una respuesta
vascular inflamatoria que es independiente de la elevación de la presión arterial. Esta respuesta se caracteriza
por infiltración perivascular de leucocitos y remodelación
vascular fibrinoide de la capa media vascular 5.
Estudios en ratas con hipertensión arterial inducida por
aldosterona mostraron aumento del estrés oxidativo endotelial (EOE) y de la respuesta génica secundaria a ésta, la
cual fue sustancialmente abolida al administrar antagonistas del receptor de mineralocorticoides. En animales tratados con eplerenona se ha demostrado una disminución
del EOE, grosor de la íntima e inflamación vascular 6,7. Un
marcador de EOE es la xantin-oxidasa, enzima encargada
de catalizar el paso de hipoxantina a xantina. La elevación
de esta enzima aumenta la producción de especies reactivas derivadas del oxígeno (EROS), con la consiguiente
oxidación de moléculas a nivel endotelial, entre las cuales
se encuentran los ácidos grasos 8. Algunos productos de
este fenómeno oxidativo pueden ser medidos, como lo es
el malondialdehído, molécula derivada de la oxidación de
ácidos grasos a nivel endotelial 9,10.
Un modelo ideal para evaluar el efecto de aldosterona en
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 18-23
Artículo Original
estos marcadores lo constituye el hiperaldosteronismo primario familiar tipo I (HAF-I), ya que en estos pacientes el
exceso de aldosterona se normaliza con el uso de glucocorticoides a diferencia de otras patologías, en las cuales
sólo es posible bloquear el efecto de aldosterona con el
uso de espironolactona. Esto es así porque en el HAF-I la
producción de aldosterona se encuentra bajo el control de
la ACTH y, por lo tanto, es posible tratar administrando
glucocorticoides.
El HAF-I se produce por una recombinación desigual
entre los genes que codifican para la 11ß-hidroxilasa
(CYP11B1) y la aldosterona sintetasa (CYP11B2), resultando un gen quimérico que tiene actividad de aldosterona
sintetasa, pero regulado por ACTH 11,13. Este gen quimérico
contiene, en su porción amino terminal, los elementos que
determinan la respuesta a ACTH, fusionados a la secuencia codificadora del gen CYP11B2. Sujetos con HAF-I
presentan hipertensión arterial más severa y una mayor
incidencia de eventos vasculares cerebrales que pacientes
portadores de HAP esporádico 14. Sin embargo, se reportó
en 1 familia italiana sujetos portadores del gen quimérico
CYP11B1/CYP11B2 sin manifestaciones clínicas de hiperaldosteronismo 15.
Recientemente, nuestro grupo detectó una familia en la
cual tres de sus miembros son portadores de hiperaldosteronismo familiar tipo I. El objetivo del estudio fue caracterizar la presentación clínica y bioquímica de familiares
con HAF-I, evaluando además marcadores de EOE antes
y a los 2 meses de iniciado el tratamiento específico con
glucocorticoides en estos pacientes.estos pacientes.
Pacientes y Métodos
Pacientes:
El caso índice corresponde a un varón de 13 años que consultó por hipertensión arterial (HTA) 180/110 mmHg. El
estudio de hipertensión arterial secundaria demostró aldosterona plasmática (AP) 48,4 ng/dL; actividad de renina
plasmática (ARP) <0,2 ng/ml·h y relación AP/ARP 161,3,
diagnosticándose hiperaldosteronismo primario. Potasio
plasmático (3,5 mEq/L) y TAC de suprarrenales normales.
Se inició tratamiento antihipertensivo con Nifedipino lográndose normalización de cifras tensionales (Tabla 1). A
su padre se le diagnosticó HAP a los 25 años de edad en
relación a HTA etapa 2 (criterios JNC VII) e hipokalemia
severa; actualmente en tratamiento con amiloride 20 mg
c/12 h vo; AP 69,4 ng/dL; ARP 1,5 ng/ml·h; relación AP/
ARP 46,2; potasio plasmático normal (4,2 mEq/L); índice
de masa corporal (IMC) 31,2 (Tabla 1). El caso índice tiene 2 hermanas, de 16 y 15 años, siendo la hermana mayor
sólo por línea paterna. Ambas son normotensas y no tienen
antecedentes mórbidos de importancia. La hermana menor, de 15 años, es eutrófica (IMC 22,8), destacando AP
11,3 ng/dL; ARP <0,2 ng/ml·h; relación AP/ARP 37,6 y
potasio plasmático normal (4,1 mEq/L) (Tabla 1).
Para confirmar la existencia de un HAF-I se realizó estudio genético para gen quimérico CYP11B1/CYP11B2
al caso índice y a 12 familiares directos, encontrándose
afectados sólo el caso índice, su padre y hermana de 15
años (Figura 1), no pesquisándose la mutación en otros
integrantes de la familia.
En los 3 casos que se confirmó el diagnóstico de HAF-I,
se evaluó antes y a los 2 meses de iniciado el tratamiento con glucocorticoides: presión arterial, AP, ARP, potasio plasmático, malondialdehído (MDA) y xantín-oxidasa
(XO). Antes de iniciar los glucocorticoides se evaluó la
edad ósea, tanto en el caso índice como en su hermana. El
tratamiento específico se realizó con dexametasona en el
padre (0,5 mg/día vo) y hermana (0,25 mg/día vo). En el
caso índice, por encontrarse en periodo de crecimiento, se
indicó cortisol (10 mg/m 2 superficie corporal, fraccionado
en 3 dosis diarias) para evitar supresión del eje hipófisis
suprarrenal y no interferir con la talla final. Se obtuvo
consentimiento informado de todos los participantes de
acuerdo a las guías de la declaración de Helsinki y la aprobación del Comité de Ética de la Facultad de Medicina de
la Pontificia Universidad Católica de Chile.
Métodos:
Evaluación bioquímica.
La AP fue medida por radioinmunoensayo directo utilizando un kit comercial (Diagnostic Products, Los Angeles CA). La variación intra e interensayo fue 5,1% y
7,1% respectivamente, siendo el valor normal de 1 a 16
ng/dL. La ARP fue evaluada por radioinmunoanálisis
de Angiotensina I, obtenida por generación enzimática, kit comercial DIASORIN con variabilidad intra e
interensayo de 6,1% y 6,6%, respectivamente. Su rango de normalidad se encuentra entre 1,3 y 4 ng/ml·h.
El límite inferior de determinación de ARP fue 0,2 ng/
ml·h. El potasio plasmático fue medido por potenciometría indirecta-ion selectivo en equipo automatizado
HITACHI, con límites de referencia entre 3,5-5,0 mEq/L.
Evaluación de estrés oxidativo endotelial.
Los niveles plasmáticos de MDA fueron determinados por
medio de la técnica descrita por Castro et al. 16. Se realizó una curva de calibración con una solución estándar de
MDA (Merck) 100µM. Luego, a 300 µL de plasma se agregaron 200 µL de TCA 10% y 500 µL de TBA y se colocaron a baño maría durante 1 hora a 90ºC. Luego de enfriar
los tubos, se procedió a una centrifugación de 3.500 x g
durante 10 minutos a 4ºC, y las absorbancias del sobrenadante se determinaron por espectrofotometría a 532nm. La
concentración de MDA se expresó en µM. Las variaciones
inter e intraensayo fueron de 2,1% y 5,3%, respectivamente, siendo sus márgenes de referencia entre 0,3 a 1,1 uM.
La actividad de XO en plasma se determinó de acuerdo
a la metodología descrita por Prajda et al. 17, en la cual se
19
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 18-23
Artículo Original
siguió, espectrofotométricamente a 290 nm, la formación
de ácido úrico a partir de una solución de xantina. La actividad se expresó como unidades arbitrarias (UA) por mL
de plasma, con un rango normal de referencia de 0,06 a
0,23 UA x ml -1 x min -1. Las variaciones inter e intraensayo
fueron 6,5% y 5,2%, respectivamente.
Estudio genético.
Se realizó siguiendo el protocolo descrito por Jonsson 18.
Se determinó la presencia del gen quimérico CYP11B1/
CYP11B2 y del gen de la aldosterona sintetasa CYP11B2.
El DNA genómico se extrajo de leucocitos de sangre periférica. El DNA aislado de cada paciente fue sometido a
2 reacciones de amplificación realizadas simultáneamente
mediante XL-PCR. En la primera reacción el primer sense
(5´ TCC TTC ATC TAC CTT TGG CTG GGG 3´) es específico para la región 5´ del gen de la aldosterona sintetasa.
En la segunda reacción el primer sense (5´TCA TGC ACC
CCC AAT CAG TCC CTG 3´) es específico para la región
5´ del gen de 11ß-hidroxilasa. En ambas reacciones el primer antisense (5´GAG TCC TCC AGC TGC CTC TCA
ACC 3´) es específico para la región del intron E del gen
de la aldosterona sintetasa. Los primers están dirigidos
contra regiones de la CYP11B1 y CYP11B2 que no son
homólogas entre ellas, permitiendo la especificidad de la
reacción. En cada reacción se incluyó un control positivo
y otro negativo para confirmar la especificidad de la reacción. El producto de amplificación se visualizó en transiluminador-UV tras electroforesis en gel de Agarosa 0,8%
con bromuro de etidio.
Resultados
Variabilidad fenotípica.
El caso índice debutó con hipertensión arterial etapa
2 (JNC VII), sin hipokalemia, a diferencia de su padre,
quien al momento del diagnóstico de hiperaldosteronismo primario presentaba hipertensión arterial etapa 2 (JNC
VII) asociado a hipokalemia importante, la cual se corrigió con amiloride 20 mg c/12 hrs vo. La hermana, a pesar
de ser portadora del gen quimérico CYP11B1/CYP11B2,
tenía presión arterial y potasio plasmático normales.
Los tres pacientes al momento de la evaluación presentaban presión arterial y potasio plasmático normales, encontrándose el caso índice y su padre bajo tratamiento
antihipertensivo. En el caso índice se observó una relación AP/ARP muy elevada, seguida en magnitud por la del
padre y hermana (161, 3, 56, 2 y 37, 6 respectivamente)
(Tabla 1). Tras 2 meses de tratamiento con glucocorticoides los pacientes persistieron normotensos, habiéndose
suspendido el tratamiento antihipertensivo en el caso índice y en su padre. En este último se suspendió el amiloride,
manteniendo el potasio plasmático normal. El padre y la
hermana, que fueron tratados con dexametasona, normalizaron su AP (5,1 y 15 ng/dL), ARP (3,1 y 0,9 ng/ml·hr)
20
y relación AP/ARP (1,64 y 17,3 respectivamente). En el
caso índice se observó normalización de AP (8,7 ng/dL),
persistiendo suprimida la ARP. La relación AP/ARP disminuyó a 29.
Marcadores de estrés oxidativo endotelial.
En los tres pacientes estudiados se observó aumento en
los marcadores de estrés oxidativo endotelial, variando
la magnitud del aumento entre ellos. Los niveles de Malondialdehído se encontraron elevados en los 3 pacientes,
siendo mayores en el caso índice y su padre (2,3 uM y
2,1uM, respectivamente) que en la hermana (1,5 uM). En
todos los pacientes los niveles basales de xantin-oxidasa
se encontraron en el límite superior del rango de referencia (Tabla 2).
Tras 2 meses de tratamiento con glucocorticodes se observó en los tres pacientes normalización de la aldosterona
plasmática y de la relación AP/ARP sólo en el padre y
en la hermana. En el caso índice la relación se mantuvo
levemente elevada en relación a ARP suprimida. Los marcadores de estrés oxidativo endotelial se normalizaron con
el tratamiento en todos los pacientes (Tabla 2).
Discusión
Este estudio demuestra una gran variabilidad en la expresión fenotípica en sujetos portadores de HAF-I en una familia chilena. Además, encontramos una elevación de los
marcadores de EOE que se normalizaron con la corrección
de la aldosterona plasmática.
En relación al fenotipo, en esta familia encontramos que
los pacientes portadores del gen quimérico CYP11B1/
CYP11B2 presentan variabilidad fenotípicas entre ellos.
En el caso índice, la hipertensión arterial se inició a una
edad temprana, sin presentar hipokalemia, mientras que
su hermana 2 años mayor, es normotensa y solamente
presenta evidencias bioquímicas de exceso de aldosterona. Su padre debutó con hipokalemia severa asociada a
la hipertensión arterial. Este hecho ha sido comunicado
por Fallo et al. 15 en una familia italiana en la cual el padre
del caso índice era normotenso a pesar de ser portador
del gen quimérico CYP11B1/CYP11B2. La variabilidad
fenotípica encontrada no puede ser explicada por factores
ambientales como la alimentación o la ingesta de sodio, ya
que los tres sujetos viven en el mismo hogar, no existiendo
diferencias de este tipo entre ellos, a pesar de que el padre
era obeso y los 2 hijos eutróficos. Otra explicación podría
ser la existencia de penetrancia génica incompleta, dada
por la presencia de genes protectores para el desarrollo
de hipertensión arterial en la paciente afectada, pero normotensa.
Encontramos elevación de los marcadores de EOE en los
tres pacientes (MDA, XO). Este hallazgo apoya la hipótesis de que la aldosterona es capaz de estimular directamente la producción a nivel del endotelio de EROS con
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 18-23
Artículo Original
el consiguiente aumento de XO 9, produciéndose la oxidación de lípidos de membrana y el consiguiente aumento
del MDA 10.
Al tratar a los pacientes con glucocorticodes se observa
que los dos que recibieron dexametasona normalizaron la
AP, la ARP y la relación entre ellas. En el caso índice se
normalizó la AP, manteniendo una relación AP/ARP levemente elevada. Este hecho se debe, probablemente, a que
este paciente por encontrarse aún en etapa de crecimiento
fue tratado con cortisol, el cual tiene menor vida media y
menor efecto supresor sobre el eje hipotálamo-hipófisissuprarrenal. Este menor efecto supresor de ACTH no sería
capaz de mantener la ARP en un nivel normal durante todo
el día, pero sí lograría normalizar la AP, previniendo la exposición del endotelio vascular a concentraciones suprafisiológicas de aldosterona. Tras el tratamiento se observó
disminución y normalización de los marcadores de EOE,
aportando nueva evidencia sobre el efecto deletéreo de la
aldosterona sobre el endotelio, el cual sería reversible al
normalizar la aldosterona. El uso de glucocorticoides en
estos pacientes no debería influir sobre la disminución del
EOE, ya que los glucocorticoides ejercen su efecto anti
inflamatorio actuando sobre la expresión de reguladores
génicos como son el NF-kß y el activador de proteína 1 19.
Éstos se encuentran involucrados en la respuesta inflamatoria en una etapa posterior a la formación de EROS y el
aumento de xantin-oxidasa. Estudios experimentales han
reportado un aumento en la expresión de xantin-oxidasa
con el uso de dexametasona 20.
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones, siendo la primera el bajo número de pacientes incluidos en la evaluación. El HAF-I corresponde a menos del 1% de los pacientes portadores de hiperaldosteronismo primario, teniendo
una baja incidencia en la población general, lo que no permite obtener una casuística más extensa. Otra posible limitación es el corto período de tratamiento con glucocorticoides, sin embargo, en este tiempo se logró normalizar
los marcadores de estrés oxidativo.
En conclusión, en este estudio pudimos observar una amplia variabilidad fenotípica en pacientes portadores de
HAF-I, sugiriendo que este cuadro no siempre se presenta
como una enfermedad grave. La elevación de los marcadores de EOE y su posterior normalización con el tratamiento del HAF-I aporta nueva evidencia sobre el posible
mecanismo fisiopatológico por el cual la aldosterona produciría daño a nivel del endotelio y aumento del riesgo
cardiovascular. Los resultados obtenidos deben ser confirmados en un estudio de mayor tamaño.
Tabla 1. Características clínicas y bioquímicas antes del tratamiento con glucocorticoides en pacientes con hiperaldosteronismo primario familiar tipo I.
Edad
(años)
Pº Art.
(mmHg)
IMC
AP
(ng/dL)
ARP
(ng/ml·h)
AP/ARP
K+
(mEq/L)
Caso Índice
13
110/60
18,6
48,4
<0,2
161,3
3,5
Padre
45
130/80
31,2
69,4
1,5
46,2
4,2
Hermana
15
120/80
22,8
11,3
<0,2
37,6
4,1
Pº Art = Presión Arterial. IMC = índice de Masa Corporal. AP = Aldosterona plasmática. ARP = Actividad de Renina Plasmática.
K+= Potasio plasmático.
21
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 18-23
Artículo Original
Tabla 2. Marcadores de estrés oxidativo antes y 2 meses post inicio de glucocorticodes en pacientes con hiperaldosteronismo familiar tipo I.
Caso índice
Padre
Hermana
Pº Art.
mmHg.
AP
VR: 2,5-16
ng/dL
AP/ARP
VR: <25
XO
VR:0,06-0,23 UAxmL-1x min-1
MDA
VR:0,3-1,1 uM
Pre
110/60
48,4
161
0,23
2,3
Post
130/80
8,7
29
0,14
1,1
Pre
130/80
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96/61
15,6
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1,1
Pº Art = Presión Arterial. AP = Aldosterona plasmática. AP/ARP = Relación Aldosterona plasmática/Actividad de Renina Plasmática.
XO = xantin-oxidasa. MDA = Malondialdehído. VR = Valor de Referencia.
1
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5
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7
8
3,0 kb 1,2 kb 0,5 kb -
AS
3,0 kb 1,2 kb 0,5 kb -
GQ
Figura 1. Amplificación por XL-PCR de gen quimérico CYP11B1/CYP11B2 (GQ) y gen de la aldosterona sintetasa CYP11B2
(AS) en DNA de leucocitos de caso índice, padre, 2 hermanas y abuelos paternos. Columnas de derecha a izquierda: 1.- H20.
2.- Abuelo paterno. 3.- Abuela paterna. 4.- Padre. 5.- Hermana sana. 6.- Hermana portadora. 7.- Caso índice. 8.- Control negativo.
Financiamiento: Fondecyt Nº 1070876. Proyecto becado UC PG-11/07.
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23
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 24-28
Casos Clínicos
Diabetes Mellitus Neonatal Transitoria por duplicación
paterna 6q24
Juan Javier Lammoglia, Nancy Unanue, Diego Sacaquirín, Verónica Peña, Ethel Codner.
Transient Neonatal Mellitus Diabetes due to paternal
duplication 6q24
Instituto de Investigaciones Materno Infantil (IDIMI),
Facultad de Medicina,
Universidad de Chile.
Servicio de Neonatología Hospital San Borja Arriarán y
Escuela de Medicina.
Universidad de Chile.
Correspondencia a:
Dra Ethel Codner.
Instituto de Investigaciones Materno Infantil (I.D.I.M.I.).
Escuela de Medicina, Universidad de Chile,
Casilla 226-3.
Santiago. Chile.
Telefono: 562-424 82 80 -562
Fax:424 72 40.
Email: [email protected]
Neonatal diabetes mellitus is defined as severe hyperglycemia beginning during the first six months
of life, lasting at least one month and needing insulin as a treatment. The incidence is about 1 in
200.000 born alive. We report a preterm female newborn, small for gestational age, whose actual
age is 19 months. At the third day of life she became severely ill, with serious shock, losing 20% of
her weight at birth. Laboratory work-up showed a blood glucose level of 633 mg/dl, hypernatremia, metabolic acidosis and renal failure. During the initial 4 months she was treated with insulin
infusions that were tapered and finally discontinued at four months of age. The molecular study
of this patient showed abnormal maternal methylation at chromosome 6 and the novo paternal
duplication of 6q24.
(Key words: Diabetes; Neonatal; Manifestation; Insulin; Imprinting)
Recibido el 10 de septiembre , 2007.
Aceptado el 16 de octubre, 2007.
L
Introducción
a diabetes mellitus neonatal (DMN) se define como
la aparición de hiperglicemia en el transcurso de
los primeros 6 meses de vida, la que debe persistir
durante al menos un mes y requerir insulina como tratamiento. Su incidencia es de de 1 en 200.000 recién nacidos
vivos 1. El cuadro clínico se caracteriza por pérdida de
peso y deshidratación grave. Frecuentemente existe el antecedente de retraso de crecimiento intrauterino. El laboratorio certifica la hiperglicemia e hipernatremia, ambas
de gran magnitud, que no revierten hasta que el paciente
es tratado con insulina e hidratación adecuada 2,4.
La diabetes neonatal puede presentarse bajo una forma de
evolución transitoria y otra de carácter permanente. La
forma transitoria (DMNT), en que se logra suspender la
insulina en el transcurso del primer año de vida 2,4, es la
más frecuente y corresponde al 60% de los casos. La mayor parte de los casos de DMNT se debe a alteraciones en
el cromosoma 6q24. En los sujetos sanos esta región está
metilada en los alelos provenientes de la madre y, por lo
tanto, sólo se expresan los genes del cromosoma paterno. En la DMNT asociada a alteraciones del cromosoma 6
existe sobreexpresión del DNA proveniente del alelo paterno, lo que puede ocurrir por duplicación del cromosoma
paterno por isodisomía uniparental, en que ambos alelos
fueron heredados del padre, o por defectos en la metilación del alelo materno.
24
Otras formas de DMNT se deben a mutaciones activantes
en el gen ABCC8, localizado en el cromosoma 11p15.1 que
codifica para el receptor de sulfonilurea (SUR1). Una tercera forma de DMNT es causada por mutaciones en el gen
KCNJ11 que codifica para la subunidad Kir6.2 del canal
de potasio, también localizado en el cromosoma 11p15.1
5,6
. Estos dos últimos genes forman parte del canal de potasio sensible al ATP presente en la célula B pancreática,
regulador clave en la liberación de insulina.
El objetivo de este trabajo es presentar las características
clínicas y el manejo con insulina hasta el retiro gradual de
ésta en un recién nacido con diabetes neonatal transitoria,
en quien se confirmó una duplicación 6q24 de novo.
Caso Clínico
Recién nacido femenino prematuro de 35 semanas y pequeño para la edad gestacional (peso: 1.860g y talla: 43
cm), que al tercer día de vida presentó shock profundo
por deshidratación grave con pérdida del 20% de su peso
de nacimiento. El laboratorio mostró glicemia de 633
mg/dL; sodio de 180 meq/lL; acidosis metabólica con pH
7,18; bicarbonato 7,1 meq/L y elevación de creatinina a
1,4 mg/dL. Al examen físico destacaba hipotonía importante, pobre conexión con el medio, hernia umbilical,
macroglosia con leve anteversión de las narinas y puente
nasal deprimido.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 24-28
Casos Clínicos
Se inició corrección de la deshidratación con suero salino
normal y la hiperglicemia con infusión de insulina en goteo (0,1 U/kg/h) que debió aumentarse hasta 0,14 U/kg/h.
Luego de 36 horas de tratamiento se logró la estabilización
de la paciente, pero presentó como complicación asociada,
desde el inicio, insuficiencia renal poliúrica, que hizo difícil el cálculo de aportes de líquidos, de los requerimientos
de glucosa, electrolitos e insulina, especialmente en los
primeros días.
La paciente requirió insulina endovenosa durante 4 semanas. Durante las dos primeras semanas de vida permaneció
en régimen cero y nutrición parenteral por el riesgo de
enterocolitis necrosante (riesgo mayor por shock prolongado y prematurez con retardo marcado del crecimiento
intrauterino). Posteriormente comenzó con alimentación
enteral continua en forma progesiva, hasta suspender la
parenteral. Durante el período en que recibió insulina endovenosa (0,001 a 0,02 U/kg/h) existió gran inestabilidad
en la glicemia. Se buscaron diferentes formas de mejorar
la estabilidad glicérica, tales como cambiar cada 6 horas la
mezcla de insulina y lavar todo el equipo de infusión con
la mezcla a infundir durante 5 minutos, para saturar con
insulina el polivinilo de los equipos 7.
La paciente inició alimentación por bolos orales a los
dos meses de vida con un peso de 2 kilogramos. En
ese momento se cambió a tres dosis diarias de insulina NPH diluida al 5% (Diluyente para Insulina Lilly
Pharmaceutical) e insulina cristalina, diluida al 5%, en
solución salina normal aportada cada 3 horas antes de la
alimentación (0,1 -0,25 U).
Las aplicaciones de NPH debieron repetirse progresivamente hasta ser cada 6 horas para lograr un control adecuado. Sin embargo, con este esquema, se observaron
fluctuaciones importantes de la glicemia, por lo que se
cambió a insulina glargina. El tratamiento con este análogo basal resultó exitoso con una dosis de 0,5 U subcutáneas c/8h y permitió el alta del servicio de Neonatología a
las 10 semanas de vida. La paciente evolucionó satisfactoriamente en su casa sin necesidad de refuerzos de insulina
ultrarrápida, manteniendo un muy buen control solamente
con insulina glargina.
A los 3 meses de vida presentó episodios leves de hipoglicemia, por lo que se disminuyeron progresivamente las
dosis de insulina, permitiendo aumentar el intervalo entre
las aplicaciones, hasta que la insulina fue suspendida a los
4 meses de vida. La hemoglobina glicosilada HbA1c fue
6,8% (VN: 4,5% - 5,4%) 8,10.
La paciente actualmente tiene 17 meses de vida y ha mostrado crecimiento y desarrollo psicomotor normal. Presenta ocasionalmente episodios de hiperglicemia asociados a
cuadros febriles, los cuales se tratan con insulina glargina
en dosis de 0,5 U/día, por uno o dos días. Durante este período se ha continuado el control ambulatorio de glicemia
capilar una vez al día. La HbA1c a los 9 meses de vida fue
5,1% y la actual es 4,6%.
El estudio molecular por metilación específica por PCR 11
mostró disminución de la metilación de DNA materno y
una duplicación del cromosoma paterno en la región 6q24,
confirmando que la etiología en este caso corresponde a
una DMNT por duplicación 6q24. Esta alteración no estaba presente en los padres, confirmando el carácter de
novo de la duplicación en este cromosoma. Los estudios
por secuenciación de los genes ABCC8 y KCNJ11 resultaron normales.
Discusión
Se comunica el caso de un paciente con DMNT que se
presentó con un cuadro grave, de inicio precoz, con alteraciones fenotípicas y remisión a los 4 meses, elementos característicos de las alteraciones del cromosoma 6. Aunque
el tratamiento con insulina se suspendió a los pocos meses, el cuadro puede recidivar durante la pubertad o a edad
adulta. Por ello, estos pacientes deben ser controlados durante toda su vida y especialmente durante el embarazo.
En 1995 se describieron las alteraciones moleculares responsables de los casos de DMN. En la forma asociada a
alteraciones del cromosoma 6 frecuentemente se observa:
macroglosia, narinas antevertidas, hernia umbilical, muy
bajo peso al nacer, inicio temprano y grave del cuadro con
altos requerimientos iniciales de insulina (Tabla 1). La
evolución presentada, con suspensión de la insulina a los
cuatro meses de vida, confirmó el diagnóstico de DMNT.
El estudio genético confirmó una alteración en la región
6q24. Normalmente en esta zona existe expresión del alelo
paterno y silencio del alelo materno por imprinting; este
consiste en que los genes tienen diferente expresión según
si el alelo proviene de la madre o del padre. La sobreexpresión de genes del alelo paterno, que se produce en
la DMNT por alteración de la región 6q24, conduce a un
menor número de células beta, afectando negativamente la
secreción de insulina (Figura 1). Uno de estos genes, ZAC
(asociado a proteínas en dedos de Zinc), participa en la regulación de la apoptosis de las células ß del páncreas y su
mayor expresión incrementa la tasa de muerte celular en
el páncreas durante el desarrollo fetal. Además, participa
directamente en la regulación de la secreción de insulina
determinando menor secreción de ella.
Alteraciones en estos genes producen insulinopenia, que
en la vida fetal se manifiesta como restricción del crecimiento intrauterino y, después del nacimiento, como
DMNT. Posteriormente, durante el transcurso del primer
año de vida, aumenta el número total de células ß, aunque no así la secreción de insulina de cada una de ellas,
logrando satisfacer los requerimientos de insulina y explicando la característica fase de remisión del cuadro (Figura
1). Aunque haya remisión, la evolución a largo plazo indica que la deficiencia en la secreción de insulina persiste
en el tiempo y que la diabetes mellitus tiende a recidivar
25
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 24-28
Casos Clínicos
durante la adolescencia o el embarazo. Es frecuente que se
observe intolerancia a los hidratos de carbono y, posteriormente, recidiva del cuadro de diabetes.
Este caso demuestra las grandes dificultades en el tratamiento con insulina en un niño tan pequeño. Aunque la
única insulina de acción basal aprobada en esta edad es
la NPH, se debió recurrir al tratamiento con insulina glargina. En otros centros estos pacientes se han tratado con
bomba de infusión continua subcutánea.
Otra de las dificultades observadas fue la variabilidad glicémica asociada a un aporte endovenoso de insulina a con-
centración baja y con lento flujo de administración. Esto
hace que la insulina tienda a adherirse a las superficies
plásticas de los catéteres, ocasionando oscilaciones en su
tasa de entrega. Este problema fue manejado con cambios
frecuentes de la mezcla a infundir.
En conclusión, describimos una paciente con diabetes
neonatal transitoria debido a una alteración 6q24, que presentó un coma hiperglicémico grave a los tres días de vida.
Este caso ilustra las dificultades en el manejo insulínico
en un paciente prematuro y pequeño para la edad gestacional y recalca la importancia del estudio molecular para
contar con un diagnóstico y pronóstico adecuados.
Tabla 1. Características clínicas de la Diabetes Mellitus Neonatal Transitoria y de la Diabetes Neonatal Permanente.
Diabetes Neonatal
Forma transitoria
Forma permanente
Edad de inicio
Precoz, entre el día 1 y 5.
Ocasionalmente en la semana 2 a 4.
Tardía, en la semana 1 a 8. También
cualquier edad antes de los 6 meses.
Peso de nacimiento
Muy bajo, por retraso grave de crecimiento
intrauterino.
Bajo, pero moderado.
Gravedad del inicio
Hiperglicemia grave y súbita.
Deshidratación grave.
Hiperglicemia progresiva.
Antecedente familiar de diabetes
tipo 2
En algunos casos.
En algunos casos.
Sí, en mutaciones en los genes ABCC8 o
KCJN11 (<25%).
Sí, en mutaciones en los genes ABCC8 o
KCJN11 (60 a 80%).
Forma de herencia
Imprinting paterno y si el afectado es varón
50% de transmisión a los hijos.
Autosómica dominante.
Secuelas neurológicas
Infrecuentes.
Sólo en algunas mutaciones del HCJN11.
Requerimiento de insulina
0,6 U/kg/d
1,4 U/kg/d
Respuesta a Glibenclamida
26
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 24-28
Casos Clínicos
M
Figura 1. Secuencia fisiopatológica de hechos en la diabetes por alteración del 6q24.
27
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 24-28
Casos Clínicos
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neonatal diabetes localised to chromosome 6q22-q23. Hum Mol Genet.
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Agradecimientos
Southhampton, UK, por el estudio del cromosoma 6.
Además, nuestro reconocimiento al grupo de Neonatología que asumió las dificultades del crítico manejo
metabólico, y a los miembros del equipo de Endocrinología y Genética del Hospital San Borja Arriarán;
en especial, a nuestra enfermera educadora en diabetes
Alejandra Ávila.
Agradecemos a los doctores Andrew T Hattersley,
Sian Ellard y Sarah E. Flanagan, del Institute of Biomedical Clinical Science, Peninsula Medical School,
Exeter, UK, por el estudio molecular de los genes
ABCC8 y KCNJ11. También agradecemos a los doctores Hilary Bullman y Deborah Mackay, University of
28
7. Hewson M, Nawadara V, Oliver J, Odgers C, Plummer J, Simmer K.
2000. Insulin infusions in the neonatal unit: Delivery variation due to
adsorption. J Paedtr Child Health. 36: 216 – 220.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 29-32
Casos Clínicos
Resistencia a la hormona tiroidea y embarazo. Caso
Clínico
José Miguel Domínguez R-T. 1a, René Baudrand B. 1a, José Manuel López M. 1
Thyroid hormone resistance syndrome and pregnancy.
Case Report
Thyroid hormone resistance syndrome is a genetic disease determined by a mutation that modifies the
configuration of the ß thyroid hormone receptor, affecting its T3 binding capacity. Increased T3 and T4,
determined by a compensatory TSH elevation secondary to pituitary resistance, allows an euthyroid functional state in most of the cases. The coexistence of pregnancy and thyroid hormone resistance is uncommon. Therefore, the optimal diagnosis and treatment strategy has not been determined. We report a 32
years old woman with thyroid hormone resistance, that became pregnant. During her pregnancy, she was
supplemented with levothyroxine in doses of 50 to 60 µg/day and remained euthyroid. Fetal development
and growth were normal.
(Key words: Thyroid hormone resistance; pregnancy; neonatal hyperthyroidism; congenital hypothyroidism)
L
Introducción
a resistencia a la hormona tiroidea es una enfermedad hereditaria causada por modificaciones a nivel
molecular, que disminuyen en diversos grados la
respuesta a dicha hormona 1.
En el hombre se han descrito tres tipos de alteraciones
genéticas que producen esta resistencia: 1) Mutaciones
en genes que codifican la isoforma beta del receptor de
hormona tiroidea 2; 2) Mutaciones en el transportador específico de entrada de la hormona tiroidea a la célula, el
8 monocarboxilato (MCT8) 3; y 3) mutaciones en la proteína que incorpora selenio en las deyodasas que actúan
sobre las hormonas tiroideas (SECISBP2) 4. De todas ellas,
la más frecuente es la alteración en el receptor beta de
hormona tiroidea y respecto de la cual se han descrito 110
mutaciones 1.
Bioquímicamente, la resistencia a la hormona tiroidea se
caracteriza por elevación de T3 y T4 plasmáticas, junto
a una TSH no suprimida. El espectro clínico es amplio,
dependiendo de la gravedad y extensión de la resistencia,
de modo que puede haber función normal, hipo o hipertiroidismo. El hipotiroidismo es expresión de resistencia
avanzada y generalizada, mientras que el hipertiroidismo
señala una mayor resistencia hipofisiaria que periférica, de
modo que la elevación de TSH y el ascenso de T4 y T3 que
le sigue, encuentra receptores con capacidad de respuesta
suficiente para llegar a ser excesiva. El eutiroidismo tra-
Departamento de Endocrinología. Facultad
de Medicina, Pontificia Universidad Católica
de Chile.
a
Residente Becario de Endocrinología.
Escuela de Medicina, Pontificia Universidad
Católica de Chile.
1
Correspondencia a:
Dr. José Miguel Domínguez R-T.
Departamento de Endocrinología. Facultad
de Medicina, Pontificia Universidad Católica
de Chile. Lira 85, 5º piso. Santiago, Chile.
Teléfono 3543095. FAX: 6385675. Correo
electrónico: [email protected]
Recibido el 9 de octubre, 2007.
Aceptado el 2 de noviembre, 2007.
sunta una suerte de equilibrio entre el ascenso de TSH y,
consecuentemente, de T4 y T3 y la respuesta periférica.
Incluso, debido a la variabilidad en la distribución y el
predominio de subtipos de receptores de hormona tiroidea
en los distintos órganos, puede suceder que en un mismo
paciente coexistan áreas bajo un régimen de hiperfunción
y otras de hipofunción 1.
Los diagnósticos diferenciales de la resistencia a la hormona tiroidea apuntan a aquellas situaciones con aumento
de hormona tiroidea, sin supresión de TSH. Ellas corresponden a trastornos en el transporte sanguíneo de la hormona tiroidea, para lo que es mandatoria la medición en
plasma de la fracción libre de T3 y T4, o al adenoma hipofisiario productor de TSH, para cuyo diagnóstico es útil el
estudio con neuroimágenes, la prueba de estimulación con
TRH y el aumento en la relación subunidad alfa de glicoproteínas/TSH en plasma 5. Los trastornos derivados del
aumento de trasportadores sanguíneos de hormona tiroidea (TBG, transtiretina, albúmina) mantienen al paciente
en condición eutiroidea, mientras que el tumor secretor de
TSH genera hipertiroidismo.
La poca frecuencia de la resistencia a la hormona tiroidea
y su rara coexistencia con embarazo, determina que aún
hoy se discuta el planteamiento diagnóstico y terapéutico
óptimo durante la gestación.
Comunicamos el caso de una paciente con resistencia a la
hormona tiroidea que, luego embarazada, es seguida en su
29
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 29-32
Casos Clínicos
gestación y puerperio. Describimos la evolución materna y fetal, analizando los elementos fisiopatológicos en
juego.
Caso Clínico
Mujer obesa de 32 años, con resistencia a hormona tiroidea de carácter familiar (padre y único hermano fueron
diagnosticados por elevación plasmática de T4 y T3, sin
supresión de TSH, asociados a estudio selar negativo y test
de estimulación con TRH normal). No relataba elementos
sugerentes de disfunción tiroidea y sus ciclos menstruales
eran regulares y espontáneos. Se comprobó, además, resistencia a insulina.
Al examen físico destacaba IMC 33,6; presión arterial
131/73 mmHg; FC 74 x´ regular; acantosis nigricans cervical; tiroides difuso de 30g y eutiroidismo clínico.
Los exámenes tiroideos de inicio fueron T4: 15.3 ug/dL;
T3: 218 ng/dL; TSH: 5.5 uUI/mL. La tomografía axial
computada de la región selar fue normal, la estimulación con TRH mostró valores de TSH de 4,9, 30,5 y 19,2
uUI/mL a los 0, 30 y 60 minutos de la inyección de TRH,
respectivamente.
Con el diagnóstico de resistencia a la hormona tiroidea
se evaluaron aquellos elementos que secundariamente se
modifican según el nivel de la función tiroidea. Todos resultaron compatibles con eutirodismo: SHBG 28.3 nmol/
L (9.3-100 nmol/L); colesterol total 143mg/dL; LDL 96
mg/dL; calcio 9.6 mg/dL; albúmina 4.6 g/dL; ecocardiograma bidimensional y doppler. Dada su condición metabólica de eutiroidismo se mantuvo en observación, sin
tratamiento. Al manifestar su intención de embarazarse, se
inició aporte de 50mcg/día de levotiroxina, para tratar de
determinar si el alcanzar una TSH de alrededor de 2.5 uUI
mL, como se aconseja para el embarazo, implicaba mantener el eutiroidismo o generar hipertiroidismo, habida
cuenta también del incremento esperable de TBG durante
el eventual futuro embarazo 6. Con esta dosis se mantuvo
eutiroidea con TSH en nivel normal.
Fue reevaluada a las 5 semanas de su embarazo. La evolución de las pruebas de función tiroidea a lo largo de la
gestación se detalla en la Tabla 1. Se mantuvo la dosis señalada de levotiroxina oral y a la semana 27 se subió a 60
ug/d consiguiendo mantener eutiroidismo clínico, TSH en
2.5uUI/mL, sin aumento de T3 libre sobre lo normal.
Respecto a la evolución fetal, se realizaron tres ecografías obstétricas que mostraron morfología, desarrollo y
función cardíaca adecuados para las respectivas edades
gestacionales.
A las 38+4 semanas de embarazo se obtuvo por cesárea
un recién nacido de sexo masculino de 3,250 kg., 49 cm.
de talla, adecuado para la edad gestacional. Apgar 9-9. No
se detectó bocio. La evolución de las pruebas de función
tiroidea del niño se describe en la Tabla 2.
30
Discusión
La resistencia a la hormona tiroidea fue descrita por primera vez en 1967 por Refetoff. Su incidencia estimada
es de 1 caso por 50.000 nacidos vivos 7,8. Se transmite por
herencia autosómica dominante y el mecanismo molecular
más frecuentemente involucrado es una mutación en el receptor beta de la hormona tiroidea, que altera su unión con
T3 y la función de otros receptores no comprometidos, a
través de un efecto dominante negativo 5.
La conducta ante pacientes con resistencia a la hormona
tiroidea documentada dependerá de su estado metabólico,
que debe evaluarse con elementos clínicos y de laboratorio (SHBG, ferritina, colesterol plasmático, calcemia y
ecocardiograma) 1.
La mayoría de los pacientes cursan con eutiroidismo y el
manejo se limita a la observación. El uso de levotiroxina se
reserva para aquellos niños con resistencia que presentan
retardo de crecimiento o déficit atencional y para aquellos
adultos con elementos clínicos o bioquímicos sugerentes
de hipotiroidismo. El objetivo en estos casos es la normalización del o los factores que motivaron la terapia 5.
En los pacientes con hipertiroidismo el manejo es más
complejo. La recomendación actual es usar TRIAC (ácido
3, 5, 3’ triyodotiroacético), derivado de T3 que suprime
la secreción de TSH, con la consiguiente disminución de
T3 y T4. Este compuesto tiene mayor afinidad que T3 por
el receptor β1 de hormona tiroidea, lo que mejora su función sin alterar la del receptor alfa. Como no está exento
de efectos adrenérgicos deben tomarse las precauciones
pertinentes y ante la presencia de taquicardia persistente,
puede adicionarse terapia de bloqueo beta adrenérgico 1,13.
Mirado desde el prisma de la TSH, cabe la interrogante
respecto de la inocuidad a largo plazo de mantener TSH
elevada. Es conocido su efecto sobre el desarrollo de bocio, nódulos o incluso cáncer tiroideo 14.
El rol fisiológico de la hormona tiroidea en el embarazo es
conocido, especialmente respecto del desarrollo del sistema nervioso central fetal y del aumento de complicaciones
obstétricas cuando existe disfunción tiroidea 9.
La infrecuente coexistencia de resistencia a la hormona
tiroidea y embarazo ha impedido que exista certeza respecto del manejo terapéutico adecuado en estos casos. Se
desconoce la evolución del estado funcional tiroideo de
las gestantes con resistencia a la hormona tiroidea, lo que,
dada la importancia de esta hormona en la gestación, plantea un importante desafío.
Considerando que en las embarazadas con resistencia, la
T4 se encuentra elevada y atraviesa la placenta, mientras
que la TSH la cruza de manera marginal, el feto se expone
a concentraciones plasmáticas elevadas de T4. El estado
funcional tiroideo del feto dependerá si está o no afectado
por la resistencia, de modo que si no es resistente puede
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 29-32
Casos Clínicos
presentar tirotoxicosis, mientras que si hereda la mutación, la exposición a niveles altos de T4 sólo implicaría
un equilibrio en eutiroidismo 10,11.
En un estudio que evaluó los efectos del exceso de hormona tiroidea en fetos de madres con resistencia a la hormona
tiroidea, descartando la influencia de causas autoinmunes,
Anselmo et al., compararon la tasa de abortos espontáneos
y el peso al nacer de niños sanos y niños afectados por la
resistencia. Observaron que los niños sin resistencia a la
hormona tiroidea tenían mayor riesgo de ser abortados y
menor peso de nacimiento, comparativamente a los con
resistencia 10.
El diagnóstico prenatal de la resistencia a la hormona tiroidea es motivo de discusión. Se busca lograr métodos
con mayor rendimiento, pero con el mínimo riesgo para la
madre y su hijo. Algunos proponen la cordocentesis guiada
por ecografía, que permite cuantificar en sangre periférica
T3, T4, TSH y buscar el gen mutado, con el objetivo de
confirmar o rechazar el diagnóstico de resistencia fetal 11.
Sin embargo, este procedimiento no está exento de riesgos
para el feto y la interpretación de los resultados de las
concentraciones sanguíneas fetales no está estandarizada.
Otros autores plantean el estudio y seguimiento no invasivo, basado en los hallazgos clínicos maternos y fetales, y
en las evaluaciones ecográficas fetales 13.
Respecto al tratamiento recomendable durante el embarazo, la literatura es escasa y no existe consenso ni guías clínicas al respecto. Con el nivel actual de conocimiento de
la resistencia y su relación con el embarazo y considerando que la mayoría de las pacientes se encuentra eutiroidea,
probablemente la opción más prudente es el seguimiento
no invasivo, clínico y ecográfico de la madre y el feto,
buscando elementos de disfunción tiroidea (retardo del
crecimiento intrauterino, taquicardia, bocio, insuficiencia
cardíaca, etc.). En caso de encontrar signos o síntomas de
hipotiroidismo, se debe usar levotiroxina. Sin embargo, si
es posible bajar la TSH materna a niveles normales altos,
sin generar hipertiroidismo según la concentración de T3
libre, parece una opción de ajuste terapéutico a considerar.
En los pacientes en que haya elementos de hiperfunción
puede plantearse el uso de bloqueo beta adrenérgico, drogas antitiroideas o TRIAC, guiando el tratamiento según
la respuesta clínica de la madre y el feto, como se sugiere
en pacientes con enfermedad de Graves 9,13.
El análisis cuidadoso de cada caso clínico es ineludible,
dada la variabilidad con que se presenta la resistencia a
hormona tiroidea.
Tabla 1. Función tiroidea materna durante el embarazo.
TSH (0,3- 4,2 uUI/mL)
T4 L (0,93-1,7ng/dL)
T3 L (0,8- 4,6pg/mL)
Pre-embarazo *
4,5
1,8
5 semanas *
4,3
2,0
10 semanas *
2,1
2,1
4,3
19 semanas *
2,0
1,9
4,0
27 semanas *
3,6
1,7
3,7
31 semanas **
2,5
2,0
4,1
36 semanas **
2,0
1,9
3,3
* Levotiroxina 50 ug/d.
** Levotiroxina 60 ug/d
Tabla 2. Función tiroidea en el recién nacido.
Edad (día)
TSH (uUI/mL) (VN)
T4 L (ng/dL) (VN)
T3 (ng/dL) (VN)
122,2 (97,4-740,3)
1
5,5
(1-39)
2,0 (2,2-5,3)
50
4,9
(0,8-8,2)
1,3 (0,8-1,8)
31
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 29-32
Casos Clínicos
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Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 33-36
Casos Clínicos
Panhipopituitarismo y diabetes insípida secundarios a
hipofisitis linfocitaria en una paciente con trisomia 12p
Andrea Sepúlveda N.¹, Francisca Eyzaguirre C.², Fanny Cortés M.³, Hernán García B.¹
Panhypopituitarism and diabetes insipidus secondary to a
lymphocytic hypophysitis in one patient with trisomy 12p
Lymphocytic hypophysitis (LH) is an uncommon inflammatory disease of the hypophysis. It’s female to male
ratio of appearance is 9:1. Pregnant women are more affected during the third trimester of pregnancy or
postpartum. Clinical and radiological presentation can simulate a hypophyseal adenoma. We report a non
pregnant 13 years old adolescent, with a trisomy 12p, with panhypopituitarism, diabetes insipidus and a
selar tumor. It was necessary to differentiate between a germinoma and a LH. The latter was confirmed
with the hypophyseal biopsy.
(Key words: trisomy 12p; lymphocytic hypophysitis; hypopituitarism)
¹Centro Endocrinológico Clínica Santa
María.
²Becada Endocrinología Infantil IDIMI,
Universidad de Chile. Becada SOCHED.
³Laboratorio de Genética y Enfermedades
Metabólicas, INTA, Universidad de Chile.
Correspondencia a:
Dra. Andrea Sepúlveda N.
[email protected]
Fax: 4612153
Recibido el 21 de septiembre, 2007.
Aceptado el 9 de noviembre, 2007.
L
Introducción
19621.
a hipofisitis linfocitaria (HL) es una enfermedad inflamatoria poco frecuente, habiéndose descrito alrededor de 160 casos desde la comunicación original en
Esta condición es más común en mujeres (9:1) y se presenta
con mayor frecuencia durante el tercer trimestre del embarazo
o el postparto. La edad promedio de presentación es de 34
años en mujeres y 45 años en hombres2,3. Tiene una fuerte asociación con otras enfermedades autoinmunes (25%), especialmente tiroiditis autoinmune. Dada la falta de especificidad de
los marcadores6,7, el diagnóstico de certeza se establece sólo
con estudio histológico.
La presentación clínica resulta de los efectos de la masa selar,
con o sin síndrome tumoral (56%). Cerca del 40% de los casos se presenta con hiperprolactinemia y aproximadamente un
65% tiene insuficiencia adenohipofisiaria. La diabetes insípida
(DI) es mucho menos frecuente, alcanzando a un 19% 3,5.
El diagnóstico diferencial de una masa selar con hipopituitarismo se hace entre tumores hipofisiarios, que corresponden
a más del 80%, y lesiones inflamatorias no neoplásicas que
representan un 8 %. En el caso de niños y adolescentes, los
tumores funcionantes son muy infrecuentes9.
Comunicamos el caso de una adolescente de 17 años, con
trisomía 12p, que se presentó clínicamente con DI, panhipopituitarismo y masa selar, lo que hizo plantear una linfocitis
hipofisiaria y requiriendo descartar un germinoma10.
Caso Clínico
Paciente de 17 años de edad producto del primer embarazo de padres jóvenes, sanos, no consanguíneos. Tiene dos
hermanos sanos, con estudio cromosómico normal. Su embarazo evolucionó con síntomas de parto prematuro que requirieron tocolíticos y reposo.
El parto fue de término por cesárea por sufrimiento fetal. El
peso al nacer fue 4.800 g (GEG) con talla de 51 cm y CC 37
cm. Apgar: 9-9. Evaluada por genetista en período neonatal
fue considerada normal, salvo su macrosomía. Reevaluada
por genetista a los 10 meses de edad, destacó hipotonía,
retraso del desarrollo psicomotor (RDSM) y una conformación craneofacial especial: pelo y cejas ralas, frente amplia, puente nasal plano, micro fosetas en pabellón hélix
auricular derecho y en forma de surco en lóbulo auricular
izquierdo, fosas nasales anchas y en anteversión, paladar
alto con tendencia a úvula bífida. Presentaba también desplazamiento anterior del ano, alteración de surcos palmares
de flexión, aumento de círculos en los dedos y asimetría
de extremidades inferiores, por lo que se planteó el diagnóstico de Síndrome de Beckwith-Wiedemann, asociado a
alguna alteración cromosómica.
El cariograma mostró cariotipo 46, XX, 22q+ (se informó
que el segmento extra podría corresponder a 12p) y se sugirió análisis cromosómico de ambos padres. El cariograma
del padre mostró cariotipo 46, XY, 9qh+ (variante normal)
y el de la madre 46, XX, t (12; 22). Con el estudio anterior
se certificó el diagnóstico de trisomía 12p.
33
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 33-36
Casos Clínicos
La paciente evolucionó con importante RDSM, logrando
marcha independiente a los 2 años. A lo largo del tiempo
se ha mantenido en programas de educación especial, sin
lograr aún leer o escribir.
hipófisis de tamaño y morfología normales, con intensidad
de señal homogénea. En los cortes sagitales se aprecia tenuemente la hiperintensidad de la señal neurohipofisiaria y
no se reconocen lesiones satélites.
Presentó su menarquia a los 14 años y por presencia de sangrados menstruales abundantes, sumado a los problemas
inherentes al retraso mental, ginecóloga indicó tratamiento
desde los 16 años con anticonceptivo oral (levonorgestrel
0,15 + etinilestradiol 0,03mg).
Actualmente la paciente tiene 21 años, se encuentra institucionalizada, con un retraso mental severo, casi completamente dependiente en las actividades de la vida diaria y no
ha vuelto a presentar sintomatología que sugiera recidiva
de la patología.
A los 17 años de edad la madre consulta por notar compromiso del estado general, decaimiento, cefalea y polidipsia
importante (>4 L/d). Dentro del estudio la RNM cerebral
mostró un proceso expansivo mayor a 2 cm, que comprimía
el quiasma óptico, sin invasión de los senos cavernosos.
Esta imagen se catalogó como macroadenoma hipofisiario intra y supraselar (Figura 1 y Figura 2). En estudio, la
imagen T1 sagital sin gadolinio, mostró una silla turca de
tamaño normal con un significativo aumento de volumen
de la hipófisis, la cual mostró intensidad de señal normal
y homogénea. El tallo hipofisiario estaba ascendido y no
se reconocía claramente la señal espontánea hiperintensa
de la neurohipófisis. En el corte coronal con gadolinio se
evidenció claramente la glándula aumentada de tamaño,
protruyendo hacia cefálico, con ocupación de la cisterna
supraselar y rechazando el quiasma óptico. La impregnación del contraste es difusa y homogénea, sin defectos de
captación glandulares que sugieran lesiones focales de tipo
adenomatoso o de degeneración quística.
En el estudio endocrinológico destacó: IGF-I:67 ng/mL;
Cortisol <1,0 ug/dL; GH: 3,0 ng/mL; Prolactina <2,0
ng/mL; T4 L: 0,5 ug/dL; TSH: 0,2 uUI/mL; FSH: 0,6
mUI/mL; LH <0,8 mUI/mL; E2 <20 pg/mL. Luego de 8
horas de restricción hídrica, la osmolaridad urinaria fue 200
mosmol/L y la plasmática 305 mosmol/L. Estos exámenes
resultaron compatibles con panhipopituitarismo con DI.
Previo a la cirugía se agregó al tratamiento con ACO, desmopresina oral, 0,2 mg/en la noche, levotiroxina 100 ug/d
y cortisol 25 mg/d, mejorando ostensiblemente su estado de
ánimo y desapareciendo la cefalea.
El neurocirujano intentó efectuar una resección transesfenoidal, la que no fue posible por encontrar una masa de
consistencia pétrea no resecable. Sólo se logró tomar muestras para estudio histológico e inmunohistoquímico; las
tinciones de anticuerpos Pan-T y Pan-B fueron positivas,
concluyéndose el diagnóstico de hipofisitis linfocitaria de
tipo autoinmune.
Posterior a la cirugía, se mantiene con tratamiento hormonal
de reemplazo con normalización de los niveles de T4 (7,3
ug/dL) y cortisol (12,7 ug/dL). La medición de anticuerpos antihipofisiarios, antitiroideos y antiadrenales resultó
negativa. Una nueva RNM al séptimo mes de la cirugía,
mostró desaparición completa de la masa descrita. (Figura
3 y Figura 4). En estas imágenes se observa una glándula
34
Discusión
El diagnóstico de HL es complejo en una adolescente y más
aún ante la presencia de una masa selar y de una cromosomopatía. La trisomía 12p es una alteración cromosómica
de tipo estructural, caracterizada por presentar 3 copias del
brazo corto del cromosoma 12, cuyo origen en general es
heredado de una translocación balanceada materna o paterna. Generalmente se manifiesta con peso de nacimiento
aumentado, macrocefalia, facies plana con pliegues epicánticos, mejillas prominentes, puente nasal ancho, nariz corta,
filtrum largo, labio bucal inferior evertido y retraso mental
grave, características todas presentes en nuestra paciente.
La literatura también describe mayor frecuencia de tumores
viscerales sólidos8, pero no está descrita la asociación con
la HL.
Ciertos elementos del cuadro clínico de HL orientan al
correcto diagnóstico: insuficiencia adenohipofisiaria que
aparece durante o luego de un embarazo, déficit aislado de
producción hormonal hipofisiaria (ACTH y/o TSH con secreción normal de GH/ Gonadotrofinas) que no sigue el patrón habitual de pérdida de función hipofisiaria y DI acompañando la insuficiencia de la adenohipófisis11. Rara vez
se presenta sólo con DI, con compromiso y engrosamiento
reducido al tallo hipofisiario. Esta forma de presentación se
llama neurohipofisitis infundibular12.
Los exámenes de laboratorio son muy inespecíficos, pudiendo encontrarse anticuerpos antinucleares y factor reumatoideo positivo o VHS ligeramente elevada. Respecto a
los anticuerpos antihipófisis, la experiencia actual señala
una baja positividad (<30%), dada la escasa sensibilidad de
las técnicas de inmunofluorescencia13.
El autoanticuerpo detectado, correspondería a una proteína de 49-KDa:(alpha)-enolasa, de ubicación citosólica y
distribución ubicua (a diferencia de la gamma-enolasa que
sería la forma neuronal específica). Sólo la presencia de
altos títulos se acompañaría de déficit hormonal. No es específico de esta enfermedad y puede estar presente en otras
enfermedades autoinmunes14. Incluso existen casos descritos de pacientes con Síndrome de Sheehan que presentan
estos anticuerpos15.
La radiología juega un rol insustituible en el diagnóstico,
siendo la RNM el examen de elección. Los elementos que
se describen con mayor frecuencia son: masa selar con ex-
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 33-36
Casos Clínicos
tensión supraselar; aumento homogéneo de intensidad de
toda la adenohipófisis con gadolinio; engrosamiento del tallo hipofisiario; pérdida de la señal hiperintensa de la neurohipófisis y engrosamiento de ésta. La silla turca vacía es
una manifestación muy poco frecuente y a la fecha sólo
existen comunicaciones de casos aislados16.
El diagnóstico de certeza se hace mediante el estudio histológico de la lesión. La histopatología muestra infiltración
difusa de células inflamatorias (linfocitos forman folículos
linfoides), fibrosis reactiva de grado variable y compromiso
principalmente del lóbulo anterior, que puede ser de tipo
linfocitario, granulomatoso o xantomatoso17. Asimismo, el
estudio histológico permite descartar con mayor certeza el
diagnóstico de germinoma. Si bien este tumor no es frecuente en pacientes con trisomía 12p, éste sí puede presentarse con DI y panhipopituitarismo, cuyo tratamiento puede
llevar a retrasar el diagnóstico y empeorar el pronóstico
del paciente10,18. En este caso, la intervención quirúrgica se
planteó como primera opción terapéutica como una forma
de aclarar la etiología del panhipopituitarismo y la DI en
una paciente con un cuadro clínico muy poco frecuente,
asumiendo que era un procedimiento riesgoso y que a largo plazo podría determinar una insuficiencia hipofisiaria
Figura 1. RNM inicial (corte sagital) donde se evidencia la
masa selar.
permanente.
Esta patología puede evolucionar hacia la recuperación espontánea de la función hipofisiaria, hacia el hipopituitarismo progresivo y permanente o episodios de recurrencia19.
De una revisión de 128 casos reunidos en la Clínica Mayo,
en 6 de ellos hubo regresión espontánea de la masa. Una de
estas mujeres logró un embarazo posterior, sin recurrencia
de la lesión en el postparto 19. Algunos casos de síndrome
de silla turca vacía podrían corresponder a casos de HL que
han tenido resolución espontánea.
El tratamiento de esta patología es quirúrgico, ya que la
cirugía transesfenoidal es tanto diagnóstica como terapéutica cuando hay extensión supraselar. Sin embargo, dada
la evolución variable y considerando que se trata de una
enfermedad benigna, ésta debe ser mínimamente invasiva
y, por lo tanto, obliga a una fuerte presunción diagnóstica
previa(4,5).
De lo anterior se puede concluir que todo paciente con HL
debe tener un seguimiento endocrinológico y de imágenes a
largo plazo, ya que las recurrencias pueden ser tratadas con
altas dosis de corticoides antes de plantear una reintervención quirúrgica.
Figura 2. RNM inicial (corte coronal) donde se evidencia la
masa selar.
35
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 33-36
Casos Clínicos
Figura 3. RNM 7 meses después de operada (corte sagital) sin
evidencia de la masa selar.
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Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 37-40
Casos Clínicos
Hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral
independiente de ACTH: Caso Clínico
Soledad Velasco L. 1a, Carmen Castillo S. 1a, José Manuel López M. 1
ACTH independent bilateral macronodular adrenal
hyperplasia. Report of one case
ACTH Independent Cushing syndrome, involving both adrenal glands, represents a minority of endogenous hyperadrenocorticisms and is caused by infrequent diseases. ACTH independent macronodular
adrenal hyperplasia (AIMAH) is one of them and is caused by aberrant cortical adrenal receptors expression that are able to stimulate cortisol secretion. We report a 62 years old male, presenting with
hypertension, weight gain, urinary lithiasis and osteopenia. The diagnosis of Cushing’s syndrome was
made with a morning cortisol level after 1 mg nocturnal dexamethasone of 8.2 ug / dL. Urinary free 24
hour cortisol levels were normal, circadian rhythm of cortisol was maintained and ACTH was <5 pg /
mL. Abdominal magnetic resonance imaging showed bilateral nodular adrenal enlargement. The functional study, looking for abnormal receptors, showed a potent cortisol secretory response after stimulation
with vasopressin.
(Key words: ACTH independent macronodular adrenal hyperplasia; Cushing syndrome; aberrant expression of receptors adrenal; vasopressin, hypercortisolism)
E
Introducción
l Síndrome de Cushing (SC) independiente de ACTH
constituye el 15 al 20% de los hipercortisolismos
endógenos en adultos, siendo principalmente debido (90%) a enfermedad suprarrenal unilateral. Dentro del
restante 10%, con compromiso suprarrenal bilateral, existe
la Hiperplasia Suprarrenal Macronodular bilateral Independiente de ACTH (HSMIA), siendo una enfermedad muy poco
frecuente y que corresponde a menos del 1% de los SC endógenos. Las manifestaciones clínicas ocurren entre la quinta
y sexta década de la vida, con un promedio de 51 años de
edad. El diagnóstico en la mayoría de los casos se hace en
un paciente con SC independiente de ACTH y con imágenes
suprarrenales nodulares bilaterales de hasta 4 cm., aunque en
una minoría el compromiso puede ser asimétrico.
En general se presenta en forma esporádica, aunque existen
casos familiares publicados. Fisiopatológicamente se debe a
la expresión de receptores aberrantes en la corteza suprarrenal, cuyo ligando, diferente del ACTH, es capaz de activar,
independientemente de la tropina, la cascada de la esteroidogénesis. Así, la secreción de cortisol puede estar regulada por diversas hormonas como péptido inhibitorio gástrico
(GIP), noradrenalina (NA), angiotensina II (AII), vasopresina (AVP), serotonina (5HT) y hormona luteinizante (LH). La
identificación de estos receptores de membrana anormales en
SC suprarrenal, ha abierto nuevas alternativas de control del
hipercortisolismo.
Departamento de Endocrinología. Facultad
de Medicina. Pontificia Universidad Católica
de Chile.
1
a Residente Endocrinología. Departamento
de Endocrinología. Facultad de Medicina.
Pontificia Universidad Católica de Chile.
Correspondencia a:
Dra. Soledad Velasco L. Departamento
de Endocrinología. Facultad de Medicina.
Pontificia Universidad Católica de Chile. Lira
85, piso 5. Santiago, Chile. Fono: (56-2)
354-3095. Fax: (56-2) 638-5675. mvelascl@
uc.cl.
Recibido el 16 de octubre, 2007.
Aceptado el 13 de noviembre, 2007.
Dada la rareza de este cuadro clínico comunicamos el caso de
un paciente con hipercortisolismo independiente de ACTH,
con HSMIA debida al estímulo aberrante de vasopresina. Se
discute también el diagnóstico y la opción terapéutica.
Caso Clínico
Hombre de 62 años, con antecedentes de tiroidectomía total
en 1998 por adenoma folicular y dislipidemia en tratamiento
desde 2001. A los 58 años, por hipertensión arterial, inicia
tratamiento con losartán 50 mg, agregando luego atenolol 50
mg e hidroclorotiazida 12.5 mg. Se constató aumento de 13
kg. de peso en 3 años.
Por litiasis renal, se realizó Pielo-TAC que, además de litiasis calicilar y ureteral derecha, mostró nódulos suprarrenales
bilaterales. La densitometría ósea certificó osteopenia moderada de ambas caderas (T score -1.4). Una resonancia magnética de abdomen confirmó el engrosamiento polinodular de
ambas glándulas suprarrenales, con un nódulo predominante
de 2 cm a derecha. La imagen radiológica era compatible
con hiperplasia suprarrenal macronodular (Figura 1). Con la
sospecha de SC se midió cortisol libre urinario de 24 horas
(CLU) que fue 48.2 ug/24 h (VN<90) y cortisol plasmático 9
am: 22.4 ug/dL. La dosis nocturna de 1 mg de dexametasona
no suprimió el cortisol matinal (8.2 ug/dL), pero se constató mantención del ritmo circadiano de cortisol (09 h: 12.4
ug/dL, 16 h: 7.6 ug/dL, 23 h: 5.2 ug/dL).
Al examen físico presentaba buen estado general, Índice de
37
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 37-40
Casos Clínicos
Masa Corporal de 29 con distribución central de tejido adiposo, presión arterial 130/80 mmHg (en tratamiento), pulso regular de 70 lpm. No se detectó pigmentación cutánea
anormal, relleno supraclavicular, estrías violáceas ni atrofia
muscular. Para completar el estudio se efectuó test de Liddle
que confirmó SC (CLU 24 h basal= 52.1 ug; dosis baja de
dexametasona= 27.7 ug; dosis alta de dexametasona= 24.5
ug), pero independiente de ACTH (<5 pg/mL).
Con el diagnóstico presuntivo de HSMIA se realizó estudio
funcional en busca de receptores suprarrenales eutópicos
sobreexpresados o ectópicos aberrantes, utilizando pruebas
funcionales para evidenciar la eventual relación de cortisol
ante el estímulo o el bloqueo de los siguientes receptores:
a) GIP; b) 5TH; c) AII; d) adrenérgico beta (Rß); e) AVP
(Tabla 1). La prueba postural, que consiste en medir cortisol
y ACTH en decúbito supino estricto y después de deambulación, demostró aumento sobre los valores de reposo, de 86%
para el cortisol y 20% para ACTH (Figura 2A); esta respuesta se interpretó como positiva, sin discriminar cuál de los
receptores involucrados en esta prueba (AII, ß, AVP) era el
responsable del estímulo de cortisol. Para una aproximación
más específica y discriminatoria, se realizaron pruebas diferenciales para cada uno. El estímulo con vasopresina (10 U
im), después de dar 1 mg de dexametasona a las 23 horas del
día anterior, generó un aumento de 282% de cortisol y de 0%
de ACTH (Figura 2B).
Se somete a cirugía laparoscópica para adrenalectomía derecha; esta glándula representaba 2/3 de la masa suprarrenal
total. La glándula derecha pesó de 10.5 gramos y la histología reveló hiperplasia marcada de toda la corteza suprarrenal,
pero especialmente de la zona fasciculata.
El paciente evolucionó en buenas condiciones, con mejor
control de sus cifras tensionales, permitiendo obtener su control sólo con monoterapia.
A un año de la cirugía ha mantenido el peso corporal y la
estabilidad de la presión arterial (125/70 mmHg) con 10 mg
de amlodipino. Sus exámenes de control son: cortisol plasmático 9 am: 12.5 ug/dL; CLU: 59.6 ug/24 h y cortisol 9 am
suprimido con 1 mg de dexametasona la noche anterior: 2.9
ug/dL. En la densitometría ósea hay estabilidad de la osteopenia de ambas caderas (T score -1.3). La RM de abdomen
mostró el mismo aspecto nodular de la glándula suprarrenal
izquierda, hasta 1 cm. de grosor, sin cambios respecto a la
imagen preoperatoria.
Discusión
El caso que comunicamos corresponde a un paciente de 62
años, con diagnóstico de SC de etiología suprarrenal, con
crecimiento multinodular bilateral. La búsqueda etiológica
demostró respuesta positiva, con aumento de cortisol ante
el estímulo postural (prueba positiva: cortisol ≥50%) y, específicamente, ante el estímulo de vasopresina exógena. La
respuesta de cortisol fue independiente de ACTH, ya que ésta
nunca aumentó significativamente respecto del valor basal.
38
El diagnóstico de SC se hizo a partir de la no supresibilidad
de cortisol en los test con dexametasona (Nugent y Liddle),
pero llamó la atención, en esta circunstancia patológica, la
mantención de un ajustado ritmo circadiano de cortisol.
En los últimos años diversos grupos han identificado mecanismos fisiopatológicos que explican el hipercortisolismo en
HSMIA. En estos casos la expresión aberrante de diferentes
receptores de membrana en la corteza suprarrenal permite
que la unión de sus ligandos estimule la esteroidogénesis a
través de la misma cascada en que actúa ACTH1,2. De este
modo, la secreción de cortisol es regulada también, por otras
hormonas distintas de ACTH, ya sea mediante la estimulación de receptores ectópicos (no presentes normalmente en la
glándula suprarrenal) o de receptores eutópicos (expresados
normalmente en escasa cantidad), sin relación con la esteroidogénesis. Hasta este momento se ha estudiado la expresión
aberrante de receptores para GIP, NA, AII, AVP, 5HT y LH
(3-5). La estimulación de estos receptores mediante ligandos
endógenos escapa al mecanismo de retroalimentación normal de ACTH. Si bien se ha aclarado el mecanismo fisiopatológico, aún no se sabe la etiología inicial que desencadena
esta alteración6.
En los casos de HSMIA la mayoría de los receptores de
membrana están acoplados a proteína G, haciendo que su
expresión anormal en la corteza suprarrenal sea responsable
de la hiperplasia y del hipercortisolismo. La expresión de
estos receptores de membrana llevaría a una esteroidogénesis
descontrolada y a una proliferación celular que escapa a los
mecanismos de regulación fisiológicos7.
Nuestro paciente ilustra una respuesta anormal al estímulo
con vasopresina que puede estar dada, ya sea por la expresión aberrante de un tipo de receptor de vasopresina, por sobreexpresión de un receptor eutópico de vasopresina, acoplamiento más eficiente del receptor a las vías esteroidogénicas
o la combinación de ellos8,9. Existen tres tipos de receptores
de vasopresina: el tipo 1 se expresa normalmente en vasos
sanguíneos y en la glándula suprarrenal; el tipo 2 lo hace
exclusivamente en el túbulo colector del riñón y el tipo 3 se
expresa en la hipófisis y en la médula suprarrenal. En los casos de SC suprarrenal independiente de ACTH, con respuesta
a vasopresina, con adenoma o con HSMIA, en la mayoría
de ellos se ha encontrado que el receptor V1 tiene su expresión aumentada o normal al comparar con controles sanos,
sin demostrar mutaciones del receptor ni de su promotor10,12.
En la actualidad el único tratamiento disponible y efectivo
para esta patología, es la suprarrenalectomía uni o bilateral,
con un estrecho seguimiento en el caso de cirugía unilateral,
ya que se ha descrito que puede haber una reactivación del
cuadro por la glándula remanente13.
Es de gran trascendencia la identificación de los receptores
hormonales aberrantes en la glándulas suprarrenales de pacientes con hiperplasia e hiperproductores de cortisol, ya que
ello, hoy en día, puede abrir la oportunidad para tratamientos específicos como alternativa a la adrenalectomía, usando
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 37-40
Casos Clínicos
moléculas que inhiban la producción del ligando endógeno
o antagonicen al receptor. En esta línea y según el tipo de
receptor involucrado, se han probado distintos tratamientos,
como octreotide para bloquear la liberación postprandial de
GIP, bloqueadores del receptor adrenérgico ß y AII, acetato
de leuprolide para bloquear la secreción de LH y antagonistas del receptor de vasopresina tipo 1 1,12. Sin embargo, pese
a la disminución de secreción de cortisol, no han mostrado
eficacia clínica mantenida ni regresión del tamaño tumoral,
siendo posible que existan otros mecanismos genéticos o
vías involucradas en la proliferación celular.
Se debe pensar en esta patología cuando, además del cuadro
clínico sugerente, existe falta de supresión a la dexametasona
con CLU normal e incluso mantención del ritmo circadiano
de cortisol. El CLU normal no invalida el dato de no supresibilidad. La imagen suprerrenal debe corroborar el aumento
nodular de una o las dos suprarrenales.
Figura 1. RM con crecimiento polinodular de ambas glándulas suprarrenales (flechas) al momento del diagnóstico de HSMIA
(A. derecha y B. izquierda). La RM de control, un año después de la suprarrenalectomía derecha, no mostró variación de la
suprarrenal izquierda.
FIGURA 2.
PRUEBA POSTURAL
Cortisol (ug/dL)
20
15
15
10
10
5
5
-30 0 30
60 90 120
0
ACTH (ug/dL)
86%
20
Cortisol
ACTH
0
Tiempo (min)
Figura 2A. Respuesta de cortisol y ACTH en la prueba postural.
39
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 37-40
Casos Clínicos
VASOPRESINA
Cortisol (ug/dL)
12
10
10
8
6
4
2
15
5
-30
0
30
60
90
120
ACTH (ug/dL)
282%
14
Cortisol
ACTH
0
0
Tiempo (min)
Figura 2B. Respuesta de cortisol y ACTH, después de 10 U im de vasopresina al tiempo 0.
TABLA 1. Pruebas funcionales para la búsqueda de otros receptores involucrados.
Receptor
F basal
(ug/dL)
F máximo
(ug/dL)
∆ F (%)
Alimentario
GIP
8,0
7,5
0
Metoclopramida
5HT
6,5
9,1
40
6,9
Postural con bloqueo ECA
β y AVP
6,8
10,4
60
5,7
Postural con bloqueo β
AVP y AII
7,0
13,3
90
7,0
Estímulo
ACTH máximo
ECA: Enzima convertidora de angiotensina.
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Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 41-46
Artículo por Invitación
Diabetes Mellitus Tipo 2. Estado Actual y Perspectivas
Dr. Manuel García de los Ríos A. MACP.
Profesor Titular de Medicina, Universidad de Chile.
L
a diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la forma más
frecuente de diabetes, entre el 90 al 95% del total
de pacientes, según diferentes etnias. La situación
en Chile corresponde al último porcentaje, dada la baja
incidencia de diabetes tipo 1 1.
La diabetes mellitus (DM) y particularmente la DM2, constituyen un problema de salud pública por su elevada prevalencía y morbi-mortalidad. Se considera que en el año
2030 el número de diabéticos se habrá duplicado, llegando
a 300.000.000. El mayor crecimiento será en los países
en desarrollo 2, situación por lo que la ONU reconoció, en
diciembre de 2006, a la diabetes como una epidemia global. Dicha declaración incentiva a los países miembros a
tomar medidas preventivas, realizar diagnóstico oportuno
e implementar planes terapéuticos.
La prevalencia mundial de DM2 alcanza al 5,1% 2, similar
al 5,0% nuestro, considerando un gran promedio de los
estudios epidemiológicos nacionales 1. No hay duda que
si no se controlan los factores patogénicos ambientales
-obesidad y sedentarismo- esta explosión epidemiológica
alcanzará cifras elevadísimas.
Patogenia
Está ampliamente aceptado que en la DM2 existe un doble mecanismo patogénico: resistencia insulínica (RI) y
alteraciones de la secreción de insulina, ambos trastornos
genéticamente determinados. Co-actúan los factores ambientales ya señalados 3.
La DM2 tiene una etapa previa a su reconocimiento clínico. Harris demostró que el inicio de la DM2 antecede
en 4 a 7 años al diagnóstico, lo que explica la existencia
de complicaciones crónicas debido a la hiperglicemia preexistente 4.
La RI está presente en los obesos años antes de iniciarse la
DM2. La célula beta pancreática responde a la menor captación de glucosa periférica, debido a la RI, aumentando
su secreción con la consiguiente hiperinsulinemia relativa.
Los individuos permanecen normoglicémicos mientras las
células betas sean capaces de mantener una alta concentración de insulina plasmática. Cuando falla este mecanismo
compensatorio se produce intolerancia a la glucosa (ITG),
al comienzo con leve aumento de las glicemias postprandiales, luego con hiperglicemias de ayunas y, finalmente,
diabetes 5. De este modo, la ITG es un estado intermedio
entre la normalidad y la DM2.
Se ha propuesto que la liberación acelerada de ácidos
grasos libres (AGL) del tejido adiposo visceral sería la
principal conexión entre obesidad androide y RI. Los AGL
llegan directamente al hígado y favorecen la sobreproducción de glucosa (neoglucogénesis) y los tejidos periféricos
(músculos y adipocitos) aumentan su oxidación y disminuyen la captación de glucosa 6.
Correspondencia a:
Dr. Manuel García de los
Ríos A.
Fono-Fax: 56-2-2183553.
e-mail:[email protected]
Además, se conoce que la elevación del factor de necrosis
tumoral alfa, de resistina y de leptina, productos de una
mayor actividad secretora adipocitaria, favorece la insulinorresistencia. Ésta sería más intensificada por la menor
síntesis de adiponectina, verdadero marcador de RI 7.
La hiperglicemia postprandial se debe a la RI muscular
por baja actividad de la glicógeno sintetasa y menor síntesis de glicógeno en un ambiente con altas concentraciones
de glucosa. La elevación de las glicemias de ayunas es
consecuencia de la RI hepática con sobreproducción de
glucosa.
La insulinorresistencia con hiperinsulinemia es un marcador de riesgo de ITG y parte del síndrome plurimetabólico
o Síndrome X, descrito por Reaven 8.
El comienzo de la DM2 con hiperglicemias de ayunas y
postprandiales se inicia por la disfunción beta celular, con
hipoinsulinemia y pérdida de la primera fase rápida de
secreción de insulina al estímulo de glucosa endovenosa,
pero conservada al de arginina.
La DM2 es una enfermedad crónica y evolutiva. La resistencia se mantiene constante en toda la evolución de la
DM2, mientras la secreción insulínica cae en forma progresiva y conduce al mal llamado fracaso secundario a las
drogas hipoglicemiantes orales (DHO), que no es sino la
historia natural de la DM2.
La hiposecreción de insulina es una constante iniciada antes del diagnóstico de DM2 e inherente a su evolución, de
tal modo que al reconocimiento clínico se ha perdido el
50% de la masa insular como lo informó el UKPDS 9. Años
antes demostramos con determinaciones de péptido C, que
la disminución de insulino-secreción es consecuencia de
la antigüedad de la diabetes y una característica del fracaso secundario 10.
Es conocido que los fenómenos de glucotoxicidad y lipotoxicidad intensifican la RI y la disfunción beta celular,
41
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 41-46
Artículo por Invitación
por lo que serían responsables del inicio y evolución de
la DM2. La glucotoxicidad por hiperglicemias crónicas de
cualquier magnitud disminuye la secreción y acción de la
hormona (insulinorresistencia), acentuándose los mecanismos patogénicos. Se habla de gluco-lipotoxicidad para
señalar que ambos trastornos interactúan en forma sinérgica en la evolución natural de la DM2 11.
En 1963 Randle planteó la lipotoxicidad y propuso como
explicación el ciclo glucosa-ácidos grasos, el que actualmente lleva su nombre 12.
Llamará la atención la ausencia de un tema tan importante
como la genética en la patogénesis de la DM2, pero es tal
su profundidad y extensión que sería necesario un artículo
especial escrito por un experto genetista. Sólo digamos
que la DM2 es una enfermedad heterogénea, a la cual contribuyen múltiples genes, habiéndose estudiado más de
250 genes candidatos. Con razón se dice que la herencia
de la diabetes es la pesadilla de los genetistas.
Diagnóstico de prediabetes y diabetes
La DM2 es una enfermedad insidiosa y oligosintomática.
De ahí que en más del 50% de los casos el diagnóstico es
incidental. La prediabetes es asintomática, su confirmación es sólo de laboratorio.
Según los criterios de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la OMS 13,14, en la prediabetes se reconocen
dos estados de intolerancia a la glucosa (ITG), ambos son
factores de riesgo de DM2 y enfermedad cardiovascular.
El estudio DECODE 15 demostró que la mayor mortalidad
coronaria de los ITG y DM2 se asocia más con la hiperglicemia postprandial que con la de ayunas, hecho a considerar en el manejo de la DM2 y en los horarios del autocontrol.
1. Intolerancia a la glucosa en ayunas (ITGA). Incluye a
personas con glicemias de ayunas entre 100 y 125 mg/dL.
La Encuesta Nacional de Salud del MINSAL (2003) informó que un 15,6% de individuos presenta ITGA, cifra
similar a la publicada en EE.UU. 4. Se considera glicemia
normal hasta 99 mg/dL.
2. Intolerancia a la glucosa post carga de glucosa (ITGPC). Corresponde a individuos que en una prueba de
tolerancia a la glucosa oral (PTGO) con 75 g de glucosa,
tienen a las 2 horas glicemias entre 140 y 199 mg/dL.
Criterios diagnósticos de diabetes mellitus. Los Grupos de
Expertos de la ADA y OMS 13,14 estiman que el diagnóstico
de DM puede formularse en tres situaciones, pero debe
confirmarse con un segundo examen, salvo cuando la sintomatología es intensa e inequívoca.
1. En personas con síntomas evidentes de diabetes, polidipsia, poliuria, baja de peso y una glicemia aleatoria
>200 mg/dL, realizada en cualquier momento del día, sin
relación con las comidas. Esto sucede particularmente en
42
los DM1 y en un porcentaje menor de DM2.
2. Glicemia de ayunas >126 mg/dL. Es la situación más
frecuente en DM2, especialmente en personas asintomáticas diagnosticadas por exámenes incidentales. En ellos es
importante su confirmación, sobre todo cuando las glicemias son levemente superiores a 126 mg/dl. La glicemia
de ayunas es para la ADA el examen de preferencia, debido a su bajo costo y mejor reproducibilidad que la PTGO.
3. Glicemia >200 mg/dl a las 2 horas de la PTGO. Con
frecuencia al repetir el examen, no se confirma el diagnóstico de DM. No obstante, estas personas calificadas como
ITGPC deben seguir en observación, por la alta probabilidad de desarrollar la enfermedad. La PTGO es el método preferido por los europeos y, también, por el suscrito,
porque permite con un examen diagnosticar los distintos
trastornos glucídicos.
La hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) o cualquier otro
examen, no son métodos diagnósticos de DM por su variabilidad y falta de estandarización 13.
En la Tabla 1 se presentan las posibilidades diagnósticas
según la glicemia de ayunas y post carga de glucosa.
Prevención
Conocida la patogenia de la DM2 y el estado prediabético,
los esfuerzos se han orientado a la prevención de la enfermedad o a retardar su aparición, interviniendo en la conversión de ITG a diabéticos tipo 2. De allí la importancia
de realizar pesquisas en personas de riesgo de DM2: mayores de 40 años, obesos -particularmente de tipo androide-, mujeres con diabetes gestacional previa, individuos
con familiares diabéticos de primer grado, dislipidémicos,
sedentarios. En ellos debe efectuarse una PTGO para identificar a los ITGA, ITGPC o a los portadores de ambos
defectos, situación que aumenta el riesgo de DM2.
En los últimos años se han realizado importantes investigaciones en sujetos ITG, con medidas no farmacológicas
-reducción de peso y cambios de estilo de vida- o con drogas insulino-sensibilizadoras (metformina, glitazonas) y
otras. Todas informan un menor riesgo relativo de DM2 de
25-60% durante el período de observación. Los cambios
de estilo de vida llegan al 58% de reducción, cifra idéntica
mostrada por el Finish Study 16 y el Diabetes Prevention
Program 17. El mayor éxito con fármacos (rosiglitazona)
corresponde al estudio DREAM 18 con un 60%. Se han obtenido menores porcentajes con otras drogas.
La ADA 19 recomienda en los ITG sólo cambios de estilo
de vida; si existen otros factores de riesgo se debe agregar
metformina. Desestima a las glitazonas por su costo y mayor frecuencia de efectos colaterales.
Nuevos fármacos en investigación abren esperanzas en
disminuir más el riesgo de DM2 o retardar su desarrollo.
En un futuro más lejano y una vez conocida a cabalidad la
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genética de la DM2, será factible la terapia génica.
Tratamiento
La terapia de la DM2 considera cuatro elementos: educación, dieta, ejercicio físico y fármacos -inicialmente orales- y, finalmente, debido a la historia natural de la enfermedad, insulina en la mayoría de los casos. Clásicamente,
el tratamiento se planteaba etapificado y sólo se iniciaban
las DHO después de algunos meses de medidas no farmacológicas y cuando no lograban los objetivos terapéuticos
(Tabla 2). No obstante, recientemente el Consenso de la
ADA y de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) recomienda iniciar el tratamiento de la DM2
con cambios de estilo de vida y metformina, independientemente del estado nutritivo del paciente 20. Ello basado en
la escasa adherencia de los diabéticos a las medidas no
farmacológicas y la importancia de optimizar el control
metabólico desde el diagnóstico para prevenir las complicaciones crónicas.
Dichas razones son lógicas, pero tienen el inconveniente
que pacientes y médicos prestarán atención a los medicamentos, desatendiendo la importancia de los cambios de
estilo de vida, que disminuyen la RI y la obesidad, presentes en el 80% de los DM2 al diagnóstico.
Las DHO se incorporaron al tratamiento de la DM2 hace
más de 50 años y hoy se dispone de numerosos fármacos, pero ninguno en monoterapia o asociados es capaz
de normalizar el trastorno metabólico de la diabetes. Hay
evidencias para pensar que si se lograra la euglicemia, no
habría complicaciones crónicas 21.
Hasta el año 2000 existían tres tipos de DHO, a los cuales
se agrega recientemente un cuarto grupo:
1. Drogas insulino-secretoras. Estos fármacos aumentan
la secreción de insulina por estímulo beta insular. Contamos con las sulfonilureas (SU) (tolbutamida, clorpropamida, glibenclamida, glimepirida, glipizida, gliclazida) y
las meglitinidas (repaglinida, nateglinida). Ambos grupos
ejercen su acción uniéndose a receptores específicos en
la membrana de la célula beta. Las meglitinidas son de
actividad rápida y corta, tienen menor eficacia que las SU,
pero producen menos hipoglicemias. Son efectivas en diabetes de corta evolución, con suficiente reserva insulínica. Recordar el aforismo: “una comida, un comprimido de
meglitinida 30 minutos antes de la ingesta”.
2. Drogas insulino-sensibilizadoras. Biguanidas y tiazolidinedionas. Disminuyen la RI sin estimular la secreción de
insulina. La única biguanida disponible es la metformina,
que actúa fundamentalmente a nivel hepático. No provoca hipoglicemias, ni aumento de peso. La metformina no
debe emplearse con creatinina >1,5 mg/dL por el peligro
de acidosis láctica, aún cuando es excepcional. Su principal efecto adverso es digestivo, especialmente diarreas,
presentes en el 30% de los casos en cualquier momento
del tratamiento. Las molestias disminuyen moderadamente con la forma galénica prolongada XR.
Las tiazolidinedionas o glitazonas (rosiglitazona y pioglitazona) estimulan a receptores de la superficie nuclear,
los llamados activadores de la proliferación de peroxisomas (PPAR) y actúan especialmente en el tejido adiposo
y muscular. Los pacientes suben hasta 5,0 kg de peso en
un año y pueden presentar edema distal y anemia leve. Su
máxima efectividad terapéutica se logra a las 4-6 semanas;
de potencia menor a la metformina 20. Las glitazonas están
contraindicadas en diabéticos con patología cardiovascular.
3. Inhibidores de la absorción intestinal de monosacáridos. Bloqueadores de las alfa glucosidasas intestinales.
Tienen bajo poder hipoglicemiante e importantes efectos
adversos digestivos. De ahí su uso restringido.
4. Incretino-miméticas. A este nuevo grupo corresponden
dos tipos de fármacos:
a) Análogos de GLP-1 como son la exenatide y liraglutide y que actúan como potentes insulinosecretores; b) Inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV)
como la sitagliptina y vildagliptina. La DPP-IV degrada
rápidamente a las incretinas e inactiva su acción estimulante de las células beta. Los inhibidores de la DPP-IV
permiten que las formas activas de incretinas prolonguen
consecuentemente su estímulo sobre la secreción de insulina 22,24.
La exenatide es el primer fármaco incretino-mimético.
Tiene la limitante de ser inyectable, pero la ventaja de reducir 5,0 kg de peso en un año. Efectos adversos: náuseas
y vómitos 22.
Los inhibidores de la DPP-IV son de empleo oral y neutros
en cuanto a peso corporal. No se ha informado de reacciones colaterales. Actualmente se cuenta con la sitagliptina,
la vildagliptina y otras en fase 2 y 3 de investigación 23,24.
No corresponde un análisis de todos los fármacos existentes en el tratamiento de la DM2, ello significaría escribir
un capítulo de un libro 25.
Parece sorprendente que después de 50 años de introducidas las DHO y de múltiples nuevos fármacos, no exista
ninguno que realmente desplace a los primeros empleados. Caso único en la farmacoterapia.
Los medicamentos más usados en monoterapia, por su
efectividad y bajos efectos colaterales, siguen siendo las
sulfonilureas, especialmente la glibenclamida y la droga
insulino-sensibilizadora metformina. El UKPDS confirmó
que la glibenclamida y/o metformina en monoterapia o en
tratamientos asociados fueron las DHO más efectivas 9.
El consenso ADA/EASD 20 recomienda como droga de primera línea a la metformina, a las SU como fármaco de
asociación y deja a las glitazonas y meglitinidas, respec-
43
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Artículo por Invitación
tivamente, como alternativas de las anteriores en caso de
que su uso esté contraindicado.
Las glitazonas despertaron esperanzas por su posible efecto en la prevención del riesgo cardiovascular. Sin embargo, publicaciones recientes demuestran paradojalmente
mayor frecuencia de infarto del miocardio (IM) e insuficiencia cardíaca con la rosiglitazona, provocando grandes
inquietudes en el ambiente médico mundial 18,26. Por esos
hallazgos, el estudio RECORD 27, que investiga a largo
plazo los efectos cardiovasculares de la rosiglitazona, fue
abierto antes de finalizarse. Esta publicación mostró también mayor frecuencia de insuficiencia cardíaca, pero no
de IM, comparado con placebo.
El estudio PROACTIVE 28, con pioglitazona, dirigido a demostrar un efecto protector cardiovascular también informa una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca. Por lo
tanto, los hallazgos de los trabajos con ambas glitazonas
plantean que la mayor incidencia de insuficiencia cardíaca
y en algunas publicaciones de enfermedad coronaria con
rosiglitazona, serían un efecto de clase 29. La discusión está
abierta y se esperan nuevas investigaciones que aclaren
esta inquietante situación.
En la farmacoterapia de la DM2 no existen trabajos que
comparen la eficacia de todas las drogas. Más aún, me
atrevo a aventurar que en muchas publicaciones se vislumbra un sesgo a favor de un determinado fármaco. Así se
explica que algunos medicamentos hayan sido eliminados
por la FDA en fase 4 por graves efectos adversos: la troglitazona por mortalidad hepática y el tolrestat, empleado
en la neuropatía diabética, por ineficacia.
Nathan 30 en un artículo reciente resume la actividad de los
diversos medicamentos usados en la DM2. El más potente,
obviamente, es la insulina y los de menor efecto, la acarbosa y los incorporados recientemente, incretinas e inhibidores de la DPP-IV. Cataloga a la metformina y SU como
los de mayor potencia y a las glitazonas y glitinidas en una
situación intermedia. El autor considera que la FDA actúa
con ligereza al aprobar fármacos de menor efectividad hipoglicemiante que los tradicionales. Personalmente pienso
que a las incretino-miméticas e inhibidores de la DPP-IV
les queda el beneficio de la duda y que el mejor juez será
el tiempo. En todo caso, deben ser consideradas en tratamientos asociados y no en monoterapia.
Está demostrado que las asociaciones de fármacos de distinto mecanismo de acción son más eficaces que una monoterapia, salvo la insulina. Por lo tanto, la combinación
de DHO es el segundo paso al no obtenerse el objetivo con
monoterapia 20,25.
Sin duda no existe la DHO ideal capaz de normalizar el
trastorno metabólico de la DM2 y no aparece en el futuro
cercano un fármaco que cumpla estos requisitos. Sólo la
insulina en tratamientos intensificados, asociados o no a
DHO, puede lograr la euglicemia.
44
Complicaciones microvasculares
El UKPDS 31 demostró que uno de cada cinco DM2 presenta microangiopatía al diagnóstico. En ese monumental trabajo, el 21% de los pacientes presentaba retinopatía basal.
Esto confirma el período variable de disglicemia previo al
diagnóstico y la tardanza en iniciar el tratamiento, lo que
determina mayor frecuencia y gravedad de las complicaciones. El UKPDS 9 informó que el tratamiento intensificado previene o retarda la aparición del daño crónico.
El examen de retina al diagnóstico y el posterior control
anual, así como los progresos terapéuticos con láser, vitrectomía y del edema macular, han disminuido notablemente la ceguera en los últimos años. El desarrollo de fármacos inhibidores de los factores de crecimiento vascular
abre aun mejores expectativas en el tratamiento de la retinopatía diabética.
La nefropatía diabética (NF) se observa en más del 20%
de los DM2 con >20 años de evolución 32. Progresiva y
asintomática, debe detectarse precozmente. El primer
signo de ND es la microalbuminuria (30-300 mg/albúmina/24 horas), examen que debe realizarse al diagnóstico de
diabetes y repetirse anualmente. La nefropatía clínica se
manifiesta por proteinuria >0,5g/24 horas, hipertensión y
retinopatía, presente en más del 90% de los casos.
Factores condicionantes de ND son la diabetes crónicamente descompensada, la hipertensión arterial, la ITU y la
vejiga neurogénica.
El tratamiento se inicia al detectarse microalbuminuria con inhibidores de la enzima convertidora o ARA II,
medidas que pueden revertirla 33. La hipertensión -principal factor en la evolución de ND a insuficiencia renaldebe manejarse en forma intensificada, con el número de
fármacos necesarios para intentar cifras tensionales de
120/80 mmHg.
La nefropatía diabética es la primera causa de diálisis y la
segunda de muerte en los DM2, después de la enfermedad
coronaria 32.
La detección precoz de ND y los mejores tratamientos hipotensores, hacen posible que a futuro disminuya su incidencia como ya se aprecia en los DM1.
Entre las complicaciones microvasculares de la DM2, la
neuropatía diabética es la más frecuente (60-70%), es heterogénea y de patogenia menos conocida 34. Prácticamente
no tiene tratamiento eficaz en ninguna de sus formas. Sin
embargo, el UKPDS demostró que es la que tiene la más
alta tasa de prevención con tratamiento intensificado. Probablemente es la complicación que más se relaciona con
el control metabólico.
Complicaciones macrovasculares
Los diabéticos tipo 1 y, particularmente, los tipo 2 tienen un alto riesgo de presentar enfermedad cardiovascular
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(ECV), especialmente infarto del miocardio. La DM2 es
un factor independiente de riesgo coronario y en los pacientes con este tipo de diabetes el IM es la principal causa
de muerte, falleciendo entre el 50 y el 60%.
La DM2 duplica el riesgo de enfermedad coronaria en el
hombre y la cuadruplica en la mujer post menopáusica 35.
El accidente vascular encefálico es 2-4 veces más frecuente en diabéticos y la enfermedad arterial periférica 15 veces más que en la población general.
En DM2 sin infarto previo, la mortalidad por coronariopatía es similar a sujetos no diabéticos ya infartados 36. Por
eso se considera a la DM2 un equivalente coronario.
El tratamiento intensificado de la diabetes previene o retarda la microangiopatía, pero no disminuye significativamente el IM en los DM2 37. Esto es comprensible, ya que
el daño macrovascular se inicia en la ITG. El UKPDS 31
informó en diabéticos recién diagnosticados 18% de ECG
alterados, 2% de IM y 3% de angina. Es necesario, por lo
tanto, una prevención primaria de la ECV que controle
todos los factores de riesgo: disglicemia, obesidad, sedentarismo, dislipidemia, hipertensión arterial, tabaquismo 38.
El estudio STENO 2 confirmó que el tratamiento intensificado de los factores señalados logra una significativa
disminución de la ECV 39.
En EEUU. se observa una disminución progresiva de
mortalidad por ECV en la población general y en hombres
diabéticos, no así en mujeres 40. No conocemos datos chilenos en diabéticos.
En conclusión, para reducir la morbi-mortalidad de la diabetes tipo 2 deben realizarse pesquisas, diagnóstico oportuno y tratamiento precoz de todos los factores de riesgo,
con especial énfasis en las mujeres diabéticas.
TABLA 1. Cifras diagnósticas en los estados de intolerancia a la glucosa y diabetes.
Estado Metabólico
Glicemia (mg/dL)
NORMAL
Ayunas
99
2 h post carga de glucosa
139
INTOLERANTE A LA GLUCOSA DE AYUNAS
100-125
INTOLERANTE A LA GLUCOSA POST CARGA DE 75g
140-199
DIABETES
Ayunas
126
2 h post carga de glucosa
200
TABLA 2. Objetivos metabólicos del control en diabéticos
ADA*
ACE**
Glicemia de ayunas
90-130 mg/dl
110 mg/dl
Glicemia post prandial < 180 mg/dl
140 mg/dl
< 7,0%
< 6,5%
HbA1c
* American Diabetes Association
**American College of Endocrinology
45
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Artículo por Invitación
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Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 47-51
Docencia
Análisis de un programa universitario de formación de
postgrado en endocrinología, luego de 24 años de su inicio
José M. López M, Carlos Fardella B.
Analysis of a university training program in
endocrinology
The Pontificia Universidad Católica de Chile has a two decadesexperience in training endocrinology specialists. This communication explains the operation of the training program and the results of a survey,
answered by 90% of Endocrinologists that were trained at the center. This survey covers different aspects
of the program such as the strengths and weaknesses of the academic teaching and the present position of
the trainees. Questions about the working environment and the relationship with their teachers during theapplication of the program are also included. These results can be useful for other University centers that
are planning a training program in endocrinology and for those physicians that are planning to become
endocrinologists.
(Key words: Education, medical, graduate; Endocrinology; Questionnaires)
Correspondencia a: Drs. José
Manuel López M y Carlos Fardella B.
Departamento de Endocrinología, Facultad
de Medicina. P. Universidad Católica de
Chile. Lira 85, 5º piso, Santiago. Fono
(562) 354-3095. Fax: (562) 638-5675. E
mail: [email protected] [email protected]
Recibido el 25 de septiembre, 2007.
Aceptado el 8 de octubre, 2007.
Departamento de Endocrinología, Facultad
de Medicina, Pontificia Universidad
Católica de Chile. Santiago de Chile.
Reproducido con autorización de la Revista Médica de Chile (Rev Méd Chile 2007; 135: 1202-1208).
E
n 1984, con ocasión del 25º aniversario de la fundación
de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Metabolismo, se efectuó un estudio sobre algunos aspectos de
la endocrinología de adultos en Chile1. Han pasado 22 años
y son abundantes los cambios acaecidos en la endocrinología
nacional y mundial. Un aspecto relevante, el de la formación
de especialistas en endocrinología, es el tema de esta comuTabla 1. Certificaciones de Especialistas en Endocrinología otorgadas por CONACEM (Chile).
Años
n
19 8 6-1 99 0
1 991-1 995
1 996-2000
200 1-200 5
2006
57
6
8
20
1
Total
92
nicación, a raíz de la experiencia de más de dos décadas de
funcionamiento de un programa en la Pontificia Universidad
Católica de Chile.
En Chile, la formación de especialistas en endocrinología tiene tres vías formales: 1) Cumpliendo un programa universitario acreditado; 2) Completando un período reglamentado de
«adiestramiento en práctica»; 3) Aprobando un programa en
el extranjero. La Tabla 1 desglosa por quinquenios el número
de especialistas certificados por la Corporación Nacional de
Certificación de Especialidades Médicas (CONACEM) desde
su fundación en 1986. La vía de reconocimiento utilizada se
señala en la Tabla 2. A la fecha existen cuatro programas universitarios de dos años de duración cada uno, acreditados por
la Asociación de Facultades de Medicina de Chile (ASOFAMECH), con un débito anual de 4,5 especialistas. Los sustentan la Universidad de Chile (dos cupos al año, en dos programas), la Pontificia Universidad Católica de Chile (dos cupos
al año) y, recientemente, la Universidad de Valparaíso (un
ingreso cada dos años). Estas universidades otorgan el título
de Especialista en Endocrinología; CONACEM2 reconoce esa
calidad de especialista a requerimiento del interesado, cuando la universidad correspondiente certifica que el candidato
ha completado y aprobado satisfactoriamente el Programa, y
éste, a su vez, está acreditado previamente por ASOFAMECH. Es requisito ineludible tener certificación previa de Especialista en Medicina Interna.
La vía del «adiestramiento en práctica» es para médicos internistas, certificados ante CONACEM como especialistas en
Medicina Interna (la endocrinología es una especialidad derivada de esa disciplina) y que hayan trabajado, insertos en un
grupo institucional de especialistas reconocidos, por un período mínimo de cinco años, en jornada de 22 horas semanales
al menos, y con una relación contractual con la institución
que sustenta ese servicio. Para ser aceptado como postulante
el candidato debe demostrar continuidad en el ejercicio de la
47
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 47-51
Docencia
Tabla 2. Vías de certificación de la especialidad de Endocrinología en Chile.
Vía
n
Profe s o r u n i v e r s i t a r i o *
Progr a m a u n i v e r s i t a r i o
Adies t r a m i e n t o e n p r á c t i c a
Forma c i ó n e n e l e x t r a n j e ro
8
21
56
7
Total
92
*Vía operante sólo hasta el año 2003
especialidad hasta la fecha de su solicitud. Estos antecedentes
son evaluados por el Comité de Certificación de la especialidad y, de ser adecuados, éste eleva la solicitud al Directorio
Nacional de CONACEM. Cuando este organismo los aprueba,
fija fecha para el examen escrito correspondiente. El último
requisito, habiendo cumplido satisfactoriamente los anteriores, es la aprobación del examen práctico en un Departamento
o Unidad de Endocrinología bajo la responsabilidad directa
de un Profesor Titular.
La vía de formación en el extranjero es aceptada por CONACEM si el programa cumplido acredita que sus contenidos
son homólogos a los de los programas chilenos reconocidos
por ASOFAMECH. Estos candidatos deben aprobar los exámenes escrito y práctico señalados precedentemente.
El primer hecho que resalta es el reducido número de programas acreditados por ASOFAMECH para formar endocrinólogos. Esta era ya una queja en el análisis de la endocrinología
nacional de hace 20 años y se pedían acciones en este sentido;
sin embargo, los avances han sido mínimos. Formar en todo
el país nueve especialistas cada dos años es una cifra que está
lejos de dar satisfacción al déficit acumulado y menos a las
demandas futuras crecientes del país. Ello incluso se agrava
al considerar que este esfuerzo involucra algunos médicos
extranjeros que regresan a su país de origen, magnificando el
déficit. Así, de las 13 regiones administrativas de Chile, cinco
no cuentan con ningún endocrinólogo certificado; además, su
distribución es irregular, con cuatro regiones que sólo tienen
uno o dos especialistas. Estas cifras, puestas de otro modo,
traducen que al menos 15 ciudades de 80.000 habitantes o
más de nuestro país no cuentan con al menos un endocrinólogo. Las restantes ciudades, a su vez, están lejos de cubrir
adecuadamente sus necesidades.
En 1987 sólo 11% de los médicos y socios de la Sociedad
Chilena de Endocrinología y Metabolismo (SOCHEM) encuestados1, reconocía haber adquirido la calidad de especialista endocrinólogo a través de un programa formal. La cifra
actual no es muy distinta. Se necesita con urgencia de una
política estatal, desarrollada a través de las universidades y
sus programas acreditados para dar una solución a 10 años
48
plazo a este candente problema. Un antecedente al respecto
ha sido el exitoso programa de formación de especialistas en
Anatomía Patológica efectuado por un centro formador universitario, con el apoyo del Ministerio de Salud a partir de
1975, lo que cambió el panorama claramente deficitario de
esa especialidad en poco más de 10 años3. Lamentablemente,
hasta el momento no parece ser ésta la orientación de la autoridad sanitaria. La SOCHED, consciente del problema realiza
un notable esfuerzo financiando un cupo de un Programa de
Formación.
En forma supletoria, dada la insuficiencia anterior, se ha
aceptado la formación a través de la práctica supervisada
por al menos cinco años. Sin embargo, esta vía tiene serias
dificultades, las mayores de las cuales son: a) El restringido número de grupos de especialistas asentados institucionalmente, capaces de dar sustento a programas de este
tipo; b) Mayoritariamente estas unidades o grupos están
localizados en Santiago, dejando sin opción a muchos interesados de provincias; c) La dificultad de los candidatos
de disponer al menos de media jornada para su formación;
d) Esta vía, que sólo requiere 22 horas semanales, está orientada a desarrollar contenidos netamente asistenciales. Esto
último dificulta alcanzar una formación sistematizada y es la
razón que explica las diferencias observables entre los especialistas que han conseguido su condición de tales según las
dos vías analizadas.
La formación de médicos nacionales en el extranjero es una
posibilidad, pero tiene escasa importancia numérica atendida
su bajo número. La percepción actual es de dificultad creciente para conseguir cupos de formación clínica en los países desarrollados receptores de becarios. La mayoría de las becas de
perfeccionamiento disponibles en áreas de la endocrinología,
tienen un fuerte componente de investigación, lo que no llena
la necesidad que la formación inicial requiere de programas
de enseñanza clínica sistematizada y completa. Se suma a lo
anterior el riesgo de que aquellos médicos que acceden a esta
formación en el extranjero puedan no regresar a Chile, invalidando el esfuerzo.
El objetivo de la presente comunicación, es realizar una
evaluación retrospectiva del Programa de Especialización
en Endocrinología de la Pontificia Universidad Católica de
Chile, desde sus inicios, hace 24 años, a la actualidad. En
ella se evalúa, a través de una encuesta realizada a la casi
totalidad de los médicos que lograron a través de él su formación académica, las fortalezas y debilidades que ésta presentó, así como la posición que ellos ocupan en la actualidad.
Además, se incluyen preguntas acerca del entorno laboral y
la relación con sus docentes en el desarrollo del programa.
Al final, los autores, que han sido o son los profesores responsables del programa, comentan los hallazgos y plantean
posibles soluciones. Creemos que esta presentación puede ser
de utilidad para grupos universitarios que consideren desarrollar un Programa de Formación en Endocrinología y, por
la información que aporta, también para futuros aspirantes a
endocrinólogos.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 47-51
Docencia
El programa de la Pontificia Universidad Católica nació en
1982 con un enfoque eminentemente clínico y un diseño netamente tutorial. Desde su inicio ha exigido a sus alumnos
dedicación exclusiva y jornada completa de trabajo, por lo
que reciben un estipendio mensual. Transcurridos 24 años,
han egresado 22 médicos del Programa, teniendo actualmente un débito de dos especialistas por año. Del total de egresados 50% son mujeres y 13% extranjeros. Las Escuelas de
Medicina donde los candidatos obtuvieron su título de médico son variadas (Tabla 3). Los egresados del Programa de
la Pontificia Universidad Católica de Chile representan 24%
de los médicos especialistas reconocidos por CONACEM.
Ellos trabajan en Santiago (55%), provincias (32%), o en el
extranjero (13%). El 20% del total está ligado a alguna de las
cuatro Facultades de Medicina chilenas y, de ellos, la mitad
pertenece al Departamento de Endocrinología de la Pontificia
Universidad Católica de Chile.
El Programa tiene como objetivos capacitar a médicos internistas como especialistas en endocrinología de modo
que ellos: 1) Puedan atender y resolver cualquier problema endocrinológico clínico; 2) Utilicen en forma eficiente
los recursos conducentes a satisfacer el punto precedente;
3) Sean capaces de buscar, captar, interiorizarse e incorporar
la nueva información generada por el avance de la disciplina;
4) Desarrollen el criterio científico que les facilite entender,
plantear, discutir y ejecutar proyectos de investigación de la
especialidad, y 5) Propendan a integrar sus conocimientos endocrinológicos con los de Medicina Interna y de Medicina
General, sin perder de vista la concepción del hombre desde
una perspectiva antropológica humanista y cristiana.
pedición clínica de los becarios y con ello la capacidad de
evaluar y tratar las diversas patologías de la especialidad. El
Programa también capacita a los becarios en estudios básicos
moleculares. Para lograr esta meta los alumnos realizan una
estadía en el laboratorio de biología molecular, durante tres a
seis meses, lo cual les permite comprender los mecanismos
de esta disciplina y ejecutar personalmente sus técnicas básicas, generalmente realizando un proyecto de investigación.
Para esto último deben aprender el diseño, consentimiento
informado, conducción, interpretación, análisis estadístico,
presentación y publicación de los datos. Además, adquirir experiencia en la búsqueda, análisis y juicio crítico respecto de
la literatura.
Para alcanzar los objetivos señalados el Programa cuenta con
10 profesores (cuatro Titulares, tres Adjuntos, dos Auxiliares
y un Instructor). Las actividades en las que el alumno tiene
responsabilidades definidas y por las cuales es evaluado son
reuniones (clínica, médico quirúrgica, bibliográfica, histopatológica y de investigación), cursos, actividad asistencial
y pruebas específicas. Entre los cursos formales destacan 1)
Exploración neurorradiológica en patología selar y paraselar
(12 sesiones); 2) Interpretación de mamografía y ecografía
mamaria (12 sesiones); 3) Ecografía cervical diagnóstica y de
apoyo a la punción de nódulos tiroideos (todo el período de
formación); 5) Laboratorio bioquímico (4 sesiones); 6) Curso
sobre Metodología Estadística en Investigación Clínica (10
sesiones); 7) La Escuela de Medicina ofrece también 12 cursos optativos sobre variados tópicos.
La atención ambulatoria representa el 25% del tiempo del Programa. El modelo docente pretende la formación del alumno
tanto teórica como práctica. En lo teórico, se enfatizan los
contenidos bioquímicos, fisiológicos y de biología molecular
relacionados a la endocrinología. También considera las bases
para la utilización y comprensión adecuada del laboratorio
clínico, radiológico y radionuclear para el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades endocrinológicas.
La actividad asistencial se desarrolla en función de:
1) Pacientes hospitalizados, privados o institucionales, en el
Hospital Clínico y Hospital de la Asistencia Pública, según
convenio vigente. Esta atención tiene una orientación netamente docente con un profesor a cargo; 2) Atención ambulatoria supervisada, bisemanal, en el Consultorio externo de la
especialidad. Este centro recibe anualmente un promedio de
6.000 pacientes seleccionados de la especialidad (no incluye
diabetes mellitus); 3) Atención ambulatoria de endocrinología
ginecológica con una frecuencia semanal durante dos meses.
La mayor parte del Programa (aproximadamente 2/3) está
dirigida al estudio clínico de las diferentes enfermedades endocrinológicas. En esta fase del Programa se enfatiza la ex-
En relación a la evaluación, los alumnos deben rendir una
prueba de conocimientos al inicio del Programa, que permite
conocer sus condiciones de ingreso y, de este modo, diseñar
Tabla 3. Universidad que otorgó el Título de Médico Cirujano a los alumnos del Programa de Formación de Especialistas en Endocrinología.
Universidad
nº
(%)
Pontificia Univers i d a d C a t ó l i c a
Universidad de Ch i l e
Universidad de Co n c e p c i ó n
Universidad extra n j e r a
Universidad de La F ro n t e r a
Universidad de Va l p a r a í s o
8
5
4
3
1
1
(36)
(23)
(18)
(14)
(4,5)
(4,5)
49
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 47-51
Docencia
la estrategia y los énfasis en el aprendizaje. Al término del
primer año se efectúa una prueba escrita que abarca toda la
disciplina, con una distribución de preguntas de acuerdo a la
prevalencia de las patologías. La estadía en Biología Molecular aporta una calificación independiente. A las notas anteriores se agregan las de concepto que cada docente tiene
que proponer en razón de sus turnos mensuales de asistencia
hospitalaria docente. A su vez, las presentaciones semanales
en las reuniones del Departamento dan otra perspectiva de
valoración. De la consideración de todo lo anterior el alumno
obtiene una nota oficial anual, y luego de dos años, de presentación para el examen oral final. Este examen es rendido ante
al menos tres profesores del Departamento de Endocrinología
y uno de la Dirección de Postgrado; el candidato es evaluado
como Aprobado con Distinción, Aprobado o Rechazado.
En marzo de 2006 se aplicó una encuesta escrita a todos
los egresados del Programa, la cual consideraba cuatro aspectos generales: a) Resultados y repercusiones en la vida
profesional derivadas del hecho de haber cursado el Programa; b) Fortalezas y deficiencias del Programa respecto de sus contenidos, técnica docente, medios para facilitar el aprendizaje y dedicación y calidad de los docentes;
c) Formación en el método científico y la investigación de la
especialidad; d) Opinión sobre la estructura de las unidades
temáticas del Programa. Fue contestada usando una escala de
4 puntos o una nota entre 1 y 7.
La encuesta, escrita, fue respondida por el 90% de los egresados. Las respuestas generales y sobre docencia se presentan
en la Tabla 4.
En relación a los aspectos generales, la totalidad de las respuestas consideró que los dos años de Programa llevan a un
buen desempeño futuro de la especialidad y permiten adquirir
el método científico. La docencia también fue evaluada en
cuanto a los docentes mismos y los medios siendo globalmente muy satisfactoria (Tabla 4).
Hubo consenso en que es muy útil para el control del Programa y el conocimiento objetivo del desempeño de los alumnos tener evaluaciones formales escritas cada seis meses
(65% de las respuestas) o anuales (30%). La evaluación de
los contenidos del programa fue muy positiva, con especial
buena calificación en las áreas de tiroides, metabolismo óseo,
suprarrenal y biología molecular (nota superior a 6,4). Sólo
lo concerniente a gónada masculina, que obtuvo nota 5,1 y
diabetes mellitus con 5,2; las cuales se refrendan al ser señaladas también en otra pregunta como las únicas áreas con
algún grado de limitación (35% y 25% de las respuestas, respectivamente).
Especial aceptación tuvieron los cursos formales sobre exploración neurorradiológica y otros, con notas superiores a 6,2.
Sólo el de ecografía cervical tuvo una nota promedio de 5,9.
Un hecho llamativo al comparar la encuesta hecha en 1987
con los datos actuales es el paulatino cambio de especialistas
hombres a mujeres. En aquella encuesta, las endocrinólogas
representaban el 20% del universo1, cifra que incluso incluía
las endocrinólogas pediatras. El dato actual es que 50% de los
médicos que hicieron el Programa son mujeres. Aún más y en
el mismo sentido, la proporción de médicos hombres aceptados en nuestro Programa en la primera y última mitad de su
existencia varió de 64% a 36% actual. Los cupos del Programa para postulantes extranjeros han sido moderados (18%).
La mayoría de ellos han sido destinados a extranjeros cuando
los candidatos nacionales no los han ocupado por distintas
Tabla 4. Encuesta contestada por los egresados del Programa de Formación de Endocrinólogos PUC.
I.- Aspectos generales. El Programa de formación, te permitió:
A
B
C
1) ¿Un buen desempeño como especialista?
84%
16%
2) ¿Aprender el método científico?
70%
25%
5%
3) ¿Su duración de 2 años la consideras suficiente?
75%
10%
10%
1) ¿Fueron dedicados en su tarea y te apoyaron?
60%
40%
2) ¿Crearon un ambiente propicio a la enseñanza?
45%
45%
3) ¿Dispusiste de los medios para tu formación?
70%
30%
II.- Docencia. Los docentes del Programa:
10%
A=Sí, totalmente de acuerdo; B=Sí, de acuerdo; C=Parcialmente en desacuerdo; D=Mayormente en desacuerdo.
50
D
5%
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 47-51
Docencia
razones. Una de ellas e importante, es la falencia de recursos
para otorgar un estipendio por la Universidad a candidatos nacionales para que puedan cumplir con el requisito substancial
del Programa que es la dedicación exclusiva. En los candidatos extranjeros, aunque exigida, la formación previa en Medicina Interna ha sido muy disímil lo que crea una situación de
desbalance con los nacionales y una dificultad para lograr su
nivelación. Este hecho pone de manifiesto la importancia de
que la endocrinología siga siendo una especialidad derivada
de la Medicina Interna y, en consecuencia, se exija formación
previa en esta última disciplina.
El Programa de Endocrinología que analizamos ha sido exitoso en opinión de sus alumnos. Quizás los elementos que
han estado presentes y deban considerarse como fortalezas
son: 1) La dedicación exclusiva del alumno al Programa; 2)
La selección cuidadosa de los candidatos, que además de sus
antecedentes curriculares, incluye entrevistas dedicadas a
aquilatar su interés vocacional y su nivel cultural y evaluación sicológica profesional; 3) El seguimiento y evaluación
ajustada del Programa y sus logros, lo que permite introducir
modificaciones y puestas al día; 4) Contar con un número suficiente de docentes experimentados que otorga una efectiva
asistencia docente y al alumno poder contrastar opiniones y
modos de actuar; 5) El desarrollo y vivencia del método científico aplicado a la investigación con participación en proyectos de investigación y publicaciones derivadas; esta faceta
entusiasma a los alumnos; 6) Contar con un centro de afluencia de pacientes de la especialidad que, por su diversidad,
da respaldo real a la patología que considera el Programa;
7) La integración efectiva con la endocrinología pediátrica.
El beneficio de este trabajo mancomunado es especialmente
notorio en la patología puberal o en el seguimiento de enfermedades de la infancia.
Así como hay fortalezas, existen algunos puntos que deberán
ser mejorados. Uno de ellos es el lugar de la Diabetología en
la formación de un especialista en Endocrinología. La experiencia en Chile y otros países es bivalente, es decir, algunos
consideran la Diabetología aparte y otros la incluyen dentro
de la Endocrinología. De hecho, los cultores de estas disciplinas agrupados por sus intereses dieron origen a la Sociedad Chilena de Diabetes y Nutrición y a la Sociedad Chilena
de Endocrinología y Metabolismo, respectivamente. Sólo en
1978 se fusionaron ambas entidades, pero mantienen un cierto corte diferencial en sus actividades académicas. Si se mira
en términos de estructuración de los principales Servicios se
da el caso de hospitales con separación de ellos (por ejemplo,
Referencias
1. López JM, Rodríguez JA. Estudio sobre algunos aspectos de la Endocrinología en Chile. Rev Méd Chile 1987; 115: 976-82.
2. Corporación Nacional Autónoma de Certificación de Especialidades
Médicas (CONACEM). http://conacem.cl
San Juan de Dios, Salvador, Clínico Universidad Católica) y
sin ella (Clínico José Joaquín Aguirre). Por último, los programas de formación están diseñados fundamentalmente en
base a la disciplina endocrinológica; de hecho, CONACEM
recientemente reconoció la especialidad de Diabetología
como una entidad independiente. Las revistas especializadas
no hacen sino refrendar esta división en la mayoría de los casos. Una teórica conjunción de ambas disciplinas en un mismo programa tiene el inconveniente de alargar la formación
del especialista endocrinólogo. Por otro lado, la no profundización en diabetes es vista por los alumnos como una falencia, atendida la necesidad de tener que trabajar en centros que
no consideran la división, que es lo que habitualmente sucede
en provincias.
Otra área detectada con falencias fue la de ecotomografía cervical, situación superada desde 2006 al incorporar en forma
permanente la pasada de los becarios por nuestro Centro de
Tiroides, bajo la tuición de un médico radiólogo experto.
En relación a las perspectivas y futuro del Programa se considera relevante el desarrollo de los siguientes puntos: 1) Expandir el cupo de alumnos. Creemos que existe la infraestructura, la organización y los docentes para permitir un egreso de
hasta cuatro becarios anuales. La limitante para cumplir con
el requisito ineludible de dedicación exclusiva al Programa es
el financiamiento; será necesario sensibilizar a las autoridades
nacionales (incluyendo probablemente cláusulas de destinación) y a otras entidades interesadas en el desarrollo de la especialidad. Sólo un aumento substancial en el ingreso lograría
ir solucionando el déficit ya comentado. 2) Reforzar las áreas
temáticas más débiles e incorporar otras nuevas de relevancia.
3) Diseñar pasadas cortas y específicas en servicios ajenos a
nuestra Universidad, especialmente en el extranjero. Un par
de experiencias iniciales al respecto han sido muy estimulantes. 4) Desarrollar el intercambio docente con instituciones extranjeras, que permitan ampliar la perspectiva de los
alumnos. 5) Postular a la acreditación del Programa por parte
de los organismos evaluadores de EE.UU. de Norteamérica.
6) Ampliar la relación con los egresados, fundamentalmente
por vía electrónica, proveyéndoles de educación continua a
distancia. 7) Expandir la investigación a través de proyectos
multicéntricos con otras universidades.
La tarea es amplia y dificultosa; sin embargo, la experiencia
acumulada en más de dos décadas, la riqueza y atractivo de
la especialidad, y la nítida necesidad de lograr solucionar la
falencia de endocrinólogos en el país hace aumentar nuestro
deseo de conseguirlo y destinar el esfuerzo consecuente.
3. Barahona R. Programa para formación de anátomo-patólogos según
convenio entre la Posta Central de la Asistencia Pública y la Escuela
de Medicina de la Universidad Católica. Archivos del Departamento de
Anatomía Patológica de la Facultad de Medicina de la P. Universidad
Católica de Chile. 1975.
51
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 52-53
Humanismo, Ética y Sociedad
Prometeo, ¿castigo merecido?
Dr. José Carlos Bermejo
Religioso Camilo, Director del Centro de Humanización de la Salud, Tres Cantos, Madrid, España.
R
ecientemente, en un espectáculo destinado a profesionales de la salud, el protagonista, espontáneamente, se despachó calificando a los médicos en
tono generalizador y en clave negativa. Y yo no dejo de
preguntarme qué pasa para que sean tantos los que tienen
una imagen negativa del estilo relacional de los profesionales de la salud. ¿Somos mala gente? ¿No conseguimos
transmitir cordialidad con sencillez, a la vez que ser buenos profesionales en sentido técnico? ¿Se nos ha subido
algo a la cabeza a médicos, enfermeros y demás agentes
de salud?
Mala gente, desde luego, yo no he encontrado, pero sí dificultad para combinar las ciencias galenas con la calidad
y calor relacional. Y con demasiada frecuencia. ¿Será éste
un arte imposible, el de combinar lo que tendemos a mal
llamar “ciencia y humanidad”? ¿Es que no son acaso una
misma cosa?
¿Por qué sucederá que los conocimientos científicos impregnan a los agentes de la salud de una aureola de divinidad que los distancia del resto de los seres humanos? ¿Estaremos “castigados” a esta deshumanización por algún
poder supremo? No lo creo, por más que la mitología nos
ayude a comprender estas dinámicas de extraño enfrentamiento.
Una vieja cuestión
Quizás encontremos en la mitología griega, en la figura de
Prometeo, una iluminación. Prometeo, desafiando al dios
supremo, el celestial Zeus, intenta favorecer a los hombres entregándoles el fuego -robado a los dioses-, elemento esencial no sólo en el sentido material -como punto de
partida fundamental para avances ulteriores en el desarrollo de la civilización- sino también en el orden espiritual,
pues el fuego es el símbolo de la vida, de la energía, de la
inteligencia que mueve a los humanos.
El fuego, que en el mito representa la sustancia divina en
el hombre que lo diferencia del resto de los animales y lo
acerca a los dioses, es el don otorgado por Prometeo a la
humanidad para hacer el bien, pero tendrá, sin embargo,
consecuencias no del todo felices. Bien podríamos pensar
en este don, el del conocimiento del que participamos todos los agentes de salud, particularmente dotados de herramientas para diagnosticar, tratar y paliar las consecuencias de las enfermedades. Pero ¿con qué consecuencias?
Para poder apreciar el significado de este mito es preciso
que nos adentremos en los hechos.
52
Prometeo, robando el fuego divino desafió a los dioses y
en castigo Zeus lo encadenó en una montaña del Cáucaso
donde diariamente un buitre o águila le devoraba el hígado, que luego volvía a crecerle. En esa situación permaneció hasta que Hércules le liberó con el consentimiento
de Zeus, quien combinaba en su ser la venganza y la compasión.
Prometeo en Platón
Así lo relata Platón en “Protágoras”: Era un tiempo en
el que existían los dioses, pero no las especies mortales.
Cuando a éstas les llegó, marcado por el destino, el tiempo de la génesis, los dioses las modelaron en las entrañas
de la tierra, mezclando tierra, fuego y cuantas materias
se combinan con fuego y tierra. Cuando se disponían a
sacarlas a la luz, mandaron a Prometeo y Epimeteo a que
las revistiesen de facultades, distribuyéndolas convenientemente entre ellas. Epimeteo pidió a Prometeo que le permitiese a él hacer la distribución. “Una vez que yo haya
hecho la distribución, dijo, tú la supervisas”. Con este
permiso comienza a distribuir. A unos les proporcionaba
fuerza, pero no rapidez, en tanto que revestía de rapidez
a otros más débiles. Dotaba de armas a unos, en tanto que
para aquellos a los que daba una naturaleza inerme ideaba
otra facultad para su salvación. A los que daba un cuerpo
pequeño les dotaba de alas para huir o de escondrijos para
guarnecerse, en tanto que a los que daba un cuerpo grande,
precisamente mediante él se salvaban.
De este modo equitativo iba distribuyendo las restantes
facultades. Y las ideaba tomando la precaución de que ninguna especie fuese aniquilada.
Pero como Epimeteo no era del todo sabio, gastó, sin darse
cuenta, todas las facultades en los brutos. Pero quedaba
aún sin equipar la especie humana y no sabía qué hacer.
Hallándose en ese trance, llega Prometeo para supervisar
la distribución. Ve a todos los animales armoniosamente
equipados y al hombre, en cambio, desnudo, sin calzado,
sin abrigo e inerme. Y ya era inminente el día señalado por
el destino en el que el hombre debía salir de la tierra a la
luz. Ante la imposibilidad de encontrar un medio de salvación para el hombre, Prometeo roba a Hefesto y a Atenea
la sabiduría de las artes junto con el fuego (ya que sin el
fuego era imposible que aquella fuese adquirida por nadie
o resultase útil) y se la ofrece, así, como regalo al hombre.
Con ella recibió el hombre la sabiduría para conservar la
vida, pero no recibió la sabiduría política porque estaba en
poder de Zeus y a Prometeo no le estaba permitido acce-
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 52-53
Humanismo, Ética y Sociedad
der a la mansión de Zeus en la acrópolis, en cuya entrada
había dos guardianes terribles. Pero entró furtivamente al
taller común de Atenea y Hefesto en el que practicaban
juntos sus artes y robando el arte del fuego de Hefesto y
las demás de Atenea, se las dio al hombre. Debido a esto,
el hombre adquiere los recursos necesarios para la vida,
pero sobre Prometeo, por culpa de Epimeteo, recayó luego, según se cuenta, el castigo del robo.
En el intento de vivir juntos, los hombres buscaban la forma de reunirse y salvarse construyendo ciudades, pero, una
vez reunidos, se ultrajaban entre sí por no poseer el arte de
la política, de modo que al dispersarse de nuevo, perecían.
Entonces Zeus, temiendo que nuestra especie quedase exterminada por completo, envió a Hermes para que llevase
a los hombres el pudor y la justicia, a fin de que rigiesen
en las ciudades la armonía y los lazos comunes de amistad.
Preguntó, entonces, Hermes a Zeus la forma de repartir la
justicia y el pudor entre los hombres: “¿Las distribuyo
como fueron distribuidas las demás artes?”. Pues éstas
fueron distribuidas así: Con un solo hombre que posea el
arte de la medicina, basta para tratar a muchos, legos en la
materia; y lo mismo ocurre con los demás profesionales.
“¿Reparto así la justicia y el poder entre los hombres, o
bien las distribuyo entre todos?”, preguntó Hermes. “Entre todos -respondió Zeus- y que todos participen de ellas,
porque si participan de ellas sólo unos pocos, como ocu-
rre con las demás artes, jamás habrá ciudades. Además,
establecerás en mi nombre esta ley: Que todo aquel que
sea incapaz de participar del pudor y de la justicia sea
eliminado, como una peste, de la ciudad”.
Humanizar la técnica
Prometeo era un titán, el más inteligente de los titanes,
que no participaba, debido a su prudencia, en la rebelión
de los titanes. El dios Zeus lo liberó de la condena que le
había impuesto y lo impregnó de esperanza, especie de
bálsamo frente a los dolores que se derramaron a lo ancho
del orbe.
Hoy me siento habitado por este bálsamo de alivio contra
el dolor que producimos todos los agentes de salud al haber
distanciado tanto el arte de dominar la naturaleza con la
técnica de las más genuinas artes de encontrarse las personas impregnadas de humildad, esa humildad que también
tiene rasgos divinos desde que, en la tradición cristiana,
la encarnación uniera cielo y tierra, omnipotencia y debilidad. ¿No somos, acaso, además de poderosos, capaces
de intervenir en la naturaleza con la técnica, vulnerables
y omnidébiles? ¿Nos podrá curar de esta enfermedad de
deshumanización o deseo de divinización un ejercicio de
reconocimiento de nuestro ser sanadores heridos? Todos
necesitamos un poco de pudor y justicia para sobrevivir
como humanos.
53
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 54-56
Personalidades de la Endocrinología
Presentación
Esta sección, bajo el título “Personalidades de la Endocrinología”, pretende, en breve espacio, dar cuenta del significado
que en el desarrollo de la especialidad han tenido figuras médicas chilenas o extranjeras.
Es signo de gratitud que los médicos de hoy reconozcamos la valía y trascendencia de la contribución de aquellas personas que nos antecedieron. Es sobre este legado que todos y, especialmente, los más jóvenes, inician o asientan su desarrollo profesional. El conocer como estas personas de selección fueron capaces de convertir las circunstancias adversas en
realidades de crecimiento y desarrollo constituye una instancia pedagógica de gran valor, dada la frecuente tendencia de
explicar fracasos e insuficiencias con argumentos siempre ajenos a la responsabilidad personal.
Es interesante constatar la entereza moral de estas figuras, vestida de una voluntad enamorada de su acción, lo que explica su persistencia sin desmayos en pos de los objetivos que se trazaron.
En este número inaugural de la Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes, y en concordancia con lo explicitado precedentemente para esta sección, se recuerda a dos maestros, genuinos pioneros de la Endocrinología Clínica chilena.
Fueron ellos decididos gestores, entusiastas impulsores y, hasta avanzada edad, colaboradores de la Sociedad Chilena
de Endocrinología y Metabolismo, entidad que más tarde daría origen a la actual Sociedad Chilena de Endocrinología y
Diabetes. Se trata de los profesores Arturo Atria Ramírez y Francisco Donoso Donoso. Cada uno inició la disciplina en
sus respectivas sedes universitarias del Hospital del Salvador y del Hospital San Juan de Dios, en Santiago.
Estos artículos han sido solicitados a médicos formados en los servicios donde los homenajeados trabajaron. Así, el bosquejo de sus vidas académicas y profesionales tiene la riqueza de lo vivencial.
La Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes se congratula de ofrecer a sus lectores esta página de encuentro con
los maestros.
Profesor Dr. Arturo Atria Ramírez
E
l Profesor Dr. Arturo Atria Ramírez nació el 3 de
Octubre de 1907 en un hogar cuyo padre, don Ambrosio Atria, también médico, fue muy influyente
en su formación. Ingresó en 1925 a la Escuela de Medicina
de la Universidad de Chile, graduándose de Médico en
1932 y haciéndose acreedor al premio “Clin”, de la Sociedad Médica de Chile, por su brillante examen de título.
Durante la carrera de Medicina obtuvo también el premio
Monckeberg otorgado al mejor alumno de Obstetricia.
Dos años antes de recibirse de médico, en 1930, ingresa a
la naciente Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile como ayudante de Biología General
en la cátedra del Profesor Dr. Gilberto Rahm. Posteriormente, en 1937, el Dr. Atria da inicio a la cátedra de Ana-
54
tomía Comparada y Embriología en esta misma Casa de
Estudios.
Derivado de su interés por la Medicina Interna, en 1933
se incorpora como ayudante en la Cátedra “E” de Medicina de la Universidad de Chile del Profesor Dr. Hernán
Alessandri Rodríguez, en el Hospital del Salvador. Es allí
donde desarrolló sus actividades más relevantes, como internista, docente y creador de un “Laboratorio”, que en
una modesta sala contaba con una camilla, un aparato para
medir el metabolismo basal y un microscopio monocular.
En esa época, el Dr. Arturo Atria, en conjunto con el
Dr. Luis Vargas Fernández, presentan al profesor Alessandri un proyecto para la creación de un Departamento
de Endocrinología. Pocos días después de ser aceptada
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 54-56
Personalidades de la Endocrinología
la proposición, reciben de parte del profesor Alessandri
como regalo y guía de iniciación, un libro nuevo de endocrinología, verdadero tesoro en esas fechas. Así se inicia,
en 1937, la enseñanza formal de la Endocrinología como
actividad clínica.
El Dr. Atria permanece como Jefe del Departamento de
Endocrinología del Hospital del Salvador hasta 1967. Durante su jefatura el Departamento tuvo un sostenido desarrollo con énfasis en la patología tiroidea, ampliando
el Laboratorio de la especialidad. En 1954 promovió y
cooperó entusiastamente a la introducción en el Departamento de Endocrinología de la primera unidad de radioisótopos del país, la cual, posteriormente, fue desarrollada por su discípulo, el Dr. Gustavo Pineda Valdivia.
La creación de un Centro de Endocrinología y la calidad
humana y profesional del Profesor Atria constituyeron un
núcleo de atracción de enorme fuerza para los interesados
en la disciplina. Así fue como se formaron brillantes especialistas nacionales como los doctores José Barzelatto,
Carlos Stevenson, Enrique Silva, Hugo Claure, Elmo
Saito, Gustavo Pineda y también médicos de otros países
Latinoamericanos. Esto le significó al Profesor Atria el
reconocimiento internacional, recibiendo distinciones honoríficas e invitaciones como profesor invitado desde Argentina, Bolivia, Brasil, Ecuador, México, Uruguay, Perú,
Dinamarca y el Reino Unido. En este último país se le
distinguió como “Fellow of the Royal Society of Medicine” (1960).
El año 1955, el Dr. Francisco Donoso, perteneciente a la
Cátedra de Medicina del Hospital San Juan de Dios, propone crear un centro nacional de estudios endocrinológicos, moción que contó con el apoyo del Dr. Atria. Este
centro constituyó la base para la fundación, en 1958, de la
Sociedad Chilena de Endocrinología y Metabolismo. Esta
Sociedad se inicia bajo la presidencia del Dr. Atria, en
reconocimiento a su liderazgo y prestigio, permaneciendo
en dicho cargo hasta 1959.
Su inquietud profesional lo impulsó a trabajar más allá
del ámbito universitario. Así se desempeñó como médico
(“Oficial de Sanidad”) en el Ejército de Chile y organizó
el Departamento de Endocrinología del Hospital Militar.
También tuvo activa participación en organismos gremia-
les, siendo consejero general del Colegio Médico de Chile
entre 1959 y 1963, y vicepresidente del mismo.
Su productividad científica fue destacada, lo que es avalado por más de 170 trabajos de investigación y experiencias
clínicas. Una de estas publicaciones iniciales señalaba el
buen efecto de la metil testerona, y no así de la testosterona, en la mejoría de los síntomas de la enfermedad de
Adisson (Rev Med Chile 1946).También fue coautor en
10 textos de estudio, demostrando su infatigable tesón. Su
último libro, el “Manual de Endocrinología Clínica”, lo
publicó al cumplir 84 años junto con su hermano Pablo y
su hijo Arturo Atria Reyes, dedicándolo a su progenitor el
Dr. Ambrosio Atria Osorio.
El reconocimiento a su relevante personalidad lo recibió
de instituciones como la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile, que en 1955 lo nominó Doctor Honoris Causa por sus indiscutibles méritos
y contribución como Profesor de Embriología. En 1957
la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile le reconoció el rango académico de Profesor Titular de Medicina y en 1966 la Sociedad Chilena de Endocrinología
y Metabolismo lo distinguió como Miembro Honorario.
En 1986 fue nominado también Miembro Honorario de la
Academia Chilena de Medicina del Instituto de Chile. En
1989, la Sociedad Médica de Santiago lo distinguió como
“Maestro de la Medicina Chilena”.
Sus actividades académicas se prolongaron por más de 64
años, hasta 1996, cuando su salud le impidió seguir ejerciendo su labor docente y asistencial en el Hospital del
Salvador. Falleció el 23 de Mayo de 1998.
Los que tuvimos el privilegio de conocerlo y de recibir
sus enseñanzas y consejos, reconocemos en este verdadero maestro a una persona de excepción. Con aquel modo
distinguido, pulcro en el hablar y en la expresión de las
ideas, fue capaz de entusiasmar y guiar a generaciones de
médicos a cultivar la endocrinología como disciplina. Su
historia personal es un ejemplo de cómo con dedicación
perseverante, espíritu de superación, rigor académico y
científico y, a pesar de la restricción de recursos, se puede
alcanzar metas muy altas, humanas y profesionales, y así
impulsar el desarrollo de generaciones de médicos, en lo
particular, y de la sociedad chilena, en general.
Nelson Wohllk
Jefe Sección Endocrinología, Hospital del Salvador
55
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 54-56
Personalidades de la Endocrinología
Profesor Dr. Francisco Donoso Donoso
E
l doctor Donoso,”don Pancho” para muchos en expresión de su caballerosidad y bonhomía, nació en Talca en
1910. Luego de obtener el título de Médico Cirujano en
la Universidad de Chile, ingresó al Servicio de Medicina Interna
del que fuera uno de los más brillantes cultores de esta especialidad, el Profesor Rodolfo Armas Cruz, también de origen
talquino, que dirigía el Servicio B de Medicina del Hospital del
Salvador, cátedra contigua a la del Profesor Hernán Alessandri
Rodríguez. Ambos mantenían una afectuosa y caballerosa rivalidad profesional, lo que redundó en un notable progreso para la
Medicina en Chile, formando de paso una pléyade de brillantes
futuros internistas.
En aquellos años se asiste al inicio de las subespecialidades
y, en ese contexto, el Dr. Donoso viaja a la Clínica Mayo, de
EE.UU., para especializarse en la misteriosa endocrinología. A
su regreso inicia la práctica de la especialidad en una pequeña
pieza del Hospital Salvador, teniendo como herramienta de trabajo el hoy olvidado examen de metabolismo basal. Junto con
el profesor Arturo Atria Ramírez, prestigioso ayudante del profesor Hernán Alessandri, son los hitos reconocibles del inicio de
la Endocrinología Clínica en Chile. Pronto se incorpora a esta
unidad (también en sentido literal) el que fuera su más brillante colaborador: el Dr. Alfredo Jadresic Vargas. Luego sigue el
Dr. Renato Sanz del Fierro y, en 1952, el Dr. Enrique López
Caffarena. La estadía del Dr. Jadresic en Inglaterra, permitió incorporar en nuestro país metódicas de medición esteroidal y de
gonadotropinas, lo cual dio un gran impulso a la especialidad.
A mediados de los años ’50, el Dr. Donoso es nombrado Profesor Titular de Medicina de la Universidad de Chile, luego de
presentar su memoria en “Patología de la Corteza Suprarrenal”
y aprobar un estricto examen oral. Más tarde, otros médicos se
incorporan al grupo de trabajo del Dr. Donoso como los doctores Jorge Maira L., y Humberto Lennon S. El primero de ellos
crea la Unidad de Radioisótopos, a la par que se inicia el Laboratorio de la especialidad a cargo de la bioquímica Srta. Mary
Herreros. Posteriormente viajan a USA a su etapa de formación
los doctores. Maira y López.
Don Pancho fue un hombre sereno, justo y un gran caballero.
Exponía con precisión y claridad los contenidos de sus clases
y conferencias. También lideró importantes investigaciones,
destacando la “Encuesta de Bocio en 40.000 escolares de la
Provincia de Santiago”, premiada por la Sociedad Médica de
Santiago y que fue base determinante en la incorporación obligatoria de yodo a la sal de mesa en Chile. Entre 1955 y 1956,
tuvo la iniciativa de organizar y presidir reuniones mensuales
científicas de los diferentes centros de Endocrinología de Santiago y Valparaíso. El entusiasmo y éxito de estas reuniones dio
pie y respaldo para la formación de la “Sociedad Chilena de
Endocrinología y Metabolismo”, antecesora directa de la actual
Sociedad, que hoy celebra 50 años de vida. En un gesto que
retrata su magnanimidad y desapego, propuso que el presidente
fuera el Dr. Arturo Atría con lo cual, además, inteligentemente,
aseguró la persistencia en el tiempo de la incipiente Sociedad.
En 1970, coincidiendo con la Reforma Universitaria, al igual
que su jefe el profesor Armas y otros médicos, presenta su renuncia y jubila. Su cargo es asumido por el Dr. Enrique López
ya que, simultáneamente, el Dr. Alfredo Jadresic es elegido Decano de la Escuela de Medicina de la Universidad de Chile.
El Dr. Francisco Donoso estuvo casado con doña Bernardita Ortúzar, encantadora y hermosa dama, fallecida hace unos años y
de cuyo matrimonio nacieron tres hijos, Magdalena, Alejandro
y Bernardita, y siete nietos. Siguió viviendo en su casa, acompañado de su fiel mayordomo y donde lo visitaba periódicamente.
Falleció de cáncer pulmonar de larga evolución, pese a que nunca fumó. Fue sepultado en el Cementerio General el 4 de Enero
de 1995. Pude asistir y decir unas acongojadas palabras para un
hombre bueno con el cual nos dispensamos mutuo afecto y cariño por más de 50 años. La Endocrinología chilena hace bien en
recordar la figura de tan insigne maestro y hombre de bien.
Enrique G. López Caffarena
Profesor de Medicina (Endocrinología), Universidad de Chile
56
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 57-58
Entrevista
Entrevista con el Dr. Héctor F. Escobar-Morreale
Profesor Asociado de Medicina, Profesor Asistente de Endocrinología,
Hospital Ramón y Cajal, Universidad de Alcalá, Madrid, España.
La medicina actual presenta una
dencia a que algunos límites dejen
dos como antes se les consideraba.
ello sucede con la endocrinología
gineco-endocrinología.
creciente tende ser tan nítiUn ejemplo de
ginecológica o
¿Debe ser ésta considerada como una verdadera subespecialidad de la endocrinología?
Más que una subespecialidad, la endocrinología de la reproducción debe ser considerada una parte integral de la Endocrinología y se debe exigir su conocimiento a los endocrinólogos al mismo nivel que, por ejemplo, el conocimiento
de la patología tiroidea o de la neuroendocrinología.
¿Cómo acceder a ella? ¿Desde la endocrinología, la ginecología o ambas?
En el momento actual se está accediendo desde la Endocrinología y desde la Ginecología, pero también desde la
Medicina Interna e incluso desde la Pediatría. De hecho,
ustedes tienen ejemplos tan destacados en su país al respecto como el de la Dra. Ethel Codner, que desde la diabetes
tipo 1 está investigando con gran rigor y éxito en temas de
endocrinología de la reproducción. En la medicina actual,
en mi opinión, no es tan importante la titulación adquirida
como la capacitación científica y técnica real de los profesionales, única garantía real de que los enfermos acaben
recibiendo una atención clínica de excelencia. Desde qué
especialidad los profesionales adquieran esta capacitación
en realidad carece de importancia.
¿Cuál es la experiencia en España al respecto? ¿Existen programas oficiales de formación?
En España la Endocrinología de la Reproducción no está
contemplada como subespecialidad y no se dispone de programas específicos al respecto, al menos en la Especialidad
de Endocrinología y Nutrición.
La experiencia chilena muestra un progresivo y notorio interés de las profesionales mujeres para dedicarse
a la endocrinología, lo cual hacen activa y eficiente-
mente. ¿Se da en España una tendencia semejante o
es más bien un hecho circunstancial de nuestro país?
¿Qué factores, de ser efectivo este hecho, podrían estar influyendo en él?
En España va aumentando de forma llamativa la presencia
de mujeres en la Medicina en general, incluyendo la endocrinología. Los factores relacionados con este hecho son
complejos, pero sin duda está influyendo la baja remuneración de los Médicos en España, que hace que esta profesión
sea escogida por personas con un grado de altruismo importante, lo cual ocurre en las mujeres con mayor frecuencia
que en los varones.
Respecto al reconocimiento y certificación de especialistas endocrinólogos en España: ¿cuál o cuáles son las
vías para acceder a esa formación? ¿Es sólo universitaria?
En España el título de Endocrinólogo lo expide el Ministerio de Educación, pero la formación la imparte el Ministerio
de Sanidad, en un sistema denominado MIR (de Médico
Interno Residente) que es en todo independiente de la Universidad.
¿Cuantos cupos de formación al año existen?
En la actualidad se ofertan en España 62 puestos anuales de
formación en Endocrinología y Nutrición.
¿Se considera a la Endocrinología una especialidad derivada de la Medicina Interna, de modo que se requiera formación en ella antes de iniciar el programa de
Endocrinología?
No, la especialidad es independiente, tan solo se realiza un
rotatorio de un año por Medicina Interna y las principales
especialidades médicas (Cardiología, Gastroenterología,
Neurología).
¿Está operando en España la recertificación de la especialidad? ¿Cómo se evalúa?: ¿con exámenes o certificación de educación continua? ¿Qué organismo lo
hace?
57
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 57-58
Entrevista
No, en España no existe recertificación de la especialidad.
Tan solo se están iniciando programas de carrera profesional que utilizan la formación médica continuada como mecanismo de remuneración, pero en fases muy iniciales.
Respecto a los centros formadores de endocrinólogos.
¿Son sólo centros universitarios o, al menos, con convenios con universidades? ¿Son acreditados por algún
organismo especial? Si lo son, ¿cuánto dura la acreditación?
No, la certificación la emite el Ministerio de Sanidad y
Consumo y de nuevo es independiente de la Universidad.
En teoría se deberían realizar auditorías periódicas de la
capacidad docente, pero en la práctica éstas sólo se realizan
cuando lo solicitan los residentes o el Hospital pierde la
acreditación para la docencia de residentes globalmente.
En una perspectiva futura de 10 ó 15 años: ¿Cuáles
avizora que serán los grandes temas que ocuparán la
atención prioritaria de la Endocrinología? ¿Serán los
de hoy estudiados con más profundidad o emergerán
otros nuevos?
Creo que las enfermedades endocrino-metabólicas de etiología compleja derivadas de la interacción entre el cambio
de los hábitos de vida y la carga genética, como la diabetes
tipo 2, la obesidad, la hipertensión, el Síndrome de Ovario
Poliquístico y, en general, la predisposición a la enfermedad cardiovascular, van a ser el caballo de batalla de los
sistemas sanitarios de los países desarrollados
¿Qué comentario o consejo haría para los médicos jóvenes que se inician en la Endocrinología?
Dos muy sencillos. El primero: que no olviden jamás que
para el clínico endocrinólogo es esencial comprender las
bases fisiopatológicas de la enfermedad, lo cual requiere
un conocimiento exhaustivo y actualizado de la fisiología
endocrina y conocimientos más elementales de biología,
bioquímica y genética molecular. Y el segundo: que hoy en
día diagnosticamos y tratamos las enfermedades endocrinas
en una fase pre o subclínica, por lo cual las determinaciones hormonales son las herramientas fundamentales en el
trabajo diario del endocrinólogo. Éste debe, por tanto, saber
cómo realizarlas personalmente, y estar al corriente de las
técnicas utilizadas en su centro de trabajo, conociendo su
rendimiento diagnóstico y sus limitaciones.
58
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 59-60
Rincón de la Bioestadística
Introducción a la Estadística
Gabriel Cavada Ch. 1, Claudio Silva Z. 1
1
División de Bioestadística y Demografía. Escuela de Salud Pública, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
¿
Qué es Estadística? Etimológicamente, el vocablo deriva
de Estado y significa “contar los bienes del Estado”. Los
albores de esta disciplina se encuentran en la antigüedad;
por ejemplo, de esta forma las autoridades del Egipto faraónico
contaban sus bienes y registraban la profundidad del río Nilo
en cada estación del año. Recuérdese también que Jesucristo
nace en Belén porque un edicto del emperador romano ordena
un censo para conocer el número y las características de los habitantes del Imperio, por lo que las personas debían concurrir
a sus lugares de nacimiento y San José había nacido en Belén
de Judá.
tesis es una explicación general, a menudo ocurre que no se
puede investigar en forma directa, luego se procede a deducir, lógicamente, consecuencias particulares de la hipótesis.
4. Verificación de la consecuencia: en ciencias exactas esto
se realiza usando lógica pura; sin embargo, en ciencias no
exactas la verificación se hace a través de la recolección de
información o la observación de los fenómenos, lo que hace
necesario la aplicación de Procedimientos Estadísticos.
5. Conclusión: consiste en la aceptación, modificación o rechazo total de la hipótesis planteada.
Sin embargo, la disciplina, desde aquellos lejanos tiempos hasta nuestros días ha ampliado su quehacer, perfeccionando tanto
sus métodos que hoy es la disciplina más usada por el resto de
las Ciencias y su desarrollo ha sido vertiginoso, sobretodo desde
los inicios del siglo XX.
Método Estadístico es el que proporciona las estrategias necesarias para Recolectar y Analizar la información requerida. El
Método Estadístico distingue dos etapas: Planificación y Ejecución.
Así, hoy decimos que la Estadística es la disciplina que se ocupa
de:
1. Definición de objetivos: es la descripción formal del problema que da origen a la investigación. Se debe señalar detalladamente lo que se va a investigar, el qué, cómo, dónde,
cuándo y por qué.
1. La recolección, organización y procesamiento de datos.
2. La obtención de inferencias al universo en estudio cuando se
observa sólo una parte de éste.
3. Decidir bajo incertidumbre.
Método científico y estadístico
El hombre busca en forma inclaudicable una explicación racional a los fenómenos que lo rodean. El Método Científico le
ayuda a organizar adecuadamente la observación de los hechos
y a enunciar las leyes que los rigen. En la gran mayoría de los
casos reales, el enunciado de las leyes se complica porque el
fenómeno estudiado tiene multicausalidad; esta contingencia se
trata de superar con el Método Estadístico.
Método Científico es un procedimiento que se aplica al ciclo
completo de la investigación, desde el enunciado del problema
hasta la evaluación de los resultados obtenidos. Al aplicar el
Método Científico se distinguen las siguientes etapas:
1. Detección y enunciado del problema: es la descripción de
una situación problema o es el planteamiento de una pregunta.
2. Formulación de la hipótesis: es una respuesta o explicación
al problema enunciado que se hace en base al conocimiento
científico existente.
3. Deducción de una consecuencia verificable: como la hipó-
En la Planificación se deben considerar los siguientes aspectos:
2. Universo del estudio: es la definición del conjunto desde el
cual se extraerá la información y hacia el que se generalizarán las conclusiones obtenidas.
3. Diseño de la muestra: la Teoría de Muestreo garantiza que
la información que se genere permita proyectar válidamente
las conclusiones al Universo de interés.
4. Definición de las unidades de observación (que objetos observaremos), las escalas de clasificación y las unidades de
medida.
5. Preparación del Plan de Tabulación y análisis de la información: aquí se determinan las formas de presentar y analizar
la información recolectada.
En la fase de Ejecución se pueden reconocer los siguientes aspectos:
1. Recolección de la información.
2. Elaboración de la información.
3. Análisis de los resultados.
Unidad de análisis, atributos, variables, escalas
de medida, población y muestra
Unidad de análisis: Una vez definido el problema que se va a
investigar, se definen naturalmente los objetos que serán obser-
59
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 59-60
Rincón de la Bioestadística
vados (seres humanos, piezas histológicas, etc.), los que llamaremos en lenguaje técnico unidades de análisis.
Atributos: Teniendo definidas las unidades de análisis, obviamente ellas presentan características que importan para nuestro
estudio: Por ejemplo, si es de nuestro interés analizar antropométricamente un conjunto de seres humanos adultos, podemos
consignar algunas características esenciales tales como edad,
sexo, talla, peso, longitud de la circunferencia de la cintura, etc.
Estas características las denominaremos atributos.
Variables: Cuando se han definido los atributos a estudiar,
podemos ya observar unidades de análisis especificadas y los
atributos quedan consignados como características únicas del
objeto que estamos estudiando. Por ejemplo, si observamos una
determinada persona podemos consignar:
• Edad: 50 años
• Sexo: Femenino
• Talla: 165 centímetros
• Peso: 72 kilógramos
• Longitud de la circunferencia de la cintura: 90 centímetros
Cuando los atributos ya han sido evaluados, reciben el nombre
de variables del estudio.
Escalas de medida: Cuando procedemos a medir las variables
del estudio, debemos tener presente que estamos consignando
valores con unidades de medida y, por consiguiente, introduciendo unidades de medida. Estas escalas de medidas pueden
ser: Nominales, Ordinales o Intervalares (o de Razón). Estas
escalas tienen diferente Poder de Clasificación. Presentemos el
siguiente esquema:
Variables
Cualitativas
Cuantitativas
Una importante observación es que una variable inherentemente
continua, por razones operativas se discretiza, esto es: si a usted.
le preguntan por su Edad, su respuesta estará en Años Cumplidos (30 años, 23 años,…); sin embargo, la Edad de una persona es una variable que indica tiempo de vida y, si se quisiera
ser exacto, se tendría que contestar 30,213 años (30 años con 2
meses, 16 días, 16 horas y 19 minutos) lo que parece impracticable. La precisión con que se mide una variable va de acuerdo
al interés de la investigación como se señaló en el párrafo de
Método Estadístico.
Población: Llamamos Población al Conjunto Universo de las
unidades de análisis; la población puede ser de tamaño finito o
infinito. Por ejemplo, si se desea averiguar el diámetro de los
eritrocitos en una persona determinada, la población en estudio
son todos los eritrocitos que tiene esta persona, esta población
en la práctica es infinita. Si se desea analizar el nivel de creatinina en pacientes en diálisis en Santiago de Chile, la población
es finita.
Muestra: Como se puede apreciar, en muchos casos trabajar con una población completa puede resultar muy costoso o
simplemente impracticable, de allí la necesidad de tomar una
Muestra de la Población. Formalmente, una muestra es un
Subconjunto Finito y factible de la Población que debe cumplir características ineludibles para lograr que las conclusiones
estadísticas sean válidas; así, las características de una “buena
muestra” son:
Escala de Medida
Poder de Clasificación
Nominal
Sólo es capaz de nombrar o etiquetar la unidad de análisis. Por ej.: Sexo, Raza,
Nacionalidad.
Ordinal
Es capaz de nombrar, pero además introduce una jerarquía en las unidades observadas.
Por ej.: Grado que se cursa en el sistema escolar básico, Nivel educacional.
Intervalar y de
Razón
Es capaz de nombrar, jerarquizar, pero además permite hacer comparaciones matemáticas
entre las unidades de análisis. Por ej.: Talla, Edad, Peso, Temperatura.
La distinción entre la Escala Intervalar y la de Razón es que en
esta última el número cero indica ausencia de cantidad, mientras
que en la primera, el cero es sólo un referente.
Estas escalas de medida son inherentes a la forma como se mide
la variable. Las variables de escala intervalar, debido a su naturaleza numérica, se pueden clasificar en variables Discretas
o Continuas. Las variables discretas, formalmente están relacionadas con los números Naturales (0, 1, 2, 3,...) es decir, su
función es Contar; como ejemplo tenemos: cantidad de hijos,
cantidad de caries, días trabajados, etc. Las variables continuas,
60
formalmente están relacionadas con los números Reales y su
función es medir, en el sentido físico; como ejemplos tenemos:
la Masa, la Longitud, el Tiempo, etc.
1. Aleatoria: garantiza que los elementos que componen la
muestra fueron escogidos completamente al azar, es decir,
sin predilección alguna por incluir o excluir determinada
unidad de análisis.
2. El tamaño de la muestra, que es el número de unidades de
análisis que se deben escoger; debe ser lo suficientemente
grande como para garantizar la generalidad de los resultados. La determinación del tamaño de una muestra no es un
problema trivial y constituye una especialización de la Estadística llamada Teoría de Muestreo.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 61-62
Educación de Pacientes
Referencia
Nódulos en la glándula tiroides
“Nódulos en la tiroides” (2006) de la Hormone Foundation (www.
hormone.org), la filial de enseñanza pública de la Endocrine Society
de Estados Unidos.
¿Qué es la glándula tiroides y qué significa tener nódulos en ella?
La glándula tiroides se ubica en la parte anterior del cuello, justo debajo del cartílago prominente de la laringe conocido como
“manzana de Adán”, y por delante de la traquea. Tiene dos lóbulos unidos por un delgado istmo de tejido; el tamaño de cada lóbulo
es semejante al del pulpejo de un dedo pulgar de esa persona. La superficie de la glándula es lisa, de modo que la palpación de
un aumento de volumen en un área restringida, constituye un nódulo. La tiroides produce las hormonas T4 y T3 cuya función es
regular el gasto de energía (metabolismo) de todas las células del organismo.
¿Qué entendemos por nódulos en la tiroides y quién está a riesgo de tenerlos?
Un nódulo en la tiroides es una masa con límites, dentro del tejido tiroideo. Su tamaño es variable, desde milímetros (sólo detectables por ecografía) hasta varios centímetros. Los nódulos pueden estar constituidos sólo por líquido (se le llama “quiste”), por
tejido sólido o por una mezcla de ambos elementos.
Los nódulos de la glándula tiroides son muy comunes, y aunque la frecuencia es variable según los países, alrededor del 10% de la
población tiene esta enfermedad, y ello es más frecuente en la mujer y a edades avanzadas.
La mayoría de las veces, aunque hay excepciones, los nódulos tiroideos no modifican el metabolismo del cuerpo y no dan síntomas,
salvo que sean grandes y puedan causar ronquera, dificultar para tragar alimentos o para respirar, lo cual es infrecuente.
¿Cuál es el riesgo de que un nódulo tiroideo sea maligno?
La mayoría (85 a 90%) de los nódulos tiroideos son benignos, y ello es aún más frecuente en la mujer. Se desconoce la causa de
la mayoría de los nódulos benignos, pero es corriente que ellos se encuentren en miembros de familias que son más propensas, y
en poblaciones sometidas a déficit de yodo, como ocurrió en Chile hasta hace 20 años.
¿Cuándo se diagnostican los nódulos de la tiroides?
La mayoría de los nódulos de la tiroides se descubren durante un examen médico hecho por otra razón.
Una vez detectado el nódulo tiroideo, su médico endocrinólogo deberá aclarar dos puntos:
a) si ese nódulo tiene una actividad mayor que la normal produciendo hormona tiroidea y por ello síntomas de ese exceso. Esto
se averigua midiendo en la sangre las hormonas T4, T3 y TSH.; si efectivamente hay mayor producción de ellas se indica un cintigrama con yodo radioactivo para discriminar si el nódulo en cuestión es el responsable de esa mayor actividad. Si lo es, aparece
captando con mucha intensidad el yodo radioactivo, lo que se traduce en una imagen neta y brillante del nódulo (se conoce como
nódulo caliente).
b) estudiar las características del o de los nódulos, en cuanto a su tamaño, número, contenido líquido o sólido, y otros detalles
técnicos. Esto se consigue con una ecografía tiroidea de buena calidad que permita visualizar esas características.
c) determinar si uno o varios de esos nódulos son potencialmente malignos, es decir cancerosos. Para ello existe un procedimiento
que a través de la punción con una aguja fina, aspira parte del contenido del nódulo, sea líquido o sólido; en este material obtenido, el patólogo estudia las características de las células determinando su benignidad o malignidad. El rendimiento de este examen
alcanza al 90% o más, en términos que permite aclarar el diagnóstico. En el vocabulario médico el examen se conoce como PAF.
Para un buen rendimiento diagnóstico se necesita que el procedimiento se haga controlado bajo visión ecográfica, de modo de tener
seguridad de que la muestra está bien sacada y es representativa del nódulo en estudio.
61
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 61-62
Educación de Pacientes
¿Qué hacer con los nódulos tiroideos?
La extirpación quirúrgica de la glándula tiroides se indica cuando los nódulos son cancerosos o muy sospechosos de serlo, o cuando su tamaño es tal que producen síntomas compresivos en las estructuras del cuello, respecto de la voz o para tragar alimentos
o respirar.
El tratamiento que sigue a la operación dependerá del resultado de la biopsia que se pide de la pieza quirúrgica.
Los nódulos que están produciendo gran cantidad de hormona, según se vio en el punto a) del acápite anterior, casi nunca son cancerosos, pero pueden causar hipertiroidismo. Estos nódulos pueden extirparse quirúrgicamente (cuando son grandes) o quemarse
con yodo radioactivo dado por vía oral.
Todo nódulo que no amerite ser operado necesita ser controlado anualmente por el endocrinólogo, lo que incluye un examen de
ecografía tiroidea. Si se certifica aumento de tamaño, o aparición de otros hechos como pequeñas calificaciones o irregularidades,
es muy probable que se le indique repetir la biopsia con aguja fina (aunque ya haya tenido una benigna anteriormente), cuyo resultado permita tomar una conducta adecuada.
Cada vez que se controle es muy importante disponer de la ecografía anterior para efectos de comparación y de dar seguridad en
la apreciación de los posibles cambios que tenga el nódulo.
¿Es necesario que la operación de uno o varios nódulos sospechosos de ser malignos en la biopsia por
punción deba consistir en sacar toda la glándula tiroides?
El procedimiento aceptado por la gran mayoría de los endocrinólogos implica el eliminar toda la glándula tiroides. Ello tiene múltiples ventajas, entre las que están el permitir un buen control a futuro, y evitar que aparezcan nuevos nódulos.
¿Qué consecuencias tiene para el paciente el quedar sin glándula tiroides?
Hoy día se dispone de productos farmacéuticos que son copia fiel de lo que naturalmente produce la glándula tiroides, de modo
que un tratamiento bien controlado por un especialista, le permite al paciente una vida enteramente normal.
El no contar con la glándula tiroides ¿trae riesgos para la mujer que desea embarazarse?
Un tratamiento bien llevado no acarrea consecuencias para la madre o su hijo; sin embargo, el embarazo requiere una mayor frecuencia de controles a partir de la octava semana de gestación.
¿Qué debe hacer si tiene dudas?
Si usted sospecha que tiene nódulo en la glándula tiroides, consulte a su médico, quién la orientará o derivará a un especialista.
62
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 63-66
Autoevaluación
Ejercicios de autoevaluación
Esta sección ofrece a sus lectores la oportunidad de autoevaluarse a través de un cuestionario de 6 preguntas de Endocrinología General y 6
de Diabetología. Las preguntas están confeccionadas según el tipo de múltiple elección, solicitándose reconocer, según se especifique, aquel
o aquellos asertos verdaderos o falsos. Las respuestas correctas y el apoyo de una cita que sustenta cada pregunta, se encuentran en página
separada.
1. Respecto del uso prolongado de glucocorticoides exógenos sobre el metabolismo óseo, indique la(s)
alternativa(s) correcta(s).
a) Disminuye la osteocalcina circulante.
b) Aumenta la apoptosis de los osteoblastos.
c) Aumenta el número de receptores para PTH.
d) Aumenta la actividad de los osteoclastos.
e) Se genera pérdida de hasta 40% de la masa ósea al primer año de tratamiento.
2. Respecto del insulinoma y otros tumores endocrinos, indique la alternativa falsa.
a) La cintigrafía con MIBG es positiva en el 85% de los casos.
b) El octreoscan detecta 80 a 90% de las veces a los tumores entero-pancreáticos, pero tiene menor rendimiento para loca
lizar insulinomas.
c) La cintigrafía con octreotide es negativa en el 50% de los insulinomas.
d) El MIBG es positivo en más del 80% de los feocromocitomas.
e) Más del 80% de los carcinoides tienen receptores para somatostatina, por lo que muestran captación positiva en el
octreoscan.
3. En un paciente que recibirá amiodarona (200 mg/d), sus pruebas tiroideas basales son normales (TSH, T4,
T4L, T3) y los anticuerpos anti-TPO negativos. El tiroides se palpa normal. Al cabo de dos semanas de recibir
amiodarona, señale la opción más probable de ocurrir respecto de los exámenes de función tiroidea listados
a continuación:
a)
TSH sin modificación, T4 y T3 bajos.
b)
TSH suprimida, T4 bajo y T3 alto.
c)
TSH en parte superior de la normalidad, T4 normal y T3 bajo.
d)
TSH en el límite inferior de la normalidad, T4 normal y T3 bajo.
e)
TSH normal en nivel inferior. T4 alto y T3 bajo.
63
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 63-66
Autoevaluación
4. Para dar por concluido el test de ayuno prolongando en el estudio de un paciente con sospecha de hipoglicemia orgánica, ¿cuál de los siguientes criterios es necesario que esté presente?
a) Hemoglucotest inferior a 50mg/dl en dos oportunidades.
b) Síntomas adrenérgicos.
c) Síntomas de neuroglucopenia junto con glicemia menor de 45 mg/dL.
d) Ninguna de las anteriores.
e) a + b
5. Respecto al tumor maligno productor de acromegalia, señale la alternativa correcta.
a) Se requiere de técnicas de inmuno-histoquímica como p-53 y ki-67 para el diagnóstico histológico.
b) Tiene características peculiares al TAC y RN que permiten su identificación.
c) El diagnóstico es sólo clínico y depende de la invasión local y la presencia de metástasis a distancia.
d) De todos los carcinomas de origen hipofisiario la mayor frecuencia corresponde a aquellos que son secretores de GH.
e) Se presenta con mayor frecuencia en hombres entre la 3ª y 4ª décadas de la vida.
6. De los siguientes asertos respecto del linfoma hipofisiario, señale el(los) que es (son) verdadero(s).
a) Es el doble de prevalente en hombres que en mujeres.
b) En pacientes inmunocompetentes se presenta generalmente en edades tempranas (20 a 30 años).
c) Cuando no produce compresión local selar o supraselar la cirugía sólo se indica para tener estudio histológico.
d) El linfoma del SNC no es más frecuente en pacientes con SIDA.
e) Todos los linfomas hipofisiarios son de células B.
7. Si al controlar a un paciente diabético tipo 2 de 52 años de edad, encuentra una Hemoglobina Glicosilada
A1c de 7,2%, piensa que:
a) Se encuentra dentro del objetivo terapéutico y mantiene las indicaciones.
b) Debe vigilar las glicemias postprandiales.
c) Debe controlar el nivel de A1c dentro de 20, antes de modificar el tratamiento.
d) Debe insistir en los controles de ayuno.
e) Ninguna de las anteriores.
64
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 63-66
Autoevaluación
8. ¿Cuáles son los ligandos endógenos de los receptores nucleares PPA gamma?
a) Ciertos aminoácidos.
b) Varios ácidos grasos.
c) Algunos eicosanoides, como la 15 Deoxi-delta12, 14- prostaglandinaJ2.
d) Ambos, aminoácidos y ácidos grasos son ligandos endógenos de esos receptores.
e) No han sido identificados.
9. Identifique un factor relacionado con estrés oxidativo en diabéticos tipo 2:
a) IMC entre 25 y 27.
b) Antecedentes de macrosomía fetal.
c) Fluctuaciones de los niveles glicémicos.
d) Bajo peso al nacer.
e) Ninguno de los anteriores.
10. Con respecto a la hipoglicemia por insulina en diabéticos tipo 2, señale la opción falsa.
a) Se asocia positivamente con: duración de la diabetes, neuropatía, nefropatía.
b) Es muy infrecuente en clínica, debido a la insulinorresistencia característica.
c) El 16% de los pacientes presenta al menos un episodio anual de hipoglicemia.
d) Se presenta con más frecuencia en pacientes enflaquecidos.
e) Se asocia a falta de conocimientos y comprensión de la insulinoterapia.
11. Señale la aseveración falsa en relación con el ejercicio físico como herramienta terapéutica en diabetes tipo 2.
a) El ejercicio aeróbico ha demostrado ser eficaz para mejorar el control metabólico.
b) La caminata vigorosa diaria es efectiva.
c) El ejercicio de resistencia no ha mostrado evidencia respecto de su utilidad sobre el control glucídico.
d) La combinación del ejercicio aeróbico con uno de resistencia es mejor que cada uno por separado.
e) La neuropatía diabética sensitivo motora de extremidades inferiores es una contraindicación para el ejercicio de marcha.
65
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 63-66
Autoevaluación
12. Señale lo falso en relación con insulina y enfermedad cardiovascular en diabéticos tipo 2.
a) La resistencia insulínica constituye otro factor más de riesgo cardiovascular.
b) La terapia insulínica en diabéticos tipo 2 implica mayor incidencia de enfermedad coronaria.
c) La infusión de insulina mejora el flujo miocárdico en diabéticos tipo 2 con cardiopatía coronaria.
d) La insulina mejora la disfunción endotelial en arterias coronarias de los diabéticos tipo 2 con enfermedad coronaria.
e) Los requerimientos de insulina en los diabéticos tipo 2 con cardiopatía coronaria son similares a los sin ella.
Respuestas del ejercicio de autoevaluación en la página 69.
66
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 67-68
Noticias desde la SOCHED
Dr. Carlos Fardella invitado a constituir grupo internacional de expertos en
Hiperaldosteronismo e Hipertensión Arterial
E
l Dr. Carlos Fardella fue invitado a integrar un grupo internacional de expertos en hiperaldosteronismo e hipertensión endocrina junto a otros 5 investigadores de Italia,
Australia y Estados Unidos. Este grupo tendrá como misión
redactar guías clínicas para estas patologías. Cada miembro
desarrollará un aspecto del tema utilizando la literatura disponible, la que se catalogará de acuerdo con criterios previamente
definidos respecto a la relevancia de la información aportada.
Posteriormente, cada aporte de los miembros será discutido
en reuniones en Estados Unidos o vía teleconferencia. Los resultados del consenso serán analizados con un experto para
calificar el grado de solidez de cada recomendación. El manuscrito pasará luego a una especialista en escritura científica
que analizará la presentación y su compresión, para finalmente
ser evaluado por los miembros activos de la Endocrine Society, quienes podrán hacer sus comentarios a través de la página
Web de esa sociedad. Cumplida esta etapa, con las correcciones pertinentes, el documento será publicado.
Journal of Hypertension
Asimismo, a partir de noviembre de 2007, el Dr. Carlos Fardella fue incorporado como miembro del Editorial Board del Journal of Hypertension. La nominación señalada, por un período de tres años, es en reconocimiento a la dilatada e importante
contribución del Dr. Fardella en el campo de la hipertensión
arterial.
Segunda Jornada de Reflexión de ex presidentes de la Sociedad Chilena de
Endocrinología y Diabetes
E
l 14 de agosto de 2007 se realizó la Segunda Jornada de
Reflexión de ex presidentes de la Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes. Se reunieron 11 ex presidentes e igual
número de miembros del Directorio de Soched, dirigidos por el
presidente en ejercicio, Dr. Hernán García B.
El temario fue amplio y variado, pues se analizó la relación de
la Sociedad con sus miembros; el ejercicio de la especialidad;
la formación de pre y post grado; el liderazgo y la relación con
otras Sociedades Científicas y con la Comunidad; educación
continua; el proceso futuro de revalidación de la calidad de
especialista y la naciente Revista Chilena de Endocrinología y
Diabetes de la SOCHED.
Congreso 2007 de la Endocrine Society
T
uvo lugar en la ciudad de Toronto, Canadá, entre el 2 al 5
de Junio de 2007. Fueron exponentes de la participación
chilena los siguientes trabajos seleccionados para presentación como poster:
• Macaya R, Legro R, Urbanek M and Dunaif A.: Evidence of
Increased Fecundity in PCOS families.
• Geller D, Azzis R, Magoffin D, Hernandez MI, Codner E,
Cassorla F, Oberfield S, Leibel N: Are Adrenal adrogens in
pre-adolescentes girls markers of Risk for PCOS?
• Hernandez MI, Iñiguez G, Martinez A, Pena V, Avila A, Salazar T, Rey R, Mericq V.: Serum Levels of AMH and Gonadal
function deuring Puberty in Girls born with LWH and AGA.
• Mosso L, Carvajal C, Maiz A, Ortiz E, Castillo C, Artigas R,
Fardella C: A possible association between Primary Aldosteronism and a Lower Pancreatic beta cell Function
• Gonzalez A, Carvajal C, Riquelme E, Krall P, Muñoz C, Mosso L; Kalergis A, Fardella C.: A Polymorphic GT Tandem Repeat Affecting thed B-ENaC m RNA Expression Is assciated
to low-Renin Essential Hypertension.
• Artigas R, Cattani A, Martínez A, Carvajal C, Fardella C.:
Novel Compound Heterozygous Mutation of the ACTH receptor Gene (MCR2) in a Familiar Glucocorticoid Deficiency.
La Dra. Verónica Mericq fue nominada para dirigir la
sesión“Meet the Professor” sobre “Management of Children
Born Small for Gestational Age”.
Congreso 2008 de la Endocrine Society, USA
Se llevará a efecto en la ciudad de San Francisco, California, USA, entre el 15 y el 18 de Junio de 2008.
67
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 67-68
Noticias desde la SOCHED
Beca de ALAD para investigación
E
l premio otorgado por ALAD corresponde a una beca de investigación en diabetes durante un año en un centro de Estados
Unidos, que se entrega cada 3 años. En esta oportunidad recayó en la Dra. Rossana Román. Será entregada en el Congreso
Latinoamericano de Diabetes.
Dr. Manuel García de los Ríos A., Maestro de la Medicina Interna Chilena
L
a Sociedad Médica de Santiago nombró, en octubre
de 2007, al Dr. Manuel García de los Ríos, “Maestro de la Medicina Interna”. La presentación la hizo la
Dra. Gloria López refiriéndose a él como “un modelo a
imitar”. Destacó su espíritu docente y de investigación,
capacidad organizativa, carácter “hispano”, elegancia, y
valores familiares. El homenajeado agradeció emotivamente su nominación y expresó el reconocimiento por el
apoyo de la Unidad de Diabetes del Hospital San Juan de
Dios, su “segundo hogar” y el de su propia familia.
Logo conmemorativo de los 50 años de SOCHED
L
a Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes cumple,
en 2008, cincuenta años de vida. Fundada el 4 de Junio de
1958 por un pequeño grupo de entusiastas y destacados endocrinólogos, ha sido desde entonces el principal punto de encuentro
para los profesionales chilenos dedicados a la endocrinología y
la diabetes.
A fin de conmemorar esta importante fecha, se están preparando
una serie de actividades que se desarrollarán durante el año del
cincuentenario. La inauguración se efectuará durante la Asamblea de Socios del XVIII Congreso Chileno de Endocrinología
y Diabetes, oportunidad en que se dará a conocer el ganador del
concurso “Logo conmemorativo de los 50 años”, que constituyó la primera actividad en torno a esta celebración. La actividad
central de esta ceremonia será el lanzamiento de la Revista de la
Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes, por su editor, el
Dr. José Manuel López Moreno, un hito de este aniversario.
Se están preparando, además, las Memorias de la Sociedad y otras
actividades sociales, científicas, de extensión y de perfeccionamiento que realzarán este aniversario. La ceremonia conmemorativa central será el 4 de Junio de 2008, día del cincuentenario.
Finalmente, la fiesta de celebración se efectuará durante el XIX
Congreso 2008, de manera de compartir con el máximo de socios,
colegas y amigos esta señera fecha.
Dra. Carmen Gloria Aylwin
Coordinaora Cincuentenario
Certificación del Título de especialista en Endocrinología por CONACEM
L
a Corporación Nacional de Certificación de Especialidades Médicas (CONACEM), institución fundada en 1982
y a la cual concurren ASOFAMECH, Sociedades Científicas,
Colegio Médico de Chile, Academia de Medicina de Chile y
MINSAL, decidió iniciar a partir del 1º de Enero de 2008 el
proceso de Re-Certificación de la calidad de especialista. De
este modo, todas las certificaciones que se inicien a partir de
esa fecha serán válidas por un período de 10 años, luego del
cual deberán repetirse. Las certificaciones anteriores al año
2008 mantendrán su validez permanente.
Congreso de la Sociedad Latinoamericana de Investigación Pediátrica
L
a “Escuela de Verano” es una actividad educativa organizada por la comisión de educación continua de SLEP, que
esta vez se desarrolló en relación al Congreso XIX del SLEP
en Mar del Plata, Argentina. Consiste en una reunión de 2 días
para 14 becarios latinoamericanos seleccionados, menores de
40 años. Chile tuvo dos representantes. La actividad es dirigida por profesores participantes en SLEP.
Uno de los trabajos premiados en el XIX Congreso Anual de la
68
Sociedad Latinoamericana de Endocrinología Pediátrica en Mar
del Plata, Argentina, fue el colaborativo entre el Instituto de Investigaciones Materno Infantil de la Universidad de Chile y el
Hospital Garran, titulado: “P450 aromatase (cyp19) mRNA expression in placental tissue from children born small for gestational age”, de los autores: N. Saraco, C. Pepe, M. Baquedano,
G. Iñiguez, C. González, M. Rivarola, V. Mericq y A. Belgorosky
(Hormone Research 2007; 68(suppL 4): 27.
Rev. chil. endocrinol. diabetes 2008; 1: 69-69
Respuestas de la autoevaluación
Pregunta 1:
Pregunta 2:
opción todas
Shoback D, Sellmeyer D and Bikle D. 2007 Glucocorticoid-induced osteoporosis en: Gardner D and Shoback D,ed.: Greenspan`s Basic &Clinical Endocrinology 8th edition. New York. Mc Graw-Hill Companies Inc.; 329-331
opción a
Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. 2004 The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors. Endocr Rev. Jun; 25(3):458-511.
Martino E,Bartalena L,Bogazzi F,Braverman LE. 2001 The effects of amiodarone on the thyroid. Endocr Rev. 22(2):240-254.
Service FJ. 1995 Hypoglycemic disorders. N Engl J Med. 332(17):1144-1852.
Le Roux CW, Mulla A, Meeran K. 2001 Pituitary carcinoma as a cause of acromegaly. N Engl J Med. Nov 29; 345 (22):1645-1646.
Gola M; Doga M; Bonadonna S, Velardo A et al. 2004. Primary Pituitary Lymphoma Endocrinologist. 14(5):288-292
Monnier L, Lapinski H and Collete C 2003 Contributions of fasting and Postprandial Plasma Glucose Increments to the overall Diur
nal Hyperglycemia of Type 2 Diabetic Patients: Variations with increasing levels of HbA1c. Diabetes Care 26: 881-885.
Pregunta 3:
Pregunta 4:
Pregunta 5:
Pregunta 6:
Pregunta 7:
Pregunta 8:
Pregunta 9:
opción c
opción c
opción c
opción a y c
opción b opción d
Rosen ED and Spiegelman BM 2001 PPARgama: a Nuclear Regulator of Metabolism, Diffrentiation, and Cell Growth. The Journal of Biological Chemistry 276(41) 37731-37734.
opción c
Monnier L, Mas E, Ginet C et al 2006. Activation of oxidative stress by acute Glucose Fluctuations compared with sustained chronic Hyperglycemia in patients with Type 2 Diabetes. JAMA 295: 1681-1687.
Pregunta 10: opción b
Akram K, Pedersen-Bjergaard U Carstensen B et al. 2006 Frecuency and risk factors of severe hypoglycaemia in insulin-treated Type 2 diabetes: a crosssectional survey. Diabet Med 23(7): 750-756.
diabetes. Ann Intern Med147: 357-369.
coronary artery desease. Diabetes 55: 511-516.
Pregunta 11: opción c
Sigal RJ, Kenny G P, Boulé N G et al. 2007 Effects of aerobic training, resistance training, or both on glycemic control in Type 2 Pregunta 12: opción b
Lautamaki R, Airaksinen KEJ, Seppanen M et al. 2006 Insulin improves myocardial blood flow in patients with type 2 diabetes and 69
Instrucciones para los Autores
Alcance y política editorial
La Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes publica
trabajos originales sobre temas de Endocrinología y Diabetes clínica de adultos y niños, y de Ciencias Básicas
relacionadas a esas disciplinas.
En el primer número de cada año, y también en la página
electrónica de SOCHED (www.soched.cl), se explicitan
como Instrucciones a los Autores los requisitos formales
para acceder a la publicación de trabajos en la revista.
Los trabajos que cumplan con los requisitos señalados, serán sometidos a revisión por expertos. La nómina de los
revisores que componen el Comité Editorial Asesor se publica una vez al año.
Forma y preparación de manuscritos
Los trabajos enviados a la Revista de Endocrinología y
Diabetes deberán cumplir con las instrucciones que se detallan a continuación, que consideran la naturaleza de la
Revista y los «Requisitos Uniformes para los Manuscritos
Sometidos a Revistas Biomédicas», establecidos por el International Committee of Medical Journal Editors, actualizados en febrero de 2006 en el sitio WEB www.icmje.org
Se dispone de la traducción al castellano de una versión
previa en www.wame.org
1. El trabajo debe ser escrito en papel tamaño carta (21,5
x 27,5 cm), dejando un margen de al menos 3 cm. en
los 4 bordes. Todas las páginas deben ser numeradas en
el ángulo superior derecho, empezando por la página
del título. Deben entregarse en Bernarda Morin 488, 3 er
piso, Providencia, Santiago, tres ejemplares idénticos
de todo el texto, con las Referencias, Tablas y Figuras,
acompañados por una copia idéntica para PC en CD,
con espaciado a 1,5 líneas, de letra de tamaño de 12 pts.
y justificado a la izquierda. Las Figuras que muestren
imágenes (fotografías, radiografías, histología, etc.) deben entregarse en copias de buena calidad fotográfica
(ver además 3.10).
Al pie de la página del título debe indicarse el recuento
de palabras, contadas desde el comienzo de la Introducción hasta el término de la Discusión, excluyendo la
página del Título, el Resumen, Agradecimientos, Referencias, Tablas y Figuras.
En este conteo los «Artículos de Investigación» no deben sobrepasar las 2.500 palabras, los «Artículos de
Revisión por invitación» 3.500 palabras. Los «Casos
Clínicos» no pueden extenderse más allá de 1.500 palabras, pudiendo incluir hasta 2 Tablas o Figuras y no
más de 20 referencias. Las «Cartas al Editor» no deben
exceder las 1.000 palabras, pudiendo agregárseles hasta
6 referencias y 1 Tabla o Figura.
70
2.Los «Artículos de Investigación» deben estar constituidos por las secciones tituladas «Introducción», «Sujetos
o Material y Métodos», «Resultados» y «Discusión».
Otros tipos de artículos, tales como los «Casos Clínicos» y «Artículos de Revisión por Invitación», pueden
estructurarse en otros formatos, pero deben ser aprobados por los Editores.
3.Cada trabajo deberá respetar la siguiente secuencia:
3.1 Página del Título
La primera página del manuscrito debe contener:
1) Título del trabajo, que debe ser un enunciado conciso, pero informativo, sobre lo medular del contenido de
la publicación; 2) Identificación del o de los autores con
su nombre, apellido paterno e inicial del apellido materno. Se recomienda que los autores escriban su nombre
en un formato constante en todas sus publicaciones en
revistas indexadas en el Index Medicus u otros índices,
especialmente si se trata de apellidos compuestos; cada
identificación de autor debe completarse con un número en ubicación de «superíndice»; 3) Nombre del o los
Departamentos, Servicios e Instituciones a las que perteneció dicho autor durante la realización del trabajo;
4) Nombre y dirección del autor con quien establecer
correspondencia o a quién solicitar separatas. Debe incluir número de fax y correo electrónico; 5) Origen del
apoyo financiero, si lo hubo, en forma de subsidio de
investigación (“grants”), equipos, drogas o todos ellos.
Debe mencionarse toda ayuda financiera recibida, especificando si la organización que la proporcionó tuvo o
no influencia en el diseño del estudio, en la recolección,
análisis o interpretación de los datos; en la preparación,
revisión o aprobación del manuscrito.
Identifique con letras minúsculas en posición de «superíndices» a los autores que no sean médicos y use dichos superíndices para señalar su título profesional o su
calidad de alumno o becario de una determinada escuela
universitaria. Al pie de página del título coloque el recuento computacional de palabras, según lo explicitado
en 1.
Cada una de las secciones siguientes (3.2 a 3.8) debe
iniciarse en páginas nuevas:
3.2 Resumen
La segunda página debe contener un resumen no superior a 250 palabras, que describa los propósitos del estudio, los sujetos o el material, los métodos empleados
y los resultados y conclusiones más importantes. Se recomienda utilizar el modelo de resumen «estructurado».
No emplee abreviaturas que no estén estandarizadas..
Es recomendable que los autores proporcionen una
traducción propia al inglés del resumen, incluyendo la
traducción del título del trabajo; para quienes no estén
en condiciones de proporcionarla, la Revista hará dicha
traducción. Los Editores podrán modificar la redacción
del resumen entregado si estiman que ello beneficiará
la comprensión y difusión del trabajo, pero solicitarán
su aprobación a los autores. Los autores deben seleccionar 3 a 5 «palabras clave», las cuales deben ser elegidas desde la lista del Index Medicus (Medical Subjects
Headings), accesible en www.nlm.nih.gov/mesh/
3.3 Introducción
Describa la razón que motivó la ejecución del estudio
y exprese claramente su propósito. Cuando sea pertinente, haga explícita la hipótesis cuya validez pretendió
analizar. Revise el tema en lo esencial y cite sólo las
referencias bibliográficas que sean estrictamente atingentes y relacionadas a su propio estudio.
3.4 Sujetos y Material y Métodos
Describa el carácter de los sujetos del estudio: persona,
animales de experimentación, órganos, tejidos, células,
etc., y sus respectivos controles. Identifique los métodos, instrumental y procedimientos empleados, con la
precisión adecuada para permitir que otros investigadores puedan reproducir sus resultados. Si se emplearon
métodos establecidos y de uso frecuente (incluso métodos estadísticos), limítese a nombrarlos y citarlos en
las referencias respectivas.
Cuando los métodos han sido publicados pero no son
ampliamente conocidos, proporcione las referencias
y agregue una breve descripción. Si los métodos son
nuevos o aplicó modificaciones a métodos establecidos,
descríbalas con precisión, justifique su empleo y enuncie sus limitaciones.
Cuando se efectuaron experimentos en seres humanos,
explicite si los procedimientos respetaron normas éticas
concordantes con la Declaración de Helsinki (actualizada en 2000) y si fueron revisados y aprobados por un
Comité de Ética de la institución en que se efectuó el
estudio, debiendo adjuntar el documento de aprobación
respectivo. Los estudios que incluyan animales de experimentación deben incorporar el documento de aprobación por el comité institucional respectivo.
Señale los fármacos y compuestos químicos empleados,
con su nombre genérico, dosis y vías de administración.
Identifique a los pacientes mediante números correlativos y no use sus iniciales ni los números de sus respectivas fichas clínicas.
Indique siempre el número de pacientes o de observaciones, los métodos estadísticos empleados y el nivel de
significación elegido previamente para juzgar los resultados.
3.5 Resultados
Presente sus resultados siguiendo una secuencia lógica
que facilite su comprensión en el texto y en las Tablas y
Figuras. Los datos que no están incorporados en el texto
pueden mostrarse en Tablas o Figuras, pero no simultáneamente en ambas.
En el texto, destaque las observaciones importantes, sin
repetir los datos que se presentan en las Tablas o Figuras. No mezcle la presentación de los resultados con la
discusión de su significado, la cual debe incluirse en la
sección de Discusión, propiamente tal.
3.6 Discusión
Debe atenerse al análisis crítico de los resultados obtenidos en este trabajo y no transformarlo en revisión general del tema. Discuta únicamente los aspectos nuevos
e importantes que aporta su trabajo y las conclusiones
que se proponen a partir de ellos. No repita en detalle
datos que aparecen en «Resultados». Haga explícitas las
concordancias o discordancias de sus hallazgos y señale
sus limitaciones, comparándolas con otros estudios relevantes, identificados mediante las citas bibliográficas
respectivas. Relacione sus conclusiones con los propósitos del estudio, que señaló en la «Introducción». Evite
formular conclusiones que no estén respaldadas por sus
hallazgos, así como apoyarse en otros trabajos aún no
terminados. Plantee nuevas hipótesis cuando le parezca adecuado, pero califíquelas claramente como tales.
Cuando sea apropiado, proponga sus recomendaciones.
3.7 Agradecimientos
Exprese su agradecimiento sólo a personas e instituciones que hicieron contribuciones substantivas a su trabajo. Los autores son responsables por la mención de
personas o instituciones a quienes los lectores podrían
atribuir un apoyo o relación con los resultados del trabajo y sus conclusiones.
3.8 Referencias
Acote el número de referencias bibliográficas, idealmente a 40. Prefiera las que correspondan a trabajos
originales publicados en revistas incluidas en el Index
Medicus. Numere las referencias en el orden en que se
las menciona por primera vez en el texto. Identifíquelas
mediante numerales arábigos, colocados (entre paréntesis) al final de la frase o párrafo en que se las alude. Las
referencias que sean citadas únicamente en las Tablas o
en las leyendas de las Figuras, deben numerarse en la
secuencia que corresponda a la primera vez que se citen
en el texto dichas Tablas o Figuras.
Cuando la cita incluye dos referencias seguidas, los números que las identifican se separaran por una coma; si
son más de dos, se separará la primera y la última con
71
un guión.
Los resúmenes de presentaciones a Congresos pueden
ser citados como referencias sólo cuando hayan sido
publicados en revistas de circulación común. Si se publicaron en «Libros de Resúmenes», pueden mencionarse en el texto entre paréntesis, al final del párrafo
correspondiente.
Se pueden incluir como referencias trabajos que estén
aceptados por una revista, aunque no publicados; en este
caso, se debe anotar la referencia completa, agregando
a continuación del nombre abreviado de la revista la
expresión “en prensa”. Los trabajos enviados a publicación, pero todavía no aceptados oficialmente, pueden
ser citados en el texto (entre paréntesis) como «observaciones no publicadas» o «sometidas a publicación»,
pero no deben incorporarse entre las referencias.
Al listar las referencias, su formato debe ser el siguiente:
a) Para Artículos en Revistas. Apellido e inicial del nombre y del apellido materno del o de los autores, con la
primera letra de cada palabra en mayúscula; no coloque
punto después de cada letra de abreviación del nombre
y apellido materno.
Mencione todos los autores cuando sean seis o menos;
si son siete o más, incluya los seis primeros y agregue
«et al.». Limite la puntuación a comas que separen los
autores entre sí. Sigue el año de publicación y luego el
título completo del artículo, en su idioma original, el
nombre de la revista en que apareció, abreviado según
el estilo usado por el Index Medicus con el volumen de
la revista: número completo de la página inicial y final
del artículo. Ejemplo: 11. Lam JE, Maragaño PL, Lépez
BQ y Vásquez LN 2007. Miocardiopatía hipocalcémica
secundaria a hipoparatiroidismo postiroidectomia.Caso
clínico Rev Méd Chile135: 359-364
b) Para Capítulos de Libros.
Ejemplo: 12. Rodríguez JP. Hipoparatiroidismo. En:
Rodríguez JP, ed. Manual de Endocrinología. Santiago:
Editorial Mediterráneo, 1994; 823-840.
c) Para artículos en formato electrónico: citar autores, título del artículo y revista de origen tal como si fuera
para su publicación en papel, indicando a continuación
el sitio electrónico donde se obtuvo la cita y la fecha en
que se hizo la consulta. Ej: Rev Méd Chile 2007; 135:
317-325. Disponible en: www.scielo.cl [Consultado el
14 de mayo de 2007].
Para otros tipos de publicaciones, aténgase a los ejemplos dados en los «Requisitos Uniformes para los Manuscritos Sometidos a Revistas Biomédicas».
Los autores son responsables de la exactitud de sus referencias.
72
3.9 Tablas
Presente cada tabla impresa en hojas aisladas, separando sus celdas con doble espacio (1,5 líneas) y no envíe
fotografías de ellas. Numérelas con números arábigos
en orden consecutivo y coloque un título breve encabezando cada tabla que sea explicativo de su contenido.
(Título de la Tabla). Como cabeza de cada columna ponga una descripción sintética. Separe con líneas horizontales solamente los encabezamientos de las columnas y
los títulos generales; en cambio, las columnas de datos
deben separarse por espacios y no por líneas verticales.
Cuando se requieran notas aclaratorias, agréguelas al
pie de la tabla y no en el encabezamiento. Use notas
aclaratorias al pie de la tabla para todas las abreviaturas
no estandarizadas que figuran en ella. Cite cada tabla en
orden consecutivo en el texto del trabajo.
3.10 Figuras
Denomine figura a cualquier tipo de ilustración diferente a una tabla Recordar que uno de los principales parámetros de calidad de imagen utilizados para impresión
es la concentración de puntos por unidad de superficie
impresa, o resolución. Este parámetro se mide en dpi,
o puntos por pulgada. A mayor concentración de estos
puntos, mayor detalle en la impresión de la figura.
Los gráficos e imágenes entregados en MS Word,
Powerpoint, Excel o Wordperfect son inadecuadas por
su baja resolución (72 dpi). La excepción son los gráficos construidos en arte lineal. Las figuras con baja
resolución se visualizan correctamente en un computador, pero no al ser impresas sobre papel. En este último
caso, la resolución debe situarse entre 150 y 300 dpi.
Los gráficos creados en arte lineal son clásicamente los
de barra, los de torta y los de línea. Evite el uso de gris,
“degradé” o de colores para estos gráficos. Alternativamente, utilice barras o sectores en negro sólido, blanco
sólido o texturizados. Los gráficos de línea deben diferenciar sus series con figuras geométricas como círculos, cuadrados, asteriscos o rombos. Las líneas deben
ser negras y sólidas.
Las fotocopias son inadecuadas por su baja calidad.
Las impresiones hechas en impresoras de matriz de
punto no sirven ya que al ser “escaneadas” aparecen patrones y tramas visualmente confusas. Usar impresora
láser sobre papel fotográfico.
El material “escaneado” debe ser de 150 dpi para figuras en escalas de grises, 300 dpi para figuras a color
y 1.200 dpi para figuras en arte lineal. Si la figura de
arte lineal ha sido creada en el computador, entonces se
debe mantener sólo a 72 dpi. Todas las figuras escaneadas deben ser entregadas en formato tiff, en archivos
aparte, y nunca pegadas en un procesador de texto.
Las imágenes bajadas de internet son inadecuadas, ya
que son de 72 dpi. Si ésta es la única forma de obtenerlas, adjuntar la dirección de la página para que la Editorial solucione el problema. Al usar cámaras digitales, se
recomienda al menos una cámara de 3 megapixeles de
resolución.
Presente los títulos y leyendas de las Figuras en una
página separada, para ser compuestas por la imprenta.
Identifique y explique todo símbolo, flecha, número o
letra que haya empleado para señalar alguna parte de
las ilustraciones. En la reproducción de preparaciones
microscópicas, explicite la ampliación y los métodos de
tinción empleados.
Cite cada Figura en el texto, en orden consecutivo. Si
una Figura reproduce material ya publicado, indique su
fuente de origen y obtenga permiso escrito del autor y
del editor original para reproducirla en su trabajo.
Las fotografías de pacientes deben cubrir parte(s) de su
rostro para proteger su anonimato, y debe cuidarse que
en los documentos clínicos presentados (radiografías,
etc.) se haya borrado su nombre.
La publicación de Figuras en colores debe ser consultada con la Revista, su costo es fijado por los Impresores
y deberá ser financiado por los autores.
3.11 Unidades de medida
Use unidades correspondientes al sistema métrico decimal. Las cifras de miles se separaran con un punto,
y los decimales con una coma. Las abreviaturas o símbolos que se emplean con mayor frecuencia, aparecen
listadas periódicamente en la Revista.
4.Separatas
Las separatas deben ser solicitadas por escrito a la Revista, después de recibir la comunicación oficial de
aceptación del trabajo. Su costo debe ser cancelado por
el autor.
5.Guía de exigencias para los trabajos y Declaración de
responsabilidad de autoría.
Ambos documentos deben ser entregados junto con el
trabajo, cualquiera sea su naturaleza: artículo de investigación, caso clínico, artículo de revisión, carta al
editor, u otra, proporcionando los datos solicitados y la
identificación y firmas de todos los autores. En la Revista se publican facsímiles para este propósito (primer
número del año), pudiendo agregarse fotocopias si fuera
necesario por el gran número de autores. Cuando la revisión editorial exija una nueva versión del trabajo, que
implique cambios sustantivos del mismo, los Editores
podrán pedir que los autores renueven la Declaración de
Responsabilidad de Autoría para indicar su acuerdo con
la nueva versión que se publicará.
73
Guía de Exigencias para los Manuscritos
EL AUTOR RESPONSABLE DEBE MARCAR SU CONFORMIDAD APROBATORIA EN CADA CASILLERO QUE CORRESPONDA.
TODOS LOS AUTORES DEBEN IDENTIFICARSE Y FIRMAR LA PÁGINA DEL REVERSO.
AMBOS DOCUMENTOS DEBEN SER ENTREGADOS JUNTO CON EL MANUSCRITO
1.
Este trabajo (o partes importantes de él) es inédito y no se
enviará a otras revistas mientras se espera la decisión de los
editores de la Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes.
2.
El texto está escrito usando espacios de 1,5 pts., en hojas
tamaño carta, numeradas secuencialmente.
3.
Se ha respetado el límite máximo de palabras permitido por
esta Revista: 2.500 palabras para los “Artículos de Investigación”; 1.500 palabras para los “Casos Clínicos”; 3.000 palabras para los “Artículos de Revisión” por invitación, 1.000
palabras para “Cartas al Editor”.
4.
5.
6.
7.
a) Si este estudio comprometió a seres humanos o animales
de experimentación, en “Sujetos o Material y Métodos” se
deja explícito que se cumplieron las normas éticas exigidas.
b) Se adjunta el certificado del Comité de Ética institucional
que aprobó la ejecución del protocolo.
8.
La escritura del trabajo fue organizada de acuerdo a las “Instrucciones a los Autores”, y se adjuntan 3 copias del manuscrito completo, incluyendo fotografías.
9.
Las Tablas y Figuras se prepararon considerando la cantidad
de datos que contienen y el tamaño de letra que resultará
después de la necesaria reducción en imprenta.
b) También incluye traducción al inglés del Resumen
10.
Las citas bibliográficas se presentan de acuerdo al formato
exigido por la Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes,
el cual se explicita en las Instrucciones a los Autores.
Si se reproducen Tablas o Figuras tomadas de otras publicaciones, se adjunta autorización escrita de sus autores o de los
dueños de derechos de publicación, según corresponda.
11.
Las fotografías de pacientes y las Figuras (radiografías,
etc.) respetan el anonimato de las personas involucradas en
ellas.
12.
Se indican números telefónicos, de fax y el correo electrónico del autor que mantendrá contacto con la Revista.
a) Incluye un resumen de hasta 250 palabras, en castellano
Incluye como referencias sólo material publicado en revistas
de circulación amplia, o en libros. Estas referencias no incluyen trabajos presentados en congresos u otras reuniones
científicas, publicados bajo la forma de libros de resúmenes.
Nombre y Firma del autor que se relacionará con la revista:
Teléfonos:
74
Fax:
E-mail:
Declaración de la Responsabilidad de Autoría
Título del Manuscrito
Declaración:
El siguiente documento debe ser completado por todos los autores de manuscritos. Si es insuficiente el espacio para las firmas de
todos los autores, pueden agregar fotocopias de esta página.
En la columna “Códigos de Participación” anoto personalmente todas las letras de códigos que designan/identifican mi participación en este trabajo, elegidas de la Tabla siguiente:
Tabla: Códigos de Participación
a. Concepción y diseño del trabajo.
g. Redacción del manuscrito.
c. Recolección y/o obtención de resultados.
i. Revisión crítica del manuscrito.
b. Aporte de pacientes o material de estudio.
d. Obtención de financiamiento.
e. Análisis e interpretación de los datos.
f. Asesoría estadística.
h. Asesoría técnica o administrativa.
j. Otras contribuciones (definir).
k. Aprobación de su versión final.
Conflicto de intereses:
No existe conflicto de intereses en este manuscrito (ver Editorial y Artículo Especial en Rev Méd Chile, enero de 2003). Si existiera, será
declarado en este documento y/o explicado en la página del título, al identificar las fuentes de financiamiento.
Nombre y Firma de cada Autor
Codigos de Participación
Envío de manuscritos
Los trabajos deben enviarse directamente a:
REVISTA CHILENA DE ENDOCRINOLOGÍA Y DIABETES
Bernarda Morin 488, 3 er piso, Providencia.
Santiago - Chile.
75
Abreviaturas
Revista Chilena de Endocrinología y Diabetes
La siguiente lista señala las abreviaturas o siglas más usadas internacionalmente y que identifican unidades de medida, procedimientos, instituciones, etc. Estas abreviaturas se deben usar en el texto, tablas y figuras de los manuscritos enviados para su publicación en la revista. En los títulos y en la primera aparición en el resumen, utilice la denominación completa y no su abreviación.
Terminologia
Ácido desoxi-ribonucleico
Ácido ribonucleico
Ácido 5-hidroxi-indol-acético
Actividad de renina plasmática
Abreviatura o Sigla
DNA
RNA
Factor de Trasformación de Crecimiento
TGF
PRA
Fosfatasas ácidas
Fosfatasas alcalinas
F Ac
Globulina Trasportadora de Corticosteroides
CBG
5-HIAA
Adenosina 5´ monofosfato, bifosfato, trifosfato AMP, ADP, ATP
Adrenocorticotropina
ACTH
Análisis de Varianza
ANOVA
Anticuerpos anti peroxidasa
Ac TPO
Adrenalina, Epinefrina
Anticuerpos
Antígeno Carcino-embrionario
Calcitonina
Centi- (prefijo)
Centímetro
Concentración de renina plasmática
Cortisol
Corticosterona
Cromatografía líquida de alta resolución
Cuentas por minuto
Cuentas por segundo
Curie
Deci- (prefijo)
Dehidro Testosterona
Deoxicorticosterona
Desintegraciones por minuto
Desintegraciones por segundo
Desviación Estándar
Dopamina, Dihidroxifenilalanina
Ensayo inmuno enzimático en fase sólida
Equivalente
Error Estándar
Error Estándar de la Media
Estradiol
Estriol
Estrona
Factor de Crecimiento Símil a Insulina
76
E
Ac
CEA
CT
c
cm
PRC
F
B
HPLC
cpm
cps
Ci
d
DHT
DOC
dpm
dps
DS
DOPA
ELISA
Eq
SE
SEM
E2
E3
E1
IGF
Factor de Necrosis Tumoral
Globulina Trasportadora de Hormonas Sexuales
Globulina Trasportadora de Hormonas Tiroideas
Grado Celsius
Gramo
Hora
Hormona Antidiurética
Hormona de Crecimiento, Somatotropina
Hormona Estimulante de Melanocitos
Hormona Folículo Estimulante
Hormona Liberadora de ACTH
Hormona Liberadora de Gonadotropinas
Hormona Liberadora de TSH
Hormona Luteinizante
Hormona Paratiroidea
Hormona Liberadora de GH
Immunoglobulina
TNF
F Al
SHBG
TBG
°C
g
h
ADH
GH
MSH
FSH
CRH
GnRH, LHRH
TRH
LH
PTH
GHRH
Ig
Interferón
Interleukina
IFN
IL
Intravenoso
iv
Intramuscular Kilo- (prefijo)
Kilogramo
Litro
Metro
Micro- (prefijo)
Mili- (prefijo)
im
k
kg
l
m
µ
m
Milímetro cúbico
mm3
Mole
mol
Minuto
Molar
Nano- (prefijo)
No Significativo (término estadístico)
min
M
n0
NS
Noradrenalina, Norepinefrina
Número de observaciones (término estadístico)
Osmol
Osteocalcina
PCR por trascripción reversa
Péptido Relacionado a PTH
Pico- (prefijo)
Probabilidad (término estadístico)
Prolactina
Promedio (término estadístico)
Radioinmunoanálisis
Reacción de polimerasa en cadena
Revoluciones por minuto
Recién nacido
Resonancia Magnética
RNA de Ribosomas
NE
n
osmol
OC
RT-PCR
PTHrP
p
p
Prl
x
R.I.A
PCR
rpm
RN
RM
rRNA
RNA Mensajero
mRNA
Segundo
Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida
s
SIDA
Somatostatina
Sistema Nervioso Central
Subcutáneo
Sulfato de Dehidro Epi Androsterona
Testosterona
Tiroglobulina
Abreviaturas de Instituciones
American Diabetes Association
Food and Drug Administration (EEUU)
Instituto de Salud Pública (Chile)
Ministerio de Salud (Chile)
Nacional Institute of Health (EEUU)
Organización Mundial de la Salud
Organización Panamericana de la Salud
Sociedad Chilena de Endocrinología y Diabetes SS
SNC
sc
DHEA-S
T
Tg
Tirotropina
TSH
Tiroxina Libre
T4L
Tiroxina
Tomografía Axial ComputarizadaTuberculosis
Ultravioleta
Unidad InternacionalValor Normal
Velocidad de Sedimentación Eritrocítica
Versus
Virus de Inmunodeficiencia Humana
T4
TBC
UV
VN
VHS
vs
VIH
Vitamina D2, Ergocalciferol
Vit D2
1,25-dihidroxi-vitamina D2, 1,25-dihidroxi-ergocalciferol
1,25 (OH)2 D2
1,25-dihidroxi-vitamina D3, 1,25-dihidroxi-colecalciferol
1,25 (OH)2 D3
Vitamina D3, Colecalciferol
Vit D3
25-hidroxi-vitamina D2, 25OHD2
25-hidroxi-ergocalciferol
25-hidroxi-vitamina D3, 25OHD3
25-hidroxi-colecalciferol 24,25-dihidroxi-vitamina D3, 24,25-dihidroxi-colecalciferol
3,5,3’-triyodotironina
3,3,5’-triyodotironina, T3 reversa
3’,5’-adenosina monofosfato cíclico
24,25 (OH)2D3
T3
rT3
cAMP
ADA
FDA
ISP
MINSAL
NIH
OMS
OPS
SOCHED
Nótese que a ninguna abreviatura o sigla se le agrega “s” para indicar plural.
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