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Desgloses
comentados
Genética
T1
P218
Introducción a la genética
MIR 2009-2010
Las mitocondrias son organelas presentes en el citoplasma de todas las
células eucariotas. Su función, como sabemos, es la respiración celular,
donde se degrada la glucosa y otras moléculas orgánicas mediante procesos de oxidación, de forma que se obtiene energía en forma de ATP.
La estructura de la mitocondria es muy parecida a una bacteria aerobia,
tanto en su morfología como en su funcionamiento. Son alargadas, con
una doble membrana de carácter lipídico, con un cromosoma circular en
el interior (es decir, tiene un genoma propio). Se supone que, en algún momento de la evolución, una bacteria penetró en el citoplasma de una célula
eucariota, estableciéndose una relación de simbiosis.
Un concepto interesante, también preguntado en el MIR, es el de herencia mitocondrial. Debes saber que todas las mitocondrias de un individuo
son procedentes de su madre, puesto que el espermatozoide no aporta
ninguna después de la fecundación. Por ello, las enfermedades genéticas
que afectan al ADN mitocondrial sólo pueden transmitirse a través de mujeres. El ejemplo más típico es la neuropatía óptica de Leber. Si la madre la
padece, la transmite a toda su descendencia. En cambio, cuando afecta a
un varón, no la transmitirá a ninguno de sus hijos.
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Regulación y expresión de los genes
• R3: por supuesto, las células modifican la expresión de sus genes en
función de señales externas. Por ejemplo, un melanocito comienza a
sintetizar más melanina cuando aumenta la exposición al sol.
• R4: existen diversos mecanismos de control, tanto en la replicación del
ADN como en los procesos de transcripción y traducción.
La respuesta falsa es la 5. Es cierto que el control genético debe ser estricto para evitar mutaciones, pero no es correcta la razón que aduce.
Es incorrecto que cada gen mantenga el control de una única proteína. Por
ejemplo, el gen de la proopiomelanocortina controla la síntesis de varias,
como la ACTH y la betalipotropina.
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Una pregunta relativamente sencilla, ya que algunas opciones pueden
descartarse con facilidad. Veamos una por una:
• R1: sentimos decepcionaros, pero existen diferencias muy escasas entre vuestros cromosomas y nuestros antecesores.
• R2: las secuencias de ARN mensajero son decodificadas en conjuntos
de tres nucleótidos.
• R3: las células emplean el ADN como material hereditario, no el ARN.
• R5: el número de genes no es el mismo que el de proteínas. En ocasiones, un único gen puede dar lugar a diferentes proteínas, por maduración alternativa del ARN (splicing alternativo). Esto consiste en que, en
determinados genes, algunos exones son considerados como intrones,
y por tanto cortados en el proceso de maduración del ARN. De este
modo, un mismo gen puede dar lugar a varios ARNm, que codificarán
proteínas diferentes. Por esta razón, la respuesta correcta sería la 4.
Deberías revisar la pregunta 243, MIR 08-09, que encontrarás en el Tema 2,
donde se hace alusión a los conceptos mencionados para las opciones 4 y 5.
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MIR 2008-2009
Una pregunta de dificultad media-alta sobre los mecanismos de control
genético. Analicemos las diferentes opciones.
• R1: esta respuesta podría resultar confusa. Cuando nos dicen que las
distintas células contienen el mismo ADN, se están refiriendo a una
misma molécula (ácido desoxirribonucleico), no al número de cromosomas. Aunque puede plantear dudas en función de cómo la entendamos, debemos considerarla correcta, ya que la respuesta 5 es completamente indefendible.
• R2: es cierto que, según el tipo celular, las proteínas sintetizadas son
diferentes. Esto es tan cierto como que las células beta del páncreas
hacen insulina; los hepatocitos, albúmina; las del paratiroides, PTH,
etc.
MIR 2008-2009
MIR 2002-2003
Ésta es una pregunta que puede parecernos difícil a primera vista, pero
tener algunos conceptos básicos claros sobre genética nos permite ir descartando o validando algunas opciones.
Es precisamente durante la maduración postranscripcional (splicing), y
no antes, cuando se eliminan los intrones del ARN precursor (respuesta 2
incorrecta). La opción 4 debería olernos a falsa rápidamente, pues es un
sinsentido tener una señal que no resulte en ningún cambio. Además, nos
ponen como ejemplo la fosforilación, una modificación evidente de la estructura química. La opción 1 es falsa debido a un detalle: la dirección es
5'-3' y no 3'-5'. En cuanto a la 5, si recordamos que muchas neoplasias se
deben a mutaciones en factores de transcripción, quedaría rápidamente
descartada. Lo que sí ha de sonarnos es que la caja o secuencia TATA suele
ser asiento habitual de los promotores, por esto la opción 3 es la verdadera.
Desgloses comentados
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Genética
T3
P199
Herencia y enfermedad
MIR 2010-2011
Pregunta de genética de dificultad media-alta, que requiere conocer el
modo de transmisión de la enfermedad descrita; aunque puede deducirse
indirectamente a través del enunciado de la pregunta, puesto que el hermano está afectado de ataxia siendo heterocigoto para la mutación (Aa,
por ejemplo), lo que quiere decir que el alelo afectado es dominante (si la
enfermedad fuera de transmisión recesiva, el individuo enfermo debería
ser homocigoto para el alelo defectuoso).
La SCA3 es la ataxia espinocerebelar tipo 3, también llamada enfermedad
de Machado-Joseph. Se produce por mutaciones en el gen SCA3 por el mecanismo de expansión de repetición de tripletes CAG. Los afectados tienen
entre 52 y 86 repeticiones del triplete CAG en heterocigosis. Se hereda, por
tanto, de manera autosómica dominante.
Así pues quedan descartadas las respuestas 4 y 5.
El hecho de que la paciente esté asintomática no descarta el que haya heredado la mutación, puesto que la edad de inicio en la SCA3 es inconstante
(normalmente ocurre entre la segunda a la cuarta décadas). Por ello, queda
descartada también la opción 2.
La respuesta 3 no se sustenta, puesto que en cada embarazo existe la misma posibilidad de transmitir la enfermedad en el caso de que la madre sea
portadora del gen afectado. Al ser una enfermedad autosómica dominante, esta probabilidad es del 50% en cada embarazo, afectándose ambos
sexos por igual.
La respuesta correcta es la 1. Si tras estudiar el genotipo de la consultante se detecta la mutación propia de la enfermedad, estaría indicada la
realización de una biopsia corial que nos permita el estudio genético del
feto. Si, por el contrario, la consultante es homocigota recesiva para dicha
mutación, es decir, normal, se hace innecesario dicho estudio genético
puesto que todos sus hijos serán normales (presuponiendo que el padre
también lo es).
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Por tanto, la respuesta correcta es la 5: madre e hija del caso índice son
portadoras obligadas.
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MIR 2007-2008
Una pregunta que, en realidad, es bastante fácil… si se lee con la suficiente
atención. En el MIR, mucha gente pierde más puntos por no atender que
por no saber.
Partimos del hecho de que el padre padece la enfermedad. Al ser de
herencia autosómica recesiva, aquél tiene alterados necesariamente
los dos alelos. Por tanto, es seguro que toda su descendencia tendrá al
menos un alelo alterado, que es el que le transmite el padre. Para que
un hijo suyo padezca la enfermedad, la madre debería transmitirle otro
alelo alterado.
Nos dicen que la frecuencia de portadores sanos es de 1/70, pero ten
mucho cuidado con la respuesta 5. La probabilidad de que la madre sea
portadora es de 1/70, hasta ahí de acuerdo… Pero ten en cuenta que
los portadores tienen dos alelos: uno sano y otro alterado. Asumiendo
que la madre sea portadora, para tener un hijo enfermo tendría que
cumplirse otra condición: que le transmita el alelo alterado (la probabilidad de que esto ocurriese es de 1/2). Para calcular la probabilidad de
que ocurran ambos hechos, debemos multiplicar sus probabilidades:
1/70 x 1/2 = 1/140 (respuesta 1 correcta).
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MIR 2006-2007
Pregunta fácil. Como herencia materna se entiende la herencia mitocondrial.
En la formación del cigoto, el ovocito aporta el pronúcleo femenino y todo el
citoplasma de la nueva célula, y con ellas, todas las organelas que allí residen,
mientras que el espermatozoide sólo aporta el pronúcleo masculino. Las mitocondrias se heredan siempre de la madre. Las alteraciones en el ADN mitocondrial darán lugar a enfermedades genéticas que se heredan en línea directa materna, es decir, una madre enferma trasmitirá la enfermedad a todos sus
hijos e hijas, y un padre enfermo no se la transmitirá a ninguno. Un ejemplo
de enfermedad con herencia mitocondrial es la neuropatía óptica de Leber.
MIR 2007-2008
Una pregunta que, aunque hace referencia a una enfermedad neurológica,
en realidad es de genética.
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth que nos describen en el enunciado se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X, y nos preguntan
qué familiares directos deben ser portadores obligados de esta enfermedad. Esto debería resultar sencillo, si entendemos en qué consiste este tipo
de herencia.
• La hija es portadora necesariamente. De sus dos cromosomas X, uno
procede del padre, que sabemos que está afectado porque padece la
enfermedad.
• El hijo no tiene por qué ser portador, ya que su cromosoma X procede
obligatoriamente de su madre.
• Dado que el caso índice es un varón y su cromosoma X está afectado,
su madre debe ser portadora de la enfermedad, ya que necesariamente lo heredó de ella (el padre le aportó el Y).
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• La esposa del caso índice, desde el punto de vista genético, no tiene
nada que ver con él (salvo que nos dijeran que fuesen parientes), por
lo que no cabría esperar encontrarnos con la mutación.
Desgloses comentados
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P247
Mecanismos mutacionales
MIR 2004-2005
Un radical libre es un átomo o molécula que posee uno o más electrones
no apareados girando en sus órbitas externas. Esta condición es muy inestable químicamente, puesto que el electrón solitario tiene una gran tendencia a combinarse con otro electrón similar, saliendo de esta forma del
desequilibrio atómico. Así, sustrae un electrón a cualquier molécula vecina,
que al perder este electrón sufre un fenómeno de oxidación (así es como
se conoce en química a la pérdida de electrones). A su vez, esta segunda
molécula también se convierte en un radical libre, produciéndose una reacción en cadena con las moléculas de alrededor.
Genética
Nuestra principal fuente de radicales libres es la respiración. Aproximadamente un 2% del oxígeno que consumimos participa en fenómenos de
este tipo. Por supuesto, existen más fuentes de estos radicales en la naturaleza, como las radiaciones ionizantes, el humo de los cigarrillos, la contaminación ambiental e incluso procesos relacionados con la digestión de
los alimentos.
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P235
Tecnología genética
MIR 2006-2007
Pregunta de complejidad alta, muy específica. Un array de ADN consiste
en una superficie sobre la que se han colocado fragmentos de ADN concretos. Para estudiar la expresión génica de una célula, se extrae ARN de las
células problema, se convierte a ADN marcándolo con un colorante fluorescente y luego se hibrida sobre la membrana que tiene el ADN colocado
en orden. Tras lavar la superficie, en aquellos puntos de la superficie donde
se haya producido hibridación por complementariedad de bases, se detectará la marca fluorescente, y de ese modo sabremos que ésos son los genes que se expresan en las células. Se pueden construir arrays de diversas
características según qué necesitemos estudiar. Así es posible valorar de
modo simultáneo la expresión de todos los genes o detectar e identificar
mutaciones concretas. No se usa de forma masiva, y como ves, no estudia
las proteínas sino el ARN.
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MIR 2006-2007
Pregunta fácil y similar a una pregunta del MIR del año anterior. La citometría de flujo permite la detección, cuantificación y análisis de características
estructurales de células individualizadas. Para la detección de marcadores
situados en la superficie de las células (CD3, CD4, CD8...) se usan anticuerpos monoclonales marcados con fluorocromos. Estas células son analizadas por el citómetro de flujo para su valoración.
P245
MIR 2005-2006
Pregunta muy difícil acerca de los métodos de diagnóstico inmunológico.
El déficit de adhesión leucocitaria (LAD) se debe a alteraciones en la molécula CD18, una integrina fundamental para el correcto desarrollo del
proceso de la quimiotaxis. Esta molécula se expresa como proteína de superficie o de la membrana en el neutrófilo. Para el estudio de los marcadores celulares como el CD4, CD8, CD19, etc., la técnica de referencia es la
citometría de flujo, que nos permite, de una forma rápida y exacta, detectar
deficiencias en esas moléculas (recuerda el caso de la hemoglobinuria paroxística nocturna, en que el método más preciso es la citometría de flujo
para estudiar los marcadores de membrana CD55 y CD59).
P241
MIR 2004-2005
Una pregunta que, hasta este momento, no había aparecido en el examen
MIR. No obstante, el concepto de proteómica es fácil de comprender. Es
la ciencia que se encarga de correlacionar las proteínas con los genes que
las codifican. De esta forma, permite conocer cuáles son las proteínas que
pueden obtenerse a partir de un genoma. No obstante, también puede
entenderse la proteómica como el conjunto de técnicas que permiten
analizar el conjunto de proteínas presentes en la célula en determinado
momento, es decir, el proteoma. Para ello, se recurre a técnicas como la
espectrofotometría de masas y ciertos tipos de electroforesis.
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MIR 2004-2005
Esta pregunta es bastante compleja, pero existe una forma de enfrentarte a
ella sin necesidad de conocer lo que a continuación te expondremos. ¿Para
qué sirve la interleukina-10? Esto aparece en el Manual CTO de Inmunología... Recuerda que los linfocitos Th3 son los que la sintetizan, y su efecto
es disminuir la liberación de sustancias proinflamatorias por otras células
del sistema inmune. De esta forma, se pone un freno a la respuesta inmune
cuando la infección ha sido vencida. Por ello, carece de sentido utilizar esta
interleukina como diana inmunológica, cuando ya es inmunomoduladora
en sí misma.
En cambio, las enzimas tipo tirosina kinasa son un blanco sobre el que se
puede actuar terapéuticamente en algunas enfermedades. Un ejemplo de
esto sería el imatinib, inhibidor de la tirosina kinasa que se emplea en la
leucemia mieloide crónica, preguntado en este mismo examen. También
existen diversos fármacos que actúan sobre el TNF alfa (infliximab) o sus
receptores solubles (etanercept). Asimismo, existen fármacos, como el anakinra, que basan su acción en el bloqueo de la interleukina 1. Por último, el
abatacept actúa sobre la proteína CTLA-4, que está en la superficie de las
células T y se ha utilizado en la artritis reumatoide.
T6
P211
Genética del cáncer
MIR 2009-2010
Una pregunta bastante difícil, no te preocupes si la has fallado.
Las cadherinas son glucoproteínas transmembrana. Están implicadas en
las uniones intercelulares de los tejidos para mantener la integridad de éstos. Cada tipo celular tiene sus cadherinas específicas.
En células cancerosas, la cadherina E falta total o parcialmente. Algunos
estudios demuestran que, en un tejido tumoral, el bloqueo de la cadherina E hace que se produzcan metástasis (las células adquieren un carácter
invasivo, perdiendo su tendencia a estar unidas). De ahí el nombre de la
proteína: “cadherina” recuerda a “adherencia”. La falta de cadherinas disminuye la adhesión intercelular, facilitando la migración de éstas, por lo que
su inactivación está implicada en el fenómeno metastásico.
P231
MIR 2004-2005
Pregunta bastante compleja sobre la biología del cáncer. No te preocupes
si la has fallado.
La neoangiogénesis es esencial para el crecimiento de los tumores y
para el desarrollo de metástasis. Cuando un tumor supera, aproximadamente, 1 mm de diámetro, su nutrición depende de si es capaz o no
de formar nuevos vasos (neoangiogénesis). Cuando el tumor produce metástasis ocurre lo mismo: las células pierden adherencia entre sí,
Desgloses comentados
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Genética
degradan ciertas proteínas y acaban pasando al torrente sanguíneo,
etcétera (respuestas 1, 2, 4, 5). De ellas, sólo algunas logran implantarse
a distancia. Una vez implantadas, su viabilidad depende de la neovascularización cuando sobrepasan el diámetro crítico de 1 mm. Cuando
hay neoangiogénesis (vascular y linfática), la metástasis podrá persistir
y crecer. Como ves, es un paso muy posterior al resto de los eventos
mencionados (respuesta 3 correcta). Actualmente, se está investigando la forma de antagonizar los factores angiogénicos tumorales, de
forma que se limite el crecimiento del cáncer, facilitándole al sistema
inmune su papel antineoplásico.
P161
MIR 2003-2004
Ésta es una pregunta de dificultad intermedia que, aunque viene bien explicada en el Manual, exige una lectura cuidadosa de las opciones.
Aunque la patología oncológica que nos vamos a encontrar en la práctica
médica es de origen adquirido, aquí nos preguntan acerca de los cánceres
hereditarios, y la predisposición genética en la herencia del cáncer sólo se
encuentra en el caso de los oncogenes recesivos (si hubiera una mutación
dominante en una célula germinal, el feto no llegaría a término). El caso
mejor estudiado de herencia de cáncer es el del cáncer de colon donde se
ha comprobado que, además del gen predisponente (mutación en línea
germinal de un alelo de un gen supresor de tumores, como dice la respuesta 3), son necesarias una serie de mutaciones en otros genes que tienen lugar a lo largo de la vida (inactivación somática del segundo alelo). La
pérdida de función de factores supresores precisa de alteración de los dos
genes situados en cromosomas homólogos. Existen sujetos heterocigotos
donde uno de los cromosomas tiene una copia alterada (oncogén recesivo) y el otro tiene una copia sana (dominante), por lo que no manifestarán
la enfermedad. En estos sujetos, si con el paso de los años muta o pierde el
gen sano, tiene ya dos oncogenes.
P237
MIR 2003-2004
Pregunta muy teórica sacada literalmente del Harrison.
La mutación o pérdida del gen p53 es la mutación genética que más frecuentemente se encuentra en el cáncer humano. Por algo, el gen p53 también es conocido como el guardián del genoma. Es un gen supresor que
ejerce una función de control en el ciclo celular, induciendo a apoptosis a
las células que, de algún modo, han perdido el control del mismo. Se estima que, aproximadamente un 50% de los cánceres humanos, tiene algún
tipo de mutación en el gen p53.
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Desgloses comentados
T7
P214
Glosario
MIR 2010-2011
Una pregunta compleja, no hay que preocuparse si se ha fallado.
La variabilidad genética se refiere a la variación en el material genético de
una población o especie, y constituye la base de la evolución.
La respuesta correcta es la 5: los SNP influyen mucho en la variabilidad genética, por lo que gran parte de las diferencias observadas en el genoma
humano se deben a este tipo de mutación. Además, en ocasiones se asocian a enfermedades genéticas, por lo que tienen un interés diagnóstico.
Veamos ahora el resto de opciones:
• La respuesta 1 es falsa, ya que la variabilidad genética es más lenta en
el ser humano que en los gorilas.
• La respuesta 2 también es falsa, ya que existen otras causas más importantes de variabilidad genética como la recombinación genética
que tiene lugar durante la meiosis.
• En cuanto a la respuesta 3, aún no se ha demostrado una relación significativa entre los SNP y las distintas zonas geográficas, aunque se
está estudiando en la actualidad.
• Por último, la respuesta 4 podría descartarse por sentido común, ya
que los estudios genéticos más rentables para estudiar la asociación
de una variante genética con una enfermedad deberían fundamentarse en el grupo de pacientes que padecen la enfermedad.
P244
MIR 2006-2007
Pregunta no muy complicada, contestable mediante el Manual. La penetrancia de un gen es la capacidad de expresión fenotípica del mismo. Es un
dato porcentual que se mide como el porcentaje de individuos que poseen
el alelo alterado y, además, expresan el fenotipo correspondiente, sobre el
total de personas que poseen el alelo responsable de dicho carácter, padezcan la enfermedad o no. En las enfermedades autosómicas recesivas,
los homocigotos suelen tener penetrancia completa. En las autosómicas
dominantes, la penetrancia suele ser incompleta, es decir que en algunas
personas el gen sano se comporta como dominante. Las causas del fenómeno de penetrancia pueden estar en interacciones con otros genes, factores ambientales o en el imprinting.