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LA MEDICINA HOY
Causas y tratamiento de la resistencia a la insulina
en la diabetes mellitus
A. Goday Arno
Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario del Mar. Barcelona. España.
CONCEPTO DE RESISTENCIA A LA INSULINA
Clásicamente la resistencia a la insulina se definía como una respuesta pobre al tratamiento con insulina exógena en los pacientes
diabéticos obesos. En concreto, cuando la dosis terapéutica diaria
del fármaco superaba en valores absolutos las 100 o 200 unidades internacionales diarias, o 1,5-2 unidades por kg de peso y día. Actualmente, con un punto de vista más amplio, la resistencia a la insulina
se define como una respuesta biológica alterada a la insulina, ya sea
exógena o bien endógena. El concepto de resistencia a la insulina se
puede aplicar a cualquiera de las acciones biológicas de esta hormona, y por tanto no sólo al metabolismo de la glucosa, sino también al
de los lípidos, de las proteínas o la función del endotelio vascular1.
La resistencia a la insulina es una alteración biológica que provoca una respuesta defectuosa a la acción fisiológica de la insulina.
Ocasiona una disminución de la capacidad de utilizar glucosa a nivel tisular: músculo, hígado y tejido adiposo. Las consecuencias
biológicas son el aumento de la glucemia, de los ácidos grasos libres en sangre y de insulinemia compensadora2.
El concepto de resistencia a la insulina no debe confundirse con
el de síndrome de resistencia a la insulina (síndrome plurimetabólico, síndrome metabólico, de Reaven, cuarteto de la muerte de
Kaplan, síndrome de Modan o síndrome X), que es la asociación
de una constelación de datos clínicos y de laboratorio como intolerancia a la glucosa o diabetes, obesidad central, dislipemia, hipertensión arterial, microalbuminuria, hiperuricemia, aumento de
factores protrombóticos y antifibrinolíticos y una predisposición a
la enfermedad vascular arteriosclerosa3-5.
La denominación aceptada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1998 es la de síndrome plurimetabólico6, y los criterios diagnósticos propuestos son la asociación de intolerancia a la
glucosa, diabetes o resistencia a la insulina, y dos o más de los siguientes criterios: a) presión arterial de 160/90 mmHg o superior; b)
cifra de triglicéridos mayor o igual a 150 mg/dl o de lipoproteínas de
alta densidad (HDL) inferior a 35 en varones y a 39 en mujeres; c)
índice de masa corporal (IMC) superior a 30 o índice cintura-cadera
mayor a 0,9 en varones y a 0,85 en mujeres, y d) microalbuminuria
(> 20 mg/min o índice albúmina/creatinina en orina > 20 mg/g).
bólicas mediante las que se convierte la glucosa en glucógeno, el
papel de mediadores de inflamación como TNF o la propia toxicidad de la hiperglucemia o de los ácidos grasos libres sobre estos
procesos. Aun así, ninguno de estos mecanismos ha demostrado
ser el único causante de la resistencia a la insulina, de forma que se
han detectado defectos en todos estos ámbitos7.
El tejido graso es fundamental en la resistencia a la insulina. En
obesos, el contenido de GLUT-4 está disminuido. El aumento de
masa adipocitaria “exportaría” la resistencia a la insulina mediante el
aumento de ácidos grasos libres. Éstos inhiben el metabolismo muscular de la glucosa.
ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA RESISTENCIA
A LA INSULINA
La resistencia a la insulina es uno de los mecanismos fisiopatológicos
predominantes en la patogenia de muchos casos de diabetes mellitus
tipo 2 (DM-2), pudiéndose detectar previamente al inicio de la enfermedad. Pero también se asocia a otras enfermedades metabólicas, tales como algunos casos de hipertensión arterial, la dislipemia, la obesidad central, las enfermedades cardiovasculares o incluso el síndrome del ovario poliquístico. Aun cuando no se detecta hiperglucemia,
la resistencia a la insulina es un factor de riesgo cardiovascular.
Existen otras enfermedades y síndromes mucho más raros que
cursan con resistencia a la insulina, de trascendencia clínica escasa
en la práctica diaria. Tal es el caso del síndrome de resistencia a la
insulina tipo 1 y tipo 2, la acantosis nigricans, el síndrome de Rabson Mendenhal, el de Kobberling-Dunningam, el de Lawrence, el
leprechaunismo, y otros.
En todo caso, en general, cuando nos referimos a la resistencia a
la insulina, no hablamos de estas raras entidades clínicas, sino de
situaciones tan frecuentes en la práctica diaria como la obesidad, la
DM-2, la hipertensión arterial o la dislipemia.
La importancia de la resistencia a la insulina radica en que se
asocia a aumento de la presión arterial, alteraciones lipídicas, aumento de los ácidos grasos libres, mayor riesgo de desarrollar DM-2,
aumento del riesgo cardiovascular y dificultad en el control glucémico en el paciente con diabetes.
MECANISMOS DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA
Los mecanismos asociados a la resistencia a la insulina son los defectos en la captación y metabolización de la glucosa en los tejidos,
fundamentalmente en las células musculares y hepáticas. En los
últimos años se han producido importantes avances en el conocimiento de los mecanismos específicos implicados, como el papel
de las estructuras celulares que se unen a la insulina (receptor de
la insulina) y los cambios que se producen tras dicha unión (cadena de fosforilación), los que transportan la glucosa hacia el interior
de las células (transportadores de glucosa GLUT-4), las vías meta38
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SISTEMAS DE CUANTIFICACIÓN
DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA
De forma similar a lo que ocurre con otras muchas variables biológicas, no podemos considerar la resistencia a la insulina una alteración dicotómica, que esté ausente o presente. La resistencia a la
insulina es una alteración cuantificable en función de los efectos
biológicos de la insulina en los tejidos. Por tanto, es más adecuado
hablar de que un paciente tiene un cierto grado de resistencia a la
insulina que catalogarlo de sensible o resistente a la insulina.
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Se han desarrollado varios métodos para detectar y medir la resistencia a la insulina. Los más utilizados son la técnica del clamp
euglucémico, el modelo mínimo (minimal model), el HOMA (Homeostasis Model Assessment), el test de tolerancia oral a la glucosa
adaptado y la insulinemia basal8.
La técnica clásica, considerada más fiable, el “patrón oro” para
el estudio de la resistencia a la insulina, es el método del clamp euglucémico. Se trata de una sofisticada técnica mediante la que se
infunde insulina exógena por vía intravenosa hasta mantener un
valor de insulinemia constante. Por tanto, precisa una monitorización continua automatizada de la glucemia. Así mismo se infunde
independientemente la glucosa necesaria para mantener la normoglucemia. En esta situación, la cantidad de glucosa infundida para
mantener la glucemia normal refleja un índice de la capacidad de
acción de la insulina para metabolizar la glucosa. Aun considerándose el patrón de referencia, la técnica del clamp euglucémico se
utiliza actualmente muy poco dada su complejidad técnica y duración. Se han buscado alternativas algo más sencillas para calcular el
grado de resistencia a la insulina. Consisten en mediciones sucesivas de glucemia e insulinemia tras la administración de glucosa o
insulina en varias fases, con las que mediante un modelo matemático informatizado se obtiene el valor de sensibilidad a la insulina.
La más utilizada de estas técnicas es el HOMA.
La máxima simplificación de todas ellas consiste en la determinación de insulinemia en ayunas. En individuos con glucemias en el rango normal, valores bajos de insulinemia equivalen a buena sensibilidad
a la hormona (con poca insulina se consigue mantener la glucemia
normal), mientras que cifras elevadas indican resistencia a la misma
(se precisa más insulina para conseguir mantener la normoglucemia).
Utilizando cualquiera de estas técnicas, existe un rango muy
amplio de sensibilidad a la insulina en sujetos normales que se solapa con los valores detectados en personas con diabetes. Por tanto, es difícil distinguir claramente la sensibilidad normal de la resistencia a la insulina mediante un valor establecido como punto de
corte. Además, en personas con diabetes mellitus, a las alteraciones en la sensibilidad a la insulina se unen, en la historia natural de
la enfermedad, defectos en la secreción de insulina, por lo que en
esta situación una determinación de insulinemia normal o baja no
equivale a buena sensibilidad a la hormona, sino que también puede indicar deterioro de la capacidad secretora de la célula beta.
Otra limitación añadida a la valoración de la insulinemia es la dificultad de estandarización de la técnica de medición. Así, resultados de la misma muestra en diferentes laboratorios pueden dar valores distintos. El problema más importante radica en determinar
única y específicamente insulina y no otros productos de degradación intermedia de su precursor, la proinsulina. En el proceso de
secreción de insulina, la proinsulina sintetizada por las células beta de los islotes pancreáticos se escinde por dos puntos y da lugar
a una molécula de insulina y a una del péptido de conexión (péptido C). No obstante, también pasan al torrente circulatorio otras
moléculas, como la proinsulina o cadenas intermedias, que pueden
tener reacción cruzada en la técnica utilizada para medir la hormona.
De acuerdo con todo lo anterior, en la valoración y seguimiento
clínico del paciente afectado de DM-2, actualmente la determinación del grado de resistencia a la insulina no se realiza habitualmente ni se incluye en ninguna de las guías y documentos de consenso publicados para el tratamiento de la enfermedad.
No obstante, pese a que cuantificar con exactitud el grado de
resistencia a la insulina en un individuo no es fácil ni accesible en
la práctica clínica, existen rasgos fenotípicos que permiten sospechar la existencia de resistencia a la insulina con un alto grado
de fiabilidad. Básicamente se basan en la acumulación de grasa de
predominio en el abdomen, obesidad abdominal, concretado me42
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diante el índice cintura-cadera superior a 1 en varones o a 0,85 en
mujeres.
Dado que la resistencia a la insulina es uno de los mecanismos
fisiopatológicos más importantes en enfermedades tan frecuentes
como la obesidad, la DM-2, la hipertensión arterial, la dislipemia o
la cardiopatía isquémica, se puede intuir que la frecuencia de la resistencia a la insulina en la población general es alta. En este sentido, recientemente se ha iniciado el estudio DESIRE (Despistaje y
Seguimiento de la Insulino-Resistencia en España), una extensa
investigación epidemiológica de ámbito nacional para definir con
exactitud la prevalencia de la resistencia a la insulina en España, en
población asignada, y su poder predictivo para la incidencia de diabetes y enfermedades cardiovasculares9. Los criterios utilizados en
este estudio para el cribado de sujetos con posible resistencia a la
insulina son la glucemia elevada y el perímetro de cintura superior
a 94 cm en varones o a 80 cm en mujeres.
TRATAMIENTO DE LA RESISTENCIA
A LA INSULINA
Las medidas más importantes para tratar la resistencia a la insulina
son el ejercicio físico, el abandono del hábito tabáquico, evitar el
consumo excesivo de alcohol y la reducción de la obesidad.
El ejercicio físico mejora la resistencia a la insulina independientemente de la disminución de peso que condiciona10. Por tanto, conseguir un aumento de actividad física es uno de los objetivos terapéuticos más importantes en el abordaje clínico de estas entidades11.
Junto a las medidas higienicodietéticas, algunos fármacos actúan
mejorando la sensibilidad a la insulina. Las biguanidas, y en concreto la metformina, mejora la sensibilidad a la insulina fundamentalmente en el hígado, por mecanismos poco conocidos. Probablemente el mecanismo de acción principal de la metformina es la reducción de la producción hepática de glucosa mediante la
disminución de la neoglucogénesis hepática, aunque también aumenta la captación de glucosa en la célula muscular. El riesgo de
acidosis láctica ha sido el principal freno a la utilización de la metformina, a pesar de estar disponible en el mercado desde 1957 y tener numerosas ventajas respecto a las sulfonilureas. Su efectividad
es similar a la de estas últimas (reducciones de HbA1c entre el 1,5 y
el 2%), pero sin producir aumento de peso ni hipoglucemias, y se
asocia a una reducción de las cifras de la presión arterial, triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad (LDL). Además es el único
fármaco que ha demostrado una reducción de las complicaciones
macrovasculares en el grupo de pacientes con sobrepeso en el estudio UKPDS, superior a la esperable por la mejoría del control glucémico12. Por todo ello, se recomienda como fármaco de primera
elección en pacientes con sobrepeso13.
Las tiazolidindionas son una nueva familia de fármacos que actúan como agonistas de los receptores intranucleares PPAR-gamma.
Este grupo, también conocido como glitazonas o agonistas PPARgamma, está formado por la pioglitazona, rosiglitazona y troglitazona. Los dos primeros están comercializados en EE.UU., mientras
que la troglitazona ha sido retirada en los países en que se utilizaba
por el elevado riesgo de toxicidad hepática grave. En mayo de 2001
se comercializó la rosiglitazona en España. Su principal mecanismo
de acción es en el músculo y tejido graso, aumentando la captación
y el uso de la glucosa en estos tejidos. También disminuye, aunque
en menor medida, la neoglucogénesis y la síntesis de ácidos grasos
en el hígado. Todo ello hace que, además de mejorar las concentraciones plasmáticas de glucosa, aumente la sensibilidad a la insulina
sin hacerlo su secreción13. Por este motivo, no produce hipoglucemias. Sus indicaciones son básicamente situaciones de predominio
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de resistencia a la insulina, en especial cuando existe intolerancia o
contraindicación para el uso de la metformina.
Independientemente del efecto específico de estos fármacos, recientemente se ha demostrado que la corrección de la hiperglucemia per se también mejora la sensibilidad a la insulina. De hecho,
los efectos perjudiciales de la hiperglucemia inciden tanto en la secreción de insulina como en la sensibilidad a ella, y por el simple
hecho de normalizar la glucemia ya mejoran ambas alteraciones.
A modo de resumen, las estrategias para mejorar la resistencia a
la insulina son las siguientes: ejercicio físico, pérdida de peso, restricción calórica, reducción de la glucemia y prescripción de fármacos como la metformina y glitazonas.
LA RESISTENCIA A LA INSULINA
COMO PREDICTOR DE DIABETES
Algunos estudios prospectivos han demostrado que la resistencia a
la insulina se asocia a un mayor riesgo de padecer DM-214,15. Así,
junto a la obesidad, el índice cintura-cadera, la actividad física o la
historia familiar de diabetes, las cifras más elevadas de insulinemia
se asocian a un mayor riesgo de desarrollar diabetes en el futuro.
Cuando la valoración de la resistencia a la insulina se hace con métodos más precisos, la capacidad de predicción es mayor. Pese a estas evidencias, actualmente no existe un método estandarizado de
estudio de la resistencia a la insulina aplicable en la práctica clínica
habitual que nos permita diagnosticar a individuos en estadio prediabético. Es decir, no disponemos de un marcador hormonal estandarizado en la práctica clínica cotidiana para el cribado de la resistencia a la insulina, de forma similar a los métodos que utilizamos
para detectar determinados tipos de cáncer o la diabetes manifiesta.
Como consecuencia de lo anterior, el tratamiento de la resistencia a la insulina en fases iniciales podría prevenir la aparición de la
DM-2. Actualmente ya existen ensayos clínicos en los que, mediante intervenciones higienicodietéticas16,17 y farmacológicas17, se
ha demostrado la efectividad de la prevención de la DM-2 mediante el ejercicio físico, la dieta, la pérdida de peso o fármacos
que, como la metformina, actúan mejorando la resistencia a la insulina. Por tanto, en un futuro no lejano dispondremos de evidencias sobre la eficacia de los diversos tipos de intervención en el tra-
tamiento específico de la resistencia a la insulina. Por todo ello, el
tratamiento de la resistencia a la insulina no es sólo un aspecto fundamental del abordaje terapéutico de la DM-2, sino que se perfila
como una intervención útil en la prevención de la enfermedad.
Bibliografía
1. Bell PM. Clinical significance of insulin resistance. Diabetic Med 1996;13:504-9.
2. American Diabetes Association. Consensus Development Conference on Insulin Resistance. Diabetes Care 1998;21:310-4.
3. Ferranini E, Haffner SM, Mitchell BD, Stern MP. Hyperinsulinemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia 1991;34:416-25.
4. Haffner SM, Valdez RA, Hazuda HP, Mitchcll BD, Morales PA, Stern MP.
Prospective analysis of the insulin resistance syndrome (syndrome X). Diabetes
1992;41:715-22.
5. Ferrannim E, Natali A, Capaldo B, Lehtovirta M, Jacob S, Yki-Jarvine H. Insulin resistance, hyperinsulinemia, and blood pressure. Role of age and obesity.
Hypertension 1997;30:1144-9.
6. Alberti KGMM, Zimmet PZ, for the WHO Consultation. Definition, diagnosis
and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998;15:539-53.
7. Le Roith D, Zick Y. Recent advances in our understanding of insulin action
and insulin resistance. Diabetes Care 2001;24:588-62.
8. Bergman RN, Finegood DT, Arder M. Assessmemnt of insulin sensitivity in vivo. Endocrine Rev 1985;6:45-86.
9. Goday A, Ascaso JF, Gabriel R, Franch Nadal J, Rodríguez Alcántara F. Estudio DESIRE. Despistaje y Seguimiento de Insulino-Resistencia en España.
Avances en Diabetologia 2002;18(Suppl 1):59.
10. Helmrich SP, Ragland DR, Leung RW, Paffenbarger RS. Physical activity and
reduced occurrence of non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med
1991;325:147-52.
11. Pan X, Li G, Hu Y, Wang J, Yang W, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. Diabetes Care
1997;20:537-41.
12. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with
type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.
13. Goday A, Franch J, Mata M. Criterios y pautas de terapia combinada en la diabetes tipo 2. Documento de consenso. Aten Primaria 2001;27:351-63.
14. Despres J, Lamarche B. Mauriege P. Hyperinsulinemia as an independent risk
factor for ischemic heart disease. N Engl J Med 1996;34:952-7.
15. Lillioja S, Mott DM, Sparul M, Ferraro R, Foley JE. Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of non-insulin-dependent diabetes
mellitus. N Engl J Med 1993;329:1988-92.
16. Toumilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among
subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344: 1343-50.
17. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the inidence of
type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med
2002;346:393-403.