Vol. 2, N. o 1. 2013

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Pueden notificarse las sospechas de reacciones adversas a la Unidad de Farmacovigilancia de GlaxoSmithKline,
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Trombina y plaquetas en la hipertensión pulmonar: mucho más que un coágulo
Intervenciones potenciales para la hipertensión pulmonar relacionada con el gen «BMPR2»
Referencias
Terapia celular para la hipertensión arterial pulmonar: eficacia potencial de las
células progenitoras endoteliales y las células troncales mesenquimatosas
1. Oudiz RJ, Brundage BH, Galiè N, Ghofrani HA, Simonneau G, Botros FT et al; PHIRST Study Group.
Tadalafil for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a double-blind 52-week uncontrolled
extension study. J Am Coll Cardiol. 2012; 60(8):768-74.
Calidad de vida en la hipertensión arterial pulmonar:
percepciones cualitativas de los pacientes y sus cuidadores
2. Galiè N, Brundage BH, Ghofrani HA, Oudiz RJ, Simonneau G, Safdar Z et al; Pulmonary Arterial
Hypertension and Response to Tadalafil (PHIRST) Study Group. Tadalafil therapy for
pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2009;119(22):2894-903.
Depresión: más allá de su mera descripción como una comorbilidad
importante en la hipertensión arterial pulmonar. Conducta a seguir
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Official Journal of the Pulmonary Hypertension Association
Edición Española
Vol. 2, N.º 1. 2013
Sumario
2
Coordinadora de la Unidad de HP
del Hospital «12 de Octubre».
Profesora asociada de Cardiología
de la Universidad Complutense de Madrid
Editorial
Traducción: Dra. Bibiana Lienas
Investigación traslacional y calidad de vida en la hipertensión
pulmonar: dos aspectos fundamentales en la atención integral
al paciente
©2012 by the Pulmonary Hypertension
Association
©2013 de la edición española,
Ediciones Mayo, S.A.
P. Escribano Subias
3
Formación médica continuada
Trombina y plaquetas en la hipertensión pulmonar:
mucho más que un coágulo
R.J. White
10
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AC OLIC
RE ITA
DIT DA
AC
IÓN
Intervenciones potenciales para la hipertensión pulmonar
relacionada con el gen «BMPR2»
J. West, J.E. Loyd, R. Hamid
18
25
Esta edición ha sido publicada con
permiso de la Pulmonary Hypertension
Association. La Pulmonary
Hypertension Association no asume
ninguna responsabilidad respecto a la
correcta traducción.
Edita:
C. Suen, S.H.J. Mei, D.J. Stewart
Aribau 185-187 / 08021 Barcelona
Paseo de la Habana 46 / 28036 Madrid
©Fotografía portada: Joan Gärtner/Fotolia
ISSN: 2014-7368
Preimpresión: M4 Autoedición Asociados
Depósito legal: B.17.606-2012
Impreso en España – Printed in Spain
Advances in Pulmonary Hypertension
está disponible online en:
www.PHAOnlineUniv.org/journal
www.edicionesmayo.es
Calidad de vida en la hipertensión arterial pulmonar:
percepciones cualitativas de los pacientes y sus cuidadores
Depresión: más allá de su mera descripción como una comorbilidad
importante en la hipertensión arterial pulmonar. Conducta a seguir
D.H. McCollister, P. Weintraub, D.B. Badesch
36
This issue was translated with
permission of the Pulmonary
Hypertension Association. The
Pulmonary Hypertension Association
assumes no liability regarding the
accuracy of the translation.
Terapia celular para la hipertensión arterial pulmonar:
eficacia potencial de las células progenitoras endoteliales
y las células troncales mesenquimatosas
S.M. Studer, C. Migliore
30
Directora de la Edición Española:
Dra. Pilar Escribano Subias
Mesa redonda
www.hipertensionpulmonar.es
www.fchp.es
Hipertensión arterial pulmonar:
el punto de vista de los pacientes
Editorial Advisory Board
Editor-in-Chief
Myung Park, MD
Associate Professor of Medicine
Director, Pulmonary Vascular Diseases
Program
Division of Cardiology
University of Maryland School of
Medicine
Baltimore, Maryland
Immediate Past Editor-in-Chief
Erika Berman Rosenzweig, MD
Associate Professor of Clinical
Pediatrics (in Medicine)
Director, Pulmonary Hypertension Center
Columbia University, College of
Physicians and Surgeons
Morgan Stanley Children’s Hospital of
New York
New York, New York
Editor-in-Chief Elect
Charles Burger, MD
Professor of Medicine
Medical Director of PH Clinic
Mayo Clinic College of Medicine
Florida
Jacksonville, Florida
International Editor
Fernando Torres, MD
Head of the Pulmonary Hypertension
and Lung Transplant Programs
University of Texas Southwestern
Medical Center
Dallas, Texas
Associate Editors
Harrison Farber, MD
Professor of Medicine
Director, Pulmonary Hypertension Center
Boston University/Boston Medical
Center
Boston, Massachusetts
Deborah Jo Levine, MD
Associate Professor, Pulmonary Disease
and Critical Care Medicine
Lung Transplant Pulmonologist
Director of Pulmonary Hypertension
Clinic
University of Texas Health Science
Center, San Antonio
San Antonio, Texas
Omar A. Minai, MD
Staff Physician
Department of Pulmonary, Allergy, and
Critical Care Medicine
Cleveland Clinic
Cleveland, Ohio
Editorial Board
Mary Bartlett, MS, RN, CS, FNP
Coordinator, Pulmonary Hypertension
Center
Winthrop University Hospital
Farmingdale, New York
Lynette M. Brown, MD, PhD
Assistant Professor of Medicine
University of Utah School of Medicine
Murray, Utah
Kelly Chin, MD
Assistant Professor of Medicine
University of Texas Southwestern
Medical Center
Dallas, Texas
Curt Daniels, MD
Director, Adult Congenital Heart
Disease and Pulmonary Hypertension
Program
Nationwide Children’s Hospital
The Ohio State University
Columbus, Ohio
Jeffrey D. Edelman, MD
Associate Professor of Medicine
University of Washington Medical Center
Seattle, Washington Paul Forfia, MD
Assistant Professor of Medicine
Medical Director, Pulmonary
Hypertension Program
Hospital of the University of
Pennsylvania
Philadelphia, Pennsylvania
Sean Gaine, MD, PhD
Director, National Pulmonary
Hypertension Unit
Mater Misericordiae University
Hospital
University College Dublin
Dublin, Ireland
Dunbar Ivy, MD
Professor of Pediatrics
Chief, Pediatric Cardiology
Children’s Hospital Denver
Golden, Colorado
Richard Krasuski, MD
Director of Adult Congenital Heart
Disease Services
Cleveland Clinic
Cleveland, Ohio
Ioana Preston, MD
Co-Director, Pulmonary Hypertension
Center
Tufts Medical Center
Boston, Massachusetts
Sean Studer, MD, MSc, FCCP
Director of Lung Transplantation
Director of Pulmonary Hypertension
Newark Beth Israel Medical Center
Newark, New Jersey
Advances in Pulmonary Hypertension
1
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Editorial
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2013; 2(1): 2
Investigación traslacional y calidad de vida
en la hipertensión pulmonar: dos aspectos
fundamentales en la atención integral
al paciente
La medicina traslacional ha sido definida como una «calle
de dos direcciones», como el punto de convergencia entre
la investigación básica avanzada y la práctica clínica. En
el ámbito de la hipertensión pulmonar, la medicina traslacional ha guiado las investigaciones y ha permitido logros
terapéuticos a gran velocidad. En este número de la revista se revisan los progresos en ciencia básica que probablemente cambiarán la forma de atender a los pacientes en la
próxima década.
El Dr. James White analiza la biología vascular relacionada con la señalización de la trombina y expone brevemente los nuevos anticoagulantes que podríamos considerar
como alternativa a la warfarina o los dicumarínicos (de
preferencia, en el contexto de un ensayo aleatorizado realizado a gran escala). El grupo de investigación de la Universidad de Vanderbilt revisa la fascinante historia que dio
lugar a la identificación de las mutaciones del receptor 2
de la proteína morfogenética ósea (BMPR2) en familias
con hipertensión pulmonar; a continuación, ofrecen una
actualización de su investigación (incluyendo datos no
publicados) para entender mejor la sorprendentemente
reducida penetrancia (20%) de estas mutaciones, así como
un atractivo resumen de los tratamientos potenciales que,
en último término, permitirán mejorar la señalización vascular pulmonar en todos los pacientes, incluso en aquellos
sin mutaciones de BMPR2. Por su parte, el equipo de Duncan Stewart, de la Universidad de Ottawa, efectúa un análisis actualizado y exhaustivo de las prometedoras células
progenitoras endoteliales y mesenquimatosas, en particular las producidas mediante ingeniería genética para optimizar la función endotelial.
Hemos considerado también de interés examinar los
aspectos psicosociales de la hipertensión pulmonar, que
habitualmente quedan relegados a un segundo plano, a
pesar de que para los pacientes con hipertensión pulmonar
y para sus familias ocupan un lugar prioritario entre sus
preocupaciones. La influencia psicosocial de la enferme-
2
dad se aborda con menos frecuencia porque los médicos
nos sentimos incómodos y no somos expertos en este campo; sin embargo, hay que tener en cuenta que los pacientes
con hipertensión pulmonar viven con una enfermedad
crónica que produce limitaciones físicas que afectan a sus
actividades diarias. Estos problemas, que han ido saliendo
a la luz a medida que se conseguían supervivencias más
prolongadas, requieren un manejo específico.
Para tratar de entender mejor estos aspectos de la enfermedad, examinaremos algunos de los problemas «no médicos»
con especial relevancia para el paciente: 1) la carga que la
propia realización del diagnóstico implica para el paciente
(tiempo de demora en el diagnóstico de la hipertensión pulmonar, diagnósticos erróneos previos); 2) el efecto de la
enfermedad sobre el estado mental del paciente; 3) el efecto de la discapacidad sobre la autoestima del paciente, y
4) el papel del ejercicio físico en esta patología.
En este número de la revista también recogemos una muy
interesante mesa redonda, en la que los pacientes hablan
con franqueza y abordan con nosotros los efectos reales
que la hipertensión pulmonar ha tenido sobre diversos
aspectos de su vida. Se incluye asimismo la perspectiva
de las asociaciones de pacientes, que nos explican su lucha
para conseguir una mejor organización asistencial, sus
esfuerzos para educar y dar soporte psicoemocional a
quienes sufren hipertensión pulmonar. Son también de
gran interés las aportaciones de Asunción Parra (enfermera especializada) y la Dra. Paz Sanz (médico rehabilitador)
en este campo. Esta mesa redonda es muy reveladora, en
muchos sentidos, y en ella se abordan aspectos que ni
nosotros ni nuestros pacientes solemos tratar durante las
visitas a la consulta.
Dra. Pilar Escribano Subias
Coordinadora de la Unidad de Hipertensión Pulmonar.
Hospital «12 de Octubre». Madrid.
Profesora asociada de Cardiología
de la Universidad Complutense de Madrid
Advances in Pulmonary Hypertension
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Formación médica continuada
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2013; 2(1): 3-9
R. James White
Profesor asociado de Medicina,
Farmacología y Fisiología.
Escuela de Medicina.
Universidad de Rochester.
Rochester, Nueva York
(Estados Unidos)
FMC
Trombina y plaquetas en la hipertensión
pulmonar: mucho más que un coágulo
El objetivo del presente artículo es ofrecer una visión de conjunto clínicamente pertinente sobre el papel de los factores de la coagulación y las plaquetas en la patogenia de la
hipertensión pulmonar. Después de resumir los datos disponibles sobre la warfarina, se
proporciona información sobre los nuevos anticoagulantes orales recientemente aprobados para la fibrilación auricular y que pronto podrían aprobarse para la trombosis venosa.
El autor espera que esta información estimule el interés de los investigadores en este
tema e impulse la realización de estudios significativos sobre este importante aspecto en
el tratamiento de la hipertensión de la arteria pulmonar.
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se caracteriza
por un marcado aumento de la resistencia vascular pulmonar y una disminución de la distensibilidad (complianza).
El tono vasomotor aumenta por todo el lecho vascular
pulmonar, y las arteriolas de pequeño y mediano calibre
son ocluidas por las células vasculares e inflamatorias. La
pérdida progresiva de la circulación pulmonar da lugar a
disnea de esfuerzo, bajo gasto cardíaco e insuficiencia
cardíaca ventricular derecha.
Hemostasia en la salud
Las proteínas de membrana de la célula vascular interaccionan con las proteasas solubles de la coagulación para proteger al organismo frente a la trombosis y la hemorragia. El
factor tisular (FT) es activo en la adventicia de los vasos
sanguíneos sanos, pero su presencia es mucho menor en el
músculo liso y el endotelio. Cuando el FT interacciona con
el factor VII circulante debido a una lesión del vaso (p. ej.,
en los traumatismos), se desencadena la coagulación (figura 1) mientras la cascada de serina-proteasas amplifica la
señal que genera por primera vez el factor X activado y, en
último término, la trombina. La trombina desdobla el fibrinógeno, generando el coágulo inicial de fibrina que, a continuación, se une a otras fibrinas, y se polimeriza formando
filamentos de fibrina que constituyen la red del coágulo.
Aunque una revisión completa de la coagulación excede el
marco de este artículo, merece la pena mencionar unos
pocos moduladores claves, ya que están alterados en la
HAP. La trombomodulina se une a la trombina para atenuar
la coagulación, y la plasmina desdobla la fibrina para limitar la propagación del coágulo formado por los filamentos
de fibrina. El endotelio regula estrictamente la coagulación
sintetizando trombomodulina y activador del plasminógeno
tisular (t-PA), y este último genera plasmina local en la
superficie endotelial. Por esta razón, el endotelio sano
expresa proteínas anticoagulantes (trombomodulina y t-PA)
que impiden la formación del coágulo de fibrina en la
superficie.
Palabras clave: anticoagulación, fibrinólisis, plaquetas, trombosis, warfarina.
Correspondencia: [email protected]
Publicado en Advances in Pulmonary Hypertension. 2012;11(1):19-24.
Evidencias patológicas de trombosis
en la hipertensión arterial pulmonar
En la HAP del ser humano se produce una trombosis in
situ, y la anticoagulación con warfarina se ha asociado a
una mejora de la supervivencia en estudios no controlados1-3. En 1973 se describió por primera vez una fibrinólisis plasmática reducida (una tendencia de los coágulos
de fibrina a resistir la degradación, un marcador potencial de
una mayor tendencia a la coagulación sanguínea)4 y, a
principios de la década de los ochenta, se propuso de forma convincente un posible papel causal de la trombosis
en la enfermedad1. En ese estudio retrospectivo, efectuado en
56 pacientes que cumplían los criterios clínicos de hipertensión pulmonar primaria (en la actualidad denominada
«idiopática») y a quienes, una vez fallecidos, se les realizó una autopsia, sorprendentemente el principal hallazgo
patológico observado en el 50% de ellos fue un cambio de
tipo tromboembólico. La anticoagulación se asoció a una
evolución más favorable1. En una segunda serie autópsica
más rigurosa, se examinaron muestras procedentes de 58
pacientes a partir del National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) Primary Pulmonary Hypertension (PPH)
Registry inicial5. Entre estos 58 pacientes, se identificaron
lesiones trombóticas en 19. Se observaron trombos recanalizados en 9 de 25 pacientes con lesiones plexiformes,
a pesar de que el algoritmo diagnóstico del PPH Registry
excluía a los pacientes con un diagnóstico clínico de enfermedad tromboembólica crónica. También en otro estudio
se detectaron lesiones trombóticas frecuentes en las muestras autópsicas procedentes de 78 pacientes con hipertensión pulmonar primaria6, y en la actualidad apenas plantea
dudas que la trombosis in situ es una característica uniforme en los pacientes con HAP. El tema ha sido revisado
recientemente7.
Evidencias de una alteración
de la coagulación en la
hipertensión arterial pulmonar
Aumento de la generación de trombina
Tras el primer artículo que describió una disminución de
la fibrinólisis4, muchos grupos de expertos diferentes han
estudiado los diversos aspectos de la cascada de la coagu-
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FMC
INFLAMACIÓN ENDOTELIAL
TF
FVII
PAR2
FVIIa
PAR2
RVX
FXa
FV
RVX
FX
FXa
FX
Trombomodulina
Protrombina
Trombina
FXa
Plaqueta
Trombina
Proteína C
Proteína C
Proteína C
PAI
DAB
PDF
PAI
FV
PDF
Fibrinógeno
DAB
PAI
Plasminógeno
Plasmina
PAI
tPA
Fibrina
tPA
Coágulo de fibrina
PAR-1
CLAVE
ACTIVA
ENDOTELIO DENUDADO
INHIBE
Ilustración: Tiffany Lange, 2012
Figura 1. Revisión de la cascada de la coagulación y señalización relacionada en la superficie celular. El factor tisular (FT)
fijado a la membrana se une al factor VII circulante activado (FVIIa) y, a continuación, cataliza la acción del factor X (FXa).
Tanto el FVIIa como el FXa pueden unirse a los receptores acoplados a la proteína G, conocidos como receptores activados por
la proteasa (PAR1, PAR2 y PAR4), para estimular la superficie de la célula; estos receptores poco comunes regulan la función
de los leucocitos, la célula endotelial y las plaquetas. El factor Xa se une al factor V (FV) en la superficie fosfolipídica de las
plaquetas y las células endoteliales para catalizar la conversión de protrombina en trombina activa. La trombina desdobla el
fibrinógeno para formar fibrina y también señaliza la superficie de las plaquetas, los leucocitos y la célula endotelial a través
del receptor clásico de la trombina, el PAR1. La propagación del coágulo, formado por filamentos de fibrina, es limitada por la
plasmina, que desdobla la fibrina formando productos de degradación de la fibrina (PDF), como el dímero D. Las células
endoteliales segregan activador del plasminógeno tisular (tPA) para activar la plasmina y controlar la expansión del coágulo en
la superficie de la célula endotelial lesionada. En la regulación de los pacientes con hipertensión pulmonar, un factor adicional
de complejidad es el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI); como su nombre indica, el PAI inhibe la formación de
plasmina y, por tanto, permite la propagación de los coágulos de fibrina. Los valores de PAI pueden ser elevados en los
pacientes con hipertensión pulmonar. Por último, en general, la trombomodulina sirve como receptor de la trombina y como
inactivador natural de la trombina para inhibir la actividad de dicha molécula en la superficie de la célula endotelial. Cuando se
une a la trombina, en condiciones normales la trombomodulina activa la proteína C desdoblando el FV. Puesto que este factor
es necesario para la generación de trombina, la trombomodulina inhibe la generación adicional de trombina. Por esta razón, la
deficiencia de trombomodulina se traduce en una mayor actividad de la trombina y una mayor generación de trombina, y dicha
deficiencia se ha identificado en pacientes con hipertensión pulmonar. El rivaroxabán (RVX) es un inhibidor directo del FXa y el
dabigatrán (DAB) un inhibidor directo de la trombina
lación en el plasma de pacientes con HAP. En 1990 (antes
de la introducción del tratamiento aprobado o de la generalización de la anticoagulación), Rich et al. demostraron
un aumento de los niveles de fibrinopéptido A (FPA) en una
cohorte de 31 pacientes8. La generación de FPA se produce cuando la trombina desdobla el fibrinógeno, de modo
4
que, al parecer, estos pacientes presentan un aumento de
la actividad de la trombina plasmática. Una inyección en
bolo de heparina intravenosa (5.000 UI) redujo drásticamente los niveles de FPA a los 15 minutos de su administración, y Rich et al. propusieron que esa técnica podría
ser útil para determinar si debe tratarse a un paciente con
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Factor tisular como fuente
de una mayor actividad de la trombina
El FT es una glucoproteína transmembrana que inicia la
cascada de la coagulación y también puede participar en
la angiogénesis y la metástasis del cáncer11-15. El FT se une
al factor VII para catalizar la activación del factor X, lo
que ocasiona la generación de trombina y la formación del
coágulo de fibrina (figura 1). La expresión de FT es sensible a los cambios del flujo sanguíneo, la hipoxia, los
factores de crecimiento (PDGF) y la quimiocina MCP-116-19,
todos ellos factores que se consideran implicados en la
patogenia de la HAP. El FT no está presente en el endotelio ni en la capa de músculo liso de los vasos sanos,
sistémicos o pulmonares. Los estudios que han utilizado
inhibidores de la actividad de FT han proporcionado pruebas de que este factor induce una trombosis relacionada
con la lesión en la circulación sistémica (a través de la
formación del coágulo de fibrina)20,21. En colaboración con
Carlyne Cool en Denver, hemos demostrado que el FT se
regula al alza en los vasos patológicos de los pacientes con
HAP (muestras quirúrgicas o autópsicas)22; otro grupo de
investigadores identificó en la circulación de estos pacientes micropartículas endoteliales que expresan FT, favorecedoras del trombo23. En el endotelio pulmonar patológico
de la HAP, la expresión de FT podría ser un factor causante clave de la trombosis in situ y el origen de una actividad excesiva de la trombina presente en la circulación
de estos pacientes.
Disminución
de la trombomodulina endotelial
La trombomodulina (CD141) unida a la membrana y soluble sirve como receptor de la trombina e inhibidor natural
de la actividad de la trombina. Cuando la trombomodulina
se une a la trombina, la trombomodulina también cataliza
la formación de una proteína C activada para moderar aún
más la producción de trombina. En pequeños grupos de
pacientes con HAP se ha observado sistemáticamente una
disminución de la trombomodulina circulante24-26; en uno
de esos trabajos, una cohorte de 18 pacientes, se describió
que el aumento de los niveles de trombomodulina se asociaba a un tratamiento continuo con prostaciclina25. Una
baja expresión endotelial de trombomodulina dejaría relativamente descontrolada la actividad de la trombina (porque la trombomodulina se une a la trombina inactivada).
Deterioro de la fibrinólisis
En las determinaciones del inhibidor del activador del
plasminógeno (PAI), una proteína, se ha demostrado en
general un aumento de sus niveles y/o unos tiempos prolongados de lisis de la euglobina24,27-34. La plasmina activada (formada a partir del plasminógeno) degrada los
FMC
anticoagulación. Aunque otro estudio más pequeño no
confirmó los datos sobre el FPA9, una investigación
reciente que utilizó una determinación más directa de la
trombina en 16 pacientes con HAP que nunca habían sido
tratados sí demostró un aumento de la actividad de la
trombina10.
coágulos de fibrina; por lo tanto, el aumento de los niveles
de PAI (un inhibidor de la generación de plasmina) permitiría que los coágulos de fibrina se propagaran y se establecieran en la circulación pulmonar. El tiempo de lisis de
la euglobina es un medio para determinar la función del
sistema fibrinolítico in vitro, y el deterioro de la fibrinólisis fue el primer hallazgo y uno de los más homogéneos
en los diferentes estudios publicados disponibles sobre
coagulación en pacientes con HAP.
En resumen, los estudios efectuados sobre el plasma de
pacientes con HAP han observado que el estímulo para la
formación de coágulos (actividad FT y generación posterior de trombina) es hiperactivo. Disminuye el regulador
clave de la actividad normal de la trombina (trombomodulina), lo que permite que la trombina «domine» un equilibrio más natural y propulse la cascada de la coagulación
en la superficie endotelial hacia la trombosis. Por último,
una vez la trombina ha estimulado el sistema a formar el
coágulo de fibrina, éste tiene más probabilidades de resistir y propagarse, porque los pacientes con HAP se caracterizan por un deterioro de los sistemas fibrinolíticos. Este
deterioro del sistema para degradar los coágulos de fibrina
se ha relacionado en general con un aumento de los niveles de un inhibidor clave de la fibrinólisis, el PAI (figura 1).
Exceso de agregación
y activación plaquetaria
en la hipertensión arterial pulmonar
En la década de los setenta, se reconocieron en la HAP
tanto un recambio plaquetario anómalo como la presencia
de un vasoconstrictor derivado de las plaquetas31,32. El
vasoconstrictor plaquetario pronto fue identificado33 como
tromboxano A2 y, más tarde, las determinaciones de los
metabolitos del tromboxano en pacientes con HAP demostraron un aumento marcado de esta molécula, con la
correspondiente disminución de los metabolitos de la prostaciclina34; este descubrimiento tuvo lugar aproximadamente en la misma época (1992) en la que se estaba planificando el ensayo fundamental sobre epoprostenol. Dos
grupos diferentes de investigadores documentaron anomalías de la agregación plaquetaria (tanto in vivo como tras
estimulación in vitro)35,36 y, más tarde, Barst et al. demostraron que, después de un año de tratamiento continuo con
epoprostenol, las anomalías de la agregación plaquetaria
eran menos evidentes37. En la actualidad está razonablemente bien establecido que las plaquetas de los pacientes
con HAP presentan una tendencia excesiva a agregarse
y, además, demuestran marcadores de activación plaquetaria.
Estudios mecanicistas más recientes han arrojado luz adicional sobre el posible papel que podrían desempeñar las
plaquetas en la enfermedad. Las plaquetas son la principal
fuente del ligando CD40 soluble en el plasma. En una
serie detallada de estudios efectuados en un reducido
número de pacientes con HAP que nunca habían sido tra-
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tados, los valores del ligando CD40 circulante fueron
superiores a los del grupo control. En plaquetas recién
aisladas de los pacientes, la liberación basal y estimulada
con trombina del ligando CD40 fue mayor que en los controles, lo que sugiere que las plaquetas de los pacientes
con HAP están «preparadas» para activarse como respuesta a la trombina38. Por consiguiente, además de las pruebas
sobre un exceso de actividad de la trombina en el plasma
de los pacientes con HAP, las propias plaquetas parecen
demostrar una respuesta exagerada a la trombina. El ligando CD40 estimula la inflamación vascular, y es probable
que el exceso de esta molécula induzca una lesión inflamatoria adicional en un endotelio ya lesionado por la
HAP. Éste podría ser un mecanismo clave mediante el que
las plaquetas activadas contribuirían a la patogenia de la
enfermedad más allá de la liberación de mediadores bien
establecidos, como el tromboxano A233 y la serotonina39.
Cabe destacar que en los pacientes con HAP la sangre de
la vasculatura pulmonar contiene mayores niveles de trombopoyetina, la hormona estimulante de los megacariocitos, y que en un pequeño estudio la propia vasculatura
pulmonar pareció ser el lugar de producción de esta molécula40. Existen pruebas de que el pulmón es el lugar de la
producción de plaquetas por los megacariocitos41, lo que
plantea la posibilidad fascinante de que en la HAP el pulmón facilite la producción de plaquetas, que contribuyen
aún más a la enfermedad, en un círculo vicioso de producción y activación excesiva de estas células.
Anticoagulación en la hipertensión
arterial pulmonar
El problema de la anticoagulación y la supervivencia se
abordó en un estudio prospectivo sobre antagonistas del
calcio para el tratamiento de la HAP. Aunque el estudio no
se diseñó específicamente para valorar el efecto de la warfarina, en un análisis post hoc se evidenció que la anticoagulación con este fármaco se asociaba a una ventaja en la
supervivencia (p= 0,025)2. En el momento en que se publicó el estudio ya se disponía de datos que confirmaban la
idea de que la trombosis es esencial en la patogenia de
la enfermedad y que la anticoagulación se asocia a una
mejora de la supervivencia1. Puesto que en aquel momento no existía ningún tratamiento aprobado y los expertos
en general respaldaban la idea de que la anticoagulación
podría ser beneficiosa, el análisis post hoc de ese estudio
prospectivo pero no aleatorizado hizo que la anticoagulación con warfarina se convirtiera en un tratamiento habitual
de la HAP. Más recientemente, en un análisis de cohortes,
retrospectivo, efectuado en el centro Columbia Presbyterian (Nueva York), se examinó un grupo consecutivo de
pacientes tratados en la era de la prostaciclina (19942002)3, y de nuevo se confirmó que la warfarina se asociaba a una disminución de la mortalidad. Un extenso análisis
cualitativo de los estudios publicados al respecto sugirió
que, en efecto, la anticoagulación en pacientes con HAP
idiopática podría asociarse a un beneficio en la mortalidad,
pero dicha revisión también llamó la atención sobre los
6
riesgos reales de las hemorragias mayores y reclamó que
se emprendiera un ensayo aleatorizado y controlado para
examinar la práctica clínica actual del tratamiento anticoagulante con warfarina42. Las guías de consenso publicadas
reconocen la debilidad de los datos, pero hacen recomendaciones firmes de tratamiento con warfarina, en especial
en pacientes con HAP idiopática. La intensidad de la anticoagulación con warfarina que se recomienda en general
es menor en Norteamérica (valores de la tasa o cociente
internacional normalizado [CIN] 1,7-2,5) que en Europa,
donde con frecuencia el objetivo son unos valores de CIN
más próximos a los de referencia, de 2-3.
Tratamiento antiagregante plaquetario
en la hipertensión arterial pulmonar
En un estudio pequeño pero con un diseño adecuado sobre
el ácido acetilsalicílico (utilizado como inhibidor plaquetario), no se demostró una mejora de la tolerancia al ejercicio, determinada mediante la prueba de la marcha de 6
minutos (PM6M)43, a lo largo de 6 meses. En este ensayo
multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, de los
120 pacientes planificados, se asignó aleatoriamente a 65
en una proporción 1:1 (ácido acetilsalicílico 81 mg o la
dosis correspondiente de placebo); el patrocinador interrumpió precozmente el ensayo por su falta de utilidad. El
ácido acetilsalicílico fue eficaz en la reducción de los
niveles de tromboxano A2 en comparación con placebo,
pero no fue tan eficaz en la reducción de los marcadores
de activación plaquetaria, como la P-selectina y la betatromboglobulina. Cabe señalar que en la respuesta plaquetaria al ácido acetilsalicílico debe estar presente una
variación individual sustancial, ya que los mismos investigadores, en un ensayo previo que incluyó a 19 individuos, habían sugerido que 80 mg de ácido acetilsalicílico
eran efectivos en la supresión de la activación plaquetaria
(más que el clopidogrel)44.
Aunque este ensayo más reciente era pequeño, la PM6M
en los individuos tratados con ácido acetilsalicílico fue
idéntica a la de quienes recibieron placebo; así pues, es
razonable concluir que el tromboxano no contribuyó sustancialmente a la intolerancia al ejercicio. Por otra parte,
el tratamiento con ácido acetilsalicílico no parece bloquear la activación plaquetaria, y la propia activación plaquetaria (en comparación con el tromboxano) podría ser
el factor causante más importante de la inflamación y la
lesión vascular. También es posible que la activación plaquetaria contribuya más a la progresión de la enfermedad
a largo plazo que a la intolerancia al ejercicio a corto plazo. Por lo tanto, sigue siendo posible que un ensayo de
mayor duración, un inhibidor más eficaz de la activación
plaquetaria (p. ej., prasugrel) o una valoración más sensible de la lesión vascular y la progresión de la enfermedad
puedan revelar un papel de los inhibidores o antiagregantes plaquetarios en el tratamiento de la HAP.
Así pues, a día de hoy (2012) los médicos se enfrentan a
un dilema considerable. La población candidata al trata-
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Más que un coágulo
A pesar de la visión en cierto modo poco prometedora de
la warfarina que hemos esbozado, es imprescindible recordar que disponemos de un fundamento científico excelente para valorar los anticoagulantes propuestos en la HAP.
Los coágulos de fibrina podrían ser un «testigo» indicativo de la actividad de la trombina, al igual que las uñas
amarillas indican las consecuencias del consumo crónico
de tabaco pero no tienen nada que ver con el cáncer. La
warfarina atenúa la formación de coágulos de fibrina
mediante la inhibición de la síntesis de protrombina y de
los factores VII, IX y X. Por consiguiente, la warfarina
induce una supresión global pero modesta de estas cascadas de señalización, que en último término da lugar a una
disminución significativa de la formación de coágulos de
fibrina en áreas relativamente estáticas de la circulación.
Sin embargo, la generación de trombina puede seguir siendo considerable incluso con dosis de warfarina que son
eficaces en la reducción de coágulos. Un estudio relativamente grande (n= 134) demostró que los pacientes con
valores similares de CIN presentaban niveles muy diferentes de generación de trombina plasmática46. En particular
porque con frecuencia establecemos objetivos relativamente más bajos de los valores de CIN en nuestros pacientes con HAP, es muy posible que muchos individuos sigan
presentando una generación de trombina muy activa.
El factor Xa y la trombina son señales moleculares decisivas en la vasculatura (figura 1). Estas serina-proteasas
(Xa y trombina) actúan sobre un solo tipo de receptores:
los receptores activados por la proteasa (PAR)47. Los PAR
FMC
miento de la HAP es una población de edad cada vez más
avanzada y más heterogénea. La warfarina ya de por sí se
caracteriza por tener un índice terapéutico estrecho, y aunque las mujeres con HAP idiopática (que por lo demás
estén sanas) a los 28 años de edad posiblemente no corran
un riesgo exagerado de hemorragias mayores, obviamente muchos pacientes corren un riesgo más importante. En
particular, sin duda, los pacientes de edad avanzada con
HAP idiopática y los pacientes con esclerodermia y telangiectasias mucosas corren un riesgo considerable de morbilidad y mortalidad asociadas a la anticoagulación con
warfarina. Para demostrar que este fármaco ofrecía un
beneficio global a los pacientes con fibrilación auricular,
se requirieron ensayos a gran escala45; la razón de ello no
es que el tamaño del efecto fuese necesariamente pequeño,
sino, más bien, que era preciso valorar el beneficio frente
a una morbilidad y una mortalidad significativas. Cuando
los pacientes formulan preguntas sobre los beneficios de
la warfarina, se aconseja responder con precaución e indicarles los riesgos, al igual que los beneficios potenciales.
Lo cierto es que carecemos de pruebas convincentes de
que los riesgos asociados a warfarina sean superiores a sus
beneficios. Las guías publicadas concuerdan en recomendar el tratamiento con warfarina en función de los datos
limitados que hemos señalado, pero los riesgos nunca se
han cuantificado.
son receptores de la superficie celular acoplados a la proteína G que, una vez activados, señalizan lo mismo que
los otros receptores más conocidos acoplados a la proteína G (p. ej., receptores beta-adrenérgicos o de la prostaciclina)47,48. En el ser humano, el PAR1 es el receptor
clásico de la trombina en las plaquetas, las células endoteliales y las células musculares lisas. El factor Xa probablemente actúe sobre PAR1 y PAR249. La activación de
PAR1 y PAR2 recluta las células inflamatorias presentes
en la pared vascular, aumenta la permeabilidad de la célula endotelial y favorece la migración y la hiperplasia de la
célula muscular lisa. Por lo tanto, la activación de estos
receptores estimula los procesos patológicos, que ya son
factores causantes conocidos de la biología vascular de la
HAP50.
Factor tisular
y lesión arterial sistémica
Se ha demostrado que diversos tipos diferentes de inhibidores del FT reducen la lesión y el remodelado arterial
crónicos en las enfermedades de la circulación sistémica,
como la ligadura de la arteria coronaria y una lesión de la
arteria carótida20,21. Y lo que es más importante todavía, en
muchos de estos estudios (en particular, los que incluyen
roedores, revisados en Giesen et al.51), la lesión arterial
sólo se asocia a un trombo de pequeña magnitud, lo que
sugiere firmemente que el FT con Xa y la formación anterógrada de trombina contribuyen a los cambios de la pared
arterial, independientemente de la formación del coágulo
de fibrina (revisado en Macfarlane et al. y Patterson et
al.52,53). Debido a la gravedad del remodelado arterial y a
la presencia de trombosis en la vasculatura pulmonar de
los pacientes con HAP, algunos expertos formulan la hipótesis de que el FT, el Xa y la trombina desempeñan un
importante papel en la progresión de la HAP, así como en
la progresión del remodelado vascular en la vertiente arterial sistémica.
El tratamiento con warfarina destinado a obtener un CIN
de 2-3 reduce definitivamente la formación de coágulos de
fibrina, en particular en el sistema venoso o las áreas
de estasis. No obstante, con unos valores objetivos más
bajos de CIN, nunca se ha estudiado hasta qué grado atenúa la warfarina la generación de Xa/trombina y la activación del PAR en las arterias pulmonares de los pacientes con HAP, aunque, casi sin ninguna duda, es variable.
Por esta razón, convendría demostrar la hipótesis de que
los pacientes con HAP pueden beneficiarse de los anticoagulantes propuestos, que inhiben más directamente la activación vascular de PAR (y la formación del coágulo de
fibrina).
Nuevos anticoagulantes
Recientemente, el dabigatrán, un inhibidor directo de la
trombina por vía oral (figura 1), ha sido aprobado para
la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular. La Agencia Europea del Medicamento (AEM) tamAdvances in Pulmonary Hypertension
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bién ha aprobado este fármaco para la prevención de la
tromboembolia venosa después de procedimientos ortopédicos. El dabigatrán, en dosis de 150 mg dos veces al día,
fue más eficaz que la warfarina en la reducción del ictus,
con una tasa similar de hemorragias mayores (aunque con
una hemorragia gastrointestinal más significativa). En un
ensayo se obtuvieron resultados favorables para el tratamiento de la tromboembolia venosa, y hay otro ensayo en
curso54.
El rivaroxabán es un inhibidor del factor Xa por vía oral,
aprobado para la prevención del ictus y como profilaxis
frente a la trombosis venosa en pacientes sometidos a cirugía ortopédica54. Más recientemente, se ha demostrado que
este fármaco, administrado una vez al día, es un tratamiento bien tolerado y eficaz para la trombosis venosa profunda55 y la embolia pulmonar56, y un tratamiento adyuvante
en pacientes con síndromes coronarios agudos57. La hemorragia mortal e intracraneal fue menos frecuente con rivaroxabán que con warfarina en los ensayos doble ciego y
con doble simulación sobre fibrilación auricular.
Estos nuevos fármacos no requieren una monitorización a
intervalos regulares, y son menos sensibles que la warfarina a las interacciones farmacológicas o entre alimentos
y fármacos. Ambos fármacos han sido estudiados en cientos de miles de pacientes en muchas poblaciones distintas54 y, por consiguiente, sus características farmacocinéticas están adecuadamente descritas (en particular, en
pacientes con insuficiencia renal o hepática leve). Puesto
que no se dispone de un antídoto específico para los efectos anticoagulantes de ninguno de ambos fármacos, se
requiere precaución, aunque es probable que los concentrados de protrombina sean eficaces.
Por tanto, en la actualidad hay dos fármacos aprobados y
estudiados de modo apropiado con los que examinar la
hipótesis de que la anticoagulación dirigida sería beneficiosa para pacientes con HAP.
Otras moléculas se encuentran en una fase avanzada de
desarrollo y es probable que pronto sean aprobadas. La
realización de un ensayo aleatorizado y controlado con
placebo sobre uno de estos fármacos contestaría las preguntas fundamentales sobre la tolerabilidad de la anticoagulación en estos pacientes frágiles y establecería firmemente la relación riesgo-beneficio, de modo que los
médicos podrían ofrecer consejos informados a cada
paciente antes de prescribir anticoagulación. De hecho,
los pacientes con hipertensión pulmonar ya se enfrentan
a una complejidad terapéutica suficiente en su vida diaria;
si los médicos han de ayudarles a tomar decisiones coherentes sobre un tratamiento con un riesgo real, deben disponer de datos sólidos sobre sus ventajas a largo plazo y
sus posibles problemas. Un ensayo a gran escala que incluyera a pacientes con HAP asociada (p. ej., esclerodermia)
sería útil para que la comunidad de médicos que tratan la
hipertensión pulmonar pueda evaluar si ciertas poblaciones tienen más riesgo o beneficio con la anticoagulación.
8
Conclusión
En resumen, los estudios publicados están repletos de
datos que sugieren que en la HAP se produce una trombosis in situ y que en muchos pacientes con la enfermedad
pueden determinarse anomalías coherentes de la coagulación plasmática. Se han demostrado repetidamente una
activación y un recambio plaquetario excesivos, y algunas
de estas anomalías de la coagulación plasmática y plaquetarias parecen ser sensibles al tratamiento continuo con
prostaciclina. La warfarina se ha asociado a un beneficio
sobre la supervivencia en los análisis tanto prospectivos
como retrospectivos efectuados en la HAP idiopática, pero
nunca se ha llevado a cabo un estudio aleatorizado sobre
este fármaco. Además, no se ha procedido a una recopilación significativa de los riesgos a corto o largo plazo asociados a la warfarina, en particular para pacientes ya tratados con fármacos que inhiben la función plaquetaria y,
por consiguiente, les predisponen a la hemorragia. La
introducción de inhibidores directos de la trombina y del
factor Xa ofrece una oportunidad sin precedentes para
estudiar los riesgos y beneficios de la anticoagulación dirigida. Al poner el acento en los mecanismos propuestos de
la trombosis y la lesión vascular en los pacientes con HAP
y en los objetivos terapéuticos potenciales, es fácil entender la extraordinaria oportunidad de las investigaciones
futuras en este ámbito. Es de esperar que podamos llenar
el vacío que existe actualmente entre las pruebas de laboratorio y las aplicaciones clínicas de todos los días.
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56. Bü ller HR, Prins MH, Lensin AW, et al.; EINSTEIN-PE Investigators.
Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N
Engl J Med. 2012;366(14):1287-1297.
57. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al. Rivaroxaban in patients with a
recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;366(1):9-19.
Advances in Pulmonary Hypertension
9
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Formación médica continuada
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2013; 2(1): 10-17
FMC
Intervenciones potenciales para la hipertensión
pulmonar relacionada con el gen «BMPR2»
James West1,
James E. Loyd1,
Rizwan Hamid2
Centro Médico de la Universidad
de Vanderbilt. Nashville,
Tennessee (Estados Unidos).
1
Servicio de Medicina.
2
Servicio de Genética y Pediatría
Durante más de 60 años, los investigadores han tratado de comprender la base molecular de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) idiopática. En las décadas de los ochenta
y los noventa, el reconocimiento de la forma hereditaria de la enfermedad dio lugar a la
creación de registros de pacientes y, en el año 2000, al descubrimiento del gen BMPR2
como causa de aproximadamente el 80% de los casos de HAP hereditaria. Con el descubrimiento del gen de la enfermedad llegó la oportunidad de una intervención, que se
centró en dos estrategias alternativas. En primer lugar, sería posible corregir directamente los efectos de la mutación de BMPR2 a través de intervenciones destinadas a corregir
los defectos del tráfico, aumentar la expresión del alelo no mutado y corregir los defectos
de ajuste (splicing). En segundo lugar, las intervenciones terapéuticas se están dirigiendo
a las consecuencias derivadas de los defectos de señalización de la mutación de BMPR2.
Los ensayos clínicos actualmente en curso están examinando los tratamientos dirigidos
a los defectos citoesqueléticos y metabólicos causados por la mutación, y pronto será
posible efectuar ensayos en seres humanos. La traducción de estos hallazgos en tratamientos es la culminación de décadas de investigación, y representa una gran promesa
para el tratamiento de las bases moleculares subyacentes de la enfermedad.
Antes de disponer del cateterismo cardíaco a finales de la
década de los cuarenta, la hipertensión pulmonar primaria
(HPP) rara vez se sospechaba o se confirmaba antes de la
autopsia. La HPP se convirtió en una entidad clínica cuando los investigadores pudieron determinar los valores de
presión de la arteria pulmonar y, por tanto, establecer el
diagnóstico de hipertensión pulmonar por primera vez en
pacientes vivos1,2. El cateterismo cardíaco también originó
nuevos conocimientos sobre las diversas causas de la
hipertensión pulmonar y cómo podrían distinguirse entre
sí. A los médicos también les habían llamado la atención
durante mucho tiempo las numerosas características
exclusivas de la HPP, incluyendo su prevalencia en mujeres jóvenes sanas, su carácter excepcional y su anatomía
patológica focal en el lecho vascular pulmonar, con preservación de la circulación sistémica. Hasta la última
década, las especulaciones de los expertos sobre sus orígenes señalaban hacia la vasorreactividad, los microtrombos o ambos. En la década de los setenta, la primera gran
epidemia de HPP debida a anorexígenos, relacionada con
la administración de aminorex en Europa3, despertó un
gran interés por la enfermedad tanto entre la población
general como entre la comunidad médica. Como consecuencia de esta situación, en 1973 la Organización Mundial de la Salud convocó una reunión para analizar los
datos disponibles y facilitar la progresión en el conocimiento de esta entidad4.
En 1951, el Dr. David Dresdale describió la primera familia con HPP, que afectaba a la madre, su hija y su hermaPalabras clave: hipertensión arterial pulmonar hereditaria, historia, tratamiento,
vasculatura.
Correspondencia: [email protected]
Publicado en Advances in Pulmonary Hypertension. 2012: 11(1):25-32.
10
na5. Durante las tres décadas siguientes, en los Estados
Unidos se describieron varias familias con HPP (13). En
1980, en la Universidad de Vanderbilt, conocimos a una
mujer joven con HPP que nos informó de que varios
miembros de su familia (mujeres jóvenes) habían fallecido
por muerte cardiorrespiratoria prematura, hacia los 23
años de edad. Ese mismo año, el Dr. John Newman pasó
a formar parte del personal docente de neumología de la
Universidad de Vanderbilt y estimuló nuestra investigación. Contactamos con los autores de los primeros artículos, y éstos contactaron generosamente con las familias
más antiguas para incorporarse a nuestro estudio en desarrollo. Durante el intervalo transcurrido tras la publicación
de los artículos originales, describimos nueve casos nuevos, que afectaban a ocho familias6. Ya entonces, el patrón
de transmisión se mostraba claramente como de transmisión vertical (indicativa de un gen único dominante) y en
múltiples familias era evidente una transmisión de padre
a hijo (con exclusión de genes ligados al cromosoma X o Y).
Se evidenció una penetrancia incompleta, con saltos de
múltiples generaciones; este fenómeno todavía no se comprende y confunde cualquier tentativa de predicción de la
enfermedad o de consejo genético.
A mediados de los años ochenta, el Dr. Newman era el
investigador principal de la Universidad de Vanderbilt en
el estudio de los National Institutes of Health (NIH) sobre
la evolución natural de la HPP, y reclutó a 11 pacientes de
dicha universidad7. En las reuniones del NIH para el estudio, convocadas cada seis meses, los otros investigadores
de Estados Unidos conocieron nuestro interés creciente en
las familias con HPP y, a su vez, animaron a las familias
con la enfermedad visitadas en sus centros para que participaran en nuestro registro en ciernes sobre la HPP familiar. El estudio del NIH sobre la evolución natural de la
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A finales de la década de los ochenta, antes de emprender
cualquier búsqueda de genes, se suscitó una preocupación
mayor respecto a la heterogeneidad de la cohorte. En esa
época, los estudios publicados sobre anatomía patológica
sugerían que, en realidad, la HPP correspondía a muchas
enfermedades diferentes, incluida la HPP plexogénica, la
HPP tromboembólica, la enfermedad venooclusiva pulmonar, la hipertrofia medial aislada y la hemangiomatosis
capilar pulmonar8. Esta serie de observaciones anatomopatológicas y la idea relacionada de que la HPP no era una
única entidad patológica impusieron importantes limitaciones a la búsqueda de un gen: no sería lógico investigar un
gen como causa de enfermedades diferentes. El enigma se
resolvió mediante el estudio de la amplitud de los hallazgos
anatomopatológicos detectados en las autopsias de miembros de la misma familia9. En una familia había tres pacientes con manifestaciones autópsicas muy distintas, por lo que
se concluyó que los diversos hallazgos anatomopatológicos
no correspondían a enfermedades diferentes sino que tenían
una sola base, porque afectaban a una familia con una transmisión vertical indicativa de un gen individual. Con dicha
información, llegamos a la conclusión de que todas las
familias con HPP de nuestra cohorte podían reunirse en un
solo grupo para emprender la búsqueda de un gen, que se
completaría antes de terminar la década.
El registro de HPP familiar continuó creciendo, y la colaboración del genetista John Phillips, tras su traslado a la
Universidad de Vanderbilt en 1985, proporcionó una dirección para anticipar la búsqueda del gen. Este investigador
nos pidió que creáramos un banco con muestras de los
pacientes y las familias con la esperanza de que, en último
término, fuera viable la búsqueda de un gen. En la década
de los noventa mejoraron los métodos de descubrimiento
genético y Bill Nichols en Michigan dirigió una búsqueda
de marcadores microsatélite de HPP. Usando las muestras de
los pacientes y familias a partir de nuestro registro de HPP
familiar, en 1997 identificamos la mutación en el cromosoma 2q3210 y, más tarde, en 2000, en la mayoría de familias se identificó la mutación subyacente responsable en el
receptor 2 de la proteína morfogenética ósea (BMPR2)11.
En un marco temporal casi idéntico, en la Universidad
Presbiteriana de Columbia un equipo dirigido por los Dres.
Robyn Barst, Jane Morse y Jim Knowles emprendió estudios similares sobre las mutaciones genéticas de la HPP y
concluyó con el descubrimiento de que BMPR2 es el gen
de interés12. En la actualidad se sabe que la mutación de
este gen es la base para la inmensa mayoría de familias con
HAP; en Estados Unidos se conocen más de 120 familias
portadoras de la mutación BMPR2, y hay estimaciones de
500 familias en todo el mundo. Otros genes relacionados
con el factor transformador de crecimiento beta (TGF-β)
son, con menos frecuencia, responsables de esa enfermedad que en la actualidad denominamos «hipertensión arterial pulmonar hereditaria» (HAPH): el ACVRL1 (ALK1) y
FMC
patología fue el punto de referencia que definió sus características clínicas e identificó antecedentes familiares en
el 6% de los 187 pacientes reclutados7.
la endoglina, característico de la hipertensión pulmonar
asociada a la telangiectasia hemorrágica hereditaria13. Más
recientemente, se ha descrito una asociación entre la HAPH
y la proteína SMAD 914. En resumen, las mutaciones del
gen BMPR2 de la línea germinal inducen HAPH en el
80-85% de familias con antecedentes familiares de HAP,
mientras que el 5-25% de los pacientes con un diagnóstico
de hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI) en
realidad también presentan una mutación detectable de
BMPR2 de la línea germinal11,15-18. Por consiguiente, las
mutaciones de BMPR2 constituyen el mayor riesgo conocido para la aparición de HAP.
Intervenciones terapéuticas
frente a la expresión, «splicing»
y tráfico de «BMPR2»
Hoy en día no se dispone de un tratamiento conocido para
prevenir, retrasar o invertir la vasculopatía pulmonar de la
hipertensión arterial pulmonar. Quizá los mayores obstáculos para la búsqueda de tratamientos efectivos son dos
lagunas en los conocimientos directamente relacionadas:
cuál es el papel exacto de BMPR2 en la señalización patológica de la HAP y qué mecanismos causan la vasculopatía pulmonar en sí. Ciertas características exclusivas de la
HP relacionada con el gen BMPR2 proporcionan indicios
tentadores de la patogenia de la enfermedad. Por ejemplo,
una de las características más destacadas de la HAPH es
su penetrancia reducida; un portador de la mutación sólo
tiene un 20% de probabilidades de experimentarla. Por lo
tanto, casi el 80% de los portadores de la mutación BMPR2
no presentan síntomas clínicos, pero pueden tener descendencia que esté afectada. El primer indicio hacia una comprensión de la penetrancia reducida procedió del reconocimiento de que las mutaciones de BMPR2 pueden ser
haploinsuficientes (HI) o dominantes negativas. Es importante entender esta distinción, ya que proporciona conocimientos exclusivos sobre la patogenia de la enfermedad y
abre vías hacia un mejor diagnóstico y tratamiento de la
HAPH. Los estudios sobre ARN han demostrado que
algunas mutaciones de BMPR2 producen transcritos estables, mientras que otras contienen codones de terminación
prematura (PTC) que se degradan rápidamente a través de
una vía de deterioro sin sentido (NMD)19. La vía NMD es
un sistema de vigilancia del ARN mensajero (mARN) que
degrada los transcritos que contienen PTC para prevenir
la traducción de transcritos innecesarios o lesivos20,21. Los
pacientes HAPH con mutaciones BMPR2 que no inducen
PTC y, por tanto, no están expuestas a NMD (NMD–) presentan la enfermedad debido a los efectos dominantes
negativos de la proteína mutada, mientras que los pacientes con mutaciones expuestas a NMD (NMD+) presentan
la enfermedad debido a la degradación HI funcional de
BMPR2 (degradación NMD del mARN del alelo mutado)19,22. Por lo tanto, parece que la haploinsuficiencia es
un estado heterocigótico, en el que el alelo normal de
BMPR2 tiene una expresión insuficiente para mantener
una función celular normal y prevenir la enfermedad (este
efecto «umbral» se ilustra en la figura 1). Las mutaciones
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FMC
50%
Sano
=
WT
50%
WT
45%
100%
Afectado
=
~45%
Umbral
WT
Mutado
Portador
55%
WT
=
~55%
Mutado
Figura 1. Los niveles celulares de mARN de BMPR2 sólo
están determinados por el alelo de tipo salvaje (WT) si se
hereda un alelo mutado que degrada el producto transcrito a
partir del alelo mutado. En este caso, si la expresión del alelo
no mutado es suficiente para alcanzar un presumible umbral
de expresión de mARN de BMPR2, el paciente no padecerá
HAP (hipótesis de Hamid et al. Hum Mutat. 2009)
que causan HI de BMPR2 son ligeramente más frecuentes
(~55-60% de HAPH).
Por esta razón, las mutaciones HI revelan que los niveles
celulares totales de mARN o de proteína de BMPR2 son
importantes para la penetrancia de la enfermedad. Esta
observación, que se ha hecho en familias, coincide con
la observación más amplia de que la disminución de la
expresión de BMPR2 está presente en otras formas humanas y experimentales de hipertensión pulmonar, aunque
sigue sin dilucidar si es un factor precipitante o un efecto
adverso23. Por ejemplo, en el tejido vascular pulmonar de
pacientes con HAPI se constata una disminución de la
expresión de BMPR223,24, y también en múltiples modelos
animales experimentales de HAP, incluidos los inducidos
por monocrotalina, hipoxia crónica y cortocircuito crónico sistémico a pulmonar25-27. Así pues, estos estudios
demuestran claramente que la expresión de BMPR2 es
importante en muchas formas de HAP.
Al estudiar a los portadores de mutaciones HI NMD+ de
BMPR2, observamos que se caracterizaban por una variación de los niveles celulares totales de BMPR2. El análisis
de cuatro familias con HAPH demostró que, en realidad,
la expresión del transcrito de BMPR2 de tipo salvaje era
12
menor en los pacientes afectados que en los portadores de
mutaciones, no afectados (p <0,005)28. Esta asociación de los
niveles del transcrito con la penetrancia no se limitó a un
tipo individual de mutación NMD+, porque en las cuatro
familias analizadas se detectaron diferentes mutaciones
NMD+. Estos datos sugieren firmemente que el nivel de
expresión del alelo de BMPR2 de tipo salvaje (normal)
predice el desarrollo clínico de HAPH en individuos portadores de mutaciones HI BMPR2, y por tanto la expresión
del alelo BMPR2 de tipo salvaje podría ser el modificador
primario de la penetrancia de la enfermedad28. Estos datos
también sugieren que hay un umbral celular probable de
expresión de BMPR2; es decir, una vez la célula pierde un
alelo de BMPR2 secundario a una mutación HI, los niveles
celulares de BMPR2 están determinados por la expresión
del resto del alelo (de tipo salvaje, normal) (figura 1). Por
lo tanto, en un contexto de haploinsuficiencia, la disminución de la expresión del alelo de tipo salvaje (causada por
la mutación NMD+ heterocigótica) reduce la expresión
total de BMPR2 por debajo del umbral crítico necesario
para una función celular adecuada, lo que causa la enfermedad. En cambio, una mayor expresión del alelo BMPR2
de tipo salvaje (mayor que el supuesto umbral) con la misma mutación heterocigótica NMD+ puede prevenir la
enfermedad clínica en el portador de la mutación28. Hasta
la fecha, esta modulación de la penetración de la enfermedad por transcritos de tipo salvaje se ha considerado un
fenómeno excepcional, documentándose previamente tan
sólo en tres enfermedades genéticas: la protoporfiria eritropoyética hereditaria dominante, la eliptocitosis hereditaria y la retinitis pigmentaria autosómica dominante29-32.
Una explicación de cómo los niveles de transcritos de tipo
salvaje pueden afectar a la penetrancia de la HAPH procede del hallazgo de que el gen BMPR2 forma un complejo
heterotrimérico con BMPR1A y BMPR1B. Este grado de
deficiencia del BMPR2 normal podría afectar a la estequiometría del complejo del receptor, dando lugar a una disminución de la señalización y a la enfermedad28.
Se desconocen los mecanismos moleculares que son la
base de esta variabilidad de la expresión de BMPR2. Es
poco probable que se relacionen con mutaciones del promotor del gen (datos no publicados), y es más probable
que se deban a un efecto cis (función de las regiones reguladoras proximales) o trans (función de los genes distales). Sin duda, respaldan esta hipótesis los datos de nuestro grupo que demuestran que los individuos sanos se
caracterizan por una variabilidad basal en la expresión de
BMPR2 (datos no publicados).
La expresión de BMPR2 también podría contribuir a explicar otro aspecto interesante de esta enfermedad: el hecho de
que las mujeres tienen 1,9-4,1 veces más probabilidades
de padecer la enfermedad que los varones33. Recientemente se ha demostrado que el promotor de BMPR2 contiene
un lugar de unión al receptor estrogénico, conservado de
modo evolutivo, que responde a los estrógenos suprimiendo la expresión de BMPR234. Esta observación ofrece un
indicio respecto a la razón de que las mujeres tengan más
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Sin embargo, datos recientes sugieren que en la HAPH el
papel final de la expresión de BMPR2 probablemente sea
incluso más complejo que el de los niveles de expresión total
de BMPR2 de tipo salvaje. Esos datos demuestran que el
splicing alternativo de BMPR2 podría desempeñar un papel
en la patogenia de la enfermedad (no sería sólo cuestión de
la expresión total de BMPR2, sino de los niveles relativos
de los transcritos de BMPR2 sometidos a splicing alternativo). El splicing o ajuste alternativo es un mecanismo mediante el cual un gen puede generar múltiples transcritos con
probables funciones diferentes a través de una deleción interna (skiping o salto) de exones en diversas combinaciones.
Este procesamiento de mARN puede tener consecuencias
clínicas, y se ha demostrado que cumple un papel en muchas
enfermedades humanas35,36. En la patología pulmonar, se ha
demostrado que el splicing alternativo es importante en la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la displasia broncopulmonar (DBP), la enfermedad pulmonar intersticial crónica, familiar y esporádica35-39 y la fibrosis quística40,41. El gen BMPR2 posee 13 exones y se somete a un
splicing alternativo produciendo dos transcritos primarios: la
isoforma A, que es el producto génico en toda su extensión
y contiene los 13 exones del gen, y la isoforma B, el exón 12
de omisión42-44. Diversos estudios han sugerido la importancia de la isoforma B en el funcionamiento apropiado de
BMPR2 y en el desarrollo de la HAP. La deleción del exón
12 es una mutación frecuente de BMPR2 detectada en
pacientes con HAPH, y los estudios previos han demostrado
que puede alterar la función de BMPR2 de manera dominante negativa45-47. Además, los estudios efectuados en ratones
han demostrado que la sobreexpresión de un transcrito de
BMPR2 con una deleción del exón 12 da lugar a HAP48. Cabe
destacar que los datos de nuestro grupo (datos no publicados,
en proceso de revisión) sugieren que las células de los pacientes tienen más probabilidades de presentar mayores niveles de la isoforma B en relación con los niveles de la isoforma A (cociente B/A) en comparación con los portadores.
Por consiguiente, la relación entre la expresión de BMPR2 y
la patogenia de la HAP es compleja, y no sólo implica la
expresión del alelo de tipo salvaje sino también un splicing
alternativo. En la actualidad se desconocen las contribuciones
relativas de cualquiera de estos mecanismos a la patogenia
de la HAPH; sin embargo, es probable que desde el punto de
vista molecular exista un cierto grado de superposición.
Así pues, estos datos sugieren diversas estrategias potencialmente nuevas para el diagnóstico y el tratamiento de
la enfermedad. Por ejemplo, ¿podríamos usar esta información para diseñar mejores instrumentos diagnósticos
para pacientes con HAPH? El hecho de que no podamos
predecir la aparición de la enfermedad en portadores de
BMPR2 con importantes antecedentes familiares de HAP
se traduce en una carga física, emocional y económica
considerable. Los portadores de la mutación desconocen
si van a padecer la enfermedad clínica y, en tal caso, cuán-
FMC
probabilidades de sufrir HAP que los hombres, y destaca
aún más la importancia de los niveles de expresión de
BMPR2 en la patogenia de la enfermedad.
do. Además, en el momento del diagnóstico, el 75% de los
casos con HAPH ya presentan síntomas de clase funcional
III o IV de la New York Heart Association, y este complejo sintomático más avanzado predice una reducción de la
supervivencia a pesar del tratamiento disponible. Por lo
tanto, cualquier estrategia que prediga qué portadores de
la mutación tienen probabilidades de padecer la enfermedad será extraordinariamente útil, tanto para quienes tienen probabilidades de sufrirla como para quienes probablemente no la vayan a padecer. Si los estudios en curso
demuestran que la expresión del alelo BMPR2 normal
predice la aparición de la enfermedad, este hallazgo posiblemente podría usarse como instrumento diagnóstico
para tranquilizar a muchos pacientes y ofrecer una vigilancia óptima a aquellos en mayor riesgo.
Estos datos también plantean posibilidades terapéuticas
fascinantes: ¿y si los niveles de expresión celular de
BMPR2 pudieran aumentar por encima de este umbral
crítico? En la actualidad pueden usarse diversas estrategias para identificar fármacos que alteren la expresión
celular de BMPR2. Por ejemplo, la base de datos Connectivity Map49 ofrece un nuevo medio de identificar y examinar fármacos que podrían modular la expresión del gen.
Además, puesto que los fármacos de esta base de datos ya
están aprobados por la Food and Drug Administration, el
espacio de tiempo desde su investigación experimental
hasta su uso clínico se acorta significativamente, con
beneficios evidentes para los pacientes50. Los fármacos
que pueden regular al alza la expresión de BMPR2 podrían
ser tratamientos potenciales de la HAP; del mismo modo,
parecería prudente evitar los que regulan a la baja la expresión del gen, ya que podrían aumentar el riesgo de un
individuo de padecer la enfermedad.
La modificación del splicing alternativo de BMPR2 también ofrecería una estrategia para cambiar el curso de la
enfermedad. Diversos estudios, incluido el de nuestro
grupo, han demostrado que el splicing es un proceso
dinámico y puede ser alterado por el entorno, incluida la
exposición a fármacos51,52. Esto plantea la sorprendente
posibilidad de que accidentalmente agravemos la enfermedad a través de nuestra selección de fármacos particulares. Es probable que el splicing alternativo de BMPR2
sea dinámico tanto en su respuesta a la medicación (el
medio farmacológico del paciente) como a otras señales
ambientales (como la hipoxia). Una mejor comprensión
de los determinantes ambientales para el splicing alternativo podría ser relevante para los médicos si, en realidad,
los fármacos que usamos influyen favorable (o desfavorablemente) en la expresión de BMPR2 y, por tanto, en la
función celular de los pacientes con HAPH.
Intervenciones terapéuticas frente
a las consecuencias de señalización
de la mutación de «BMPR2»
Una alternativa a la identificación de la expresión y splicing del propio receptor de BMPR2 es dirigir el tratamienAdvances in Pulmonary Hypertension
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FMC
BMP
BMPR1
BMPR2
Adhesiones
focales
NF-kB
XIAP
K1
TAB1/TA
CAV 1
MAPK
SRC
Organización
de la actina
SMAD 1/5/8
LIMK1
CFL1
SMAD4
DROSHA
ARHGEF2
DYNLT1
VDAC
Dianas
transcripcionales
Metabolismo
mitocondrial
to a las consecuencias de la señalización anterógrada de
la mutación de BMPR2. Esto probablemente será necesario para la mayoría de clases de mutaciones NMD (dominantes negativas) de BMPR2. Además, las vías moleculares afectadas en la mayoría de pacientes con HAPI son
casi idénticas a las de los pacientes con HAPH53. Dado
que la mayoría de pacientes con HAPI carecen de defectos identificables en BMPR2, se requerirá la identificación de la señalización anterógrada. En los 12 años transcurridos desde que se identificó el BMPR2 como gen
primario hereditario de la HAP, se han hecho progresos
sustanciales en la comprensión de las consecuencias de
la señalización de la mutación de BMPR2 en la vasculatura pulmonar; una de estas consecuencias es la próxima
disponibilidad de una intervención terapéutica en los
pacientes.
El BMPR2 es una proteína transmembrana de paso único
de 1.038 aminoácidos. Los dímeros de BMPR2 en combinación con los dímeros de los receptores BMP de tipo 1,
en general, BMPR1A o BMPR1B, se unen al ligando BMP54
y señalizan directamente a través de diversos mecanismos
distintos (figura 2). Puede haber alteraciones en la especificidad de la señalización dependiendo de si el complejo
del receptor es preformado o se ensambla en presencia del
ligando55, y pueden ser importantes los receptores específicos de tipo 1 presentes en el complejo, pero, en la actualidad, estos detalles apenas se conocen. El propio receptor
consiste en cuatro dominios: un dominio extracelular de
unión al ligando, un dominio transmembrana corto, un
dominio cinasa y una cola citoplasmática larga. El BMPR2
posee una alta homología para los receptores de otra superfamilia de TGF-β de tipo 2, con la excepción de su dominio
de cola citoplasmático, que es exclusivo y está altamente
conservado a través de especies.
14
Maduración
micro-ARN
Figura 2. El gen BMPR2 señaliza a
través de múltiples mecanismos.
Además de la activación de los
factores de transcripción SMAD
(rectángulos verdes), la señalización
de BMPR2 a través del receptor de
tipo 1 regula el complejo TAB1/TAK1,
unido por enlaces covalentes por
XIAP (hexágonos verdes), y por
consiguiente NF-kB y MAPK. Además,
la cola citoplasmática exclusiva de
BMPR2 se une a SRC, LIMK1 y
DYNLT1, a los que regula (óvalos
azules), lo que ocasiona una
alteración de la regulación de la
organización de la actina, caveolina
(CAV), adhesiones focales y
metabolismo mitocondrial
El método mejor estudiado por el que BMPR2 señaliza es
a través de la fosforilación y activación de un receptor de
tipo 1. El dominio de cola citoplasmático es prescindible
para esta función; las mutaciones tanto en el dominio de
cola de BMPR2 como de la isoforma B de splicing alternativo de BMPR2 que se produce de forma natural son
capaces de fosforilar el receptor de tipo 1. Por otra parte,
la cola citoplasmática de BMPR2 parece ser indispensable
para la unión y activación de como mínimo tres dianas
relacionadas con la regulación del tráfico intracelular, y el
citoesqueleto probablemente también requiera un dominio
cinasa funcional de BMPR2. Estas dianas son SRC, la cadena ligera de la dineína Tctex-1 (DYNLT1) y la cinasa 1
del domino LIM (LIMK1; figura 2).
Señalización de «BMPR2» a través
de «BMPR1A» o «BMPR1B»
Cuando es fosforilado por BMPR2, el receptor de tipo 1
señaliza a través de dos vías diferentes: fosforiliza y activa
los factores de transcripción 1, 5 u 8 de SMAD y, en algunas circunstancias, también regula la cinasa 1 de TGF-β
activada y su complejo proteína de unión (TAK1/TAB1),
que, a su vez, está unido por enlaces covalentes al inactivador de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP)56.
Cuando son fosforiladas, las SMAD 1, 5 y/u 8 se unen a
co-SMAD, SMAD4, y penetran en el núcleo para determinar la transcripción. Las dianas de transcripción SMAD
mejor estudiadas regulan la diferenciación terminal de las
células, un papel para el que en los estudios en curso se
ha examinado exhaustivamente BMP. La vía BMP también suprime los marcadores inflamatorios, incluyendo la
interleucina 6 y STAT3, a través de mecanismos mediados
por SMAD57,58. Las proteínas SMAD también regulan el
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Además, la disminución de la señalización de BMPR2 a
través de factores de transcripción SMAD puede inducir
un aumento de la señalización de TGF-β. Ambas vías
compiten por el uso del mismo co-SMAD, SMAD4, y por
consiguiente, el uso reducido de SMAD4 por BMP puede
dar lugar a una mayor disponibilidad para la señalización
de TGF-β68, aunque existen indicios de que la regulación
recíproca entre las vías de señalización de BMP y TGF-β
es más compleja. En general, se considera que la señalización de TGF-β en el pulmón es profibrótica y proinflamatoria, y el aumento de la señalización contribuye al
remodelado en algunos modelos animales69. En consecuencia, una disminución de la señalización mediada por
BMPR2 podría contribuir al remodelado al permitir un
aumento de la señalización de TGF-β.
Algunas posibles intervenciones podrían dirigirse a los
defectos causados por la disminución de la señalización de
BMPR2 a través de los receptores BMPR1; no obstante, en la
actualidad el desarrollo de estas intervenciones está en
sus albores. También sería razonable dirigir las intervenciones a aumentar la señalización de la interleucina 6 y STAT3
o a suprimir la mayor señalización de TGF-β. Además,
también podría resultar lógico el miARN inhalado dirigido
a estas o a otras vías de BMPR2. Sin embargo, estas estrategias primero deben investigarse en busca de su tolerabilidad y eficacia en modelos animales sólidos, y es probable
que para poder disponer de estos tratamientos altamente
dirigidos aún tengamos que esperar más de una década.
Señalización de «BMPR2»
a través de SRC, DYNLT1 y LIMK1
En 2003, el grupo de Ora Bernard en Australia encontró
que la cola citoplasmática de BMPR2 interaccionaba físicamente con LIMK1 y lo regulaba70, y que cuando se unía
a BMPR2, disminuía la función de LIMK1. La mutación
de BMPR2 causó una disminución de la unión a LIMK1
y una mayor actividad. La diana de fosforilación primaria
FMC
splicing de micro-ARN (miARN) a través de un mecanismo
no transcripcional, que no requiere la unión a SMAD4, lo
que favorece el procesamiento de miARN por DROSHA,
una enzima RNasa III de clase 259. Los miARN se reconocen cada vez más como importantes señales en la salud
y la enfermedad, incluida la hipertensión pulmonar. Por
lo tanto, la señalización de SMAD regula el estado de
diferenciación del músculo liso60,61 a partir de dos mecanismos: mediante una regulación transcripcional directa
de genes que participan en el mantenimiento de un estado
contráctil diferenciado por completo (en particular, los
genes KLF62,63) y regulando la maduración de miARN, lo
que regula aún más el estado de diferenciación. En modelos animales, las mutaciones de BMPR2 que afectan a la
señalización de SMAD determinan un cambio del estado
del músculo liso desde contráctil a sintético60, lo que probablemente ocasiona cambios significativos de la proliferación celular, depósito de matriz extracelular, inflamación vascular y rigidez mecánica.
de LIMK1 es la cofilina, una proteína de unión y reorganización de la actina (CFL1); hemos confirmado que la
mutación de BMPR2 produce un aumento de la fosforilación de CFL1 en los pulmones de ratones BMPR2R899X, y
esto tendría consecuencias funcionales favoreciendo el
fenotipo de hipertensión pulmonar.
Asimismo, en 2003 el grupo de Richard Trembath y Nick
Morrell encontró que BMPR2 se colocaliza con DYNLT1,
a la que se une y fosforiliza71. Estas funciones fueron alteradas por las mutaciones causantes de HAP, dentro de la
cola citoplasmática de BMPR2. DYNLT1 también interacciona físicamente tanto con la proteína de permeabilidad
de membrana mitocondrial VDAC172 como con ARHGEF2,
el factor de intercambio del nucleótido guanina Rho/
RAC73. Hemos detectado profundos defectos en el metabolismo energético de ratones, células y pacientes con una
mutación BMPR274, y un aumento de RAC1 unido a GTP
tanto en el pulmón entero de ratón como en el músculo liso
vascular, y endotelio microvascular pulmonar con mutaciones BMPR275. Sobre todo porque cada vez se reconoce
más la relevancia de la alteración del metabolismo energético y la señalización de la rocinasa en la patogenia de la
HAP en seres humanos, nuestras observaciones implican
firmemente a DYNLT1 como una diana anterógrada funcionalmente importante de las mutaciones de BMPR2.
En resumen, parece que la cola citoplasmática de BMPR2
regula múltiples funciones citoesqueléticas decisivas. Los
experimentos de arrays de expresión en ratones y células
cultivadas a partir de ratones con una mutación BMPR2
específica de la cola citoplasmática demuestran cambios
en los genes metabólicos, citoesqueléticos, de adhesión y
relacionados con el microtúbulo67,75,78. La regulación
BMPR2 del citoesqueleto podría explicar los defectos en
la función de barrera endotelial79, la fisión y fusión mitocondrial80 y la motilidad81 identificados en la HAP.
Los tratamientos dirigidos a los defectos citoesqueléticos
o metabólicos se están examinando en la actualidad en
ensayos clínicos, y pronto estarán disponibles para ensayos en seres humanos. El dicloroacetato es un inhibidor
directo de la piruvato deshidrogenasa cinasa, una enzima
clave que regula la glucólisis y, por tanto, aumenta la oxidación de la glucosa, y sobre la que se ha iniciado un
ensayo de fase I para la HAP en la Universidad de Alberta y el Imperial College de Londres82. Puesto que esto sólo
aborda uno de los múltiples defectos metabólicos detectados secundarios de la mutación de BMPR2, podría no
ser suficiente en sí mismo para restablecer la función
metabólica normal en la HAP, pero es un firme primer
paso. La HAP relacionada con BMPR2, tanto en pacientes
como en modelos animales, es resistente al tratamiento;
nuestro grupo ha ensayado múltiples tratamientos en ratones con mutaciones BMPR2 con una eficacia limitada. La
única clase de tratamiento que invierte la HAP relacionada con BMPR2, estudiado por dos grupos de forma independiente, es la intervención dirigida a restablecer las
zonas de unión intercelular endoteliales. Novartis ha exa-
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minado el agente SCH 527123 frente a la HAP en ratones
con el gen BMPR2 inactivado específico de endotelio, y
ha constatado una eficacia espectacular en la mejora de
las uniones intercelulares, la reducción del reclutamiento
de leucocitos y la inversión de la HAP83. Nuestro grupo
usó ACE2, que invirtió los defectos de SRC y RAC1, al
igual que muchas de las consecuencias metabólicas retrógradas, y obtuvo la inversión del aumento de la presión
sistólica ventricular derecha en ratones que expresaban el
dominio de la cola citoplasmática de BMPR2R899X mutante75. Ambos agentes se están investigando en la actualidad
en ensayos de fase I o II sobre enfermedades diferentes de
la HAP84 y, por tanto, serán fácilmente trasladables a ensayos clínicos sobre HAP humana.
Conclusión
La búsqueda de la etiología molecular de la HAP se ha
prolongado durante décadas y se ha acelerado desde el año
2000, con el descubrimiento del BMPR2 como el gen más
habitual de la HAP hereditaria. En la actualidad, los nuevos
tratamientos dirigidos a corregir la propia mutación del gen
o las consecuencias anterógradas de la mutación están
acercándose a su traducción al ser humano, con la promesa de tratamientos nuevos, más eficaces, dirigidos específicamente a los defectos moleculares que dan lugar a la
enfermedad.
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Formación médica continuada
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2013; 2(1): 18-24
FMC
Terapia celular para la hipertensión arterial
pulmonar: eficacia potencial de las células
progenitoras endoteliales
y las células troncales mesenquimatosas
Colin Suen, Shirley H.J.
Mei, Duncan J. Stewart
Sprott Centre for Stem
Cell Research. Instituto de
Investigación del Hospital de
Ottawa y Universidad de Ottawa.
Ontario (Canadá)
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) representa un problema complejo para los médicos, ya que ha sido difícil encontrar tratamientos eficaces a largo plazo. Un paradigma
emergente de la patogenia de esta enfermedad es que la lesión y la apoptosis de la célula endotelial a nivel de la arteriola precapilar podría ser el acontecimiento desencadenante. Esta hipótesis ha estimulado la investigación sobre nuevas estrategias regenerativas
usando células troncales y progenitoras. En la presente revisión, comparamos los hallazgos
de los estudios preclínicos y clínicos más recientes que han utilizado células progenitoras
endoteliales (CPE) y células troncales mesenquimatosas (CTM) para tratar la HAP. Además,
destacamos los progresos recientes en genoterapia con realce de las células, una estrategia que promete aumentar el potencial terapéutico de las CPE y CTM, en especial para
invertir la HAP establecida. Estas nuevas estrategias regenerativas han mostrado ser
prometedoras en los estudios preclínicos; sin embargo, para establecer su eficacia clínica
será necesario realizar estudios clínicos a gran escala y de diseño riguroso.
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad compleja, y nuestra comprensión de los mecanismos
y de la fisiopatología subyacente sigue siendo incompleta.
No obstante, se han producido varios progresos importantes, que han enriquecido considerablemente nuestros
conocimientos sobre los mecanismos clave que contribuyen a las anomalías funcionales y anatomopatológicas de
la enfermedad. Cada nueva ola de conocimientos nos ha
brindado nuevas oportunidades para el diseño racional de
tratamientos. Así, en la década de los ochenta, el mayor
conocimiento sobre la importancia de la disfunción endotelial en la HAP favoreció la aparición de los tratamientos
«vasodilatadores», que en la actualidad constituyen la
referencia aceptada del tratamiento clínico. Entre ellos,
sobre todo, el avance más importante fue la introducción
de la prostaciclina, que sigue siendo el fármaco de elección, en particular para la HAP grave y progresiva. Sin
embargo, la necesidad de un tratamiento crónico por vía
parenteral y todas las complicaciones asociadas al catéter
intravenoso permanente impulsaron el desarrollo del primer tratamiento eficaz por vía oral, un antagonista del
receptor de la endotelina. Esta clase de tratamiento se basó
en el descubrimiento del sistema de la endotelina y su
papel en la mediación de la vasoconstricción pulmonar y
el remodelado arterial en estos pacientes1,2. Más tarde se
introdujeron otros fármacos para aumentar la actividad de
las vías del óxido nítrico (es decir, los inhibidores de la
fosfodiesterasa 5), e incluso, hoy en día, en los ensayos
clínicos se están examinando nuevos preparados que pueden abordar estas vías celulares de un modo nuevo, como
Palabras clave: genoterapia basada en células, terapia celular, célula
progenitora endotelial, célula troncal mesenquimatosa, hipertensión arterial
pulmonar.
Correspondencia: [email protected]
Publicado en Advances in Pulmonary Hypertension. 2012;11(1):33-38.
18
los agonistas del receptor de la prostaciclina o los estimuladores directos de la guanilatociclasa.
No obstante, ninguno de estos tratamientos es curativo y,
aunque pueden mejorar la función, en la inmensa mayoría de
pacientes la HAP idiopática o asociada progresa. De hecho,
se ha puesto en duda que la introducción de los tratamientos
específicos para la HAP haya supuesto una prolongación
sustancial de la supervivencia3, y aunque esto puede ser motivo de discusión, el pronóstico sigue siendo desfavorable, con
una supervivencia de 3-5 años tras el diagnóstico4. La próxima generación de tratamientos para la HAP se inspirará en
los progresos recientes en la comprensión de los mecanismos
celulares, moleculares y genéticos de la enfermedad. Pueden
incluir el diseño de tratamientos dirigidos a controlar la desregulación del crecimiento celular vascular, que parece presentar una cierta similitud con el crecimiento de la célula
neoplásica5. De ahí que varios de los inhibidores del receptor
de la tirosinacinasa, desarrollados inicialmente para tratar
enfermedades malignas, se hayan utilizado también para la
HAP, incluido el imatinib, cuya eficacia se está examinando
en la actualidad en algunos ensayos clínicos6. Además, el
papel emergente de las células troncales y progenitoras adultas en el mantenimiento de la homeostasia de la célula vascular y la reparación de la lesión ha estimulado el interés
sobre el potencial de las terapias celulares para la HAP.
Tratamiento con células progenitoras
endoteliales en la hipertensión
arterial pulmonar: de los estudios
experimentales a la práctica clínica
Las células progenitoras endoteliales (CPE) son células
mononucleares derivadas de la médula ósea que circulan por
la sangre, y se considera que reparan la lesión de los vasos
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TABLA 1. Resumen de los estudios preclínicos y clínicos sobre terapia con células progenitoras
endoteliales para la hipertensión arterial pulmonar
Donante
Receptor
Modelo
Dosis (célula n.º)
Referencia bibliográfica y hallazgos clave
Estudios preclínicos con CPE
Perro
Perro
Monocrotalina
1 ⫻ 106
Takahashi et al., 200429
Prevención de la HAP
CM MO de rata
Rata
Monocrotalina
1 ⫻ 106
Zhao et al., 200520
Prevención de la HAP
CM MO de rata
Rata
Monocrotalina
1,2 ⫻ 106
Yip et al., 200830
Prevención de la progresión de HAP
CM SP humanas
Rata
Monocrotalina
1 ⫻ 106
Xia et al., 200922
Prevención de la progresión de HAP
CM SP humanas
Rata (atímica)
Monocrotalina
1,5 ⫻ 106
Ormiston et al., 201028
Prevención de la HAP con CPE de proliferación precoz pero
no tardía
CM SP humanas
Rata (atímica)
Monocrotalina
1,5 ⫻ 106
Mirsky et al., 201127
Ausencia de rescate de HAP
Estudios preclínicos con genoterapia basada en CPE
CM CU
humanas
Rata
Monocrotalina
1 ⫻ 106
Nagaya et al., 200319
Las CPE realzadas con a drenomedulina fueron superiores a las
CPE solas
Rata
Rata
Monocrotalina
1 ⫻ 106
Zhao et al., 200520
La terapia con CPE realzadas con eNOS invirtió la HAP en ratas
CM SP humanas
Rata
Cortocircuito
1 ⫻ 106
Zhao et al., 200733
Las CPE realzadas con CGRP redujeron la mPAP y RVP
Estudios clínicos con CPE
CM SP humanas
Ser humano
Pacientes
con HAP
1,1 ⫻ 107
Wang et al., 200731
Mejoría significativa en la prueba de la marcha de 6 minutos,
la mPAP, la RVP y el gasto cardíaco
CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; CM: células mononucleares; CPE: células progenitoras endoteliales; CU: cordón umbilical; eNOS: óxido nítrico sintasa
endotelial; HAP: hipertensión arterial pulmonar; MO: médula ósea; mPAP: presión media de la arteria pulmonar; RVP: resistencia vascular pulmonar; SP: sangre periférica.
sanguíneos emigrando a los lugares de la lesión vascular y
diferenciándose en células endoteliales7. En la actualidad, el
tratamiento con CPE está emergiendo como una estrategia
regenerativa potencial para la HAP. La integridad del endotelio pulmonar es decisiva para mantener el equilibrio entre
los vasodilatadores, como la prostaciclina8 y el óxido nítrico9,
y los vasoconstrictores, como el tromboxano10 y la endotelina 12. En la HAP existe un desequilibrio de estos factores,
que contribuye a la vasoconstricción y al remodelado vascular, junto con una estenosis de las arteriolas pulmonares11-13.
Sin embargo, la estenosis arteriolar sólo sería parte del mecanismo de aumento de la resistencia vascular pulmonar, y
hallazgos recientes han implicado la lesión y la apoptosis de
la célula endotelial como desencadenantes decisivos en la
aparición de la HAP14,15. Hasta la fecha, el tratamiento convencional está destinado a restablecer el equilibrio de las
sustancias vasoactivas pero no se dirige a reparar el endotelio,
creando una necesidad no satisfecha de tratamientos, al igual
que las estrategias terapéuticas con CPE.
La arteriola pulmonar intraalveolar es una estructura frágil, que consiste en un conducto endotelial rodeado por
una escasa matriz y unas pocas células mediales de soporte que también pueden estar ausentes (es decir, pericitos
o células musculares lisas). Además, en virtud de su localización directamente adyacente a las vías respiratorias
distales, se expone a factores aéreos potencialmente lesivos. Dada la delicada naturaleza de estos microvasos, la
lesión y la apoptosis endoteliales podrían causar directamente una degeneración y «abandono» a nivel de la arteriola precapilar, provocando la pérdida de la eficiente
conexión de baja presión con el lecho capilar distal. Se
considera que las CPE contribuyen al proceso de reparación del endotelio; sin embargo, se ha documentado que
en los pacientes con HAP los niveles de CPE circulantes
están alterados16,17 y las CPE son disfuncionales18. Los
estudios que tratan de reemplazar las CPE en número
reducido o disfuncionales a través de un trasplante han
arrojado luz sobre el papel de la reparación de la vasculatura pulmonar mediada por estas células. Experimentalmente, las CPE trasplantadas in vivo son capaces de «anidar» e incorporarse a la mucosa endotelial lesionada de
las arterias pulmonares distales y limitar la progresión de la
enfermedad en modelos animales de HAP19,20. Sin embar-
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go, la frecuencia de estos acontecimientos es reducida y
probablemente no puede explicar los efectos terapéuticos
íntegros de las CPE21. Por otra parte, es probable que las
CPE ejerzan un efecto paracrino segregando factores de
crecimiento proangiogénicos, como VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular), SDF-1 (factor derivado
del estroma), IGF-1 (factor de crecimiento similar a la
insulina tipo 1), HGF (factor de crecimiento del hepatocito) y NO (óxido nítrico), que pueden estimular la proliferación, migración y supervivencia de las células endoteliales próximas21,22.
En los últimos años, el tratamiento de la HAP con CPE ha
cobrado un impulso considerable. En una serie de estudios
preclínicos se ha demostrado la eficacia del trasplante con
CPE como tratamiento de la HAP (tabla 1). Se han descrito una serie de «definiciones» discrepantes de las CPE,
que hacen referencia a poblaciones superpuestas de células pero con características distintivas. Originalmente,
Asahara et al. identificaron los progenitores endoteliales
como células mononucleares (CM) CD34 positivas con
capacidad de diferenciarse en líneas tanto hematopoyéticas como endoteliales (es decir, hemangioblastos)7. Sin
embargo, desde que se publicó este estudio fundamental
se han sugerido otros marcadores para identificar la posible población circulante de CPE, incluyendo CD133,
VEGFR2, Tie2 y eNOS7,23,24; hasta la fecha, no se ha obtenido un consenso sobre cuáles son los marcadores específicos de las CPE. Además, la selección basada en determinantes de superficie es ineficiente, ya que sólo un
porcentaje reducido de la reserva de CM expresa CD34
(1-2%), y este problema se complica si se utilizan combinaciones de marcadores. Por otra parte, puede derivarse
una población de CM altamente angiogénica cultivando
CM no seleccionadas en una matriz apropiada (es decir,
fibronectina), en presencia de una combinación de factores de crecimiento endotelial25,26. Después de tres días, las
células fijadas adquieren forma de bastón y empiezan a
expresar algunos marcadores endoteliales (es decir, CD31,
VEGFR2), pero siguen conservando el fenotipo CM con
la expresión de CD14 y CD45. Estas células endoteliales
llamadas de proliferación precoz, o células angiogénicas
circulantes (CAC), se muestran muy activas en la inducción de neovascularización y reparación vascular en diversos modelos experimentales.
En los estudios realizados en animales, la HAP se modela
en ratas administrando monocrotalina, una toxina endotelial que induce una lesión e inflamación vascular pulmonar que produce un aumento de las presiones de la arteria
pulmonar e hipertrofia ventricular derecha al cabo de
semanas de la exposición14. La terapia experimental con
CPE incluye el aislamiento de células mononucleares de
la médula ósea, que después se cultivan en condiciones
definidas, como se ha descrito previamente, para producir
una proliferación precoz de CPE antes de trasplantarlas al
huésped. El trasplante de 1-1,5 × 106 CPE puede prevenir
la aparición de HAP cuando se efectúa 3 días después de la
administración de monocrotalina (tabla 1)20,22,27-30. Entre
20
los beneficios de la terapia experimental con CPE figuran
una mejora de la hemodinámica pulmonar, una disminución del remodelado ventricular derecho y una reducción
de la muscularización de las arteriolas pulmonares. Además, nuestro grupo demostró que el tratamiento con CPE
limita la progresión de la HAP y mejora la supervivencia
en ratas con HAP establecida en un protocolo de «terapia»
destinada a mimetizar el contexto clínicamente pertinente20. Estos alentadores resultados preclínicos propiciaron
el inicio de diversos ensayos clínicos. En un estudio piloto, Wang et al. administraron CPE autólogas, derivadas de
la sangre, de proliferación precoz a pacientes con HAP
idiopática. Comparado con el tratamiento convencional,
el tratamiento con CPE se asoció a mejoras modestas pero
significativas de las variables hemodinámicas y funcionales, como la prueba de marcha de los 6 minutos (6 m
frente a 48 m, respectivamente)31. No obstante, este estudio no era enmascarado y los participantes recibieron un
número variable y relativamente modesto de células (1,1
± 0,6 × 107) derivadas de una muestra sanguínea simple.
Para establecer la eficacia y tolerabilidad de las CPE para
uso clínico se requerirán estudios a mayor escala y de
diseño más riguroso.
Genoterapia basada en células
progenitoras endoteliales
Una posible limitación importante en el uso de CPE autólogas para el tratamiento de la HAP es que las propias
CPE derivadas del paciente pueden ser disfuncionales.
Esto está respaldado por las pruebas de déficit funcional
en la proliferación, migración celular y angiogénesis en
las CPE aisladas de pacientes con HAP que presentan una
mutación de BMPR232. Además, incluso las CPE sanas
podrían tener una capacidad limitada para restablecer la
estructura y la función vascular pulmonar normal en el
contexto de una HAP grave, como respaldan los estudios
preclínicos descritos en la tabla 1. Por lo tanto, pueden
requerirse estrategias para mejorar la función de las CPE,
por ejemplo usando una modificación genética, para incrementar la actividad regenerativa de las propias células, o
aumentando la producción del mediador paracrino. Los
beneficios de esta estrategia pueden ser dobles. En primer
lugar, las CPE pueden restablecer la integridad de la vasculatura pulmonar mediante mecanismos directos o indirectos. En segundo lugar, las células pueden usarse como
«vectores» para administrar genes terapéuticos específicamente en el lugar de la enfermedad. Nagaya et al. utilizaron CPE derivadas de seres humanos, creadas mediante
ingeniería genética, para que sobreexpresaran adrenomedulina (un potente péptido vasodilatador) en ratas inmunodeficientes19. Después de 21 semanas, demostraron que
las CPE que expresaban adrenomedulina, administradas 7
días después de la lesión inducida por monocrotalina,
redujeron significativamente la presión media de la arteria
pulmonar (mPAP) (–29%) y la resistencia vascular pulmonar (RVP) (–39%), mejoraron el remodelado arteriolar
pulmonar y prolongaron la supervivencia. Zhao et al. utilizaron CPE humanas que sobreexpresaban el péptido
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Nuestro grupo, en cambio, examinó el uso de CPE derivadas de médula ósea singénica (la misma especie), de
proliferación precoz, producidas mediante ingeniería
genética para sobreexpresar la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS)20, que produce óxido nítrico, un factor decisivo
para el mantenimiento de la estructura y función vascular
normal. Además, la eNOS se expresa endógenamente en
niveles bajos en las CPE, y se considera que desempeña
un papel clave en el anidamiento celular y en su actividad
angiogénica34. De hecho demostramos que, cuando se
administraban 3 semanas después de la monocrotalina,
las CPE que sobreexpresaban eNOS no sólo eran capaces
de prevenir la progresión de la HAP, sino también de
invertir la enfermedad establecida y reducir la presión
sistólica ventricular derecha a las 5 semanas hasta un
nivel no diferente del detectado en los animales de control20. La capacidad de la genoterapia basada en células
eNOS para invertir la HAP establecida en ratas parece
prometedora para el tratamiento de la enfermedad en el
ser humano. A partir del éxito de estos estudios preclínicos, en Toronto y Montreal se ha iniciado el primer ensayo clínico que utiliza genoterapia eNOS basada en CPE
autólogas para la HAP, el ensayo Pulmonary Hypertension and eNOS Cell Therapy Trial (PHACeT; Clinicaltrials.gov NCT00469027), para establecer la tolerabilidad
y la dosis apropiada14.
Células troncales mesenquimatosas,
ventajas sobre otros tipos de células
Durante la década pasada, las células troncales mesenquimatosas han predominado en el campo de la terapia celular, en especial en el contexto de las enfermedades vasculares pulmonares35,36. Conocidas también como células
estromales de la médula o células estromales mesenquimatosas, las CTM son células troncales adultas que pueden aislarse de la médula ósea y expandirse extensamente
en cultivo37. Además de su uso en las terapias celulares
FMC
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), un
potente inhibidor de la proliferación y vasoconstricción
del músculo liso, para tratar la HP inducida por un cortocircuito aorta abdominal a vena cava inferior (izquierda a
derecha) inducido en ratas33. A las 10 semanas del cortocircuito se efectuó un trasplante de células. A las 4 semanas del tratamiento, la RVP total y el grosor de la pared
arterial pulmonar disminuyeron significativamente en el
grupo tratado con CPE, mientras que el tratamiento con
CPE-CGRP disminuyó aún más la RVP y la mPAP. Los
estudios mencionados no examinaron la eficacia en los
protocolos de tratamiento diseñados para limitar o invertir
la HAP experimental, establecida. En ambos estudios se
utilizó un protocolo terapéutico de xenotrasplante para
introducir las CPE humanas en ratas atímicas. Una limitación de este protocolo es que estas ratas sólo presentan
una inmunodeficiencia parcial, y la actividad residual de
los linfocitos agresores naturales (NK) podría haber limitado la persistencia de las CPE administradas a través de
un xenotrasplante en el modelo de rata de HAP28.
autólogas, las CTM también se han empleado en diversos
ensayos clínicos de forma alogénica (trasplante de CTM
a partir de donantes a receptores no emparentados)38. En
el trasplante de células autólogas, las células troncales o
progenitoras tienen que aislarse del propio tejido del
paciente (como en el caso de las CPE); este proceso
requiere invertir mucho tiempo y conlleva una complejidad y un coste añadidos. Además, la actividad de las células autólogas puede estar influida por los factores del
huésped, dando lugar a un producto celular que sea disfuncional debido a la enfermedad subyacente del paciente
y, por tanto, limitado en su potencial terapéutico16,17,32. Una
de las ventajas primarias del tratamiento con CTM sobre
el tratamiento con CPE es la posibilidad de usar células
alogénicas que pueden prepararse en lotes y estar disponibles de inmediato cuando se necesitan, de forma muy
similar a una molécula farmacéutica. Los estudios han
demostrado que las CTM pueden eludir el reconocimiento alorreactivo del propio sistema inmunitario del paciente porque carecen del complejo de histocompatibilidad
mayor de clase I y por la reducida expresión de moléculas
coestimuladoras39. Los factores solubles segregados por
las propias CTM, o por las células inmunitarias estimuladas con CTM, también se han implicado en el efecto
inmunomodulador e inmunosupresor mediado por las
CTM40. Teniendo en cuenta los conocimientos emergentes
de que la función inmunitaria y la inflamación pueden
contribuir a la progresión de la HAP, el tratamiento con
CTM podría ofrecer una estrategia única para pacientes
con esta enfermedad.
Tratamiento con células
troncales mesenquimatosas en la
hipertensión arterial pulmonar:
evidencias preclínicas
En 2006, Kanki-Horimoto et al. describieron por primera
vez el tratamiento de la HAP con CTM41. En este estudio
pionero, las CTM derivadas de la médula ósea (1 × 106
células) inyectadas por vía intravenosa a ratas con una
lesión inducida por monocrotalina pudieron prevenir la
progresión de la enfermedad, reduciendo significativamente los aumentos de presión sistólica ventricular derecha y la hipertrofia ventricular derecha inducidos por
monocrotalina en un 28 y un 22%, respectivamente. Sin
embargo, en este estudio en concreto, las CTM solas no
fueron capaces de invertir la HAP o de reducir la mortalidad en animales con una enfermedad más avanzada. No
obstante, más tarde otros grupos demostraron que las
CTM solas pueden ser suficientes para reducir la HAP en
el mismo modelo animal, aunque para poder observar ese
efecto beneficioso se requirió una dosis de células muy
alta (es decir, 3-5 × 106 células)42,43. Baber et al. inyectaron
3 × 106 células a través de la tráquea para lograr una administración dirigida de CTM a las vías respiratorias42.
Observaron que la administración intratraqueal de CTM
2 semanas después de la lesión inducida por monocrotalina atenuaba la HAP inducida por ésta y mejoraba la función endotelial pulmonar. En un estudio similar, He et al.
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TABLA 2. Resumen de los estudios preclínicos sobre tratamiento con células troncales
mesenquimatosas para la hipertensión arterial pulmonar
Fuente de CTM
Receptor
Modelo
Dosis (célula #)
Referencia bibliográfica y hallazgos clave
Estudios preclínicos con CTM
MO de rata
Rata
Monocrotalina
1 ⫻ 106
Kanki-Horimoto et al., 200641
Prevención pero no inversión de la HAP
MO de rata
Rata
Monocrotalina
3 ⫻ 106
Baber et al., 200742
Inversión de la HAP
MO de rata (ratas con
HAP establecida)
Rata
Monocrotalina
1 ⫻ 106
Umar et al., 200944
Inversión de la HAP
MO de rata
Rata
Monocrotalina
5 ⫻ 106
He et al., 200943
Inversión de la HAP
CM MO de rata
Rata
Monocrotalina
5 ⫻ 105
Takemiya et al., 201045
Las CTM solas no invirtieron la HAP
MO de ratón
Ratón
Hipoxia
1 ⫻ 106
Liang et al., 201146
Inversión de la hipertrofia ventricular derecha
pero no de la presión sistólica ventricular derecha
MO de rata
Rata
Monocrotalina
1 ⫻ 105
Luan et al., 201148
Prevención de la HAP
Estudios preclínicos sobre genoterapia basada en CTM
MO de rata
Rata
CTM
5 ⫻ 105
Kanki-Horimoto et al., 200641
Las CTM con realce eNOS superiores a CTM solas
MO de rata
Rata
CTM
1 ⫻ 106
Takemiya et al., 201045
Las CTM con realce PGIS invirtieron HAP
MO de ratón (ratones
con sobreexpresión de
hemooxigenasa 1)
Ratón
Hipoxia
1 ⫻ 106
Liang et al., 201146
Las CTM aisladas de ratones con sobreexpresión de
hemooxigenasa 1 invirtieron la HAP
CM: células mononucleares; CTM: células troncales mesenquimatosas; eNOS: óxido nítrico sintasa endotelial; HAP: hipertensión arterial pulmonar; MO: médula ósea;
PGIS: prostaciclina sintasa.
administraron 5 × 106 CTM por vía intravenosa a ratas con
HAP inducida por monocrotalina 22 días después de la
lesión y constataron que el tratamiento aumentaba la supervivencia de los animales con HAP del 50 al 90% al cabo
de 49 días43. La mPAP se redujo de 43 a 25 mmHg en las
ratas tratadas, además de observarse una disminución de
la hipertrofia del ventrículo derecho. Para proporcionar
pruebas de que las CTM autólogas aisladas de pacientes
con HAP siguen siendo terapéuticas en un contexto de
tratamiento, Umar et al. aislaron CTM a partir de ratas con
HAP establecida (4 semanas después de la lesión inducida
por monocrotalina) y luego trataron a estos animales con
esas células44. Cabe mencionar que las CTM de ratas HAP
mostraron un menor potencial de proliferación y segregaron un mayor nivel de VEGF, en comparación con las
CTM aisladas de ratas sanas. Sin embargo, Umar et al.
demostraron de todos modos que el trasplante de CTM
aisladas de ratas con HAP confería un beneficio. En los
animales tratados se evidenció una reducción de la estenosis arteriolar pulmonar, una disminución del engrosamiento del tabique alveolar, un descenso de la presión
sistólica ventricular derecha y una mejora de la función
del ventrículo derecho. En conjunto, la mayor parte de las
pruebas preclínicas que evalúan el tratamiento con CTM
en la HAP son positivas, lo que respalda aún más el posi-
22
ble uso de estas células como tratamiento de esta enfermedad devastadora (tabla 2).
Genoterapia basada en células
troncales mesenquimatosas
en la hipertensión arterial pulmonar
Aunque los estudios mencionados sugirieron que las CTM
por sí solas pueden prevenir o incluso invertir la HAP,
otros trabajos sugieren que puede requerirse una modificación genética o un cotratamiento para invertir la HAP
avanzada en animales41,45 (tabla 2). Al igual que la estrategia empleada por nuestro grupo con células progenitoras
endoteliales20, Kanki-Horimoto et al. sobreexpresaron
eNOS en CTM. En su estudio, 1 × 106 CTM solas no
redujeron la mortalidad por HAP inducida con monocrotalina, mientras que las CTM que sobreexpresaban eNOS,
incluso con la mitad de la dosis de CTM no modificadas
(5 × 105), mejoraron significativamente la hemodinámica
pulmonar en un contexto de tratamiento precoz (estudio
de prevención), en el que el tratamiento se administró una
semana después de inducir la lesión con monocrotalina.
Estas mismas células prolongaron la supervivencia en el
contexto de un tratamiento de rescate (estudio de tratamiento, en el que las células se administran a ratas con
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Conclusión
Las terapias celulares parecen prometedoras en los estudios preclínicos, al igual que en los estudios clínicos en
fase inicial. Sin embargo, en función de la evidencia obtenida en modelos experimentales, parece que la terapia
celular sola, con CPE o CTM, sólo es parcialmente eficaz,
en particular en los modelos de tratamiento real de animales con enfermedad establecida. Los experimentos que
examinan las células como tratamiento en estudios realizados en animales con enfermedad establecida (en comparación con la prevención de la enfermedad) son claramente más pertinentes para la evaluación preclínica de
cualquier posible beneficio terapéutico. Diversas estrategias de realce celular, utilizando principalmente ingeniería
genética para sobreexpresar transgenes con un potencial
terapéutico, han resultado prometedoras para aumentar el
beneficio tanto de las CPE como de las CTM. Esto es
particularmente evidente en los modelos terapéuticos, y
sugiere que se requerirán estrategias similares para obtener un beneficio íntegro cuando estas estrategias se trasladen a los ensayos clínicos en el ser humano. En el futuro, las terapias celulares deben evaluarse con los modelos
preclínicos más pertinentes, de los que el modelo Sugen/
hipoxia (el Sugen 5416 es un inhibidor del receptor de
VEGF, que induce hipertensión pulmonar leve en ratas
normóxicas pero HP irreversible en ratas hipóxicas) podría
ser el más apropiado, ya que reproduce la mayoría de las
características anatomopatológicas relevantes de la enfermedad clínica49. Este modelo es apropiado para el tratamiento diferido de la HAP establecida, ya que evita las
toxicidades «colaterales» asociadas a la monocrotalina.
Además, puesto que muestra lesiones angioproliferativas,
similares a las plexiformes, también permite una evaluación completa del perfil de tolerabilidad de la terapia celular para la HAP, en particular si algunas células progeni-
FMC
HAP establecida 3 semanas después de la monocrotalina)41. En un estudio efectuado por Liang et al., las CTM
aisladas de ratones sanos redujeron modestamente la
hipertrofia del ventrículo derecho, pero no produjeron
efectos sobre la presión sistólica del ventrículo derecho en
un modelo de HAP inducida mediante hipoxia46. Sin
embargo, en otro estudio la inyección de CTM aisladas de
ratones que sobreexpresaban hemooxigenasa 1, una enzima conocida por desempeñar un papel decisivo en el restablecimiento de la homeostasia en muchos estados patológicos47, redujo significativamente la HAP. Aunque no se
ha aclarado por completo el mecanismo exacto de protección por la hemooxigenasa 1, los autores de este estudio
sugirieron que el beneficio terapéutico observado podría
deberse a la liberación de monóxido de carbono como
producto residual de la hemooxigenasa 1, con sus efectos
vasodilatadores y antiproliferativos asociados. Por último,
Takemiya et al. mostraron que la administración de CTM
que sobreexpresaban prostaciclina sintasa, bien conocida
por regular el tono vascular pulmonar, era superior para
atenuar la HAP y el remodelado cardíaco que la administración de CTM solas45.
toras o troncales circulantes podrían contribuir a la
aparición de estas lesiones. Por último, la evaluación preclínica adicional de las nuevas terapias innovadoras debe
acometerse con el mismo grado de rigor y atención que
en la actualidad es la norma para los estudios clínicos,
incluida la incorporación de procedimientos para garantizar el enmascaramiento y la asignación aleatoria de los
animales a los grupos terapéuticos.
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Formación médica continuada
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2013; 2(1): 25-29
Sean M. Studer,
Christina Migliore
Programa de Hipertensión
Pulmonar. Newark Beth Israel
Medical Center. Newark, Nueva
Jersey, Estados Unidos
FMC
Calidad de vida en la hipertensión arterial
pulmonar: percepciones cualitativas de los
pacientes y sus cuidadores
La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad progresiva, y en la actualidad incurable, que causa síntomas insoportables y debilitantes para los pacientes, entre ellos
disnea de esfuerzo, cansancio, dolor o malestar torácico y sensación de mareo o de aturdimiento1,2. Estos síntomas originan profundas limitaciones funcionales, que a menudo
requieren que los pacientes efectúen cambios sustanciales en el estilo de vida y afronten
importantes dificultades psicológicas cuando lidian con esta enfermedad progresiva. Aunque durante la última década la introducción de nuevos tratamientos ha ampliado las
opciones para mejorar la capacidad funcional de ejercicio3, todavía tenemos conocimientos limitados sobre la naturaleza de las dificultades psicológicas a las que se enfrentan
los pacientes y la influencia secundaria en sus cuidadores.
Es bien conocido que la ansiedad y la depresión son
comorbilidades habituales en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP). Los datos del registro multicéntrico REVEAL de los Estados Unidos demostraron
que la depresión clínica, definida como pacientes con una
depresión clínica comórbida y/o pacientes en tratamiento
documentado con inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina como medicación concomitante, estaba presente en el 25,5% de los individuos con HAP1.
Esto coincide con los resultados de otros estudios: en
pacientes con HAP, White et al. describieron una prevalencia del 26% de síntomas depresivos de carácter moderado o grave, y una prevalencia del 19% de ansiedad grave4. Löwe et al. documentaron un trastorno depresivo
mayor en alrededor del 16% de pacientes5. Estas publicaciones sugieren que la depresión es sustancialmente más
habitual que la prevalencia estimada de un trastorno
depresivo mayor en la población general, calculada en un
5-6%6. Sin embargo, además de la depresión y la ansiedad,
existen claramente otras secuelas cognitivas que afectan a
los pacientes con HAP, incluidos los problemas relacionados con la memoria, que se han asociado a una disminución de la calidad de vida (CDV)4.
Aunque recientemente se ha publicado, en esta misma
revista, una revisión exhaustiva y detallada sobre la calidad de vida relacionada con la salud7, en el presente artícu-
Palabras clave: cuidadores, depresión clínica, hipertensión pulmonar,
investigación cualitativa, calidad de vida.
Correspondencia: [email protected]
Publicado en Advances in Pulmonary Hypertension. 2012; 11(4): 222-226.
Agradecimientos: Los autores desean expresar su agradecimiento a Caryl
Kahn, del Insight Health US, y a Rino Aldrighetti, presidente de PHA-US, por su
apoyo y sus útiles comentarios sobre este manuscrito. La encuesta mencionada
en este texto se financió en Europa gracias a las retribuciones directas de las
empresas comercializadoras de la encuesta de Actelion Pharmaceuticals.
En Estados Unidos, Actelion Pharmaceuticals otorgó una beca a la PHA, que a su
vez encargó directamente las entrevistas y la encuesta.
lo se presta atención a la influencia implícita que tiene la
HAP en los pacientes y sus cuidadores. Buena parte de
estos conocimientos proceden de la investigación cualitativa, en particular de diversos estudios efectuados a pequeña escala que han investigado cómo viven los síntomas los
pacientes, así como de revisiones en curso sobre pacientes
con HAP y sus cuidadores en colaboración con las asociaciones de hipertensión pulmonar (HP) existentes en los
Estados Unidos y Europa. Aunque esta investigación todavía se encuentra en sus estadios preliminares, ya disponemos de algunas observaciones inestimables que despertarán el interés de los pacientes con un diagnóstico reciente
de HAP, de sus cuidadores y de los médicos y las asociaciones que tratan de mejorar al máximo la CDV de los
individuos afectados por esta enfermedad.
Investigación cualitativa:
experiencias sobre los síntomas
referidas por los pacientes
Sin duda, la forma de abordar la investigación cualitativa
es diferente a la de los estudios cuantitativos, que son los
predominantes entre las publicaciones sobre HAP en el
ámbito de la calidad de vida. Con frecuencia, los estudios
cualitativos se basan en técnicas de entrevista en profundidad, abiertas, y en la grabación en vídeo de los individuos para determinar cuestiones importantes relacionadas
con el tema abordado. El objetivo no es demostrar o rebatir una teoría al principio de la investigación, sino más
bien formular teorías durante el proceso y, a continuación,
usar preguntas de entrevista, más específicas a medida que
la investigación avanza. Este enfoque cualitativo puede
transmitir la «intensidad de la experiencia del paciente»7
de un modo que, en general, no es posible con las encuestas cuantitativas. Como mínimo, tres estudios de enfermería han investigado la percepción que tienen los pacientes
sobre su propia calidad de vida en el ámbito de la HAP
prestando atención a los aspectos cualitativos en su investigación.
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El primero de estos estudios, efectuado por Péloquin et al.,
sugirió la posibilidad de que el tratamiento con prostaciclina no mejorara la calidad de vida del paciente8; no obstante, un estudio posterior, que analizó directamente las percepciones de los pacientes, rebatió estos resultados7. En otro
trabajo, Flattery et al. emplearon entrevistas semiestructuradas para investigar las percepciones de los pacientes en relación con la vivencia de la enfermedad; en este estudio,
realizado sobre 11 pacientes, describieron dos temas generales: los pacientes con HAP refieren pensamientos de
incertidumbre respecto al futuro, pero también tienden a
superar estos sentimientos de incertidumbre y aprenden
a afrontar su enfermedad9. Por último, McDonough et al.
encontraron dos importantes temas que emergieron de las
experiencias de los pacientes: la «ocultación» (de su enfermedad) y la «redefinición de la vida»10. La ocultación se
describió en mayor profundidad en función de tres subtemas: el miedo, la anticipación a una agravación de los síntomas y los efectos del tratamiento; y la incertidumbre, las
restricciones de la actividad y el «arreglárselas con la enfermedad» se identificaron como componentes de la redefinición de la vida. Aunque la capacidad de generalización de
estos resultados es limitada debido al tamaño relativamente
pequeño de las muestras, estos estudios proporcionaron respaldo para investigar la calidad de vida en la HAP con un
enfoque cualitativo, así como una guía para poder realizar
estudios cuantitativos a mayor escala.
Encuestas en curso entre
los pacientes y sus cuidadores
En Estados Unidos y Europa, las asociaciones de hipertensión pulmonar empezaron a colaborar en 2010 para iniciar
encuestas cualitativas entre pacientes con HAP junto con
sus cuidadores11. El potencial de esta investigación era múltiple: en primer lugar, determinar la influencia de la enfermedad en la vida diaria de los pacientes y sus cuidadores;
en segundo lugar, establecer la base de los temas para
emprender una encuesta sobre CDV cuantitativa, específica
de HAP, a mayor escala, y en tercer lugar, proporcionar a
las asociaciones de HP una guía en su proceso de promover
programas de apoyo para los pacientes y cuidadores que se
enfrentan a los efectos de la enfermedad. Por otra parte, el
proyecto ofreció además la oportunidad de comparar las
respuestas obtenidas en Europa con las obtenidas en los
Estados Unidos, para lograr una visión más amplia de
los problemas de la CDV a través de los dos continentes.
Al igual que el proyecto de Europa, el de Estados Unidos
no era un estudio académico, promovido en un ámbito universitario, sino un tipo de investigación de mercado, que
utilizó metodologías de encuesta aceptadas en un proyecto
en dos fases. La fase I incluyó entrevistas semiestructuradas
con un grupo reducido de pacientes y sus cuidadores (la
muestra de Estados Unidos estaba formada por 19 pacientes
y los 12 cuidadores correspondientes [emparejados]); en la
actualidad, esta primera fase se ha completado tanto en
Estados Unidos como en Europa. Se diseñó para lograr una
comprensión detallada de los retos diarios a los que se
26
enfrentan los pacientes con HAP y sus cuidadores (en especial, los efectos físicos, emocionales, sociales y de índole
práctica), a través de caracterizaciones en profundidad, en
primera persona. En las entrevistas se prestó una atención
adicional a los efectos de la depresión y a las actitudes ante
la búsqueda de información en el afrontamiento de la enfermedad. La fase II se diseñó más tarde como una encuesta
basada en un cuestionario, administrada a una muestra a
mayor escala (en Europa el tamaño de la muestra era de
alrededor de 450 individuos), de modo que permitiera la
cuantificación de los resultados de la fase I. En los Estados
Unidos el reclutamiento para este proyecto se llevó a cabo
a través de los esfuerzos de la Pulmonary Hypertension
Association (PHA-US) para obtener ayudas sociales, así
como a través de los centros de hipertensión pulmonar, con
el propósito de reducir al mínimo el sesgo potencial de la
inclusión exclusiva de miembros activos de la PHA-US.
En la fase I las entrevistas se grabaron; en general su duración fue de 1-2 horas. La mayor parte de los pacientes se
clasificaron como de clase funcional II y III, según la escala de la Organización Mundial de la Salud (OMS); las
edades variaron desde los 35 a los 75 años (un valor extremo fue el de 15 años), y estuvieron representadas todas
las clases terapéuticas actuales aprobadas por la Food and
Drug Administration norteamericana. Los pacientes eran
predominantemente del grupo 1 de la OMS, aunque se
identificó a un paciente con diagnóstico de HP tromboembólica crónica (grupo 4 de la OMS)11.
Aunque el análisis de los datos correspondientes a la fase I
en los Estados Unidos y a las fases I y II en Europa todavía
se está realizando y de la información más detallada se dispondrá más adelante, ya han emergido algunas percepciones clave iniciales de la fase I que merece la pena describir
brevemente. Los resultados abarcan los temas de la influencia física, social, funcional (práctica) y emocional (figura
1), y las palabras en cursiva representan el lenguaje utilizado en general por los entrevistados.
Tanto los pacientes como los cuidadores que participaron
en la fase I de la entrevista en los Estados Unidos describieron la HAP, empleando imágenes realistas (tabla 1),
como una enfermedad de consecuencias arrolladoras, que
afecta a numerosos aspectos de sus vidas. Describieron los
síntomas físicos como a menudo insoportables y debilitantes, con la consecuencia de un cambio en sus actividades cotidianas, entre ellas las labores domésticas, que
recaen en el cuidador. Las limitaciones físicas también
afectan a la capacidad del paciente y de su cuidador para
continuar trabajando y plantean problemas relativos a la
situación económica. Las limitaciones físicas se superponen a las de la vida social, que en general sufre las consecuencias de una escasa motivación y energía, las dificultades que conlleva el tener que desplazarse (al centro
hospitalario) y los sentimientos de aislamiento debido a la
falta de conocimientos sobre la enfermedad. Los pacientes
refieren que se sienten observados por los demás. Durante las entrevistas de la fase I emergió la firme sensación
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TABLA 1. Lenguaje empleado por los pacientes
y sus cuidadores para describir su experiencia
con la hipertensión arterial pulmonar
Funcionales
o prácticos
Sociales
Físicos
Emocionales
Tanto los pacientes como sus cuidadores son víctimas
de las implicaciones y las consecuencias
devastadoras de la hipertensión arterial pulmonar
Figura 1. Principales temas identificados en las entrevistas
de la fase I entre los pacientes y sus cuidadores respecto a la
influencia de la hipertensión arterial pulmonar
de que la población general tiene unos conocimientos muy
limitados sobre la enfermedad, y que los pacientes con
frecuencia se sienten incomprendidos. Un paciente describió la situación con estas palabras: «¿Por qué razón iba a
querer alguien ser mi amigo? ¡Soy un bicho raro!».
Las cuestiones prácticas se superponen a muchas de estas
preocupaciones físicas y sociales. Los cuidadores destacan
en particular que se les necesita para prodigar cuidados
las 24 horas del día y muestran su preocupación por dejar
solo al paciente con HAP aunque sólo sea por unos instantes. Asumen una responsabilidad creciente para garantizar que los pacientes tomen la medicación, así como
para gestionar el tiempo a fin de completar las tareas y
actividades diarias, puesto que los pacientes a menudo
pierden la motivación y la energía. En ocasiones, los
pacientes perciben la pérdida de su independencia: «Me
trata como si fuera un niño».
Los efectos emocionales de la HAP abarcan un amplio
espectro: algunos pacientes describen emociones muy
negativas, como la tristeza, la cólera y la conmoción/estupefacción, aunque, por otro lado, también experimentan
emociones positivas, que incluyen el agradecimiento por
estar vivos y por beneficiarse de un apoyo cada vez mayor
de sus seres queridos. Un subtema recurrente es la incertidumbre acerca del futuro, al igual que los sentimientos
de culpa por no poder continuar desempeñando su papel
tradicional en la sociedad y/o en su familia. Afrontar con
incertidumbre la situación económica y los posibles sentimientos de resentimiento y frustración tienen una
influencia secundaria negativa sobre el estado de salud del
paciente. En algunos casos estos problemas fortalecen el
Pacientes
Cuidadores
Sensación de falta de aire
o de dificultad respiratoria
Tener un empleo en el tercer
sector
«Ser castigado»
Estar siempre de guardia
Vivir con una bomba de relojería
No saber lo que nos reserva
el futuro
Una batalla continua
Andar en la cuerda floja sin red
de protección
Estar atado para siempre
con cadenas y grilletes
En ocasiones abrumado
vínculo paciente-cuidador, mientras que en otros la carga
y la presión de la enfermedad alteran la dinámica de la
relación y producen un efecto negativo en la intimidad.
Los pacientes y sus cuidadores hacen hincapié en que los
médicos no abordan de manera proactiva sus síntomas, e
incluso manifiestan su sentimiento de insatisfacción con
la respuesta que obtienen del médico cuando le plantean la
cuestión. Los pacientes también reconocen que existe una
clara interacción entre sus limitaciones físicas y su respuesta emocional, según se resume en la figura 2.
Como ya se ha señalado, la depresión es un proceso
comórbido habitual en los pacientes con HAP; tanto los
pacientes como sus cuidadores reconocen el proceso en
sí, al igual que síntomas claros de depresión. En general,
los cuidadores perciben los síntomas de depresión tanto
en el paciente como en ellos mismos. En la prueba de
selección de tarjetas, en la que las tarjetas contienen los diferentes signos clásicos de depresión, en general los pacientes se muestran asustados, aislados y con escasa energía;
en cambio, apenas refieren una pérdida de peso y del apetito (figura 3).
Problemas
para dormir
Falta
de energía
Decaído por
la mañana
Pérdida
de la libido
Dificultad
para recordar cosas
o acontecimientos
Problemas
para concentrarse
Sensación
de aislamiento
Sentimiento
de culpa
Asustado
Deprimido
Estresado
Incomprendido
Tener que arreglárselas con los síntomas físicos clave impide que los
pacientes se esfuercen por afrontar el difícil «bagaje emocional»
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Figura 2. Síntomas físicos experimentados con regularidad
por los pacientes, que entrañan una influencia emocional
sustancial
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Menos experimentado
Más experimentado
Pérdida de peso
Nervioso/
intranquilo
Ningún deseo
de socializarse
Alicaído
por la mañana
Sentimiento
de culpa
Problemas
para dormir
Falta de apetito
Obtención
de escaso placer
en las actividades
Preocupado
por reanudar
la actividad laboral
Pérdida
de la libido
Deprimido
Sensación
de aislamiento
Comer
en exceso/
atracones
Sentimiento
de desesperación
Baja autoestima
Problemas
para concentrarse
Estresado
Falta de energía
Hablar/pensar
con más
lentitud
Miedo a salir
de casa
Sensación
de inutilidad,
de ser despreciable
Dificultad para
recordar cosas/
acontecimientos
Sentimiento
de incomprensión
Asustado
En la encuesta administrada sobre las actitudes de los
pacientes y sus cuidadores ante la búsqueda de información, se puso de relieve que en el momento del diagnóstico la información que se les proporcionaba es muy variable. En algunos casos se les ofrece una información que
representa la «cruda realidad» de la enfermedad, lo que
suscita sentimientos de miedo, mientras que otras veces
se les proporciona información mucho más extensa durante una sesión de consulta mucho más profunda, que tanto
los pacientes como los cuidadores valoran en alto grado.
La mayoría obtiene una comprensión funcional de los problemas cardiacos y pulmonares como consecuencia de la
HAP y, en la búsqueda de dicha información, se forman
una opinión sobre las fuentes. El resumen de la valoración
del grupo sugiere que Internet tendía a ser la fuente menos
fiable, y que el especialista en hipertensión pulmonar,
otros pacientes con la enfermedad y los grupos de apoyo
de HAP eran la fuente más fiable (figura 4). Sin embargo,
el interés por los grupos de apoyo es desigual: algunos
pacientes comentan que tienen la sensación de acudir a
una «peña» (un paciente respondió: «Era muy parecido
a una reunión familiar») y otros, en cambio, consideran
que compartir las experiencias negativas es más deprimente que útil. Casi todos los pacientes y sus cuidadores
expresan su gratitud por el apoyo que de forma continuada prestan las sociedades de HAP a los pacientes cuando
afrontan la enfermedad.
Estas encuestas cualitativas, que son las primeras que
piden la opinión de los cuidadores junto con la de los
pacientes afectados por HAP, han proporcionado conocimientos inestimables sobre la experiencia vital compartida en relación con la calidad de vida. Las encuestas en
curso de fase II tanto en los Estados Unidos como en
Europa ampliarán aún más esta base de conocimientos. Es
de esperar que esto permita que tanto los médicos como
los grupos de apoyo de la HAP, al igual que las sociedades
de HP, ayuden a los pacientes y a sus seres queridos a
orientarse en el curso de esta enfermedad.
28
Figura 3. Resultados
de la prueba de
selección de tarjetas
que demuestra los
efectos más habituales
de la hipertensión
arterial pulmonar y de la
depresión en particular
Menos útil
Internet
Médico no HP
Grupo de apoyo
de HAP
Más útil
Organización
HAP
Otros pacientes
con HAP
Pharma
reps
Especialista en HAP
Conferencia sobre HAP
Enfermera
Figura 4. Opiniones de los pacientes sobre las fuentes
de información de la enfermedad. HAP: hipertensión
arterial pulmonar; médico no HP: no especialista
en hipertensión pulmonar; Pharma reps: representantes
del laboratorio farmacéutico
Conclusión
A menudo, el diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar
deja a los pacientes en un estado de conmoción, pero esto
sólo representa el principio de un largo y a veces difícil
trayecto en el que los pacientes y sus cuidadores tienen que
adaptar su estilo de vida a esta enfermedad progresiva. La
comprensión de la carga física, emocional, social y funcional/práctica a la que se enfrentan los pacientes con HAP y
su influencia secundaria sobre los cuidadores brinda la oportunidad a todos cuantos les proporcionan apoyo y les atienden de hacerlo con mayor eficacia. La investigación cualitativa, al igual que las encuestas emprendidas entre pacientes
y cuidadores en relación con la calidad de vida en la hipertensión arterial pulmonar, proporcionará dicha comprensión
y contribuirá a orientar la investigación cuantitativa y los
esfuerzos de las encuestas en curso cuyo objetivo final es
mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus cuidadores.
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Association PAH patient experience project; Phase I survey data).
SO
LIC
SECCIÓN FORMACIÓN MÉDICA CONTINUADA
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Formación médica continuada
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2013; 2(1): 30-35
FMC
Depresión: más allá de su mera descripción
como una comorbilidad importante
en la hipertensión arterial pulmonar.
Conducta a seguir
Deborah H. McCollister1,
Philippe Weintraub2,
David B. Badesch3
Universidad de ColoradoDenver. Aurora (Colorado),
Estados Unidos.1Coordinadora
principal de investigación
clínica. Pulmonary Hypertension
Center. 2Psiquiatría. 3Profesor
de medicina. Director clínico del
Pulmonary Hypertension Center
La reciente identificación de la depresión como una comorbilidad importante en la hipertensión arterial pulmonar (HAP)1,2 está propiciando una extensa variedad de esfuerzos
para perfeccionar aún más nuestros conocimientos sobre la enfermedad, mejorar la formación sobre ella tanto del paciente como del médico y alentar el reconocimiento inmediato y el diagnóstico y tratamiento apropiados de los individuos afectados. En el presente artículo ofrecemos una actualización sobre la naturaleza y el alcance del problema, y
describimos los esfuerzos en curso y futuros para abordar este importantísimo determinante de la calidad de vida y el posible resultado a largo plazo en pacientes con HAP.
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad poco frecuente y debilitante, caracterizada por un
aumento progresivo de la presión arterial pulmonar y de
la resistencia vascular pulmonar que causa insuficiencia
ventricular derecha y, por último, la muerte3-7. Puesto que
la HAP no se cura, el objetivo primario del tratamiento
sigue siendo el alivio de los síntomas y la prolongación de
la supervivencia. Aunque se ha demostrado que el tratamiento de la HAP con fármacos, como los prostanoides,
los antagonistas del receptor de la endotelina y los inhibidores de la fosfodiesterasa, mejora la capacidad de ejercicio7,8, numerosos pacientes siguen sufriendo una disminución de la calidad de vida, limitaciones graves de la
movilidad, que requieren modificaciones en el estilo de
vida, y un posible aislamiento social. La carga física sustancial que impone la HAP puede traducirse en la pérdida
del empleo, lo que aumenta la preocupación por el reembolso de tratamientos que tienen un coste elevado. Por lo
tanto, con frecuencia los pacientes con HAP acumulan una
serie de factores de estrés vital que se han asociado a la
aparición de depresión, o que los hace más vulnerables a
ella9.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la
depresión es la principal causa de discapacidad, medida
por los años vividos con una discapacidad, y organismos
como el Instituto de Medicina hacen hincapié en que, para
la medicina de los Estados Unidos del siglo xxi, el cribado y el tratamiento de la depresión deben constituir una
prioridad10. Los pacientes con depresión y/o enfermedades
crónicas, como la diabetes mal controlada11,12 y la enfer-
medad cardiovascular13-15, corren mayor riesgo de sufrir
un desenlace adverso y suponen unos costes elevados de
asistencia sanitaria16. Se ha demostrado que el reconocimiento de la compleja interacción existente entre la depresión y las enfermedades crónicas, y su abordaje mediante
intervenciones de colaboración en las que participen
enfermeras y que proporcionen un tratamiento simultáneo
de la depresión y la enfermedad crónica, centrado en el
paciente y basado en guías, mejoran los resultados16.
Es probable que la aplicación de lo que hemos aprendido
sobre la interacción entre las enfermedades crónicas y la
depresión a pacientes con HAP mejore la respuesta al tratamiento y la calidad de vida de éstos.
Prevalencia elevada
de la depresión comórbida
en la hipertensión arterial pulmonar
En un estudio efectuado en dos grandes centros de referencia para la HAP, se demostró que la depresión es habitual en estos pacientes, identificándose síntomas depresivos en el 55% de ellos2. En dicho estudio se utilizó un
instrumento simple y validado, el Patient Health Questionnaire-8 (PHQ-8)17, para determinar la prevalencia y la
gravedad de los síntomas depresivos en pacientes con
HAP. El PHQ-8 es un cuestionario útil para establecer la
presencia de síntomas depresivos en pacientes de atención
primaria y en aquellos con enfermedades físicas; además,
permite identificar no sólo a los individuos con un trastorno depresivo mayor (TDM), sino también a los que están
Palabras clave: trastornos psiquiátricos comórbidos, depresión, capacidad funcional, consecuencias referidas por el paciente, calidad de vida.
Correspondencia: [email protected]
Publicado en Advances in Pulmonary Hypertension. 2012;11(4):227-232.
Agradecimientos/conflicto de intereses: Los autores han participado en una investigación sobre la depresión en la hipertensión arterial pulmonar, que está
financiada con una beca educacional no condicionada de Actelion, Inc. a la Universidad de Colorado-Denver y a la Universidad de Michigan. El estudio se efectuó
de forma independiente, sin la supervisión del patrocinador.
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Los datos del registro REVEAL, un estudio multicéntrico,
observacional, de cohortes, sobre la HAP del grupo I de
la OMS, demostraron que el 25% de los pacientes presentaban antecedentes de depresión18. Este registro se basó en
los antecedentes de depresión referidos por los propios
pacientes, frente al uso de un cuestionario estandarizado
como el PHQ-8, que se asocia a una sensibilidad y una
especificidad apropiadas para la detección de síntomas
depresivos. La diferencia entre la frecuencia autorreferida
de antecedentes de depresión obtenidos de manera no
estándar, y la prevalencia mucho mayor de síntomas
depresivos detectados utilizando un cuestionario como el
PHQ-8, revela la importancia de usar instrumentos validados cuando se efectúa un cribado sistemático de síntomas depresivos en los pacientes con HAP.
Otro hallazgo interesante documentado recientemente a
partir del registro REVEAL es que la depresión afecta con
más frecuencia a mujeres que a hombres con HAP19. Este
hallazgo subraya la importancia especial de un cribado de
mujeres con HAP para la presencia de síntomas depresivos.
Efecto de la depresión
en la hipertensión arterial pulmonar
Incluso con la probable subestimación de los síntomas
depresivos a partir de los datos autorreferidos obtenidos
de forma no sistemática en el registro REVEAL18, en un
análisis se demostró que, de los procesos comórbidos más
habituales experimentados por pacientes con HAP (incluidas la hipertensión arterial, las tiroidopatías y la obesidad), la depresión clínica es el factor pronóstico más
potente de aparición de discapacidad médica20. En otro
estudio en el que se describían las reacciones humanas a
la HAP, se observó que ésta producía ansiedad, depresión,
crisis de pánico, deterioro de la cognición y la memoria y
disminuciones de la función física21. Los efectos adversos
de la depresión sobre la HAP también pueden estar mediados por las alteraciones del sueño. En un estudio reciente,
efectuado por Batal et al., se sugiere que la mala calidad
del sueño es común en pacientes con hipertensión pulmonar (HP) y se correlaciona con la depresión, la disnea y
una mala calidad de vida22.
La depresión comórbida no diagnosticada dificulta que el
médico valore apropiadamente al paciente23, y es probable
que disminuya el cumplimiento terapéutico. La presencia
de depresión también podría afectar a la mención de síntomas y dificultar que el médico establezca el plan correcto de asistencia. Además, la presencia de depresión podría
interferir en la evaluación funcional del paciente. Por
ejemplo, la utilidad del test de marcha de 6 minutos, una
de las pruebas incruentas de referencia para evaluar la
capacidad funcional en la HP, podría ser menor en indivi-
FMC
«en riesgo» con una depresión subsindrómica, clínicamente significativa, y que también pueden requerir un
tratamiento.
duos con depresión comórbida debido a una deambulación
más lenta no sólo por la agravación de la enfermedad, sino
también por la falta de motivación debida a la depresión,
que además podría reducir el cumplimiento con la medicación. Estos efectos de confusión de la depresión sobre
el rendimiento de la prueba de la marcha pueden dar lugar
a una impresión errónea de agravación de la enfermedad
y a la consiguiente prescripción innecesaria de tratamientos de alto coste y con posibles efectos adversos.
En resumen, la interacción entre la HAP y la depresión es
compleja y tiene muchas facetas, y puede tener efectos
negativos importantes sobre la discapacidad médica, el
cumplimiento con la medicación, la descripción del estado funcional, la calidad del sueño y las respuestas emocionales a la enfermedad. Es probable que la aparición de
síntomas depresivos afecte de forma importante a la calidad de vida y que también influya en los resultados, como
la supervivencia, aunque se requieren estudios adicionales
para determinar si esto es verdad.
¿Estamos haciendo lo necesario
para diagnosticar de inmediato
la depresión en pacientes con
hipertensión arterial pulmonar?
Pese a la frecuencia de la depresión como comorbilidad
en pacientes con HAP, en la actualidad en la mayoría de
centros de referencia de HP el cribado formal y el tratamiento de los trastornos depresivos no son una práctica
clínica habitual23,24. La mayor parte de los pacientes se
visitan en su clínica de HP cada 3-6 meses, lo que sitúa al
especialista en HAP en una posición adecuada para reconocer y abordar una posible enfermedad psiquiátrica concomitante. Sin embargo, por desgracia, la evaluación
inadecuada de la depresión y otros trastornos psiquiátricos
comórbidos es la norma, más que la excepción. En un
consultorio ajetreado de HP, el tiempo que se dedica a
cada paciente es limitado; hay que evaluar a los pacientes
con rapidez, deben solicitarse exámenes, y queda muy
poco tiempo para invertir en las necesidades psicosociales
de cada paciente. Además, los especialistas en HAP pueden carecer de la formación suficiente para abordar de
manera adecuada los trastornos psiquiátricos de sus
pacientes.
Efecto potencial de un instrumento
de cribado para la detección
de síntomas depresivos en la
hipertensión arterial pulmonar
Es probable que un cribado sistemático de los pacientes
con HP en busca de depresión mejore su detección en esta
población de pacientes23. Sin un plan para el cribado de
síntomas depresivos y la derivación de los pacientes, la
depresión puede seguir siendo una enfermedad cuyo diagnóstico y tratamiento por parte de los especialistas en
HAP sean insuficientes. En un estudio nuestro reciente2,
encontramos que el 69% de los pacientes con síntomas
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depresivos leves o moderados no recibían tratamiento con
antidepresivos, y que el 50% de los pacientes con síntomas
depresivos graves tampoco eran tratados con un antidepresivo. Es posible que los pacientes con un sufrimiento emocional decidan no solicitar ayuda por temor a la estigmatización, o que intenten resolver este problema por su
cuenta. La depresión puede tener un inicio insidioso, y los
pacientes y los médicos podrían tener dificultades para
discriminar entre los cambios en el estado de ánimo y los
cambios en el estado de salud. Los pacientes seguidos
durante años en una clínica de HP pueden transitar a través
de diferentes estadios de afrontamiento de la enfermedad,
y se necesita una evaluación continuada para detectar
estos cambios potencialmente importantes, que a menudo
representan el inicio de la depresión y/o de otras enfermedades psiquiátricas.
Existen diversos cuestionarios de cribado simples para
detectar los síntomas depresivos, incluidos los Patient
Health Questionnaires de 2, 8, y 9 ítems (PHQ-2, PHQ-8 y
PHQ-9)17,25,26. Se ha observado que el PHQ-8 y el PHQ-9
son sensibles y también específicos para el diagnóstico de
depresión mayor. La administración de estos cuestionarios
sólo requiere algunos minutos, y pueden integrarse en las
evaluaciones de referencia de pacientes hospitalizados y
ambulatorios. Los pacientes pueden completar el cuestionario mientras se encuentran en la sala de espera, de forma
que el médico pueda luego revisar los resultados.
Importancia creciente
de las consecuencias referidas por
el paciente en la investigación clínica
Aunque una parte del tratamiento proporcionado a nuestros pacientes con HP se centra en aumentar su longevidad, muchos de los tratamientos están destinados específicamente a mejorar los síntomas y el estado funcional,
dos componentes esenciales en la calidad de vida relacionada con la salud. En la mayoría de casos, la mejor forma
de evaluar los síntomas y el estado funcional es planteando preguntas directas al paciente. En comparación con las
consecuencias de la enfermedad que son evidentes, como
la supervivencia, las consecuencias referidas por el paciente (patient-reported outcomes [PRO]) representan la perspectiva del paciente sobre la influencia de la enfermedad
y de su tratamiento en su funcionamiento y bienestar cotidianos. Por definición, los PRO son un parámetro de cualquier aspecto relacionado con el estado de salud del
paciente que procede directamente de éste (es decir, sin la
interpretación de las respuestas del paciente por parte de
un médico u otro prestador de asistencia sanitaria)27.
Aunque durante años las evaluaciones de la calidad de
vida se han utilizado como variable secundaria en los
ensayos clínicos, incluidos algunos de los efectuados
sobre HAP28-33, dichas evaluaciones pueden ser infrautilizadas en la aplicación del tratamiento basado en la evidencia. Las variables PRO ofrecen un medio para poder comprender la forma en que los pacientes perciben su salud y
32
el efecto de los tratamientos o los ajustes del estilo de vida
sobre su calidad de vida. Los pacientes pueden completar
estas evaluaciones. Las PRO se han utilizado en el tratamiento de diversos estados patológicos, y es probable que
su aplicación en el ámbito de la HAP aumente. Puesto que
la depresión puede tener una influencia significativa en la
calidad de vida de los pacientes con HAP, será importante determinar lo que éstos refieren desde el punto de vista
de los efectos de su enfermedad sobre el humor, el apetito, la felicidad y la satisfacción.
El establecimiento de un instrumento PRO eficaz depende de su capacidad para evaluar lo que propone, y de si
puede demostrarse que es válido, fiable, sensible y específico. Debido al tiempo, el esfuerzo y el coste que
requiere la creación de un nuevo instrumento PRO, los
que se utilizan en la HAP a menudo se toman prestados
de los que se emplean para otros estados patológicos.
Algunos ejemplos de PRO que se han utilizado habitualmente en los estudios de investigación clínica sobre HAP
son el cuestionario Short Form 36 (SF-36)34,35, el Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ)36
y el EuroQol (EQ-5D) 37. Aunque estos instrumentos
genéricos permiten comparaciones a partir de estados
patológicos, un instrumento más sensible y específico de
la calidad de vida relacionada con la salud podría abordar los retos exclusivos a los que se enfrenta nuestra
población de pacientes. Una variable PRO establecida y
aprobada más recientemente es el Cambridge Pulmonary
Hypertension Outcome Review (CAMPHOR)38, la primera de este tipo desarrollada exclusivamente pensando
en el paciente con HAP. De mayor relevancia para cualquier instrumento futuro diseñado para la HAP será su
capacidad para detectar cambios en las consecuencias
referidas con el transcurso del tiempo. En pacientes con
HAP, el cambio del funcionamiento puede ser gradual, por
lo que sería útil un instrumento sensible a este cambio
para determinar el efecto longitudinal sobre el empeoramiento o la mejoría.
Con la publicación del documento de 2006 US Food and
Drug Administration’s Guidance for Industry (guía de la
FDA para la industria farmacéutica), titulado «Variables
referidas por el paciente: uso en el desarrollo de fármacos
para respaldar las afirmaciones sobre el beneficio del tratamiento mencionadas en la ficha técnica», la visibilidad
de estas variables utilizadas en los ensayos clínicos cada
vez es mayor. Por ejemplo, entre enero de 2005 y diciembre de 2008, Rahimi et al. describieron un aumento de casi
el doble (hasta el 16%) del número de estudios sobre
enfermedades cardiovasculares que usaron PRO39. Probablemente constataremos esta misma tendencia en los ensayos clínicos sobre HAP, ya que los beneficios considerados significativos por el paciente pueden considerarse
valiosos para determinar el éxito de un fármaco de desarrollo reciente y del laboratorio farmacéutico fabricante.
No obstante, lo importante reside en el mayor reconocimiento y evaluación de consecuencias previamente no
reconocidas, como la calidad de vida.
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Derivación para el tratamiento
de la depresión
El cribado universal de la depresión en pacientes con HP
debe acompañarse de un plan de derivación para la evaluación y el tratamiento adicionales, en caso necesario.
Esto podría implicar la comunicación con el médico de
cabecera del paciente, o quizá la derivación a un especialista, como un psiquiatra. Dicho plan garantiza que los
pacientes afectados se someterán a una evaluación más
exhaustiva de la depresión y podrán acceder a recursos de
tratamiento, si lo necesitan, incluida la opción farmacológica y/o de psicoterapia. La elección del tratamiento puede depender de los recursos disponibles y de las preferencias del paciente. Un importante componente en cualquier
evaluación lo constituye el examen del riesgo de suicidio,
que es una complicación grave de la depresión.
Nuestros colegas en la especialidad de oncología están
tomando la iniciativa, ya que consideran fundamental el
reconocimiento y la derivación inmediatos de los pacientes con problemas psicosociales. Empezando en 2012, se
exigirá que todos los programas oncológicos que soliciten
acreditación de la American College of Surgeons Commission on Cancer (CoC) sometan a un cribado y una
evaluación a los pacientes para identificar los problemas
psicosociales que les impiden progresar durante y después
del tratamiento. El nuevo estándar requerirá además que
todos los programas oncológicos acreditados por la CoC
cuenten con servicios psicosociales en el mismo centro o
estén dotados para conectar a los pacientes con los recursos apropiados40.
Tratamiento
Cuando en el examen de cribado se detecta que un paciente presenta síntomas que sugieren depresión clínicamente
significativa, es esencial un sistema que garantice una eva-
FMC
Interés internacional sobre
el reconocimiento de la depresión
en la hipertensión arterial pulmonar
Con el reconocimiento de la fuerte influencia que la depresión y el sufrimiento pueden tener como comorbilidad en
la HAP, recientemente la Pulmonary Hypertension Association (PHA) ha iniciado una encuesta internacional para
estudiar los efectos emocionales en esta patología. Este
proyecto tiene un liderazgo en Europa y los Estados Unidos, y se espera que permita comprender mejor lo que los
pacientes consideran como el efecto de la depresión sobre
su capacidad para afrontar la HAP. El objetivo principal de
la investigación es entender el efecto emocional de vivir
con la enfermedad, desde la perspectiva tanto del paciente
como del médico. Esta comprensión cualitativa servirá para
facilitar una encuesta cuantitativa en línea que permita la
cuantificación de estas necesidades. En último término, el
objetivo es conseguir que los pacientes con HAP puedan
reconocer las necesidades emocionales asociadas a la enfermedad y darse cuenta, además, de que disponen de ayuda.
luación, tratamiento y seguimiento apropiados23. Debido
al estigma con frecuencia asociado al diagnóstico de
depresión y a las enfermedades mentales en general, es
importante que el médico ofrezca psicoeducación al
paciente, haciendo hincapié en que, al igual que la HAP,
la depresión es una enfermedad con una morbimortalidad
considerable, además de un posible factor de riesgo para
un peor pronóstico de la enfermedad primaria. También
debemos recalcar a los pacientes que recuperarse de una
depresión no es una simple cuestión de voluntad, ya que,
según los datos de investigación actuales, se considera que
los factores genéticos, biológicos, psicológicos y/o sociales pueden causar anomalías cerebrales, al igual que en las
enfermedades no psiquiátricas, que no pueden aliviarse sin
tratamiento.
Los pacientes en quienes, a partir del examen de cribado,
se sospecha una depresión deben someterse a una evaluación formal para establecer la presencia de un trastorno
depresivo y determinar el tipo y nivel apropiado de tratamiento cuando esté indicado desde el punto de vista clínico. Un componente importante de cualquier evaluación
es la valoración del riesgo de suicidio, que es una complicación mayor de la depresión. Además, los individuos
deprimidos a menudo sufren otras enfermedades psiquiátricas, como trastornos de ansiedad y dependencia de
sustancias, que pueden contribuir a la depresión o exacerbarla.
Dada la heterogeneidad en los tipos de factores que inducen
depresión, los muy diversos grados de gravedad de la enfermedad, la importante variabilidad en la respuesta al tratamiento y las mayores tasas de resistencia al tratamiento en
pacientes con enfermedades crónicas, es necesario disponer
de múltiples opciones de tratamiento para tratar de forma
óptima a cada paciente. Hasta cierto punto, la elección de
psicoterapia y/o fármacos puede depender de los recursos
disponibles y las preferencias del paciente. Por otra parte,
los conocimientos y el nivel de confianza de los médicos
por lo que respecta a la prescripción de fármacos antidepresivos para sus pacientes son muy variables.
En muchos de los casos más leves de depresión que sólo
requieren medicación, el médico de cabecera puede proporcionar el tratamiento. En los casos graves, más complejos, con una comorbilidad psiquiátrica considerable y
preocupaciones relacionadas con el suicidio, está indicada
la derivación a un psiquiatra o a otro profesional de salud
mental. En algunas consultas cuentan con profesionales
de salud mental para evaluar y tratar a los pacientes. En
otros ámbitos, a veces la relación directa entre el médico
de atención primaria y los profesionales de salud mental
puede contribuir a coordinar eficazmente el tratamiento de
la enfermedad primaria y la depresión comórbida del
paciente.
En la actualidad, existen múltiples fármacos aprobados
por la FDA para el tratamiento del trastorno depresivo
mayor, así como tratamientos psicosociales, entre ellos la
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terapia cognitivo-conductual y la terapia interpersonal,
que han demostrado ser muy eficaces en el tratamiento de
la enfermedad.
También están surgiendo nuevas y prometedoras intervenciones con una menor base de evidencia pero que deben
considerarse como posibles estrategias. Por ejemplo, se
reconoce de forma creciente que los pacientes con enfermedades crónicas graves pueden verse beneficiados por
los grupos de apoyo, en los que otros individuos con la
misma enfermedad pueden tener un efecto terapéutico
positivo debido a su capacidad para mostrar empatía con
el sufrimiento de un paciente con la misma patología.
Otros individuos con la enfermedad también pueden ofrecer una guía sobre cómo han aprendido a afrontar muchos
de los retos a los que se enfrentan los pacientes con HAP.
Y en la era de Internet, los grupos de discusión y foros
online también permiten que el paciente comparta sus
experiencias y que disminuya su sensación de aislamiento.
Otra intervención nueva, potencialmente beneficiosa y
prometedora para la depresión, es el ejercicio físico, ya
que se ha constatado que reduce el estrés y la ansiedad41.
El registro REVEAL demuestra que algunos de nuestros
pacientes tienen sobrepeso, con un índice de masa corporal medio de 28,918. En pacientes con HP grave, Mereles
et al.42 completaron un programa aleatorizado, con una
supervisión estrecha, de 15 semanas de duración, de ejercicio físico diario destinado a pacientes con HP grave42, y
demostraron que la capacidad de ejercicio y la calidad de
vida mejoraban significativamente con el uso de un programa de entrenamiento en el ejercicio. En consecuencia,
es lógico suponer que el ejercicio puede ser eficaz para el
tratamiento de las enfermedades psiquiátricas comórbidas
que sufren nuestros pacientes, aunque se requieren estudios futuros para examinar su eficacia y tolerabilidad en
pacientes con HAP y determinar el mejor tipo de ejercicio
y su intensidad para que alivie de forma óptima los síntomas de depresión en nuestros pacientes.
Otro importante aspecto para un tratamiento eficaz de la
depresión en la HAP es la coordinación entre el tratamiento de las enfermedades físicas y el de las enfermedades
mentales, psiquiátricas. Un estudio reciente, efectuado por
Katon et al.16, ha evidenciado la importancia de una intervención de colaboración que incluya un seguimiento
proactivo por parte de enfermeras especializadas que trabajan directamente con los médicos, integrando el tratamiento de la enfermedad física y psiquiátrica, y utilizando
pautas de tratamiento individualizadas, guiadas por el
principio del tratamiento hacia un objetivo. Usando esta
estrategia, para cada paciente se traza un plan de tratamiento individualizado y un objetivo que alcanzar. Los
protocolos de tratamiento guían los ajustes de los fármacos de uso habitual, y se proporciona un mayor apoyo de
enfermería para el autotratamiento de los pacientes que no
alcanzan los objetivos especificados. Por ejemplo, los
autores de este estudio utilizaron la escala PHQ-9 para
valorar la depresión. Si durante la evaluación un paciente
34
no demuestra una mejoría de los síntomas de depresión a
través de la puntuación obtenida en el PHQ-9, interviene
el equipo de asistencia sanitaria, proporcionando educación que incluye la automonitorización, la activación conductual, un ajuste del objetivo y la resolución de problemas para mejorar el cumplimiento de la medicación y el
autotratamiento. Acto seguido, el paciente recibe materiales de autocuidados, como un manual sobre la depresión
y un vídeo sobre su tratamiento, un folleto y otros materiales sobre el manejo de las enfermedades crónicas y dispositivos de automonitorización apropiados para su enfermedad crónica. Las reuniones semanales con el equipo de
trabajo por caso con la presencia de enfermeras y médicos
permiten una revisión de la medicación y, si es necesario,
su ajuste para alcanzar los objetivos clínicos específicos
del paciente. Dicha intervención ha mejorado los resultados médicos y los síntomas depresivos en pacientes con
diabetes y/con o coronariopatía y depresión comórbida.
El futuro
Entre las preguntas importantes que aún no han sido respondidas figuran las siguientes: ¿Cuáles son las asociaciones entre los síntomas depresivos y la capacidad funcional? ¿Es la depresión un factor de riesgo de agravación de
la HAP (como se ha demostrado en la insuficiencia cardíaca), un acontecimiento secundario desencadenado por
el inevitable deterioro de la capacidad funcional, o puede
ser tanto una causa como la reacción a la progresión de
la enfermedad? En la HAP, ¿supondría el tratamiento de la
depresión una diferencia en la supervivencia? Si, como se
ha observado en la insuficiencia cardíaca izquierda, la
incidencia de síntomas depresivos en pacientes con HAP
influye significativamente en el estado funcional y la calidad de vida, así como en el riesgo de agravamiento de los
síntomas, ¿puede su detección precoz y la instauración de
un tratamiento apropiado tener un efecto significativo
sobre los resultados globales de nuestros pacientes? ¿Hay
un fármaco de elección para pacientes con HAP? ¿Son los
tratamientos no farmacológicos (es decir, el tratamiento
cognitivo-conductual, el tratamiento interpersonal, el tratamiento de soporte, la psicoeducación, los grupos de apoyo, la rehabilitación pulmonar y los consejos) tanto o más
eficaces que el tratamiento farmacológico en nuestros
pacientes? ¿Es necesaria una combinación de fármacos y
tratamientos psicosociales para obtener un resultado favorable, como se ha demostrado en ciertos subgrupos de
individuos deprimidos sin enfermedades físicas?
Conclusión
La reciente identificación de la depresión como una
comorbilidad importante en pacientes con hipertensión
arterial pulmonar exige poner en marcha intervenciones
dirigidas a esta enfermedad y basadas en lo que hemos
aprendido sobre el efecto perjudicial que tiene la depresión sobre los resultados del tratamiento de otras enfermedades físicas crónicas. Un mayor conocimiento sobre la
depresión a través de la educación tanto de los pacientes
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enfermedad, el reconocimiento inmediato de los síntomas,
un diagnóstico preciso y oportuno, una derivación apropiada y una estrategia coordinada de colaboración en el
tratamiento de pacientes con síntomas depresivos probablemente mejorarán su calidad de vida.
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Mesa redonda
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2013; 2(1): 36-40
Hipertensión arterial pulmonar:
el punto de vista de los pacientes
P. Escribano
I. Delgado
T. Lombardo
A. Parra
P. Sanz
J. Fuertes
La hipertensión pulmonar es una enfermedad debilitante que limita la capacidad de realizar tareas cotidianas y tiene un impacto negativo no sólo en el plano físico, sino también en el emocional, familiar, laboral,
social y económico. Para intentar aproximarse a la realidad que impone esta enfermedad a los propios
pacientes y a sus familiares, se celebró en el Hospital 12 de Octubre de Madrid una mesa redonda sobre
la hipertensión pulmonar desde el punto de vista del paciente, que fue moderada por la Dra. Pilar Escribano, profesora asociada de cardiología de la Universidad Complutense de Madrid y Coordinadora de la
Unidad Multidisciplinar de hipertensión pulmonar del Hospital Universitario 12 de Octubre. El acto contó
con la intervención de diversos profesionales sanitarios que, desde diferentes ámbitos, atienden a pacientes con esta enfermedad, como la Dra. Paz Sanz Ayán, profesora asociada de rehabilitación de la Universidad Complutense de Madrid y especialista en rehabilitación del Hospital 12 de Octubre, y Asunción Parra
García, diplomada universitaria de enfermería y enfermera experta en la Unidad de Hipertensión Arterial
del Hospital 12 de Octubre. La voz de los pacientes estuvo representada por Irene Delgado, presidenta de
la Asociación Nacional de Hipertensión Pulmonar, Juan Fuertes, coordinador de la Asociación Nacional de
Hipertensión Pulmonar, y Toñi Lombardo, en representación de la Fundación contra la Hipertensión Pulmonar. Mediante audioconferencia, participó asimismo el Dr. Fernando Torres, jefe de los Programas de Trasplante Pulmonar e Hipertensión Pulmonar del UT Southwestern Medical Center de Dallas (Estados Unidos).
Dra. Pilar Escribano: ¿Qué supuso para vosotros recibir
el diagnóstico de hipertensión pulmonar (HP)?
Irene Delgado: Un impacto tremendo y un cambio brusco en mi vida, sobre todo porque cuando se me diagnosticó había mucha menos información sobre la enfermedad
y básicamente se pensaba que recibir ese diagnóstico era
una sentencia de muerte. Tras ese primer momento, y
después de recibir la información oportuna, tuve que
empezar a hacer cambios importantes en mi vida, tanto
personales como laborales y sociales.
Toñi Lombardo: Para mí, inicialmente, fue un alivio. Al
tener el diagnóstico, al menos podía saber lo que me
pasaba. Pero luego, cuando empiezas a profundizar en la
información que existe sobre la enfermedad, sobre todo
a través de Internet, te invade un miedo atroz. Más tarde,
por suerte, el miedo dio paso a la esperanza, cuando por
fin pude empezar a ser tratada en un centro de referencia.
Dra. Pilar Escribano: ¿Qué se puede mejorar en el proceso de información que recibe el paciente en el momento del diagnóstico?
Toñi Lombardo: En nuestra fundación solemos recibir
comentarios y quejas de los pacientes en relación con la
escasa información que han recibido por parte de sus
36
médicos. Muchos nos dicen que el médico únicamente se
ha centrado en destacar la gravedad del proceso y su incurabilidad, sin ofrecer muchas más alternativas ni esperanzas. En este sentido, nuestra principal petición es que el
médico que debe enfrentarse a esta situación se ponga en
la piel del paciente y sea más receptivo y más activo,
facilitando el acceso de éste a un centro de referencia
donde tengan más conocimientos sobre la hipertensión
pulmonar.
Irene Delgado: Lo que exigimos de los médicos es, sobre
todo, información correcta y que huyan de fatalismos, ya
que se sigue diciendo que la HP es una enfermedad sin
tratamiento, cuando en realidad en estos últimos años
estamos asistiendo a nuevas oportunidades que permiten
prolongar y mejorar la vida de los pacientes. Si un médico no sabe lo suficiente sobre esta enfermedad, al menos
debería hacer una rápida derivación a un especialista,
porque eso ahorra muchos sustos.
Dra. Pilar Escribano: ¿Y es mejor la relación o comunicación entre el paciente y el personal de enfermería?
Asunción Parra: Sí, creo que sí. Habitualmente los
pacientes tienen mucha más confianza con el personal de
enfermería y se sienten más cómodos y animados para
preguntarles dudas. Se nos pide que les escuchemos, les
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apoyemos y se lo expliquemos todo con palabras más
cercanas y sencillas. Sin duda, por nuestra cercanía con
el paciente, tenemos un contacto más directo y fluido. Yo
debo tratar con muchos pacientes que están iniciando el
tratamiento con prostaciclinas, y en mi caso concreto es
fundamental darles ánimos, explicarles todos los cambios que van a experimentar y asesorarles sobre la evolución de la enfermedad. Nuestra misión es, esencialmente, intentar ofrecerles una mayor calidad de vida,
independientemente del tratamiento al que estén sometidos.
Dra. Paz Sanz: La rehabilitación aporta sobre todo eso,
una mejora en la calidad de vida. Atendemos a personas
que, desde que reciben el diagnóstico, tienen asumido que
no pueden hacer ningún tipo de esfuerzo físico, de forma
que cuando se incorporan a nuestra unidad y empiezan a
moverse y a ejercitarse muestran una gran alegría. Para
ellos es un paso grandísimo, sobre todo porque se incorporan a un programa de rehabilitación en el que están
totalmente vigilados, y ganan confianza y seguridad sobre
sus posibilidades de desarrollar una actividad física «normal». Les enseñamos que pueden realizar ejercicio físico
controlado y pautado, y aprenden a conocer mejor sus
límites y sus posibilidades. Todo esto normaliza su situación vital de cada día y, además, tiene consecuencias muy
positivas desde el punto de vista psicológico. Les ayudamos a que puedan introducir algo de actividad física en
su vida y eso, en definitiva, contribuye a que se sientan
más normales, menos enfermos.
Dra. Pilar Escribano: Aunque yo he tenido que enfrentarme en muchas ocasiones al momento de dar el diagnóstico de HP, sigue planteándome muchos problemas,
sobre todo por el dispar nivel de información con el que
llegan los pacientes a mi consulta. Básicamente, hay tres
aspectos en el momento del diagnóstico que me siguen
planteando problemas: 1) el pronóstico vital, por el que
preguntan todos los pacientes, y para el que, sin embargo,
no tenemos una respuesta definitiva ni satisfactoria; 2) la
imposibilidad del embarazo, que hace que a muchas
mujeres, cuando reciben el diagnóstico, dejen de importarles por completo todas las demás cosas (de hecho, no
suelen escuchar nada más de lo que tenga que comunicarles el médico), y 3) la situación laboral presente y
futura del paciente, que se halla total y negativamente
comprometida por la existencia de la enfermedad.
Juan Fuertes: En relación con este último aspecto, nos
encontramos con una traba administrativa importante, ya
que muchas veces la persona que se encarga de juzgar si
un paciente con HP es subsidiario de una incapacidad
laboral no sabe bien en qué consiste esta enfermedad y
cuál es su evolución. A este obstáculo se le suma el
hecho de que en España tenemos 17 administraciones
distintas, y cada una de ellas se rige por unos criterios
propios de evaluación de la incapacidad y tiene un conocimiento diferente de lo que son las enfermedades raras.
Cuando un paciente con HP llega a un tribunal en el que
se va a valorar su capacidad laboral y las ayudas a las
que puede acogerse, lo que se evalúa son aspectos que,
en realidad, no tienen que ver directamente con la hipertensión pulmonar. En estos tribunales no se suele atender
a las peculiaridades propias que presenta la HP, lo que
aumenta los problemas a los que debe enfrentarse el
paciente: falta de acceso a ayudas económicas, mayor
sensación de «invisibilidad» y de incomprensión social
ante su enfermedad, más incertidumbre y dudas sobre su
futuro y el de su familia, desconfianza ante la posibilidad
de encontrar colaboración... Se sienten tan indefensos
que es muy habitual que no tengan «confianza» en las
asociaciones de pacientes y se alejen de ellas, o que,
cuando acuden a nosotros, no sepan muy bien ni qué
preguntarnos.
Dra. Pilar Escribano: Una vez que se inicia el tratamiento y, sobre todo, cuando se requieren terapias que te obligan a «vivir enganchado a una máquina», ¿cómo se vive
esta situación?
Irene Delgado: Depende mucho del tamaño del aparato
que te toque llevar. En mi caso, era relativamente pequeño y discreto, aunque me causaba un gran dolor. Estuve
6 años enganchada a ese aparato; sin embargo, a pesar de
los sufrimientos, a él le debo la vida y la estabilidad de
mi enfermedad. Llevar una máquina aumenta tu sensación de incomprensión y aislamiento social. Hace que te
acuerdes las 24 horas al día de que estás enferma.
Toñi Lombardo: Yo he tenido suerte, ya que aún no he
precisado un tratamiento de este tipo. En cualquier caso,
depender de unas pastillas para poder vivir ya supone un
problema..., pero bendito problema que te asegura la vida,
y de cierta calidad.
Dra. Pilar Escribano: ¿Expresan los pacientes que usan
estos dispositivos algunas quejas o demandas específicas
de atención?
Irene Delgado: Se sienten más vulnerables, más enfermos. Consciente o inconscientemente, consideran que si
están en tratamiento con una prostaciclina es porque su
evolución no es satisfactoria. Además, se suelen quejar
mucho de dolor, así como de la imposibilidad de compatibilizar este tratamiento con la vida laboral y social. Crea
mucha dependencia.
Asunción Parra: Desde mi experiencia en enfermería, la
principal sensación que expresan los pacientes que inician el tratamiento con un dispositivo de este tipo es de
terror. Tras este primer sentimiento de miedo, el siguiente es el de incapacidad.
Los pacientes creen que nunca serán capaces de aprender
a utilizar la máquina y acostumbrarse a su uso. Cuando
se inicia el tratamiento con un dispositivo de prostaciclina sistémica, es fundamental apoyar al paciente para que
supere el miedo e intentar convencerle de que la incapaAdvances in Pulmonary Hypertension
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cidad asociada al uso del dispositivo es menor de la que
ahora le parece. Poco a poco lo va a integrar en su vida
ordinaria. Al paciente debemos darle confianza y calma,
asegurándole que siempre podrá contar con nosotros para
resolver cualquier duda que se le plantee. En nuestra unidad hacemos lo posible para que tanto el cuidador principal como el propio paciente aprendan a utilizar los dispositivos, pero dando siempre el protagonismo principal
al paciente: el cuidador debe tener un papel secundario,
siendo el paciente el que, siempre que sea posible, se
responsabilice de su tratamiento. Otro aspecto importante y sobre el que incidimos especialmente es el de hacer
que el paciente comprenda que ese tratamiento es bueno
para él, que lo necesita para vivir y para vivir mejor. En
definitiva, intentamos que el paciente asuma esta terapia
y crea en ella.
Dra. Pilar Escribano: ¿Y qué pasa si se les estropea el
dispositivo?
Asunción Parra: Es cierto que eso puede suceder, pero
es muy infrecuente. En los últimos años los dispositivos,
tanto para tratamiento subcutáneo como para terapia
intravenosa, han mejorado significativamente y se han
reducido mucho los efectos secundarios asociados; además, cada vez sabemos mejor cómo afrontar las posibles
situaciones negativas que pueden darse. Como recomendación general, aconsejamos no esperar a tener las dos
bombas estropeadas para solicitar que sean reparadas.
Dra. Pilar Escribano: Hasta hace algunos años, el primer
y único tratamiento que podíamos prescribir a nuestros
pacientes eran las prostaciclinas. Por suerte esta situación
ha cambiado, pero eso nos plantea algunos problemas con
los pacientes, que no suelen asumir bien el tener que iniciar este tipo de tratamiento; siempre les parece demasiado pronto, y tienden a esperar lo máximo posible antes
de iniciar esta terapia. Sin embargo, cuando su uso ya es
inevitable, nos enfrentamos a varios problemas recurrentes: la sensación de dependencia de la máquina, el miedo
al entorno y las consecuencias laborales. Todos estos
aspectos, y otros de aparentemente menor trascendencia,
los tenemos en cuenta a la hora de pactar con cada paciente el tipo de dispositivo que puede ser más adecuado para
él. Sin embargo, los aspectos más íntimos no siempre se
pueden abordar correctamente; quizás en las asociaciones
de pacientes sea más sencillo plantear estos aspectos.
Irene Delgado: Sobre todo en lo que respecta a la esfera
sexual, tampoco es muy frecuente que los pacientes nos
planteen sus dudas.
Dra. Pilar Escribano: ¿Y cómo se aborda la ansiedad y
la depresión que habitualmente acompañan a estos
pacientes?
Toñi Lombardo: La HP es una enfermedad que genera
bastante ansiedad, sobre todo en las primeras fases. Lo
cierto es que la ansiedad y la depresión te acompañan casi
38
indefectiblemente a lo largo de todo el proceso. Por otro
lado, topamos con la incomprensión de muchos médicos,
que no entienden por qué estamos deprimidos o tenemos
ansiedad. Los especialistas en HP y los profesionales de
enfermería que trabajan en este ámbito sí suelen tener en
cuenta estos trastornos, pero no sucede lo mismo con
otros médicos a los que debemos acudir; un cardiólogo,
un neumólogo no especializado en HP o un médico de
cabecera no suelen entender por qué estamos sujetos a un
mayor riesgo de sufrir una depresión o ansiedad.
Dra. Pilar Escribano: ¿Qué pensáis sobre la posibilidad
de incluir un psicólogo dentro del equipo multidisciplinar
que maneja la HP?
Toñi Lombardo: Sería algo muy positivo: nos ayudaría a
sentirnos mejor y a enfrentarnos con más recursos a los
obstáculos emocionales de la HP.
Irene Delgado: Sería una ayuda inestimable. En nuestra
asociación, desde que tenemos un psicólogo, los pacientes lo agradecen, y lo demandan mucho. El asesoramiento de un psicólogo es esencial en una enfermedad de estas
características, con un pronóstico grave, crónica y rara.
Juan Fuertes: Lo que resulta inaceptable es que desde el
Sistema Nacional de Salud (SNS) no se ofrezca una atención formal a la esfera emocional del paciente con HP.
En la Asociación Nacional de Hipertensión Pulmonar
siempre nos hemos ocupado y preocupado por este aspecto, y entre otras cosas hemos corroborado, por ejemplo,
que la atención especializada de enfermería supone una
mejora significativa en la calidad y esperanza de vida del
paciente. En estos momentos, estamos participando activamente en distintos estudios que están tratando de evaluar el impacto que tiene lo emocional en la progresión
de la HP y en los indicadores de calidad de vida. En uno
de estos estudios se ha observado que los pacientes que
han tenido un apoyo especializado en el manejo de trastornos emocionales asociados a la HP obtienen mejores
resultados en el test de la marcha de los 6 minutos que
los pacientes control, así como mejores puntuaciones en
los principales indicadores de calidad de vida. Estamos
tan convencidos de las ventajas que tiene ofrecer apoyo
emocional a los pacientes que apostamos por hacer una
búsqueda proactiva de estos problemas; es decir, no queremos esperar a que el paciente nos pida ayuda, porque
ése no es su proceder habitual, sino que desde la propia
Asociación indagamos los posibles trastornos o déficits
emocionales en cada caso, para adoptar precozmente
medidas de apoyo. En el programa de atención que tenemos es el propio psicólogo el que da el primer paso y
ofrece su colaboración a los pacientes, algo que nos está
dando muy buenos resultados.
Sin embargo, lo ideal sería poder contar dentro del SNS
con psicólogos que estuviesen «a nuestra disposición» y
que contaran con una buena formación, especializada. La
realidad, en cambio, está marcada por un enorme retraso
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en el acceso a estos especialistas, por un déficit de expertos en este ámbito, por la escasa formación de los médicos generales sobre los aspectos emocionales (y también
sobre los físicos) de la HP, por la inexistencia de ayudas
para cubrir estas demandas... Es muy importante que los
profesionales de salud mental que están en contacto con
estos pacientes tengan una formación previa sobre la
enfermedad, pero ahora mismo la única manera de proporcionar esta formación es haciéndolo directamente
nosotros desde la Asociación.
Dra. Pilar Escribano: ¿Cómo puede influir la rehabilitación en la mejora de los trastornos depresivos y de ansiedad?
Dra. Paz Sanz: Tiene una función determinante y muy
positiva. Antes de iniciar nuestro programa de rehabilitación, que se prolonga durante unos dos meses, se les pasa
a todos los pacientes un cuestionario de calidad de vida,
que se repite al finalizar las sesiones. Gracias a estos
cuestionarios hemos comprobado que la calidad de vida
del paciente mejora mucho tras la rehabilitación, con
hallazgos estadísticamente significativos en la mejoría de
la depresión, algo especialmente importante si tenemos
en cuenta que casi la mitad de los pacientes a los que
atendemos están diagnosticados de síndrome depresivo.
La relación que se establece entre médico y paciente
durante esos dos meses se estrecha mucho y se hace muy
cercana, y esto casi nos permite cumplir una función de
psicólogos. En este sentido, destacaría la utilidad que tiene el hecho de que antiguos pacientes que han pasado por
el programa vengan a visitarnos, puesto que sirven de
ejemplo y estímulo para los demás. Igualmente, es muy
positivo concentrar en una misma sala a pacientes que
están en distintas fases de la enfermedad, porque eso a
muchos les ayuda a prever cómo será la evolución de su
trastorno y a prepararse física y psicológicamente para
afrontarlo.
Asunción Parra: Enfermería es, ahora mismo, el colectivo que más y mejor se está ocupando de atender el aspecto psicológico del paciente con HP. Nos cuentan muchas
cosas que no se atreven a comentarle al médico, nos confiesan su temor, notamos su ansiedad. Nosotros, por nuestra parte, les ofrecemos comprensión e información, y les
insistimos en que no están solos y que no son los únicos
que están en esa situación, que hay más personas como
ellos. Todo esto los tranquiliza y les da más confianza.
Dra. Pilar Escribano: Como médico, debo confesar que
el aspecto emocional del enfermo con HP me resulta
especialmente difícil de manejar, sobre todo por falta de
tiempo. Aunque antes recomendaba que visitaran a algún
psiquiatra o psicólogo, he aprendido que tal vez ésta no
sea la mejor solución, sobre todo si acuden a un profesional que no tiene conocimientos sobre la HP. Debemos
asumir que nos enfrentamos a una enfermedad grave,
crónica y en la que lo emocional no siempre está bien
cubierto desde el SNS. Ante esta situación, considero
esencial que podamos ayudar al paciente a que, al menos,
recupere su dignidad.
Dra. Paz Sanz: La rehabilitación es fundamental para
la consecución de este objetivo, puesto que el enfermo
gana seguridad para llevar a cabo ciertas actividades
físicas básicas en la vida diaria. También es indispensable el psicólogo, siempre y cuando se integre dentro
del equipo multidisciplinar que atiende al paciente y
tenga formación sobre las características y consecuencias de la HP.
Dra. Pilar Escribano: Otro obstáculo importante que
deben superar los pacientes y sus familiares es el impacto negativo de la enfermedad desde el punto de vista económico. ¿Están bien cubiertas sus necesidades por parte
del SNS? ¿Reciben el apoyo necesario? ¿Están los tratamientos suficientemente cubiertos por la Seguridad
Social?
Juan Fuertes: Son muchos los problemas que surgen en
este ámbito. El principal tiene que ver con el hecho de
que el propio diagnóstico de la enfermedad suele hacerse de forma muy tardía. Y es que, conforme evoluciona
el paciente hacia fases más graves de la enfermedad, se
reduce su capacidad laboral y, por tanto, los ingresos que
puede obtener. Por término medio, se estima que los
pacientes con una clase funcional I ya registran un descenso aproximado del 35% en sus ingresos, y esta reducción se acentúa conforme se pasa a clases funcionales
más avanzadas, hasta el punto de que se ha llegado a
documentar una pérdida del 95% de los ingresos cuando
se alcanza una clase funcional IV. Si a todo esto le sumamos los pacientes que no son diagnosticados a tiempo,
los que ni siquiera son diagnosticados y los que no reciben la medicación adecuada pese a contar con el diagnóstico de HP, el impacto económico de la enfermedad
es tremendo. Y no sólo afecta al propio paciente, sino
que también tiene repercusiones negativas en la economía familiar: una familia con un paciente diagnosticado
de HP puede experimentar una pérdida del 73% de los
ingresos familiares. Muchas veces el paciente debe abandonar su trabajo, y también es frecuente que pierda su
empleo el cuidador principal de la familia.
Dra. Pilar Escribano: Y ante esta situación, ¿cómo están
actuando las autoridades sanitarias?
Juan Fuertes: Tristemente, las autoridades sanitarias no
son conscientes del ahorro que supone diagnosticar y tratar adecuadamente esta enfermedad. La introducción de
recortes a corto plazo en este ámbito representa una pérdida y un daño brutal para la sociedad a medio y largo
plazo. Tampoco se dan cuenta de que, a pesar de que la
HP es una enfermedad rara, con estas medidas extremas
de ahorro se está provocando un problema de salud pública: que en España hasta un 70% de los pacientes con HP
estén infradiagnosticados y/o infratratados constituye un
problema de salud pública. Además, sólo atienden al gasAdvances in Pulmonary Hypertension
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to farmacéutico en concreto, pero no evalúan sus repercusiones positivas; es cierto que el tratamiento de un
paciente con prostaciclinas de administración sistémica
puede alcanzar los 150.000-170.000 euros al año en las
formas más graves, pero resulta necesario para preservar
la vida del paciente, y debe formar parte de la cobertura
sanitaria como en todos los países europeos de nuestro
entorno. No puedo comprender que las autoridades sanitarias estén racaneando en la adecuada atención de la
salud de estos pacientes e impongan únicamente medidas
de ahorro cortoplacistas.
Dra. Pilar Escribano: ¿Ha mejorado el proceso de derivación de los pacientes hacia un especialista adecuado o
un centro de referencia?
Toñi Lombardo: No, al revés, estamos asistiendo a un
retroceso importante. Cada vez tenemos más dificultades
para llegar antes al centro y al experto de referencia.
Juan Fuertes: La evidencia científica confirma que la
existencia de centros de referencia y de un sistema de
atención bien organizado, con estamentos bien establecidos, optimiza el manejo clínico y el coste asociado de
la enfermedad. Aunque el tratamiento farmacológico de la
40
HP es caro, tratar adecuadamente la enfermedad compensa, incluso económicamente. No olvidemos, además,
que los costes de los propios fármacos innovadores se
han reducido hasta límites insospechados, llegando
incluso a competir en precio con los genéricos. Por eso,
creo que hay que potenciar e incentivar la investigación
en HP, así como establecer estructuras de atención más
próximas a las demandas de los pacientes.
Fernando Torres: Como conclusión de esta interesante
charla, me gustaría destacar que las experiencias, inquietudes, progresos y obstáculos que se han apuntado en esta
mesa no son propios ni exclusivos de España. Es una
realidad universal, que también estamos sufriendo en
Estados Unidos.
De todo lo que se ha comentado, básicamente me gustaría
insistir en un déficit habitual en nuestra práctica clínica:
la falta de sensibilidad y de tiempo para abordar los problemas emocionales de los pacientes. Nos solemos centrar en los problemas físicos, y obviamos la atención psicosocial. También querría subrayar la necesidad de
desarrollar redes y programas de colaboración y de formación para los profesionales sanitarios no especializados en HP que están más próximos a los pacientes.
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NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Volibris 5 mg comprimidos recubiertos con película. Volibris 10 mg comprimidos recubiertos
con película. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Volibris 5 mg comprimidos recubiertos con película: Cada
comprimido contiene 5 mg de ambrisentan. Excipiente(s) con efecto conocido: cada comprimido contiene aproximadamente
95 mg de lactosa monohidrato, aproximadamente 0,25 mg de lecitina (soja) (E322) y aproximadamente 0,11 mg de rojo Allura
AC Aluminio Lake (E129). Volibris 10 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido contiene 10 mg de
ambrisentan. Excipiente(s) con efecto conocido: cada comprimido contiene aproximadamente 90 mg de lactosa monohidrato,
aproximadamente 0,25 mg de lecitina (soja) (E322) y aproximadamente 0,45 mg de rojo Allura AC Aluminio Lake (E129). FORMA
FARMACÉUTICA: Comprimido recubierto con película (comprimido). Volibris 5 mg comprimidos recubiertos con película: los
comprimidos recubiertos con película son de color rosa pálido, cuadrados, convexos, con “GS” grabado en un lado y “K2C” en el
otro. Volibris 10 mg comprimidos recubiertos con película: los comprimidos recubiertos con película son de color rosa oscuro,
ovalados, convexos, con “GS” grabado en un lado y “KE3” en el otro. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas - Volibris
esta indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hipertension arterial pulmonar (HAP) clasificados como clase
funcional II y III de la Organización Mundial de la Salud (OMS), para mejorar su capacidad para realizar ejercicio. Se ha
demostrado la eficacia de este medicamento en HAP idiopática (HAPI) y en HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo.
Posología y forma de administración - El tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento de
HAP. Posología: La dosis recomendada de Volibris es de un comprimido de 5 mg por vía oral una vez al día. En pacientes con
síntomas en clase III, se ha observado que 10 mg de ambrisentan aporta una eficacia adicional; sin embargo, también se ha
observado un aumento en los casos de edema periférico. Los pacientes con HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo
pueden requerir 10 mg de ambrisentan para obtener una eficacia óptima. Se debe confirmar que la dosis de 5 mg es bien
tolerada, antes de considerar un aumento de la dosis hasta los 10 mg de ambrisentan. Los escasos datos disponibles sugieren
que la interrupción brusca del tratamiento con ambrisentan no está asociada con un empeoramiento rebote de la HAP. Cuando
se co-administra con ciclosporina A, la dosis de ambrisentan debe ser limitada a 5 mg una vez al día y el paciente debe ser
cuidadosamente monitorizado. Pacientes de edad avanzada: No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes mayores de
65 años. Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Existe
experiencia limitada con ambrisentan en individuos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min); se
debe iniciar el tratamiento con cautela en este subgrupo, y prestar especial cuidado si la dosis se incrementa hasta los 10 mg de
ambrisentan. Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha estudiado el efecto de ambrisentan en pacientes con insuficiencia
hepática (con o sin cirrosis). Debido a que las principales rutas metabólicas de ambrisentan son la glucuronidación y oxidación
con posterior eliminación por vía biliar, cabría esperar que la insuficiencia hepática produjera un aumento de la exposición
(Cmax y AUC) a ambrisentan. Por lo tanto, no se debe iniciar el tratamiento con ambrisentan en pacientes con insuficiencia
hepática grave, ni en aquellos con elevación de los valores de aminotransferasas hepáticas clínicamente significativa (más de
3 veces el límite superior de la normalidad (>3xULN). Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de
ambrisentan en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles. Forma de administración: Los comprimidos
pueden tomarse con o sin alimentos y se recomienda tragarlos enteros. Contraindicaciones - Hipersensibilidad al principio
activo, a la soja o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Embarazo. Mujeres en edad fértil que no utilicen un
método anticonceptivo fiable. Lactancia materna. Insuficiencia hepática grave (con o sin cirrosis). Valores basales de
aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) >3xULN). Fibrosis
pulmonar idiopática (FPI), con o sin hipertensión pulmonar secundaria. Advertencias y precauciones especiales de empleo
- Ambrisentan no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes que permita establecer el balance beneficio/riesgo en
pacientes con HAP clasificados como clase funcional I de la OMS. No se ha establecido la eficacia de ambrisentan en monoterapia
en pacientes con HAP clasificados como clase funcional IV de la OMS. Si el estado clínico empeora, se debe considerar el cambio
a un tratamiento recomendado en el estadío grave de la enfermedad (p. ej. epoprostenol). Función hepática: La HAP se ha
asociado con anomalías de la función hepática. Se han observado casos de hepatitis autoinmune, incluyendo una posible
exacerbación de una hepatitis autoinmune subyacente, lesión hepática y elevaciones de las enzimas hepáticas potencialmente
relacionadas con el tratamiento con ambrisentan. Por lo tanto, se deben evaluar los niveles de aminotransferasas hepáticas
(ALT y AST) antes de iniciar el tratamiento con ambrisentan, no debiéndose iniciar el tratamiento en pacientes con valores basales
de ALT y/o AST >3xULN. Se recomienda controlar a los pacientes para detectar signos de daño hepático y hacerles un seguimiento
mensual de los niveles de ALT y AST. Si los pacientes desarrollan un incremento inexplicable y sostenido de los niveles de
ALT y/o AST clínicamente significativo, o si el incremento de ALT y/o AST va acompañado de signos o síntomas de daño hepático
(p. ej. ictericia), se debe interrumpir el tratamiento con ambrisentan. En aquellos pacientes que no presenten síntomas clínicos
de daño hepático o de ictericia, se puede considerar el reinicio del tratamiento con ambrisentan, una vez se hayan resuelto las
anormalidades en los valores de enzimas hepáticas. Se recomienda el consejo de un hepatólogo. Concentración de hemoglobina:
El uso de antagonistas de los receptores de endotelina (AREs), incluido ambrisentan, se ha asociado con una reducción en la
concentración de hemoglobina y hematocrito. La mayor parte de estas disminuciones fueron detectadas durante las primeras
4 semanas de tratamiento, estabilizándose generalmente los niveles de hemoglobina pasado este periodo. Las disminuciones
medias desde los valores basales (que van desde 0,9 hasta 1,2 g/dL) en las concentraciones de hemoglobina continuaron hasta
los 4 años de tratamiento con ambrisentan, en la extensión a largo plazo de los ensayos clínicos abiertos en fase 3 pivotales. En
el período posterior a su comercialización, se han notificado casos de anemia que requirieron transfusiones de glóbulos
sanguíneos. No se recomienda iniciar el tratamiento con ambrisentan en pacientes con anemia clínicamente significativa. Se
recomienda medir los niveles de hemoglobina y/o hematocrito durante el tratamiento con ambrisentan, por ejemplo en 1 mes,
3 meses y después periódicamente, de acuerdo con la práctica clínica. Si se observa una disminución en la hemoglobina o
hematocrito clínicamente relevante, y se han descartado otras posibles causas, se debe considerar la reducción de dosis o la
interrupción del tratamiento con Volibris. Retención de fluidos: Se ha observado aparición de edema periférico con el tratamiento
con AREs, incluido ambrisentan. La mayoría de los casos de edema periférico observados durante los ensayos clínicos con
ambrisentan fueron de gravedad entre leve y moderada, aunque parece que ocurre con mayor frecuencia e intensidad en
pacientes ≥65 años. El edema periférico fue notificado más frecuentemente con ambrisentan 10 mg. Se han notificado algunos
casos post-comercialización de retención de fluidos, que ocurrieron semanas después de comenzar el tratamiento con
ambrisentan y que, en algunos casos, han requerido la utilización de un diurético o la hospitalización para controlar los fluidos
o la insuficiencia cardíaca descompensada. Si los pacientes tienen sobrecarga de fluidos preexistente, se debe controlar
clínicamente antes de comenzar el tratamiento con ambrisentan. Si la retención de fluidos es clínicamente relevante durante el
tratamiento con ambrisentan, con o sin aumento de peso asociado, se debe llevar a cabo una evaluación adicional para
determinar la causa, que podría ser o bien ambrisentan o bien una insuficiencia cardiaca subyacente, y valorar la necesidad de
iniciar un tratamiento específico o de interrumpir el tratamiento con ambrisentan. Mujeres en edad fértil: El tratamiento con
Volibris no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la prueba de embarazo pre-tratamiento sea
negativo y se utilicen medidas anticonceptivas fiables. En caso de duda acerca del método anticonceptivo más aconsejable para
cada paciente, se recomienda consultar a un ginecólogo. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el
tratamiento con ambrisentan. Enfermedad veno-oclusiva pulmonar: Se han notificado casos de edema pulmonar con
medicamentos vasodilatadores, como AREs, cuando se usa en pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar.
Consecuentemente, si los pacientes con HAP desarrollan edema pulmonar agudo cuando son tratados con ambrisentan, se debe
considerar la posibilidad de enfermedad veno-oclusiva pulmonar. Uso concomitante con otros medicamentos: Los pacientes
tratados con ambrisentan deben ser estrechamente vigilados al comenzar el tratamiento con rifampicina. Excipientes: Los
comprimidos de Volibris contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de
Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este
medicamento. Los comprimidos de Volibris contienen el colorante azoico ‘rojo Allura AC aluminio Lake’ (E129), que puede causar
reacciones alérgicas. Los comprimidos de Volibris contienen lecitina derivada de soja. Si un paciente fuera hipersensible a la soja,
no debe utilizarse ambrisentan. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción - En estudios no
clínicos in vitro e in vivo, ambrisentan, a concentraciones clínicamente relevantes, no inhibe ni induce la fase I ni II de las enzimas
que metabolizan el fármaco, lo que sugiere que ambrisentan tiene un bajo potencial para alterar los niveles de medicamentos
metabolizados por estas rutas. Se ha estudiado la posible capacidad de ambrisentan de inducir la actividad del CYP3A4 en
voluntarios sanos, y los resultados obtenidos sugieren que ambrisentan no tiene un efecto inductor sobre la isoenzima CYP3A4.
Ciclosporina A: La co-administración de ambrisentan y ciclosporina A en estado estacionario tuvo como resultado un aumento
de 2 veces en la exposición a ambrisentan en voluntarios sanos. Esto puede ser debido a la inhibición por la ciclosporina A de los
transportadores y las enzimas metabólicas implicadas en la farmacocinética de ambrisentan. Por lo tanto, se debe limitar la dosis
de ambrisentan a 5 mg una vez al día cuando se co-administra con ciclosporina A. Dosis múltiples de ambrisentan no tuvieron
efecto en la exposición a ciclosporina A, por lo que no está justificado el ajuste de dosis de ciclosporina A. Rifampicina: La
administración conjunta de rifampicina (un inhibidor de la bomba transportadora de aniones orgánicos [OATP], un potente
inductor de CYP3A y 2C19, y un inductor de P-gp y uridina difosfato glucuronosiltransferasas [UGTs]) se asoció con un aumento
transitorio (aproximadamente 2 veces) en la exposición a ambrisentan tras las dosis iniciales en voluntarios sanos. Sin embargo,
en el día 8, la administración en estado estacionario de rifampicina no tuvo efecto clínicamente relevante en la exposición de
ambrisentan. Los pacientes tratados con ambrisentan deben ser estrechamente vigilados al comenzar el tratamiento con
rifampicina. Otros medicamentos para el tratamiento de la HAP: La eficacia y seguridad de ambrisentan cuando se administra
de forma conjunta con otros medicamentos para el tratamiento de la HAP (p. ej. prostanoides e inhibidores de la fosfodiesterasa
tipo V) no ha sido específicamente estudiada en ensayos clínicos controlados en pacientes con HAP. Por consiguiente, se
recomienda precaución en caso de co-administración. Inhibidores de la fosfodiesterasa: La administración conjunta de
ambrisentan con un inhibidor de la fosfodiesterasa, como sildenafilo o tadalafilo (ambos sustratos del CYP3A4) en voluntarios
sanos, no afectó de manera significativa a la farmacocinética del inhibidor de la fosfodiesterasa ni de ambrisentan.
Anticonceptivos orales: En un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, los niveles en estado estacionario alcanzados con
ambrisentan 10 mg administrado una vez al día, no afectaron significativamente a la farmacocinética de una dosis única de
etinilestradiol y noretindrona, componentes de un anticonceptivo oral combinado. Según los datos obtenidos en este estudio
farmacocinético, no se espera que ambrisentan afecte de manera significativa la exposición a anticonceptivos que contengan
estrógenos o progestágenos. Warfarina: En un ensayo en voluntarios sanos, ambrisentan no tuvo efectos sobre la farmacocinética
en estado estacionario, ni sobre la actividad anti-coagulante de la warfarina. La warfarina tampoco tuvo efectos clínicamente
significativos sobre la farmacocinética de ambrisentan. Además, la administración de ambrisentan no afectó de forma general
a la dosis semanal de anticoagulantes tipo warfarina, al tiempo de protrombina (PT), ni al Índice Internacional Normalizado (IIN
o INR). Ketoconazol: La administración de ketoconazol (un potente inhibidor del CYP3A4) en estado estacionario no produjo un
aumento clínicamente relevante en la exposición a ambrisentan. Efecto de ambrisentan sobre los transportadores xenobióticos:
En estudios in vitro se ha observado que ambrisentan no tiene efecto inhibitorio sobre el eflujo de digoxina mediado por la
glicoproteína-P (Pgp), y es un sustrato de baja afinidad del eflujo mediado por la Pgp. Estudios adicionales in vitro en ratas y
hepatocitos humanos mostraron que ambrisentan no inhibe el co-transportador de sodio-taurocolato (NTCP), OATP, la bomba
exportadora de sales biliares (BSEP), ni la proteína isomorfa- 2 asociada a resistencia a multifármacos (MRP2). Estudios in vitro
en hepatocitos de rata también mostraron que ambrisentan no induce la Pgp, BSEP o MRP2. La administración en estado
estacionario de ambrisentan a voluntarios sanos no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de digoxina,
un sustrato de la Pgp, administrada en dosis única. Fertilidad, embarazo y lactancia - Mujeres en edad fértil: El tratamiento
con ambrisentan no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la prueba de embarazo
pre-tratamiento sea negativo y se utilicen medidas anticonceptivas fiables. Se recomienda hacer pruebas de embarazo
mensuales durante el tratamiento con ambrisentan. Embarazo: Ambrisentan está contraindicado durante el embarazo. Estudios
en animales han mostrado que ambrisentan es teratogénico. No hay experiencia en humanos. Las mujeres que reciben
ambrisentan deben ser informadas del riesgo de daño fetal y del tratamiento alternativo que deben iniciar si se quedan
embarazadas. Lactancia materna: Se desconoce si ambrisentan se excreta en la leche materna humana. No se ha estudiado en
animales la excreción de ambrisentan en la leche. Por lo tanto, la lactancia materna está contraindicada en pacientes que toman
ambrisentan. Fertilidad masculina: El desarrollo de atrofia tubular testicular en animales macho ha sido asociado a la
administración crónica de ERAs, incluyendo ambrisentan. Aunque en el estudio ARIES-E no se encontró una evidencia clara de
un efecto perjudicial de la exposición a largo plazo a ambrisentan sobre el recuento de espermatozoides, la administración
crónica de ambrisentan se asoció con cambios en los marcadores de la espermatogénesis. Se observó una disminución en la
concentración plasmática de inhibina-B y un aumento en la concentración plasmática de la hormona folículo estimulante (FSH).
Se desconoce el efecto sobre la fertilidad masculina en humanos, pero no puede excluirse un deterioro de la espermatogénesis.
En ensayos clínicos la administración crónica de ambrisentan, no fue asociada con un cambio en los niveles plasmáticos de
testosterona. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas - La influencia de ambrisentan sobre la
capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña a moderada. Al examinar a los pacientes su capacidad para realizar
tareas que requieran atención, habilidad motora o cognitiva, se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de
reacciones adversas de ambrisentan (como hipotensión, mareos, astenia, fatiga). Los pacientes deben ser conscientes de cómo
puede afectarles ambrisentan antes de conducir o utilizar máquinas. Reacciones adversas - Resumen del perfil de seguridad:
La seguridad de ambrisentan se ha evaluado en ensayos clínicos con más de 483 pacientes con HAP. A continuación se incluye,
por frecuencia y clasificacion por órganos y sistemas, las reacciones adversas recogidas de los datos de un ensayo clínico
controlado con placebo de 12 semanas. Con una evaluación más larga en estudios no controlados (observación media de
79 semanas), el perfil de seguridad fue semejante al observado en estudios a corto plazo. También se presentan datos de
post-comercialización. Las reacciones adversas más frecuentemente observadas con ambrisentan fueron edema periférico,
retención de líquidos y dolor de cabeza (incluyendo el dolor de cabeza sinusal, migraña). La dosis más alta (10 mg) se asoció con
una mayor incidencia de estas reacciones adversas, y el edema periférico tendió a ser más grave en pacientes ≥65 años. Lista
tabulada de reacciones adversas: Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco
frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede
estimarse a partir de los datos disponibles). Para las reacciones adversas relacionadas con la dosis, la categoría de frecuencia
refleja la dosis más alta de ambrisentan. Las categorías de frecuencia no tienen en cuenta otros factores, como la variación en la
duración del estudio, las condiciones pre-existentes y las características iniciales del paciente. Las categorías de frecuencia de las
reacciones adversas, asignadas conforme a la experiencia obtenida en los ensayos clínicos, pueden no reflejar la frecuencia con
que aparecen estas reacciones adversas en la práctica clínica habitual. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente
de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia (disminución de hemoglobina, disminución de hematocrito)1
Frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico
Reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, angioedema, erupción, prurito)
Poco frecuentes
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea (incluyendo cefalea sinusal, migraña)2
Mareo
Muy frecuentes
Frecuentes3
Trastornos cardíacos
Fallo cardíaco4
Palpitación
Frecuentes
Frecuentes
Trastornos vasculares
Hipotensión
Rubefacción
Síncope
Frecuentes3
Frecuentes
Poco frecuentes3
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis
Disnea5
Congestión del tracto respiratorio superior (p. ej. nasal6, senos), sinusitis, nasofaringitis, rinitis
Frecuentes3
Frecuentes3
Frecuentes
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal
Estreñimiento
Náuseas, vómitos, diarrea
Frecuentes
Frecuentes
Frecuentes3
Trastornos hepatobiliares
Incremento de las transaminasas hepáticas
Daño hepático7
Hepatitis autoinmune7
Frecuentes3
Poco frecuentes3
Poco frecuentes3
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Edema periférico, retención de fluidos8
Dolor/malestar torácico
Astenia y fatiga
Muy frecuentes
Frecuentes
Frecuentes3
1
Consulte la sección “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas”. 2La frecuencia de aparición de cefalea fue superior con
10 mg de ambrisentan. 3Datos derivados de la farmacovigilancia post-comercialización y frecuencias basadas en la experiencia
de ensayos clínicos controlados con placebo. 4La mayoría de los casos de fallo cardíaco notificados estaban asociados con la
retención de fluidos. Datos derivados de la experiencia post-comercialización, frecuencias basadas en modelos estadísticos de
datos de ensayos clínicos controlados con placebo. 5Se han notificado casos de empeoramiento de la disnea de etiología poco
clara poco después de iniciar el tratamiento con ambrisentan. 6La incidencia de congestión nasal durante el tratamiento con
ambrisentan estuvo relacionada con la dosis. 7Se han notificado casos de hepatitis autoinmune, incluyendo casos de exacerbación
de hepatitis autoinmune, y daño hepático, durante el tratamiento con ambrisentan. 8El edema periférico se notificó con mayor
frecuencia con 10 mg de ambrisentan. En ensayos clínicos el edema periférico se notificó más frecuentemente y tendió a ser más
grave en pacientes ≥65 años. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Descenso de hemoglobina: En el período
posterior a la comercialización, se han notificado casos de anemia que requieren transfusiones de glóbulos sanguíneos.
©2013 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados
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La frecuencia del descenso en hemoglobina (anemia) fue mayor con 10 mg de ambrisentan. A lo largo de ensayos clínicos en
sobre las propiedades farmacocinéticas de una dosis única de ambrisentan, y los efectos de administrar ambrisentan durante
Fase 3 de 12 semanas de duración controlados con placebo, las concentraciones medias de hemoglobina disminuyeron en los
7 días (10 mg una vez al día) en las propiedades farmacocinéticas de una dosis única de sildenafilo, fueron investigados en
grupos de pacientes tratados con ambrisentany se detectaron en la 4ª semana (descenso de 0,83 g/dL); los cambios medios de
19 voluntarios sanos. Con la excepción de un aumento del 13% en la Cmax de sildenafilo, tras la administración conjunta de
la situación inicial parecieron estabilizarse a lo largo de las 8 semanas siguientes. Un total de 17 pacientes (6,5%) en los grupos
ambrisentan, no hubo ningún otro cambio en los parámetros farmacocinéticos de sildenafilo, N-desmetil sildenafilo y
de tratamiento con ambrisentantuvieron disminuciones en la hemoglobina ≥15% de la situaciación inicial y cayeron por debajo
ambrisentan. Este leve incremento en la Cmax de sildenafilo no se considera clínicamente relevante. Los efectos de los niveles de
del límite de normalidad. Sobredosis - No hay experiencia en pacientes HAP tratados con ambrisentana dosis diarias superiores
ambrisentan en estado estacionario (10 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de una dosis única de tadalafilo, así como
a 10 mg. En voluntarios sanos, dosis únicas de 50 y 100 mg (de 5 a 10 veces la dosis máxima recomendada) se asociaron con
los efectos de los niveles de tadalafilo en estado estacionario (40 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de una dosis única
cefaleas, rubefacción, mareo, náuseas y congestión nasal. Debido al mecanismo de acción, una sobredosis de ambrisentanpodría
de ambrisentan fueron estudiados en 23 voluntarios sanos. Ambrisentan no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la
potencialmente dar origen a un cuadro de hipotensión. En el caso de hipotensión pronunciada, se puede necesitar soporte
farmacocinética de tadalafilo. Asimismo, la coadministración con tadalafilo no afectó a la farmacocinética de ambrisentan. Los
cardiovascular activo. No se encuentra disponible ningún antídoto específico. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades
efectos de la administración repetida de ketoconazol (400 mg una vez al día) en las propiedades farmacocinéticas de una dosis
farmacodinámicas - Grupo farmacoterapéutico: Anti-hipertensivos, otros anti-hipertensivos, código ATC: C02KX02. Mecanismo
única de 10 mg de ambrisentan fueron investigados en 16 voluntarios sanos. Las exposiciones de ambrisentan medidas como
de acción: Ambrisentan es un principio activo que se administra por vía oral, perteneciente a la clase del ácido propanóico, que
AUC(0-inf) y Cmax se incrementaron en un 35% y un 20%, respectivamente. Es improbable que este cambio en la exposición tenga
actúa como antagonista selectivo del receptor de endotelina (ARE) de tipo A (ETA). La endotelina desempeña un papel
alguna relevancia clínica y por lo tanto ambrisentan puede ser administrado junto con ketoconazol. Los efectos de la
fundamental en la fisiopatología de la HAP. xAmbrisentan es un potente antagonista ETA (Ki 0,016 nM) y altamente selectivo
administración repetida de ciclosporina A (100 – 150 mg dos veces al día) sobre la farmacocinética de ambrisentan en estado
(aproximadamente 4.000 veces más selectivo para ETA que para ETB). xAmbrisentan bloquea el subtipo ETA, del receptor que se
localiza mayoritariamente en las células musculares lisas vasculares y miocitos cardiacos. De este modo se previene la activación
estacionario (5 mg una vez al día), y los efectos de la administración repetida de ambrisentan (5 mg una vez al día) sobre la
de sistemas de segundos mensajeros mediada por la endotelina y que origina vasoconstricción y la proliferación de las células
farmacocinética de ciclosporina A en estado estacionario (100 – 150 mg dos veces al día), fueron estudiados en voluntarios
musculares lisas. xSe espera que la selectividad de ambrisentan por el receptor ETA en lugar de por el receptor ETB conserve la
sanos. La Cmax y el AUC(0–τ) de ambrisentan se incrementaron en un 48% y 121%, respectivamente en presencia de dosis múltiples
producción mediada por el receptor ETB de los vasodilatadores óxido nítrico y prostaciclina. Eficacia clínica y seguridad: Se
de ciclosporina A. Basado en estos cambios, la dosis de ambrisentan debe ser limitada a 5 mg una vez al día cuando se
realizaron dos ensayos clínicos pivotales de Fase 3 multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (ARIES-1
co-administra con ciclosporina A. Sin embargo, dosis múltiples de ambrisentan no tuvieron efecto clínicamente significativo en
y ARIES-2). ARIES-1 incluyó 201 pacientes y comparó ambrisentan 5 mg y 10 mg con placebo. ARIES-2 incluyó 192 pacientes y
la exposición a ciclosporina A, por lo que no está justificado el ajuste de dosis de ciclosporina A. Los efectos de administrar dosis
comparó ambrisentan 2,5 mg y 5 mg con placebo. En ambos ensayos, ambrisentan fue añadido a la medicación de soporte/
únicas y repetidas de rifampicina (600 mg una vez al día) sobre las propiedades farmacocinéticas de ambrisentan en estado
previa del paciente, que podía incluir una combinación de digoxina, anticoagulantes, diuréticos, oxígeno y vasodilatadores
estacionario (10 mg una vez al día) fueron estudiados en voluntarios sanos. Tras las dosis iniciales de rifampicina, se observó un
(bloqueantes de los canales de calcio, IECAs). Los pacientes reclutados padecían HAPI o HAP asociada a enfermedad del tejido
aumento transitorio de ambrisentan AUC(0–τ) (121% y 116% después de la primera y segunda dosis de rifampicina,
conectivo. La mayoría de los pacientes tenían síntomas propios de la clase funcional II de la Organización Mundial de la Salud
respectivamente), presumiblemente debido a una inhibición de la OATP mediada por rifampicina. Sin embargo, en el día 8 no
(OMS) (38,4%) o de la clase III (55,0%). Los pacientes con enfermedad hepática pre-existente (cirrosis o elevación clínicamente
hubo un efecto clínicamente relevante en la exposición a ambrisentan, tras la administración de dosis múltiples de rifampicina.
significativa de aminotransferasas) y los pacientes que estaban recibiendo otros tratamientos específicos para la HAP (p. ej.
Los pacientes tratados con ambrisentan deben ser estrechamente vigilados al comenzar el tratamiento con rifampicina. Los
prostanoides) fueron excluidos. En estos ensayos no se evaluaron parámetros hemodinámicos. El criterio de valoración principal
efectos de la administración repetida de ambrisentan (10 mg) sobre las propiedades farmacocinéticas de una dosis única de
de eficacia definido para los estudios en Fase 3 fue la mejoría en la capacidad del ejercicio valorada por el cambio, a las
digoxina fueron estudiados en 15 voluntarios sanos. La administración de dosis múltiples de ambrisentan produjo leves
12 semanas, frente a la situación basal, en la distancia recorrida en el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M). En ambos
ensayos, el tratamiento con ambrisentan tuvo como resultado una mejoría significativa en el TM6M, para cada una de las dosis
aumentos en el AUC0-last, en las concentraciones mínimas, y un aumento del 29% en la Cmax de digoxina. El aumento en la
de ambrisentan. La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en la semana 12 comparada con la situación basal fue
exposición a digoxina observada tras la administración de ambrisentan en dosis múltiples no se consideró clínicamente
de 30,6 m (IC 95%: 2,9 a 58,3; p=0,008) y 59,4 m (IC 95%: 29,6 a 89,3; p<0,001) para el grupo de 5 mg, en ARIES 1 y 2
relevante, y por lo tanto no es necesario realizar un ajuste de dosis de digoxina. Los efectos de la administración de ambrisentan
respectivamente. La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en la semana 12 en el grupo de pacientes de 10 mg
durante 12 días (10 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de una dosis única de un anticonceptivo oral que contenía
en ARIES-1 fue 51,4 m (IC 95%: 26,6 a 76,2; p <0,001). Se realizó un análisis combinado pre-especificado de los ensayos de Fase
etinilestradiol (35 μg) y noretindrona (1 mg) fueron estudiados en un grupo de mujeres voluntarias sanas. La Cmax y el AUC(0–∞)
3 (ARIES-C). La mejoría media, corregida por placebo, en el TM6M fue de 44,6 m (IC 95%: 24,3 a 64,9; p<0,001) para la dosis de
disminuyeron ligeramente para el etinilestradiol (8% y 4% respectivamente) y aumentaron ligeramente para la noretindrona
5 mg, y de 52,5 m (IC 95%: 28,8 a 76,2; p<0,001) para la dosis de 10 mg. En el ensayo ARIES-2, la administración de ambrisentan
(13% y 14% respectivamente). Estos cambios en la exposición a etinilestradiol o noretindrona fueron pequeños y es poco
(grupo de dosis combinada) retrasó significativamente el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico de la HAP en
probable que sean clínicamente relevantes. Eliminación: Ambrisentan y sus metabolitos son eliminados principalmente por vía
comparación con placebo (p<0,001); el valor de hazard ratio (índice de riesgo) mostró una reducción del 80% (IC 95%: 47% a
biliar tras sufrir metabolismo hepático y/o extra-hepático. Tras la administración oral, aproximadamente un 22% de la dosis
92%). La medida incluyó: muerte, transplante pulmonar, hospitalización por HAP, septostomía atrial, adición de otros agentes
administrada es eliminada en la orina, siendo un 3,3% ambrisentan inalterado. La semi vida de eliminación plasmática en
terapéuticos para el tratamiento de la HAP y criterios de abandono temprano. Se observó un incremento estadísticamente
humanos esta entre 13,6 y 16,5 horas. Poblaciones especiales: De acuerdo con los resultados de un análisis farmacocinético
significativo (3,41 ± 6,96) para el grupo de dosis combinadas en la escala de función física de la encuesta de SF-36 Health Survey
poblacional realizado en voluntarios sanos y en pacientes con HAP, las propiedades farmacocinéticas de ambrisentan no se ven
comparado con placebo (-0,20 ± 8,14; p=0,005). El tratamiento con ambrisentanprodujo una mejoría estadísticamente
influenciadas significativamente ni en función del género ni de la edad. Insuficiencia renal: Ambrisentan no experimenta un
significativa en la Escala de Disnea de Borg (BDI) en la semana 12 (BDI corregido por placebo de -1,1 (IC 95%: -1,8 a -0,4;
metabolismo renal o aclaramiento renal (excreción) significativo. En un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento de
p=0,019; grupo de dosis combinadas)). Datos a largo plazo: Se desconoce el efecto de ambrisentansobre el resultado de la
enfermedad. Los pacientes reclutados en los ensayos ARIES 1 y 2 fueron elegibles para entrar en una fase abierta de extensión a
creatinina resultó ser una covariable estadísticamente significativa que afecta al aclaramiento oral de ambrisentan. Sin embargo,
largo plazo, el ensayo ARIES-E (n=383). La exposición media combinada fue aproximadamente 145 ± 80 semanas, y la
la magnitud de la disminución en el aclaramiento oral es moderada (20-40%) en pacientes con insuficiencia renal moderada y
exposición máxima fue aproximadamente 295 semanas. Las principales variables primarias de este ensayo en curso fueron la
por lo tanto es improbable que sea clínicamente relevante. En cualquier caso, se debe tener precaución en pacientes con
incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos asociados con la exposición prolongada a ambrisentan, incluyendo
insuficiencia renal grave. Insuficiencia hepática: Las principales rutas de metabolización de ambrisentan son la glucuronidación
pruebas de función hepática (PFH) en suero. Los hallazgos de seguridad observados en este ensayo con exposición a largo plazo
y la oxidación con la subsiguiente eliminación en la bilis, por lo tanto cabe esperar que la insuficiencia hepática aumente la
a ambrisentan fueron generalmente consistentes con los observados en los ensayos controlados con placebo de 12 semanas. La
exposición (Cmax y AUC) a ambrisentan. En un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento oral disminuyó como
probabilidad de supervivencia observada para los sujetos que recibieron ambrisentan (grupo de dosis combinada de
consecuencia de los crecientes niveles de bilirrubina. Sin embargo, la magnitud del efecto de la bilirrubina es moderada
ambrisentan) a 1, 2 y 3 años fue 93%, 85% y 79% respectivamente. En un ensayo abierto (AMB222) se administró ambrisentana
(comparado con un paciente típico, con una bilirrubina de 0,6 mg/dl, un paciente con una bilirrubina elevada de 4,5 mg/dl
36 pacientes para evaluar la incidencia de niveles séricos elevados de aminotransferasas en pacientes que habían interrumpido
tendría aproximadamente un 30% menos de aclaramiento oral de ambrisentan). No se han estudiado las propiedades
previamente otro tratamiento con un ARE debido a anormalidades en las aminotransferasas. Durante la duración media del
farmacocinéticas de ambrisentan en pacientes con insuficiencia hepática (con o sin cirrosis). Por lo tanto, el tratamiento con
tratamiento con ambrisentan, que fue de 53 semanas, ninguno de los pacientes reclutados presentó niveles séricos de
ambrisentan no debe ser iniciado en pacientes con insuficiencia hepática grave o que presenten una elevación de las
ALT>3xULN que requirieran una interrupción permanente del tratamiento. El cincuenta por ciento de pacientes había
aminotransferasas clínicamente relevante (>3xULN). Datos preclínicos sobre seguridad - Debido al efecto farmacológico
aumentado de 5 mg a 10 mg de ambrisentandurante este tiempo. La incidencia acumulada de anormalidades en las
principal de clase de medicamentos, una dosis única elevada de ambrisentan (es decir una sobredosis) podría provocar un
aminotransferasas séricas >3xULN en todos los estudios Fase 2 y 3 (incluyendo sus correspondientes fases abiertas de extensión)
fue de 17 en 483 sujetos para una duración media de exposición de 79,5 semanas. Esto equivale a una tasa de acontecimientos
descenso en la presión arterial y por tanto tener el potencial para causar un cuadro de hipotensión y síntomas relacionados con
de 2,3 acontecimientos por 100 pacientes año de exposición a ambrisentan. En el ensayo abierto a largo plazo ARIES E, el riesgo
la vasodilatación. No se ha observado que ambrisentan inhiba el transportador de ácidos biliares, ni que provoque
a los 2 años de desarrollar un aumento de los niveles séricos de aminotransferasas >3xULN en pacientes tratados con
hepatotoxicidad sintomática. Después de la administración crónica en roedores se ha apreciado inflamación y cambios en el
ambrisentan fue 3,9%. Otra información clínica: En un estudio en Fase 2 (AMB220), se observó una mejoría en los parámetros
epitelio de la cavidad nasal a exposiciones por debajo de los niveles terapéuticos en humanos. En perros, se observaron
hemodinámicos en pacientes con HAP, después de 12 semanas (n=29). El tratamiento con ambrisentantuvo como resultado un
respuestas inflamatorias leves tras la administración prolongada de altas dosis de ambrisentan a exposiciones 20 veces
incremento en el índice cardiaco medio, una disminución en la presión arterial pulmonar media, y una disminución en la
superiores a las observadas en pacientes. Se ha observado hiperplasia del hueso nasal de los cornetes etmoidales de la cavidad
resistencia vascular pulmonar media. Durante el tratamiento con ambrisentan se han notificado disminuciones en las presiones
nasal en ratas tratadas con ambrisentan, a niveles de exposición 3 veces superiores al AUC terapéutico. No se ha observado
arteriales sistólica y diastólica. En ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas de duración, la reducción media de
hiperplasia del hueso nasal con ambrisentan en ratones ni perros. En ratas, la hiperplasia del cornete nasal es una respuesta
las presiones arteriales sistólicas y diastólicas desde los valores basales hasta el final del tratamiento fueron 3 mm Hg y 4,2 mm
conocida a la inflamación nasal, según la experiencia obtenida con otros compuestos. Ambrisentan fue clastogénico cuando fue
Hg respectivamente. Las disminuciones medias de las presiones arteriales sistólica y diastólica continuaron hasta los 4 años de
probado a altas concentraciones en células de mamíferos in vitro. No se han observado efectos mutagénicos ni genotóxicos para
tratamiento con ambrisentan en el ensayo ARIES E abierto a largo plazo. Durante un estudio de interacción fármaco-fármaco en
ambrisentan en bacterias ni en dos estudios in vivo realizados en roedores. No hubo evidencia de potencial carcinogénico en
voluntarios sanos, no se observaron efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de ambrisentan ni de sildenafilo, y la
estudios orales a 2 años en ratas y ratones. Hubo un pequeño aumento en fibroadenomas mamarios, un tumor benigno, en ratas
combinación fue bien tolerada. El número de pacientes que recibieron ambrisentany sildenafilo de forma concomitante durante
macho, únicamente a la dosis más alta. La exposición sistémica a ambrisentan en ratas macho a esta dosis (basado en el AUC en
los ensayos ARIES-E y AMB222 fue 22 pacientes (5.7%) y 17 pacientes (47%), respectivamente. En estos pacientes no se
estado estacionario) fue 6 veces mayor que la alcanzada con la dosis clínica de 10 mg/día. La atrofia tubular testicular, que fue
identificaron aspectos de seguridad adicionales. Fibrosis pulmonar idiopática: Un estudio que se estaba realizando en
492 pacientes (ambrisentan N=329, placebo N=163) con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), de los cuales un 11% tenían
asociada ocasionalmente con aspermia, fue observada en los estudios de toxicidad con dosis orales repetidas y en estudios de
hipertensión pulmonar secundaria (Grupo 3 de la OMS), tuvo que concluir anticipadamente cuando se determinó que la variable
fertilidad en ratas macho y en ratones sin margen de seguridad. Los cambios testiculares no fueron completamente reversibles
de eficacia primaria no podía ser cumplida (estudio ARTEMIS-IPF). En el grupo de ambrisentan se observaron noventa
durante los períodos de descanso evaluados. Sin embargo, no se observó ningún cambio testicular en estudios con perros de
acontecimientos (27%) de progresión de FPI (incluyendo las hospitalizaciones respiratorias) o muerte, comparado con
hasta 39 semanas de duración a una exposición 35 veces el AUC visto en humanos. En ratas macho, ambrisentan no tuvo efecto
28 acontecimientos (17%) en el grupo placebo. Por lo tanto, ambrisentan está contraindicado en pacientes con FPI con o sin
sobre la motilidad de los espermatozoides en todas las dosis ensayadas (hasta 300 mg/kg/día). Se observó una leve disminución
hipertensión pulmonar secundaria. Propiedades farmacocinéticas - Absorción: Ambrisentan se absorbe rápidamente en
(<10%) en el porcentaje de espermatozoides morfológicamente normales a 300 mg/kg/día, pero no a 100 mg/kg/día (>9 veces
humanos. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de ambrisentan se alcanzan
la exposición clínica en 10 mg/día). Se desconoce el efecto de ambrisentan sobre la fertilidad humana masculina. Ambrisentan
normalmente alrededor de 1,5 horas después de la dosis, tanto en condiciones de ayuno como con alimentos. La Cmax y el área
ha mostrado ser teratogénico en ratas y conejos. Se han observado anormalidades en la mandíbula inferior, lengua y/o paladar
bajo la curva de concentración-tiempo plasmática (AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis en el intervalo de dosis
para todas las dosis ensayadas. Además, en el estudio en ratas se han visto defectos en el septo interventricular, defectos en el
terapéutico. El estado estacionario normalmente se consigue a los 4 días de administración repetida. En un estudio sobre el
tronco vascular, anormalidades en el tiroides y timo, osificación del basiesfenoides y una mayor incidencia de la oclusión de la
efecto de la comida, en el que se administró ambrisentan a voluntarios sanos en condiciones de ayuno y tras una comida con
arteria umbilical izquierda. Se sospecha que la teratogenicidad es un efecto de clase de los AREs. La administración de
alto contenido en grasas, se observó una disminución del 12% en la Cmax mientras que el AUC permaneció inalterado. Esta
ambrisentan en ratas hembra desde la última fase del embarazo hasta la lactancia causó acontecimientos adversos sobre la
disminución en el pico de concentración no es clínicamente significativa, y por tanto ambrisentan puede ser tomado con o sin
conducta de la madre, supervivencia reducida de las crías y deterioro de la capacidad reproductora de la descendencia (con
alimentos. Distribución: Ambrisentan presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas plasmáticas
observación de pequeños testículos en la necroscopia), a una exposición de 3 veces el AUC para la dosis máxima recomendada
in vitro de ambrisentan fue, de media, 98,8% e independiente de la concentración en el rango de 0,2 – 20 microgramos/ml.
Ambrisentan se fija principalmente a la albúmina (96,5%) y en menor grado a la alfa1-glicoproteína ácida. La distribución de
en humanos. DATOS FARMACÉUTICOS: Periodo de validez - 2 años. Naturaleza y contenido del envase - Blíster PVC/
ambrisentan en los glóbulos rojos es baja, con una proporción media sangre:plasma de 0,57 y 0,61 en hombres y mujeres,
PVDC/aluminio. Tamaños de envases con blísteres unidosis de 10x1 ó 30x1 comprimidos recubiertos con película. Puede que
respectivamente. Biotransformación: Ambrisentan es un ARE de tipo no sulfonamida (perteneciente a la clase del ácido
solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Glaxo
propanóico). Ambrisentan es glucuronizado por varias isoenzimas UGT (UGT1A9S, UGT2B7S y UGT1A3S) para formar un
Group Ltd, Greenford. Middlesex, UB6 0NN, Reino Unido. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
glucurónido de ambrisentan (13%). Ambrisentan también sufre metabolismo oxidativo principalmente por el CYP3A4 y en
AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 21 abril 2008. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Enero 2013. RÉGIMEN
menor grado por el CYP3A5 y el CYP2C19 para formar 4-hidroximetil ambrisentan (21%), que es posteriormente glucuronizado
DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Reembolsable por el Sistema Nacional de
para dar el 4-hidroximetil ambrisentan glucurónido (5%). La afinidad del 4-hidroximetil ambrisentan por el receptor de
Salud. Uso Hospitalario. PRESENTACIONES Y PRECIOS:
endotelina humano es 65 veces menor que la de ambrisentan. Por lo tanto, para las concentraciones plasmáticas observadas
(aproximadamente el 4% se corresponde con ambrisentan inalterado), no se espera que el 4-hidroximetil ambrisentan
Código Nacional
PVL
PVP
PVP (IVA)
contribuya a la actividad farmacológica de ambrisentan. Datos in vitro han mostrado que, a concentraciones terapéuticas,
Envase 5 mg x 30 comprimidos
660917.0
2.067,00€
2.122,91€
2.207,83€
ambrisentan no inhibe UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ni las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del
(EU/1/08/451/002)
citocromo P450. Estudios in vitro adicionales mostraron que ambrisentan no inhibe el NTCP, la OATP ni la BSEP. Además,
Código Nacional
PVL
PVP
PVP (IVA)
ambrisentan no induce la MRP2, la Pgp ni la BSEP. Los efectos de ambrisentan en estado estacionario (10 mg una vez al día) sobre
Envase 10 mg x 30 comprimidos
662423.4
2.067,00€
2.122,91€
2.207,83€
las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de una dosis única de warfarina (25 mg), medidos como TP e INR, se
(EU/1/08/451/004)
investigaron en 20 voluntarios sanos. Ambrisentan no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en las propiedades
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos
farmacocinéticas y farmacodinámicas de warfarina. De igual modo, la administración conjunta con warfarina no afectó a las
http://www.ema.europa.eu/.
propiedades farmacocinéticas de ambrisentan. Los efectos de administrar sildenafilo durante 7 días (20 mg tres veces al día)
©2013 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados
36-44
MESA REDONDA.indd
42
VollibrisAdvert_A4+5mm_SPN-2013-4588_D3.indd
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GSK
Volibris
FT2.indd 1
04/10/13
09:08
6/14/2013
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: ADCIRCA 20 mg comprimidos recubiertos con película.
en un número limitado de voluntarios sanos, no se notificaron tales efectos ni con alfuzosina ni con
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido recubierto con película contiene
tamsulosina. En estudios de farmacología clínica, se examinó el potencial de tadalafilo (10 y 20 mg) para
20 mg de tadalafilo. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 233
aumentar el efecto hipotensor de medicamentos antihipertensivos. Se estudiaron la mayoría de las clases de
mg de lactosa (como monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
medicamentos antihipertensivos, tanto en monoterapia como en combinación. En pacientes que tomaban
3. FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido recubierto con película (comprimido). Comprimidos recubiertos con
varios medicamentos antihipertensivos y en los que su presión sanguínea no estaba bien controlada, se
película naranjas con forma de almendra y que llevan grabado “4467” en una cara. 4. DATOS CLÍNICOS:
observaron reducciones mayores en dicha presión que en aquellos pacientes cuya presión estaba
4.1 Indicaciones terapéuticas - ADCIRCA está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial
perfectamente controlada, en donde la reducción fue mínima y similar con la presentada por sujetos sanos. En
pulmonar (HAP) clase funcional II y III (clasificación de la OMS) en adultos, para mejorar la capacidad de
pacientes que reciban medicación antihipertensiva concomitante, tadalafilo 20 mg puede inducir a una
ejercicio (ver sección 5.1). Se ha demostrado eficacia en HAP idiopática y en HAP asociada con enfermedades
disminución en la presión sanguínea que es, en general, pequeña y no se espera que tenga relevancia clínica
del colágeno. 4.2 Posología y forma de administración - El tratamiento debe ser únicamente iniciado y
(excepto con la doxazosina, ver el párrafo anterior). Alcohol: La concentración de alcohol no se vio afectada por
controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HAP. Posología - La dosis recomendada es
la administración concomitante de tadalafilo (10 mg o 20 mg). Además, no se produjeron variaciones en las
de 40 mg (2 x 20 mg) tomados una vez al día con o sin alimentos. Pacientes de edad avanzada: No se requiere
concentraciones de tadalafilo tras la coadministración con alcohol. Tadalafilo (20 mg) no aumentó el descenso
ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal de
medio de la presión sanguínea producido por el alcohol (0,7 g/kg o aproximadamente 180 ml de alcohol 40 %
leve a moderada se recomienda una dosis de inicio de 20 mg una vez al día. La dosis se puede incrementar
[vodka] en un varón de 80 kg), pero en algunos sujetos se observaron mareos posturales e hipotensión
hasta 40 mg una vez al día, en base a la eficacia y tolerabilidad individual. En pacientes con insuficiencia renal
ortostática. El efecto del alcohol sobre la función cognitiva no aumentó con tadalafilo (10 mg). Sustratos del
grave, el uso de tadalafilo no está recomendado (ver secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia hepática: Debido a la
CYP1A2 (por ejemplo teofilina): Cuando se administraron 10 mg de tadalafilo con teofilina (un inhibidor no
limitada experiencia clínica en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (clasificación Child-Pugh clases
selectivo de la fosfodiesterasa) no hubo interacción farmacocinética alguna. El único efecto farmacodinámico
A y B), tras dosis únicas de 10 mg, se puede considerar el comienzo de una dosis de 20 mg. En caso de
fue un pequeño aumento (3,5 lpm) en la frecuencia cardíaca. Sustratos del CYP2C9 (por ejemplo R-warfarina):
prescribirse tadalafilo, el médico debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo para
Tadalafilo (10 mg y 20 mg) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición (AUC) a la
el paciente. No se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática grave (clasificación Child-Pugh clase C), y por
S-warfarina o R-warfarina (sustrato del CYP2C9), ni sobre los cambios en el tiempo de protrombina inducido
tanto no se recomienda la administración de tadalafilo (ver secciones 4.4 y 5.2). Población pediátrica: La
por warfarina. Acido acetilsalicílico: Tadalafilo (10 mg y 20 mg) no potenció el aumento del tiempo de
seguridad y eficacia de ADCIRCA en individuos menores de 18 años no se ha establecido todavía. No existen
hemorragia causado por ácido acetilsalicílico. Sustratos de la p-glicoproteína (por ejemplo digoxina): Tadalafilo
datos disponibles. Forma de administración: ADCIRCA es para administración por vía oral.
(40 mg una vez al día) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la digoxina.
4.3 Contraindicaciones - Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la
Anticonceptivos orales: En el estado de equilibrio, tadalafilo (40 mg una vez al día) incrementó la exposición
sección 6.1. Infarto agudo de miocardio en los 90 días previos. Hipotensión grave (<90/50 mm Hg). – Durante
(AUC) al etinilestradiol en un 26 % así como el valor de Cmax en un 70 %, en relación con los valores de
anticonceptivos orales administrados con placebo. No se observó un efecto estadísticamente significativo de
los estudios clínicos, se observó que tadalafilo incrementaba el efecto hipotensor de los nitratos, lo que se
tadalafilo sobre levonorgestrel, lo cual sugiere que el efecto del etinilestradiol se debe a la inhibición de la
piensa que es debido a la combinación de los efectos de tadalafilo y los nitratos sobre la vía óxido nítrico/
sulfatación por el tadalafilo a nivel intestinal. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. Terbutalina:
guanosín monofosfato cíclico (GMPc). Por ello, está contraindicada la administración de tadalafilo a pacientes
Con la administración de terbutalina por vía oral, cabe esperar un incremento similar en el AUC y Cmax al
que estén tomando cualquier forma de nitrato orgánico (ver sección 4.5). Pacientes que presentan pérdida de
observado con etinilestradiol, debido probablemente a la inhibición de la sulfatación por parte de tadalafilo a
visión en un ojo a consecuencia de una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION),
nivel intestinal. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia independientemente de si el episodio tuvo lugar o no coincidiendo con una exposición previa a un inhibidor de
Embarazo: Existen datos limitados sobre el uso de tadalafilo en mujeres embarazadas. Los estudios en
la PDE5 (ver sección 4.4). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo - Cardiovascular: En los
animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal,
estudios clínicos de HAP no se incluyeron los siguientes grupos de pacientes con enfermedad cardiovascular:
parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar la toma de
– Pacientes con valvulopatía aórtica y mitral clínicamente significativas. – Pacientes con constricción
tadalafilo durante el embarazo. Lactancia: Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales
pericárdica. – Pacientes con miocardiopatía restrictiva o congestiva. – Pacientes con disfunción significativa
han mostrado excreción de tadalafilo en la leche. No puede excluirse un riesgo en el bebé lactante. ADCIRCA
del ventrículo izquierdo. – Pacientes con arritmias que pongan en riesgo la vida. – Pacientes con enfermedad
no se debe utilizar durante el periodo de lactancia. Fertilidad: Se observaron efectos en perros que podrían
arterial coronaria sintomática. – Pacientes con hipertensión no controlada. Puesto que no se dispone de datos
indicar un transtorno en la fertilidad. Dos estudios clínicos posteriores sugieren que este efecto es improbable
clínicos sobre la seguridad de tadalafilo en estos pacientes, no se recomienda el uso de tadalafilo. Los
en humanos, aunque se observó una disminución de la concentración del esperma en algunos hombres (ver
vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de los pacientes
secciones 5.1 y 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas - La influencia de
con enfermedad pulmonar venosa oclusiva (EPVO). Dado que no se dispone de datos clínicos sobre la
ADCIRCA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante. Aunque en estudios clínicos la
administración de tadalafilo a pacientes con enfermedad venosa oclusiva, no se recomienda la administración
frecuencia de la notificación de mareo fue similar en los dos brazos de tratamiento, tadalafilo y placebo, los
de tadalafilo a dichos pacientes. Si se produjeran síntomas de edema pulmonar cuando se administra
pacientes deben tener en cuenta cómo reaccionan a ADCIRCA, antes de conducir o utilizar máquinas.
tadalafilo, debe considerarse la posibilidad de una enfermedad pulmonar venosa oclusiva asociada. Tadalafilo
4.8 Reacciones adversas - Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas notificadas con mayor
posee propiedades vasodilatadoras sistémicas que pueden dar lugar a descensos transitorios en la presión
IUHFXHQFLDDSDUHFLHQGRHQƨGHORVSDFLHQWHVGHOEUD]RWUDWDGRFRQWDGDODILORPJIXHURQFHIDOHD
arterial. Los médicos deben considerar cuidadosamente si los pacientes con ciertas patologías subyacentes,
náusea, dolor de espalda, dispepsia, rubor, mialgia, nasofaringitis y dolor en las extremidades. Las reacciones
tales como obstrucción grave del flujo ventricular izquierdo, depleción de volumen, hipotensión autonómica,
adversas notificadas fueron transitorias y generalmente leves o moderadas. Los datos de reacciones adversas
o pacientes con hipotensión en reposo pueden verse afectados negativamente por tales efectos
en pacientes mayores de 75 años son limitados. En el estudio clínico pivotal de ADCIRCA controlado frente a
vasodilatadores. En pacientes que están tomando alfa(1)-bloqueantes la administración concomitante de
ADCIRCA puede producir hipotensión sintomática en algunos pacientes (ver sección 4.5). No se recomienda,
placebo para el tratamiento de la HAP, se trataron un total de 323 pacientes con ADCIRCA a dosis que
por tanto, la combinación de tadalafilo y doxazosina. Vision: Se han notificado alteraciones visuales y casos de
oscilaron entre 2,5 mg y 40 mg una vez al día, siendo tratados con placebo 82 pacientes. La duración del
NAION en relación con la utilización de tadalafilo y otros inhibidores de la PDE5. Se debe informar al paciente
tratamiento fue de 16 semanas. La frecuencia global de abandono debido a acontecimientos adversos fue baja
de que en caso de presentar una alteración visual súbita consulte con un médico inmediatamente (ver sección
(ADCIRCA 11 %, placebo 16 %). Trescientos cincuenta y siete (357) pacientes que completaron el estudio
4.3). Los pacientes con conocidos trastornos hereditarios degenerativos de la retina, incluyendo retinitis
pivotal entraron en un estudio de extensión a largo plazo. Las dosis estudiadas fueron de 20 mg y 40 mg una
pigmentosa, no fueron incluidos en los estudios clínicos y no se recomienda el uso en estos pacientes.
vez al día. Resumen tabulado de reacciones adversas: La tabla que se muestra a continuación recoge las
Insuficiencia renal y hepática: Debido a la mayor exposición a tadalafilo (AUC), a la limitada experiencia clínica
reacciones adversas notificadas durante el estudio clínico controlado con placebo en pacientes con HAP
y a la incapacidad de influir en la eliminación mediante diálisis, tadalafilo no está recomendado en pacientes
tratados con ADCIRCA. Asimismo, se incluyen en la tabla algunas reacciones adversas que han sido notificadas
con insuficiencia renal grave. Dado que no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática grave
durante los estudios clínicos y/o la experiencia poscomercialización con tadalafilo en el tratamiento de la
(clasificación Child-Pugh clase C), no se recomienda la administración de tadalafilo. Priapismo y deformación
disfunción eréctil en el hombre. A estos acontecimientos se les ha asignado o bien una “Frecuencia no
anatómica del pene: Se han notificado casos de priapismo en varones tratados con inhibidores de la PDE5. Se
conocida”, puesto que la frecuencia en pacientes con HAP no puede estimarse a partir de los datos disponibles,
debe advertir a los pacientes que si experimentan erecciones de cuatro horas de duración o más, deben acudir
o bien una frecuencia basada en los datos obtenidos del estudio clínico pivotal controlado frente a placebo de
inmediatamente al médico. Si el priapismo no se trata inmediatamente, puede provocar daño en el tejido del
$'&,5&$ )UHFXHQFLD HVWLPDGD 0X\ IUHFXHQWHV ƨ IUHFXHQWHV ƨ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes
pene y una pérdida permanente de la potencia. Tadalafilo se debe utilizar con precaución en pacientes con
ƨ1/1.000 a <UDUDVƨ1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede
deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o
estimarse a partir de los datos disponibles).
en pacientes con enfermedades que les puedan predisponer al priapismo (tales como anemia de células
Poco
falciformes, mieloma múltiple o leucemia). Uso con inductores o inhibidores del CYP3A4: No se recomienda el
Muy frecuentes
Frecuentes
Raras
Frecuencia no conocida1
frecuentes
uso de tadalafilo en pacientes que estén tomando de forma crónica inductores potentes del CYP3A4, tales
como rifampicina (ver sección 4.5). No se recomienda el uso de tadalafilo en pacientes que estén tomando de
Trastornos del sistema inmunológico
manera concomitante inhibidores potentes del CYP3A4, como ketoconazol o ritonavir (ver sección 4.5).
Reacciones de
Angioedema
Tratamientos para la disfunción eréctil: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de la asociación de
hipersensibilidad5
tadalafilo con otros inhibidores de la PDE5 u otros tratamientos para la disfunción eréctil. Los pacientes han
de ser informados de que no deben tomar ADCIRCA con estos medicamentos. Prostaciclinas y sus análogos:
Trastornos del sistema nervioso
No se ha estudiado en estudios clínicos controlados la eficacia y seguridad de tadalafilo cuando se administra
Cefalea6
Síncope,
Convulsiones5,
Accidente cerebrovascular 2
conjuntamente con prostaciclinas o sus análogos. Por consiguiente se recomienda precaución en caso de
(incluyendo acontecimietos
Migraña5
Amnesia
administración conjunta. Bosentan: No se ha demostrado de forma concluyente la eficacia de tadalafilo en
hemorrágicos)
transitoria5
pacientes que ya se encuentren en tratamiento con bosentan (ver secciones 4.5 y 5.1). Lactosa: ADCIRCA
contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa,
Trastornos oculares
insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este
Visión borrosa
Neuropatía óptica isquémica
medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción - Efectos de otras
anterior no arterítica (NAION),
sustancias sobre tadalafilo: Inhibidores del citocromo P450: Antifúngicos azolados (por ejemplo ketoconazol):
Oclusión vascular retiniana,
Ketoconazol (200 mg al día) duplicó la exposición (AUC) a una dosis única de tadalafilo (10 mg) y aumentó la
Defectos del campo de visión
Cmax en un 15 %, en relación con los valores de AUC y Cmax para tadalafilo solo. Ketoconazol (400 mg al día)
cuadruplicó la exposición (AUC) a una dosis única de tadalafilo (20 mg) y aumentó la Cmax en un 22 %. Inhibidores
Trastornos del oído y del laberinto
de la proteasa (por ejemplo ritonavir): Ritonavir (200 mg dos veces al día), que es un inhibidor del CYP3A4,
Acúfenos
Pérdida súbita de audición
CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, duplicó la exposición (AUC) a una dosis única de tadalafilo (20 mg) sin que
hubiera modificación de la Cmax. Ritonavir (500 mg o 600 mg dos veces al día) incrementó la exposición (AUC) a
Trastornos cardiacos
una dosis única de tadalafilo (20 mg) en un 32 % y disminuyó la Cmax en un 30 %. Inductores del citocromo P450:
Palpitaciones2,5
Muerte cardíaca
Angina de pecho inestable,
Antagonistas de los receptores de la endotelina-1 (por ejemplo bosentan): Bosentan (125 mg dos veces al día), un
súbita2,5,
Arritmia ventricular, Infarto
sustrato del CYP2C9 y CYP3A4, y un inductor moderado del CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente del CYP2C19,
Taquicardia2,5
de miocardio2
redujo la exposición sistémica a tadalafilo (40 mg una vez al día) en un 42 %, así como la Cmax en un 27 %, tras
la administración conjunta de múltiples dosis. No se ha demostrado de manera concluyente la eficacia de
Trastornos vasculares
tadalafilo en pacientes sometidos a tratamiento con bosentan (ver secciones 4.4 y 5.1). Tadalafilo no tuvo
Rubor
Hipotensión
Hipertensión
efecto sobre la exposición (AUC y Cmax) a bosentan o sus metabolitos. No se ha estudiado la seguridad y
eficacia de las combinaciones de tadalafilo con otros antagonistas de los receptores de la endotelina-1.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Medicamentos antimicrobianos (por ejemplo rifampicina): Un inductor del CYP3A4, rifampicina (600 mg al día)
Nasofaringitis
Epistaxis
redujo el AUC de tadalafilo en un 88 % y la Cmax en un 46 %, en relación con los valores de AUC y Cmax para
(incluyendo congestión
tadalafilo solo (10 mg). Efecto de tadalafilo sobre otros medicamentos: Nitratos: En los estudios clínicos,
nasal, congestión
tadalafilo (5, 10 y 20 mg) ha presentado un incremento en el efecto hipotensor de los nitratos. Esta interacción
sinusal y rinitis)
duró más de 24 horas y no se detectó después de 48 horas tras la administración de la última dosis de
tadalafilo. Por ello, está contraindicada la administración de tadalafilo a pacientes que estén tomando
Trastornos gastrointestinales
cualquier forma de nitrato orgánico (ver sección 4.3). Antihipertensivos (incluyendo bloqueantes de los canales
Náusea,
Vómitos,
del calcio): La administración conjunta de doxazosina (4 y 8 mg diarios) y tadalafilo (dosis diaria de 5 mg, y dosis
Dispepsia (incluyendo 5HƮXMR
única de 20 mg) aumenta de forma significativa el efecto hipotensor de este alfa bloqueante. Dicho efecto
dolor/malestar
gastroesofágico
dura al menos 12 horas y puede ser sintomático, incluyendo la aparición de síncopes. Por tanto, no se
abdominal3)
recomienda la administración de esta combinación (ver sección 4.4). En los estudios de interacción realizados
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(-209 dyn.s/cm5) en comparación con los valores basales (p<0,05). Sin embargo, análisis post hoc demostraron
que los cambios respecto a valores basales en los parámetros hemodinámicos cardiopulmonares del grupo
Síndrome de StevensRash
Urticaria5,
tratado con tadalafilo 40 mg no fueron significativamente distintos comparados con el grupo tratado con
Hiperhidrosis
Johnson, Dermatitis
placebo. Tratamiento a largo plazo: Se incorporaron a un estudio de extensión a largo plazo 357 pacientes del
(sudoración)5
exfoliativa.
estudio controlado con placebo. De estos, 311 pacientes habían sido tratados con tadalafilo durante al menos
6 meses y 293 durante 1 año (mediana de la exposición 365 días; intervalo 2 a 415 días). Para aquellos
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
pacientes para los que se dispone de datos, la tasa de supervivencia a 1 año es del 96,4 %. Además, la distancia
Mialgia, dolor de
recorrida a pie en 6 minutos y el status de clasificación funcional de la OMS parecieron estabilizados en
espalda, dolor en
aquellos pacientes tratados durante 1 año con tadalafilo. La administración de 20 mg de tadalafilo a sujetos
las extremidades
sanos no produjo diferencias significativas en comparación con placebo en la presión sanguínea sistólica y
(incluyendo malestar
diastólica, tanto en posición supina (disminución media máxima de 1,6/0,8 mm Hg, respectivamente), como en
en extremidades)
bipedestación (disminución media máxima de 0,2/4,6 mm Hg, respectivamente), ni cambios significativos en la
frecuencia cardíaca. En un estudio para evaluar los efectos de tadalafilo sobre la visión, no se detectó
Trastornos renales y urinarios
deterioro de la discriminación de los colores (azul/verde) usando la prueba de Farnsworth-Munsell 100-hue.
Hematuria
Este hecho es consistente con la baja afinidad de tadalafilo por la PDE6 en comparación con la PDE5. A lo largo
de los estudios clínicos, las notificaciones de cambios en el color de la visión fueron raras (< 0,1 %). Se
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
realizaron tres estudios en varones para investigar el efecto potencial sobre la espermatogénesis de tadalafilo
Priapismo5,
Erecciones prolongadas
Aumento del
10 mg (un estudio de 6 meses) y 20 mg (un estudio de 6 meses y otro de 9 meses) administrados diariamente.
sangrado uterino4 Hemorragia
En dos de estos estudios se observaron disminuciones en el recuento espermático y en la concentración de
peneana,
esperma asociadas al tratamiento con tadalafilo que no parecen tener relevancia clínica. Estos efectos no
Hematospermia
estuvieron asociados a alteraciones de otros parámetros tales como motilidad, morfología y FSH. Población
pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
resultados de los ensayos realizados con ADCIRCA en uno o más grupos de la población pediátrica en el
Edema facial, Dolor
tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en
torácico2
población pediátrica). 5.2 Propiedades farmacocinéticas - Absorción: Tadalafilo se absorbe por vía oral y la
Descripción de reacciones adversas seleccionadas:
concentración plasmática máxima media (Cmax) se alcanza en una mediana de tiempo de 4 horas después de la
dosificación. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de tadalafilo después de la administración
(1) Acontecimientos no notificados en los estudios de registro y no pueden ser estimados de los datos
oral. Ni la velocidad ni la magnitud de absorción de tadalafilo se ven influidas por la ingesta de alimentos, por
disponibles. Son reacciones adversas que han sido incluidas en la tabla como resultado de la información
lo que ADCIRCA puede tomarse con o sin alimentos. La hora de dosificación (mañana o tarde tras la
obtenida poscomercialización o en estudios clínicos sobre el uso de tadalafilo en el tratamiento de la
administración de una dosis única de 10 mg) no tuvo efectos clínicos relevantes en la velocidad y la magnitud
disfunción eréctil. (2) La mayoría de los pacientes en los que se han notificado estos acontecimientos tenían
de absorción. Distribución: El volumen medio de distribución es aproximadamente 77 l en el estado
factores de riesgo cardiovascular pre-existentes. (3) Los términos MedDRA incluidos son malestar abdominal,
estacionario, indicando que tadalafilo se distribuye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas, el 94 % de
dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior y malestar de estómago. (4) Término
tadalafilo en plasma se encuentra unido a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas no se ve afectada por la
clínico no MedDRA para referirse a los informes de situaciones con sangrado menstrual anormal/excesivo,
función renal alterada. En el semen de voluntarios sanos se detectó menos del 0,0005 % de la dosis
tales como menorragia, metrorragia, menometrorragia, o hemorragia vaginal. (5) Reacciones adversas que
administrada. Biotransformación: Tadalafilo se metaboliza principalmente por la isoforma 3A4 del citocromo
han sido incluidas en la tabla como resultado de la información obtenida poscomercialización o en estudios
CYP450. El metabolito principal circulante es el metilcatecol glucurónido. Este metabolito es al menos 13.000
clínicos sobre el uso de tadalafilo en el tratamiento de la disfunción eréctil y cuya frecuencia estimada se ha
veces menos potente que tadalafilo para la PDE5. Por consiguiente, no se espera que sea clínicamente activo
calculado en base a solo 1 ó 2 pacientes que han experimentado dicha reacción en el estudio clínico pivotal
a las concentraciones de metabolito observadas. Eliminación: El aclaramiento oral medio de tadalafilo es de
controlado frente a placebo de ADCIRCA. (6) La reacción adversa notificada de forma más frecuente fue
3,4 l/h en el estado estacionario y la semivida terminal plasmática es 16 horas en individuos sanos. Tadalafilo
cefaléa. La cefalea puede aparecer al comienzo del tratamiento y disminye con el tiempo incluso cuando se
se excreta predominantemente en forma de metabolitos inactivos, principalmente en heces (aproximadamente
continúa con el tratamiento. 4.9 Sobredosis - Se administraron dosis únicas de hasta 500 mg a voluntarios
el 61 % de la dosis administrada) y en menor medida en la orina (aproximadamente el 36 % de la dosis).
sanos, y dosis diarias múltiples de hasta 100 mg a pacientes con disfunción eréctil. Las reacciones adversas
Linealidad/ No linealidad: En el rango de dosis de 2,5 hasta 20 mg, la exposición a tadalafilo (AUC) aumenta
fueron similares a las observadas con dosis más bajas. En caso de sobredosis, se deben adoptar las medidas de
proporcionalmente con la dosis administrada en individuos sanos. Entre 20 mg y 40 mg, se observó un
soporte habituales. La hemodiálisis contribuye de manera insignificante a la eliminación de tadalafilo.
incremento en la exposición inferior al proporcional. Durante la administración diaria de 20 mg y 40 mg una
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: 5.1 Propiedades farmacodinámicas - Grupo farmacoterapéutico:
vez al día, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan en 5 días, y la exposición es
Preparados urológicos, fármacos usados en disfunción eréctil, código ATC: G04BE08. Mecanismo de acción:
aproximadamente 1,5 veces la obtenida después de una dosis única. Farmacocinética en la población: En
Tadalafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), la enzima responsable de la
pacientes con hipertensión pulmonar que no estaban en tratamiento concomitante con bosentan, la
degradación del guanosín monofosfato cíclico (GMPc). La hipertensión arterial pulmonar está asociada con
exposición media a tadalafilo en el estado estacionario tras 40 mg fue un 26 % mayor comparada con la que
una alteración en la liberación del óxido nítrico por el endotelio vascular y la consecuente reducción de las
presentaron voluntarios sanos. No hubo diferencias clínicamente relevantes en la Cmax comparado con
concentraciones de GMPc en la vasculatura muscular lisa pulmonar. La PDE5 es la fosfodiesterasa
voluntarios sanos. Los resultados sugieren una menor eliminación de tadalafilo en pacientes con hipertensión
predominante en la vasculatura pulmonar. La inhibición de la PDE5 por el tadalafilo incrementa la
pulmonar comparado con la que presentan voluntarios sanos. Farmacocinética en grupos especiales de
concentración de GMPc dando lugar a una relajación en las células de la vasculatura muscular lisa pulmonar y
pacientes: Pacientes de edad avanzada: Tadalafilo mostró un aclaramiento reducido en la administración oral
vasodilatación del lecho vascular pulmonar. Efectos farmacodinámicos: Los estudios in vitro han mostrado que
en voluntarios sanos de edad avanzada (65 años o más), resultando en una exposición (AUC) un 25 % superior
tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es una enzima que se encuentra en el músculo liso de
en comparación con voluntarios sanos de edades comprendidas entre 19 y 45 años, tras una dosis de 10 mg.
los cuerpos cavernosos, en el músculo liso vascular y de las vísceras, en el músculo esquelético, plaquetas,
Esta influencia de la edad no es clínicamente significativa y no requiere ajuste de la dosis. Insuficiencia renal:
riñón, pulmón y cerebelo. El efecto de tadalafilo sobre la PDE5 es más potente que sobre otras
En estudios de farmacología clínica en los que se emplearon dosis únicas de tadalafilo (5 mg a 20 mg), la
fosfodiesterasas. Tadalafilo es más de 10.000 veces más potente para la PDE5 que para la PDE1, la PDE2, y la
exposición a tadalafilo (AUC) fue aproximadamente el doble en individuos con insuficiencia renal leve
PDE4, enzimas que se encuentran en el corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado y otros órganos. Tadalafilo
(aclaramiento de creatinina de 51 a 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 50 ml/min) y
es más de 10.000 veces más potente para la PDE5 que para la PDE3, un enzima que se encuentra en el corazón
en individuos con insuficiencia renal terminal sometidos a diálisis. En pacientes sometidos a hemodiálisis, la
y vasos sanguíneos. Esta selectividad para la PDE5 sobre la PDE3 es importante porque la PDE3 es una enzima
Cmax fue un 41 % superior que la observada en voluntarios sanos. La hemodiálisis contribuye de forma
implicada en la contractilidad cardiaca. Además, tadalafilo es aproximadamente 700 veces más potente para
insignificante a la eliminación de tadalafilo. Debido a la mayor exposición a tadalafilo (AUC), a la limitada
la PDE5 que para la PDE6, una enzima que se encuentra en la retina y es responsable de la fototransducción.
experiencia clínica, y a la incapacidad de influir en la eliminación mediante diálisis, tadalafilo no está
También tadalafilo es más de 10.000 veces más potente para la PDE5 que para la PDE7, PDE8, PDE9 y PDE10.
recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave. Insuficiencia hepática: La exposición a tadalafilo
Eficacia clínica y seguridad: Eficacia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP): Se realizó un estudio
(AUC) en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh grado A y B) es comparable con la
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 405 pacientes con hipertensión arterial pulmonar. La
exposición observada en individuos sanos cuando se administró una dosis de 10 mg. En caso de prescribirse
terapia de base permitida incluía bosentan (dosis de mantenimiento estable de hasta 125 mg dos veces al día)
tadalafilo, el médico debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo para el paciente.
y anticoagulantes crónicos, digoxina, diuréticos y oxígeno. Más de la mitad de los pacientes del estudio
No se dispone de datos sobre la administración de dosis mayores de 10 mg a pacientes con insuficiencia
(53,3 %) estaban recibiendo tratamiento concomitante con bosentan. Los pacientes fueron asignados de
hepática. No se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática grave (clasificación Child-Pugh clase C), y por
forma aleatoria a recibir uno de los 5 grupos de tratamiento (tadalafilo 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg o
tanto no se recomienda la administración de tadalafilo. Pacientes con diabetes: La exposición a tadalafilo (AUC)
placebo). Los pacientes tenían al menos 12 años de edad y habían sido diagnosticados con HAP que podía ser
en pacientes con diabetes fue aproximadamente un 19 % inferior con respecto al valor de AUC en individuos
idiopática, asociada con enfermedades del colágeno, asociada con el uso de anorexígenos, asociada con
sanos tras una dosis de 10 mg. Esta diferencia en la exposición no requiere un ajuste de la dosis. Raza: Los
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), asociada con un defecto atrio-septal, o asociada
estudios farmacocinéticos han incluido sujetos y pacientes de diferentes grupos étnicos, y no se han
con una reparación quirúrgica realizada al menos 1 año antes de un shunt sistémico pulmonar congénito (por
identificado diferencias en la exposición típica a tadalafilo. No se requiere un ajuste de la dosis. Sexo: En
ejemplo un defecto del septo ventricular, ductus arterioso permeable). La edad media de todos los pacientes
mujeres y hombres sanos tras dosis únicas y dosis múltiples de tadalafilo, no se observaron diferencias
fue de 54 años (intervalo entre 14 y 90 años), siendo la mayoría de los pacientes de raza caucásica (80,5 %) y
clínicamente relevantes en la exposición. No se requiere un ajuste de la dosis. 5.3 Datos preclínicos sobre
mujeres (78,3 %). Las etiologías de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) fueron predominantemente HAP
seguridad - Los datos en los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según
idiopática (61,0 %) y asociada con enfermedades del colágeno (23,5 %). La mayoría de los pacientes tenían
los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad,
grado funcional tipificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) III (65,2 %) o II (32,1 %). El valor basal
potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción. No hubo evidencia de teratogenicidad,
medio de la distancia recorrida a pie en 6 minutos (DR6M) fue de 343,6 metros. La variable primaria de eficacia
embriotoxicidad o fetotoxicidad en ratas o ratones que recibieron hasta 1.000 mg/kg/día de tadalafilo. En un
fue el cambio desde el valor basal, a las 16 semanas, en la distancia recorrida a pie en seis minutos (DR6M).
estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, la dosis a la que no se observó efecto fue de 30 mg/kg/día.
Solo tadalafilo 40 mg alcanzó el nivel de significación definido por el protocolo, con un incremento de la
El AUC para el principio activo libre en ratas preñadas a esta dosis fue aproximadamente 18 veces el AUC
mediana corregido con respecto a placebo, en la DR6M de 26 metros (p=0,0004; IC 95 %: 9,5, 44,0; método de
humana para una dosis de 20 mg. No se produjo alteración de la fertilidad en ratas machos ni hembras. En
Hodges-Lehman pre-especificado) (media 33 metros; IC 95 %: 15,2, 50,3). La mejora en la distancia recorrida
perros a los que se administró diariamente tadalafilo durante 6 a 12 meses, a dosis de 25 mg/kg/día
fue evidente desde las 8 semanas de tratamiento. Se observó una mejora significativa (p<0,01), en la DR6M en
(resultando en una exposición al menos 3 veces superior [intervalo de 3,7 – 18,6] a la observada en humanos
la semana 12, cuando a los pacientes se les pidió que retrasaran la toma de los medicamentos en estudio con
con una dosis única de 20 mg) y superiores, se produjo regresión en el epitelio tubular seminífero que supuso
el fin de reflejar la concentración mínima de principio activo. Los resultados fueron generalmente consistentes
una disminución de la espermatogénesis en algunos perros. Ver también sección 5.1. 6. DATOS
en los subgrupos establecidos en función de edad, sexo, etiología de la HAP y valor basal del grado funcional
FARMACÉUTICOS: 6.1 Lista de excipientes - Núcleo del comprimido recubierto con película: lactosa
de la OMS y DR6M. El incremento de la mediana en la DR6M corregido con respecto a placebo, fue de
monohidrato, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, laurilsulfato de sodio,
17 metros (p=0,09; IC 95 %: -7,1, 43,0; método de Hodges-Lehman pre-especificado) (media 23 metros;
estearato de magnesio. Cubierta pelicular: lactosa monohidrato, hipromelosa, triacetina, dióxido de titanio
IC 95 %: -2,4, 47,8) en aquellos pacientes que estaban recibiendo 40 mg de tadalafilo concomitantemente con
(E171), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172), talco. 6.2 Incompatibilidades - No
bosentan (n=39) y de 39 metros (p<0,01, IC 95%: 13,0, 66,0; método de Hodges-Lehman pre-especificado)
procede. 6.3 Periodo de validez - 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación - Conservar en el
(media 44 metros; IC 95%: 19,7, 69,0) en aquellos pacientes tratados únicamente con tadalafilo 40 mg (n=37).
embalaje original para protegerlo de la humedad. No conservar a temperatura superior a 30qC. 6.5. Naturaleza
La proporción de pacientes con mejoras en la clasificación funcional de la OMS en la semana 16 fue similar en
y contenido del envase - Blíster de aluminio/PVC/PE/PCTFE en envases con 28 y 56 comprimidos recubiertos
el grupo tratado con tadalafilo 40 mg y en el grupo tratado con placebo (23 % frente a 21 %). La incidencia de
con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones
empeoramiento clínico en la semana 16 en pacientes tratados con tadalafilo 40 mg (5 %; 4 de 79 pacientes) fue
especiales de eliminación - Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los
inferior que en el grupo tratado con placebo (16 %; 13 de 82 pacientes). Los cambios en la disnea según la
materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE
escala de Borg fueron pequeños y no significativos, tanto en el grupo tratado con placebo como en el tratado
LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, Nl-3991 RA, Houten,
con 40 mg de tadalafilo. Además, se observaron mejoras en el grupo tratado con tadalafilo 40 mg, en
Holanda. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/08/476/005-006. 9. FECHA DE
comparación con placebo, en los dominios funcionalidad física, situación física, dolor corporal, estado general
LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 1 de
de salud, vitalidad e interacción social de la escala SF-36. No se observaron mejoras en los dominios estado
octubre de 2008. Fecha de la última renovación: 1 de octubre de 2013. 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO:
emocional y salud mental de la escala SF-36. Se observaron mejoras, comparadas con placebo, con tadalafilo
Mayo de 2013. Presentaciones, precios y condiciones de prescripción y financiación: ADCIRCA 20 mg
40 mg en las escalas EuroQol (EQ-5D) US y UK, en cuanto a movilidad, autonomía, actividades habituales,
dolor/malestar, componentes de ansiedad/depresión, y en la escala visual analógica (EVA). Se determinaron
comprimidos recubiertos con película, envase de 56 comprimidos (C.N. 664452.2). PVP: 575,91 € PVP-IVA:
parámetros hemodinámicos cardiopulmonares en 93 pacientes. Tadalafilo 40 mg incrementó el gasto cardíaco
598,95 €. Con receta médica, uso hospitalario. La información detallada de este medicamento está disponible
(0,6 L/min) y redujo la presión arterial pulmonar (-4,3 mm Hg), así como la resistencia vascular pulmonar
en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
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Referencias
Terapia celular para la hipertensión arterial pulmonar: eficacia potencial de las
células progenitoras endoteliales y las células troncales mesenquimatosas
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pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2009;119(22):2894-903.
Depresión: más allá de su mera descripción como una comorbilidad
importante en la hipertensión arterial pulmonar. Conducta a seguir
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Adcirca es fabricado por Eli Lilly, Adcirca® (tadalafilo) es
una marca registrada de Eli Lilly and Company.
ESP/ADC/0011/13
(Sept
2013)
ESP/ADC/0013/13
(Oct
2013)
3. Adcirca Ficha técnica. Mayo 2013
Mesa redonda
Hipertensión arterial pulmonar: el punto de vista de los pacientes
©2013 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados
Lilly
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