volumen 4 • libro 1 - fundacion promedic
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8/4/08 17:08 Página 1 Actividad acreditada por la Comisión de Formación Continuada con 8,3 créditos UNA PRODUCCIÓN DE MARTORI & GIBERT PRODUCCIONS, S.L. Curso acreditado por la S.E.F.H. FORMACIÓN CONTINUADA PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL IV PORTADA VOLUMEN 4 • LIBRO 1 FORMACIÓN CONTINUADA PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL IV Fármacos que afectan los niveles plasmáticos de glucosa Nuevas tendencias en terapia anticoagulante Fármacos contraindicados por su excreción a través de la leche materna Fármacos no recomendados en geriatría Dirección Dr. Xavier Bonafont Dr. Josep Ribas 1 1 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 1 Curso acreditado por la S.E.F.H. Actividad acreditada por la Comisión de Formación Continuada con 8,3 créditos Dirección Dr. Xavier Bonafont Pujol Dr. Josep Ribas Sala Los módulos completos del 1er, 2º y 3er Curso de Formación Continuada para FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL, están disponibles en: http://www.fundacionpromedic.org VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 2 FORMACIÓN CONTINUADA PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL IV Diseño gráfico Estudi de Publicitat LP Impresión Gráficas Rotativas Fármacos que afectan los niveles plasmáticos de glucosa Ernesto Sánchez Gómez, Raimundo Rivas Rodríguez, María Mercedes Romero Alonso, Maite Barrera Ledesma, Vanessa Dominguez Leñero, Casimiro Bocanegra Martín Hospital Juan Ramón Jiménez (Huelva) Edición llevada a cabo gracias a la colaboración de Nuevas tendencias en terapia anticoagulante Francisco Casals, Santiago Maragall, Nuria Corominas, Ginés Escolar Hospital Clínico (Barcelona) Fármacos contraindicados por su excreción a través de la leche materna José Maria Recalde Manrique, José Antonio Matas Centro Andaluz de Información de medicamentos (Granada) © Fundación PROMEDIC Reservado todos los derechos. No puede reproducirse, almacenarse en un sistema de recuperación o transmitirse en forma alguna por medio de cualquier procedimiento sea éste mecánico, electrónico, de fotocopia, grabación o cualquier otro, sin previo permiso escrito del editor ISBN 978-84-88904-18-8 (Obra completa 3 libros) ISBN 978-84-88904-19-5 (libro nº 1) Deposito legal: B-35.568-2007 Fármacos no recomendados en geriatría Carlos Pardo Hospital General de Granollers (Barcelona) VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 4 FORMACIÓN CONTINUADA PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL IV 1.1 Fármacos que afectan los niveles plasmáticos de glucosa Ernesto Sánchez Gómez Raimundo Rivas Rodríguez María Mercedes Romero Alonso Maite Barrera Ledesma Vanessa Dominguez Leñero Casimiro Bocanegra Martín. Hospital Juan Ramón Jiménez Servicio de Farmacia Hospitalaria Huelva VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 6 SUMARIO 1.1 1. INTRODUCCIÓN 2. TIPOS DE RECEPTORES DE LA GLUCOSA 3. HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA PLASMÁTICA 4. HIPOGLUCEMIA INDUCIDA POR FÁRMACOS 5. 4.1. ETIOLOGÍA, MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y TRATAMIENTO DE LA HIPOGLUCEMIA INDUCIDA POR FÁRMACOS 4.2. FACTORES DE RIESGO DE HIPOGLUCEMIAS. PACIENTES DIABÉTICOS 4.3. HIPOGLUCEMIANTES HORMONALES 4.4. HIPOGLUCEMIANTES FARMACOLÓGICOS HIPERGLUCEMIA INDUCIDA POR FÁRMACOS 5.1. ETIOLOGÍA, MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y TRATAMIENTO DE LAS HIPERGLUCEMIAS INDUCIDA POR FÁRMACOS 5.1.1.-CETOACIDOSIS DIABÉTICAS 5.1.2.-COMA HIPEROSMOLAR NO CETÓSICO 5.1.3.-HIPERGLUCEMIAS SECUNDARIAS 5.2. HIPERGLUCEMIANTES FARMACOLÓGICOS 6. ACIDOSIS LÁCTICA 7. ANEXOS: ANEXO I. FÁRMACOS HIPOGLUCEMIANTES ANEXO II. FÁRMACOS HIPERGLUCEMIANTES 8. BIBLIOGRAFÍA 7 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 8 1. INTRODUCCIÓN La homeostasis de la glucosa es un proceso complejo, donde los efectos de algunos fármacos en el metabolismo de la glucosa pueden ser muy variados. Algunos de éstos o situaciones clínicas concretas pueden precipitar la diabetes mellitus en sujetos predispuestos (historia de diabetes gestacional), o alterar el control glucémico en pacientes diabéticos. Los cambios en la glucemia ocasionados por fármacos puede considerarse un efecto nocivo o contraproducente, como el efecto hipoglucemiante de los betabloqueantes, o ser considerado como un efecto de interés terapéutico, como en el caso de los inhibidores de la ECA o hipolipemiantes. La diabetes inducida o precipitada por fármacos puede manifestarse clínicamente de la forma clásica, pero muchos pacientes con intolerancia a la glucosa son asintomáticos, por lo que es importante detectar la hiperglucemia cuando se utilizan productos potencialmente diabetogénicos. Fármacos como diuréticos, betabloqueantes, simpaticomiméticos, corticoides y hormonas sexuales, son bien conocidos a la hora de presentar efectos adversos en el metabolismo de los carbohidratos. Otros muchos se relacionan anecdóticamente con este tipo de alteraciones, participando mecanismos idiosincráticos o tratándose de casos puramente casuales. En este capítulo se comenta no sólo la homeostasis de la glucosa, las posibles patologías y las complicaciones derivadas de su incorrecta regulación, sino que se ha realizado una profunda revisión de los medicamentos que tienden a alterar los niveles de glucosa en sangre. 2. TIPOS DE RECEPTORES DE LA GLUCOSA. La glucosa es la principal fuente de energía directa para el cuerpo humano y las células corporales. Éstas la ingresan mediante una serie de transportadores o isoformas denominados glut, esenciales para que la célula pueda introducir la glucosa que circula en la sangre a su interior. Los diversos tipos de receptores son: GLUT 1 y 3 Presentes en casi todas las células de mamíferos, son los responsables de la captación basal de glucosa. GLUT 2 Presente en el hígado y en las células beta pancreáticas, es especial porque tiene una KM (constante de MichaelisMenden) para la glucosa muy elevada (de 15 a 20 mM.) Por tanto, la velocidad de entrada de la glucosa en estos tejidos es proporcional a los niveles de la glucosa sanguínea. El páncreas puede así percibir el nivel de glucosa y ajustar adecuadamente la tasa de secreción de insulina. La elevada KM de glut 2 asegura también que la glucosa entre rápida9 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 10 mente en las células hepáticas sólo cuando es abundante. Si el nivel de glucosa en sangre fuese insuficiente, ésta entraría preferentemente en el cerebro y otros tejidos pues sus sistemas de transporte tienen una KM menor que la del hígado. GLUT 4 Es mediador de la entrada de glucosa en el músculo y en las células grasas, mediada por la insulina. GLUT 5 Presente en el intestino delgado liberan glucosa al torrente sanguíneo. 3. HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA PLASMÁTICA El nivel plasmático de la glucosa es uno de los parámetros más estrechamente regulados. Su homeostasis se basa, desde el punto de vista hormonal, en el mantenimiento de un balance entre la liberación y acción de la insulina, por un lado, y las respuestas opuestas mediadas por el glucagón, catecolaminas, hormona del crecimiento (GH) y cortisol. La insulina reduce los niveles de glucosa al suprimir la producción hepática y la lipólisis y potencia la captación de glucosa para su utilización como fuente de energía o almacenamiento como glucógeno o triglicéridos en el hígado, músculos o tejidos adiposos. El principal estimulo fisiológico para la secreción de insulina es el aumento del nivel sérico de glucosa. También actúan como secretagogos los ácidos grasos libres, cuerpos cetónicos y aminoácidos. Una disminución en la acción de la insulina (resistencia a la insulina) puede producirse como consecuencia de una alteración a nivel de receptores, o postreceptor, disminución del flujo sanguíneo tisular, alteración del transporte celular de glucosa o defectos intracelulares del metabolismo (principalmente en músculo esquelético). La toxicidad de la glucosa en la hiperglucemia crónica puede alterar la secreción de insulina e inducir la resistencia a ésta. Por eso, una vez que se ha establecido la hiperglucemia, el papel relativo de la resistencia a ésta y de la deficiencia de insulina en la perpetuación de la hiperglucemia, puede ser difícil de diferenciar. la concentración de péptido C, pro-insulina y hasta las pérdidas renales de glucosa cuando sobrepasan su umbral de reabsorción. Se ha creado una prueba formal para determinar el grado de sensibilidad periférica a la insulina y la capacidad de funcionalismo de la célula beta pancreática mediante la determinación de la concentración de glucosa e insulina plasmática en ayuno. El HOMA en realidad es un modelo donde al analizar los diferentes elementos que intervienen en la homeostasis de la glucosa (y que a la vez influyen en la secreción de insulina) se genera un gráfico (gráfico 1). De esta manera se puede estimar la resistencia a la insulina y la función de la célula beta que se debería esperar para cualquier paciente diabético conociendo la glucemia e insulina en ayuno. El modelo matemático de HOMA El HOMA representa un modelo matemático de las interacciones entre la glucosa y la insulina, el cual se ha usado para calcular las diferentes combinaciones de hiperglucemia versus insulina plasmática normal, baja o elevada. El HOMA incorpora funciones matemáticas separadas que describen las respuestas fisiológicas a la insulina y a la glucosa de los diferentes órganos implicados en la homeostasis de la glucosa tales como el músculo, hígado, tejido adiposo, páncreas, tejidos periféricos relativamente insensibles a la insulina para el transporte de glucosa e incluso, Figura 1. Representación gráfica del Homeostasis Model Assesstment (HOMA) Extraido de: Bermudez V, Cano C, Medina M. Utilidad y ventajas del uso de modelos matemáticos en el estudio de la Insulinoresistencia y función de la célula Beta Pancreática. Homeostasis Model Assesstment (Homa): Fundamento y bases para su implementación en la práctica Clínica. AVFT, 2001; 20 (1): p.43-51 10 La disminución del nivel plasmático de glucosa en rangos fisiológicos, conlleva la disminución de la secreción de insulina. Si se producen disminuciones adicionales de la glucemia, se incrementa la secreción de las hormonas contrarreguladoras: glucagón, adrenalina, cortisol y hormona del crecimiento, éstas tienen efectos antagónicos a la insulina en hígado y tejidos periféricos. Estos efectos son de comienzo rápido en el caso del glucagón y adrenalina pero más retrasado si se trata de cortisol y hormona del crecimiento. El glucagón, secretado por las células alfa del páncreas, es la hormona más importante en la contrarregulación aguda. Si su liberación es deficiente, como en pacientes con diabetes mellitus secundaria a pancreatopatía, la adrenalina se convierte en la hormona más importante para la recuperación de la glucosa durante la hipoglucemia. El cortisol y hormona del crecimiento contribuyen durante la hipoglucemia prolongada, pero la adrenalina tiene la máxima importancia en esta condición. El glucagón tiene un potente efecto estimulante en la gluconeogénesis y glucogenolisis hepáticas. Las catecolaminas, especialmente la adrenalina, potencian la secreción de glucagón, inhiben la actividad de la glucógenosintetasa y estimulan la lipólisis, glucogenolisis y gluconeogénesis. También tienen una acción dual en las células beta pancreáticas: fisiológicamente, el efecto alfa-adrenérgico de las catecolaminas, mediado principalmente por la noradrenalina, limita la secreción de insulina y predomina sobre el efecto beta-adre11 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 17:05 Página 12 nérgico (liberador de insulina), mediado principalmente por la adrenalina. Juntos, las catecolaminas y el glucagón, movilizan las reservas energéticas en hígado, grasa y músculo esquelético para producir substratos como glucosa y ácidos grasos libres, para el metabolismo celular durante la hipoglucemia o el estrés. El cortisol estimula la lipogénesis, la degradación proteica y la gluconeogénesis y aumenta la síntesis y liberación de adrenalina por la médula adrenal. La hormona del crecimiento tiene unos efectos sinérgicos y otros antagónicos con la insulina. El efecto "crecimiento" está mediado principalmente por la somatomedina C con efectos proinsulínicos, aunque el papel último en el metabolismo de carbohidratos no está claro. Por otra parte, inhibe el transporte y utilización de la glucosa en los tejidos periféricos e incrementa la lipólisis con elevación de los ácidos grasos libres. Diabetes mellitus La diabetes mellitus se caracteriza por un trastorno en el metabolismo de los hidratos de carbono, en el cual la glucosa no puede entrar en las células del organismo para ser utilizada, y por lo tanto permanece en la sangre, en elevadas concentraciones. En la diabetes mellitus el exceso de azúcar en sangre (hiperglucemia) conduce a la excreción de azúcar en la orina (glucosuria), y ésta provoca la aparición de grandes volúme- nes de orina (poliuria); también se manifiesta por deshidratación e intensa sed. Actualmente se divide en tipo 1, insulinopriva, y tipo 2, suma de insulinresistencia y fallo secretor de insulina, aunque esta categorización aún está lejos de ser precisa. Esta clasificación se basa principalmente en fundamentos etiológicos, aunque no despeja las dudas en todos los casos. datos en nuestro país parecen ser porcentualmente similares. La glucosa es un combustible metabólico imprescindible para el encéfalo, lo que lo hace especialmente vulnerable a la hipoglucemia, la cual no es una enfermedad, sino un síndrome clínico caracterizado por niveles bajos de glucemia en plasma, que se acompaña de manifestaciones clínicas secundarias a la estimulación neurógena y a la neuroglucopenia. Las respuestas de contrarregulación a la hipoglucemia comprenden la supresión de la insulina y la liberación de catecolaminas, glucagón, hormona del crecimiento y cortisol. A modo de comentario, la diabetes insípida es una afectación poco común que se presenta cuando los riñones son incapaces de conservar el agua a medida que filtran la sangre. En condiciones normales la cantidad de agua conservada lo es gracias a la hormona antidiurética o vasopresina, producida por el hipotálamo y liberada por la hipófisis. Cualquier alteración en dicha hormona puede ocasionar una diabetes insípida. El diagnóstico de hipoglucemia suele definirse por un nivel de glucosa plasmática inferior a 45-50 mg/dL (2.5-2.8 mmol/L), aunque el nivel absoluto de glucemia en el que suelen aparecer los síntomas varía según los individuos. Por esta razón debería estar presente la triada de Whipple: 1. Síntomas compatibles con hipoglucemia. 2. Concentración baja de glucosa plasmática. 3. Alivio de los síntomas tras la elevación de la glucosa plasmática. Hipoglucemia de ayuno Alteraciones endocrinas • • • • • • • • Exceso de insulina o factores insulina-like Insulinoma Tumores extrapancreáticos Anticuerpos antirreceptor de insulina Anticuerpos antiidiotípicos frente a anticuerpos antiinsulina Defecto de hormonas contrarreguladoras Hipopituitarismo Enfermedad de Addison Alteraciones sistémicas 4. HIPOGLUCEMIA INDUCIDA POR FÁRMACOS • • • • • • • • 4.1.-Etiología, manifestaciones clínicas y tratamiento de la hipoglucemia inducida por fármacos Necrosis hepática aguda Toxinas Hepatitis viral Shock séptico Insuficiencia cardíaca congestiva Defectos de sustratos para la gluconeogénesis Insuficiencia renal crónica. Malnutrición grave Hipoglucemia postpandrial La hipoglucemia es una urgencia médica que, en el caso de los menores de edad, y según los datos disponibles en Bandolier, producen unos 10.800 ingresos hospitalarios en Francia, con una media de ingreso de 6.5 días y un coste de 2.100 dólares de media. Los • • • • Postcirugía gástrica. Hipoglucemia reactiva. Disfunción hepática difusa por ingestión de hipoglicina Ciertos defectos infrecuentes enzimáticos en niños. Hipoglucemia inducida • Secundaria a insulina o sulfonilureas (diabéticos). • Facticia: inducida por alcohol o por otros fármacos (salicilatos, pentamidina, beta bloqueantes, etc). Tabla 1. Tipos de hipoglucemias 12 13 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 17:05 Página 14 Etiología La causa más frecuente es el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus. Sin embargo, otros trastornos se acompañan de hipoglucemias, y resulta útil dividirlos en hipoglucemias de ayuno, pospandriales o inducidas, como se detallan en la siguiente tabla. (tabla 1). Manifestaciones clínicas La clínica depende de la intensidad y la duración de la hipoglucemia, de la rapidez de instauración y de los niveles previos de glucosa. Las manifestaciones clínicas pueden ser por: 1. Estimulación neurógena, con estimulación del sistema nervioso autónomo a partir de un umbral de glucemia aproximado de 60mg/dL, que produce palpitaciones, temblor, ansiedad (respuesta adrenégica), sudoración, hambre, parestesia y debilidad (respuesta colinérgica). 2. Neuroglucopenia, produce disfunción del sistema nervioso central a partir de glucemia de 50 mg/dL, con irritabilidad, somnolencia, cefalea, incapacidad para concentrarse, fatiga, pudiendo llegar a perdida de la conciencia, déficit neurológicos focales e incluso convulsiones y coma, y si la hipoglucemia es intensa y prolongada, la muerte. En la exploración física puede haber taquicardia, hipertensión sistólica, palidez y sudor. En pacientes diabéticos con neuropatía autonómica y en pacientes en tratamiento con beta bloqueantes, la fase neurógena puede pasar desapercibida y presentarse desde el principio con síntomas neuroglucopénicos. Ante todo paciente con deterioro neurológico grave, coma o convulsiones, se debe realizar una determinación de la glucemia capilar. El diagnóstico bioquímico de confirmación se debe realizar en plasma venoso. Tanto las tiras reactivas en sangre capilar como los análisis de sangre venosos total ofrecen valores aproximadamente un 15% inferiores. Deben descartarse reacciones leucemoides, policitemia vera y crisis hemofílicas como causas de falsas hipoglucemias. utilizándose inicialmente preparados con alta concentración de glucosa, puede tratarse con 25g de una solución intravenosa de glucosa al 50%, seguido de una perfusión constante de glucosa al 5% o al 10%. En el medio extrahospitalario una alternativa frecuente es la administración de 1mg de glucagon i.m. o s.c., quien actúa en pocos minutos y sus efectos cesan en una hora, especialmente útil en las hipoglucemias de los diabéticos pero inefectivo en las hipoglucemias por depleción de glucógeno como la inducida por el alcohol, en las que se administrará primero 100 mg de tiamina para prevenir una posible encefalopatía de Wernicke, y posteriomente se administrará glucosa intravenosa. En caso de hipoglucemias muy profundas o que no se recupere con facilidad se puede administrar 100mg de hidrocortisona intravenosa cada 6 horas. Si la clínica neurológica persiste a los 30 minutos de normalizarse la glucemia, debe pensarse en otras alteraciones metabólicas o lesiones cerebrales, como el coma posthipoglucemia por edema cerebral, que precisa tratamiento con manitol y dexametasona. Tratamiento de la hipoglucemia Ante la sospecha clínica o detección de hipoglucemia en sangre capilar está indicado iniciar tratamiento por el riesgo que supone para la vida del paciente, incluso si existen dudas ante la imposibilidad de realizar una glucemia capilar. 1. Tratamiento inmediato: cuando el estado de conciencia permita al paciente ingerir alimentos, y si la hipoglucemia no es muy intensa, pueden emplearse por vía oral alimentos ricos en hidratos de carbono de rápida absorción, como zumos o galletas. 2. Tratamiento etiológico: Tras el tratamiento sintomático y si se llega al diagnóstico exacto, el tratamiento consistirá en la corrección del proceso, en el caso particular que nos ocupa, la eliminación del fármaco causante. En la hipoglucemia del diabético, el mejor tratamiento es prevenirla asegurando siempre una ingesta adecuada y evitando el exceso de dosificación. Si la hipoglucemia es grave o existe deterioro del nivel de conciencia debe emplearse la vía intravenosa, 14 4.2.-Factores de riesgo de hipoglucemias. Pacientes diabéticos. Generalmente las hipoglucemias se producen en pacientes diabéticos, entre los cuales existen diversos factores de riesgos que deben ser conocidos para evitar en la medida de lo posible los acontecimientos de hipoglucemias, destacando: • Historia anterior de hipoglucemia. • Alteración en los mecanismos de contrarregulación, especialmente en casos de diabetes tipo 1 de larga duración. • Hipoglucemias inadvertidas. • Terapia intensiva con insulina • Errores de dosificación y de regulación del tiempo de insulina e hipoglucemiantes orales. • Edad avanzada. • Olvido de comidas. • Ejercicio. • Enfermedades concomitantes: hepatopatía, nefropatía. • Ingesta calórica reducida. • Pérdida de peso reciente. • Interacciones farmacológicas. • Sensibilidad aumentada a la insulina: hipoadrenalismo, hipopituitarismo, estado post-parto. • Cambios en la preparación de insulina. • Problemas psicológicos (por ejemplo: sobredosis deliberada). En el caso de niños se han observado como factores de riesgo de importancia: niveles más bajos de hemoglobina glicosilada, menor edad del paciente, duración de la diabetes, dosis de insulina, múltiples inyecciones diarias de ésta y cuadros previos de hipoglucemia. 15 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 16 4.3.-Hipoglucemiantes hormonales Insulina La insulina es la única hormona conocida que disminuye directamente la glucemia, favoreciendo la captación de la glucosa y su utilización, bien por glucólisis o por estimulación de la glucogenosíntesis. Inhibe la gluconeogénesis hepática. El tratamiento con insulina es la causa más frecuente de hipoglucemia en la práctica clínica. Los desajustes en la ingesta alimenticia, ejercicio e inyección de insulina, el aumento de la sensibilidad a ésta, (como en hipopituitarismo e hipoadrenalismo), la ingesta de alcohol y la reducción del aclaramiento de insulina por una insuficiencia renal progresiva, explican la mayoría de los episodios de hipoglucemia grave. Por otra parte, una historia de hipoglucemia intensa y diabetes mellitus tipo 1 de larga evolución, son factores de riesgo de hipoglucemia grave. La hipoglucemia “yatrógena” en la diabetes mellitus tipo 1 es el resultado de un desequilibrio entre un exceso de insulina terapéutica, y los mecanismos contrarreguladores, como puede ser una alteración de la respuesta al glucagón así como una reducción en la advertencia de la hipoglucemia, debida a una disminución en el nivel de glucemia capaz de activar la respuesta simpático-adrenal a la hipoglucemia. En pacientes con hipoglucemias “inad- vertidas”, las respuestas contrarreguladoras aparecen a glucemias significativamente inferiores que en pacientes que advierten la hipoglucemia, y con un predominio de los síntomas neuroglucopénicos. Por otra parte, la mejoría en la percepción de la hipoglucemia no siempre se acompaña de una recuperación de las respuestas contrarreguladoras, lo que sugiere que estos procesos están disociados. glucosa. Los fármacos hepatotóxicos pueden producir hipoglucemia a través de toxicidad directa, aunque hay una pobre correlación entre el grado de afectación del hígado y la susceptibilidad a la hipoglucemia. Los pacientes con fallo renal están predispuestos a padecer hipoglucemia por varios mecanismos: nutrición pobre y baja en calorías, glucólisis y gluconeogénesis dañada, producción reducida de precursores de substratos gluconeogénicos (por ejemplo la alanina), defecto en la secreción hormonal reguladora, y un aclaramiento reducido de la insulina también pueden implicar un mayor riesgo de hipoglucemia. Los pacientes con alteraciones en el aclaramiento de los fármacos, alteración de la farmacocinética y en la unión a proteínas plasmáticas también tienen un mayor riesgo de padecer hipoglucemia. Las hipoglucemias inadvertidas también se asocian con la terapia intensiva con insulina. En estos pacientes los mecanismos contrarreguladores pueden ponerse en marcha a glucemias inferiores a 2,5 mmol/L (45 mg/L), siendo la recuperación inadecuada debido a una respuesta insuficiente del glucagón, liberación de adrenalina retrasada y gluconeogénesis suprimida, así como un predominio de los síntomas neuroglucopénicos. La insulina, las sulfonilureas y el alcohol son los causantes de la mayoría de los casos de hipoglucemia inducida por fármacos. La combinación de un antidiabético oral o insulina, y alcohol explica la mayoría de las muertes debidas a una hipoglucemia. El envenenamiento con salicilatos es la causa más importante de hipoglucemia en los primeros dos años de vida, mientras que el alcohol sólo predomina en los siguientes ocho años. Entre los once años y los cincuenta, la insulina y los antidiabéticos orales solos o mezclados con alcohol son la causa mayoritaria de hipoglucemia, alguna de las cuales puede ser debida a una sobredosis intencionada. A partir de los sesenta años la terapia con sulfonilureas es la causa más importante de hipoglucemia. 4.4.- Hipoglucemiantes farmacológicos La hipoglucemia inducida por fármacos puede deberse a la farmacoterapia usada en pacientes diabéticos, sobredosis deliberada o accidental, interacciones farmacológicas, uso inadecuado o incorrecta dispensación, y hepatotoxicidad o nefrotoxicidad inducida por fármacos. El hígado y los riñones son órganos importantes tanto para el metabolismo de la glucosa como para el metabolismo y eliminación del fármaco. En el hígado se realiza los procesos de glucogénesis, glucogenólisis, y la gluconeogénesis, importantes para la homeostasis de la 16 Antidiabéticos orales Hipoglucemiantes (sulfonilureas y meglitinidas) Estimulan el cierre de los canales de potasio ATP dependientes de las células beta pancreáticas produciendo liberación de insulina. Pueden inhibir la producción de glucosa hepática al producirse liberación incontrolada de insulina a glucemias bajas. La hipoglucemia es el efecto adverso más común y peligroso asociado a la terapia con sulfonilureas. La incidencia de hipoglucemias graves es de 1,9-2,5 episodios por 100 pacientes-año en diabéticos tipo 1. El número de diabéticos tipo 2 es mucho mayor que el de tipo 1, por lo que el impacto de hipoglucemia yatrogénica, en aquellos casos, es enorme. En un estudio, el 20% de los pacientes tratados con sulfonilureas presentó al menos un episodio de hipoglucemia en los 6 meses anteriores al mismo y un 6% presentaba episodios mensuales. Los pacientes generalmente eran ancianos con percepción alterada y desconocimiento de los efectos producidos por la hipoglucemia. Estos casos de hipoglucemia se asocian con una alta morbilidad, con daños neurológicos permanentes que aparecen en el 5% de los casos y una mortalidad del 10%. Todas las sulfonilureas pueden producir hipoglucemia, pero es más frecuente con clorpropamida y glibenclamida. Los índices de hospitalización tras hipoglucemia son de 5,8 por 1000 personas/año con clorpropamida, 16 por 1000 personas/año para glibencla17 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 18 mida frente al 9,1 personas/año con insulina. Los efectos hipoglucémicos de la glibenclamida, incluso a dosis bajas, podrían deberse a la acción de un metabolito activo o a la acumulación del fármaco en los islotes pancreáticos. Las sulfonilureas de acción corta, gliclazida y glipizida, parecen tener un menor riesgo. Asimismo, las sulfonilureas son las responsables de la mayoría de los casos de hipoglucemias en pacientes no diabéticos, generalmente por errores de prescripción o dispensación. La repaglinida, del grupo de las meglitinidas, al igual que las sulfonilureas, incrementa la liberación de insulina. Puede producir hipoglucemia, aunque con menor incidencia que las sulfonilureas. Antihiperglucémicos (biguanidas, inhibidor de la alfa glucosidasa) Reducen los niveles de glucemia durante las fases de hiperglucemia pero no lo hacen en euglucemia, e inhiben la producción hepática de glucosa. Pertenecen a este grupo las biguanidas: buformina, metformina y fenformina, aunque solamente la metformina se encuentra comercializada en nuestro país. Otros fármacos encuadrados en este grupo son los inhibidores de la alfa-glucosidasa intestinal, representados en nuestro país por la acarbosa y miglitol, que reducen la formación de glucosa a partir de la sacarosa y de los oligosacáridos que se producen en la hidrólisis digestiva del almidón. Analgésicos y antipiréticos El mecanismo del efecto hipoglucemiante del ácido acetil salicílico permanece incierto, aunque parece debido al aumento de secreción de insulina con una reducción de la gluconeogénesis, relacionándolo con el efecto de este grupo de fármacos sobre las prostaglandinas. Otros investigadores sugieren que la hiperinsulinemia se debe a una resistencia a la insulina y un aclaramiento disminuido de ésta, o a la falta de cambios en la concentración plasmática de péptido C. Los antihiperglucémicos en monoterapia raramente producen hipoglucemia y neuroglucopenia, pero cuando se utilizan asociados a insulina o sulfonilureas pueden aumentar los efectos hipoglucemiantes de éstos. Tiazolidindionas A este grupo pertenecen la rosiglitazona y pioglitazona. Su efecto farmacológico se debe a su actividad como agonista selectivo de los receptores nucleares PPAR-gamma (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas). La unión a estos receptores produce la expresión de genes que codifican proteínas que intervienen en la regulación del metabolismo de la glucosa y de los lípidos, como los transportadores glut1 y glut2, la lipoproteín-lipasa y otras. Mejoran la sensibilidad de la insulina en tejidos insulinodependientes, sin aumentar sus niveles, por lo que necesitan de la presencia de la insulina para ser activa. Raramente producen hipoglucemia en monoterapia en adultos sanos, pero puede potenciarse el efecto de los hipoglucemiantes en pacientes con diabetes mellitus, especialmente en presencia de afectación renal o hepática. Efectos similares a los del ácido acetil salicílico se han notificado con otros antiinflamatorios no esteroideos como indometacina (se cree que bloquea la producción de glucosa en respuesta al glucagón), piroxicam e ibuprofeno. Ejercen un efecto sinérgico con las sulfonilureas y con las biguanidas. Se notificó el caso de un anciano que desarrolló una intoxicación grave de salicilatos debido a la absorción a través de piel dañada de una preparación tópica de ácido salicílico al 10%. En monoterapia es infrecuente que provoquen hipoglucemias, aunque podría aparecer con mayor frecuencia combinada con otros fármacos como sulfonilureas o biguanidas. La ingesta de una sobredosis de paracetamol puede producir tanto hiper como hipoglucemia. Estos efectos podrían ser debidos al daño hepático inducido por el paracetamol. 18 Fármacos cardiovasculares En la diabetes mellitas, resistencia a la insulina e hipertensión están estrechamente asociados. Varios fármacos utilizados en la terapia cardiovascular como los betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), alfabloqueantes, algunos antiarrítmicos y algunos hipolipemiantes, tienen efectos en el metabolismo intermediario y su uso puede producir tanto diabetes mellitus como hipoglucemia en individuos susceptibles. Beta bloqueantes Debido a la complejidad de la acción de los betabloqueantes en el metabolismo de los carbohidratos, dependiendo de las circunstancias, pueden aparecer tanto hiperglucemia como hipoglucemia. Además, el bloqueo beta puede retrasar la recuperación de la hipoglucemia y enmascarar los síntomas adrenérgicos propios de la misma. La hipoglucemia se produce por potenciación de la acción de la insulina, incluyendo la inhibición de la lipólisis periférica, inhibición de la fosforilación hepática y el aumento de la captación periférica de glucosa. Este efecto puede potenciarse en presencia de enfermedad hepática o en situaciones donde hay depleción de glucógeno o un aumento a la sensibilidad a la insulina, tal como ejercicio o ayuno. Los síntomas de hipoglucemia centinela como la taquicardia pueden afectarse por la reducción de la actividad beta-simpática. Esto es de gran importancia en pacientes con diabetes tipo 1 en los que los efectos hipoglucémicos producidos por el bloqueo beta pueden ocurrir más frecuentemente. 19 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 20 Los cardioselectivos o los que poseen una actividad simpaticomimética intrínseca parecen tener menos problemas. El uso de una dosis única de 30 mg intravenosa de labetalol, veinte minutos antes de una intervención de cesárea en una embarazada de 35 semanas de gestación con hipertensión severa en el embarazo, se asoció con hipotensión, hipoglucemia y bradicardia en gemelos prematuros. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y alfa bloqueantes Los IECA mejoran la resistencia a la insulina y el control de la glucemia en pacientes afectados, o no, de diabetes mellitus, y pueden producir episodios de hipoglucemia. Entre los pacientes tratados con un IECA existe un riesgo incrementado de admisión hospitalaria por hipoglucemia con un odds ratio de 2,8 para pacientes que también recibían insulina, y del 4,1 para los que además del IECA tomaban hipoglucemiantes orales. El mecanismo por el cual los IECA afectan el metabolismo de la glucosa es incierto. Parece ser que la angiotensina II tiene efectos diabetógenos. Sin embargo se ha mostrado en estudios recientes el incremento de insulina en pacientes sanos y diabéticos tipo 2 debido a la angiotensina II. Por otro lado se ha demostrado la acción metabólica de este grupo farmacológico que al permitir la acumulación de bradiquinina, se asocia a un aumento en la sensibilidad periférica a la insulina y una reducción en la producción hepática de glucosa. sibilidad a la insulina. La relevancia de estos hallazgos todavía es desconocida. Existe un caso publicado de hipoglucemia en relación con la asociación de gemfibrozilo y glibenclamida. Se conocen las interacciones entre el sistema renina-angiotensina y el sistema simpático-adrenal, y es posible que el efecto de la inhibición de la ECA en el metabolismo de la glucosa pueda ser mediado por cambios en otras hormonas. Se ha visto que el uso de IECA puede atenuar el efecto de la adrenalina. Inhibidores del parto: simpaticomiméticos La utilización de simpaticomiméticos como la ritodrina para detener el parto prematuro se asocia con un aumento en la incidencia de hipoglucemia hiperinsulinémica neonatal por el efecto estimulante beta. También hay un caso descrito en una madre con triple embarazo. El efecto metabólico de las catecolaminas se ve también afectado por el efecto beneficioso de los alfa-bloqueantes en cuanto a la sensibilidad a la insulina, el control de la glucemia y el metabolismo de los lípidos Antiasmáticos: simpaticomimético Se ha notificado un caso de hipoglucemia en un niño 16 horas después de una sobredosis de salbutamol. Posiblemente por un aumento en la secreción de insulina. Inhibidores de la hormona del crecimiento El octreótido es un análogo de la somatostatina de mayor vida media capaz de suprimir la secreción de glucagón y GH durante hipoglucemias inducidas por insulina. Se han descrito reacciones hipoglucémicas cuando ha sido utilizado en el tratamiento del insulinoma, acromegalia y tumores carcinoides metastásicos. Esto puede deberse a los efectos inhibitorios de la somatostatina en la liberación de hormonas contrarreguladoras y sobre los polipéptidos intestinales, con la consecuente reducción en la absorción de glucosa. En el tratamiento de la acromegalia se observó la supresión de la secreción de insulina, lo que podía conducir a la hiperglucemia. Octreótido ha sido utilizado, con éxito, en el tratamiento de la hipoglucemia hiperin- Antiarrítmicos La disopiramida, cibenzolina, antiarrítmicos de clase Ia, pueden producir hipoglucemia sin supresión de la secreción de insulina y con respuestas contrarreguladoras inadecuadas. Esto puede producirse en monoterapia o en combinación con otros hipoglucemiantes. La alteración de la función renal, edad avanzada y malnutrición son factores de riesgo añadidos. Hipolipemiantes En estudios experimentales los hipolipemiantes y fármacos que inhiben la formación de ácidos grasos libres, como el acipimox, han demostrado mejorar la sen20 sulinémica que sigue a la sobredosis masiva con sulfonilureas y durante el tratamiento de la malaria con quinidina. Muchos de los efectos de la GH son mediados por la somatomedina C (IGF-I) que también posee afinidad por los receptores de insulina. La IGF-I recombinante humana ha mostrado que reduce los niveles de glucosa en plasma y la concentración de insulina en individuos normales causando hipoglucemia. Antipalúdicos En la infección por Plasmodium falciparum puede presentarse hipoglucemia por: - La propia infestación inhibe la gluconeogénesis hepática. - Consumo de glucosa por los parásitos. - Efecto hiperinsulinémico de la quinina al estimular las células beta pancreáticas. Es más común en niños y mujeres embarazadas. También se han descrito casos con el uso de cloroquina. Leishmanicidas y tripanosomicidas La pentamidina se utiliza en el tratamiento de la leishmaniasis, tripanosomiasis y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Es tóxico para las células beta pancreáticas, pudiendo causar pancreatitis hemorrágica y un efecto bifásico en los niveles de glucemia: hipoglucemia grave por la liberación aguda de insulina y la consiguiente hiperinsulinemia, seguida por hiperglucemia persistente debido a la destrucción de los islotes pancreáticos. 21 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 22 La hipoglucemia es de presentación súbita, en las primeras fases del tratamiento y puede ser recurrente y grave. Ocurre en la mitad de los pacientes con SIDA tratados por neumonía ocasionada por P. jiroveci. Es más probable que ocurra cuando se produce acumulación del fármaco por dosis altas y/o repetidas, en insuficiencia renal así como en estados de shock e hipoxia. Antibacterianos El trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol) puede producir hipoglucemia en monoterapia a altas dosis como la usada para el tratamiento de la neumonía por P. jiroveci o potenciando los efectos de las sulfonilureas. Parece tener un efecto similar a las sulfonilureas estimulando la secreción de insulina. Antipsicóticos En los pocos casos descritos se especula que el efecto inhibitorio del litio sobre la adenilciclasa (mimetiza la acción de la insulina) podría producir disminución de la producción de AMPc que media en las acciones de varias hormonas contrarreguladoras, produciéndose además hipoglucemia por aumento de la captación de glucosa en tejidos periféricos, disminución de la lipólisis y de la producción de glucosa por el hígado. Antidepresivos Las fenotiazinas han causado hipoglucemia al combinarse con orfenadrina. También hay notificaciones de bromperidol, así como de algunos antidepre- sivos tricíclicos (p.e. imipramina) que incrementan la sensibilidad a la insulina. Inhibidores de la monoaminooxidasa (pueden estimular la liberación de insulina), inhibidores de la recaptación de serotonina y fenilpiperazinas pueden disminuir los niveles de glucemia. Otros fármaco • Selegilina: produjo hipoglucemia acompañada de hiperinsulinemia en una mujer de edad avanzada con enfermedad de parkinson. Se cree que fue debido a que la glucosa y la selegilina son estereoquímicamente complementarias. • Halotano, enfluorano: hipoglucemia asociada a daños hepáticos. • Carbimazol: está implicado en la síntesis de autoanticuerpos antiinsulina, causando hipoglucemia en pacientes con síndrome de Hirata. • Propoxifeno: produce hipoglucemia en presencia de fallo renal. • Estreptozocina: puede causar hipoglucemia severa como resultado de su acción citolítica sobre las células del páncreas. 5. - HIPERGLUCEMIA INDUCIDA POR FÁRMACOS 5.1.-Etiología, manifestaciones clínicas y tratamiento de la hiperglucemia inducida por fármacos. Como ya se ha comentado anteriormente la hiperglucemia puede ser un problema primario, como las urgencias diabéticas, o secundaria. Unas glucemias superiores a 126 mg/dL en una muestra tomada en ayuna y/o un valor de 200 mg/dL en una muestra tomada al son diagnósticos de diabetes. El diagnóstico pasa por la hiperglucemia, acidemia y cetonemia junto con un cuadro compatible. La glucemia suele estar entre 400-800 mg/dL. 5.1.1.-Cetoacidosis diabéticas (CAD). Es la causa más frecuente de urgencia diabética, presentándose de forma típica en pacientes con diabetes mellitus tipo I. Se debe a un déficit de insulina y un exceso de glucagón. De persistir esta situación las hormonas contrarreguladoras se liberan, acelerando el catabolismo y, en particular la lipólisis, dando lugar a la liberación plasmática de ácidos grasos libres, que son metabolizados a cetonas en el hígado. Cuando esto ocurre, se produce cetoacidosis. Tratamiento Las causas más frecuentes son un error de administración de insulina o la aparición de una infección intercurrente. Entre otros posibles factores predisponentes está el tratamiento con ciertos fármacos, entre los que destacan: glucocorticoides, diazóxido, fenitoína, litio, diuréticos tiazídicos, clozapina y terbutalina. La reposición de líquido será siempre con suero salino isotónico, teniendo en consideración que la media de agua perdida puede oscilar entre 5 y 10 litros. La administración de insulina será tras instaurar la fluidoterapia y la reposición de electrolítos, y se mantendrá hasta el comienzo de la dieta oral. La clínica muestra que sólo el 10% de los pacientes con CAD están en coma con una puntuación en la escala Glasgow de 9, pero muchos de ellos están letárgicos. Algunos pacientes pueden presentar alteraciones neurológicas previas o de aparición simultanea a la cetoacidosis, como el ictus. La taquipnea y la respiración de Kussmaul son características, junto con el olor del aliento debido a la acidosis y los cuerpos cetónicos. 5.1.2.-Coma hiperosmolar no cetósico Constituye entre el 5-20% de todas las urgencias endocrinológicas. Suele presentarse en personas de más de 50 años y, hasta en un 50% de ellos, no se conocía previamente la diabetes. Es una entidad grave con una mortalidad entre el 12-42%, condicionada más a las patologías asociadas que a la propia situación metabólica. Todos los pacientes presentan deshidratación e hipovolemia en un estado variable. 22 1.- Mantener la vía aérea, la respiración y la circulación, y no preocuparse por administrar insulina. 2.- Reponer la volemia, reducir lentamente la hiperglucemia y reemplazar las pérdidas de agua. 3.- Medir frecuentemente el potasio, fosfato y magnesio plasmáticos y corregir sus alteraciones. Esta forma de coma hiperglucémico se caracteriza por hiperglucemia grave, hiperosmolalidad y deshidratación en ausencia de 23 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 24 cetosis de importancia. El letargo y confusión se desarrollan conforme la osmolalidad sérica excede 300 mosm/kg, apareciendo el coma si la osmolalidad excede 330 mosm/kg. La insuficiencia renal o insuficiencia cardiaca congestiva subyacente son comunes y la presencia de cualquiera de éstas empeora el pronóstico. A menudo puede identificarse un evento precipitante como neumonía, enfermedad cerebrovascular, infarto miocárdico, quemaduras o intervenciones quirúrgicas recientes. Ciertos fármacos como la fenitoína, diazóxido, glucocorticoides y diuréticos tiazídicos se han implicado en su aparición, al igual que procedimientos relacionados con la administración de cargas de glucosa, por ejemplo, la diálisis peritoneal. En el caso particular de los diuréticos el mecanismo es desconocido, aunque el deterioro de la tolerancia a la glucosa por hipopotasemia, con una deficiencia relativa de insulina, son efectos adversos bien conocidos. Entre los diuréticos implicados se encuentran los tiazídicos como indapamida, metozalona y clortalidona, y también otros diuréticos del asa como bumetanida y furosemida. El vasodilatador diazóxido inhibe la secreción de insulina produciendo también coma hiperosmolar no cetósico. Otros fármacos relacionados son: fenitoína, corticoides (dexametasona), ciclosporina, clordiazepóxido, olanzapina, clozapina, mianserina, quetiapina, metadona y risperidona. Los betabloqueantes, en uso concomitante con los diuréticos, pueden llevar a una estimulación alfa, sin oposición, sobre la gluconeogénesis e inhibición de la insulina, que se traduce en hiperglucemia grave que podría progresar a coma. También el glicerol utilizado en el tratamiento del edema cerebral y del glaucoma neovascular agudo, se ha asociado a la patogénesis de coma hiperosmolar no cetósico, siempre en pacientes diabéticos y en sobredosis. hiperosmolaridad: disminución del estado de conciencia en más del 50% de los pacientes, variando el grado de afectación desde la bradipsiquia al coma. Los pacientes pueden estar letárgicos, confusos o comatosos. Tratamiento Hay algunas diferencias en la administración de líquidos, insulina y electrólitos en este trastorno, si se compara con la cetoacidosis diabética. Es esencial la vigilancia cuidadosa de la respuesta clínica y de los parámetros de laboratorio del paciente. El inicio del estado hiperglucémico, hiperosmolar no cetósico, puede ser insidioso, precedido en días o semanas de síntomas de debilidad, poliuria y polidipsia. Es común el antecedente de reducción en el consumo de líquidos. La ausencia de las características tóxicas de la cetoacidosis puede retardar la identificación de este síndrome y, así, retrasar el inicio del tratamiento hasta que la deshidratación sea grave. Por el retraso en el diagnóstico, el coma hiperglucémico, hiperosmolar no cetósico causa hiperglucemia, hiperosmolalidad y deshidratación más grave que en pacientes con cetoacidosis diabética. 1.- Reposición de líquidos Si hay colapso circulatorio, debe iniciarse el tratamiento con líquidos con solución salina isotónica. En todos los demás casos, es preferible el tratamiento inicial con solución salina hipotónica, porque estos pacientes se encuentran en estado hiperosmolar, con pérdida considerable de agua corporal y exceso de solutos en el compartimento vascular. Pueden necesitarse hasta 4 o 6 L en las primeras 8-10 h. Como el tratamiento con insulina reducirá la glucosa plasmática y, por tanto, la osmolalidad sérica, podría ser necesario un cambio a solución salina isotónica en algún momento durante el tratamiento, a fin de mantener una presión sanguínea adecuada y una diuresis de, al menos, 50 mL/h. Una vez que la glucosa sanguínea alcanza cifras de 250 mg/dL, deben cambiarse las soluciones sin glucosa por solución glucosada al 5% y cloruro de sodio al 0.45% o al 0.9%. Cuando se recupere el estado de alerta debe alentarse al enfermo a beber líquidos. La exploración física mostrará, entre otros síntomas, nauseas, vómitos, distensión gástrica, poliuria, nicturia, polidípsia, pérdida de peso, debilidad, alteraciones visuales, calambres en las extremidades inferiores. Las alteraciones neurológicas están en relación con el grado y rapidez de instauración de la 24 2.-Sustitución de electrolitos La hiperkalemia es mucho menos marcada y se pierde menor cantidad de potasio durante la diuresis osmótica del coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico que en la cetoacidosis diabética. Sin embargo, como el potasio sérico inicial por lo general no está elevado, y debido a que se reduce con rapidez conforme el tratamiento con insulina permite que la glucosa y potasio entren a las células, se recomienda iniciar la sustitución de potasio de manera más temprana que en los pacientes cetósicos: empezando por 10 mEq de cloruro potásico con la reposición de líquidos si la concentración sérica inicial de potasio no está elevada y el paciente está orinando. En general se requiere la administración de un total de 300 mEq de potasio en las primeras 24-48 h y después continuar su administración por vía oral. Puede administrarse fosfato intravenoso si durante el tratamiento con insulina su nivel en sangre se reduce por debajo de 1 mg/dL. Si el paciente está consciente y es cooperador, la reposición de potasio y fosfato pueden administrarse por vía oral. 3.-Tratamiento con insulina Se ha recomendado su aplicación en bajas dosis, con el objetivo de lograr disminuir la glucemia de forma lenta y con ello evitar la presentación de graves complicaciones. 5.1.3.-Hiperglucemias secundarias En el paciente crítico la causa más frecuente de hiperglucemia es la respuesta hor25 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 26 monal al estrés, aunque algunos fármacos han sido descritos: salicilatos, diuréticos, corticoides y catecolaminas, además de la nutrición parenteral. Ante estas urgencias en pacientes críticos la primera medida debe ser el tratamiento con insulina y la supresión del fármaco potencialmente hiperglucemiante. Los antidiabéticos orales no deben emplearse. La insulina se administrará en un regimen de infusión continua y con determinaciones frecuentes de la glucemia para ajustar la velocidad de infusión. El uso de bolos intermitentes mediante pautas deslizantes no se recomienda, por el comportamiento errático de la glucemia, y pueden originarse alteraciones del volumen extracelular y de los electrolitos. La insulina se mantendrá hasta que la hiperglucemia quede totalmente controlada. 5.2.-Hiperglucemiantes farmacológicos Antiulcerosos Con cimetidina se ha descrito deterioro en los niveles de glucosa y coma hiperosmolar no cetósico después de la administración intravenosa. Antiagregantes plaquetarios Epoprostenol es un antiagregante plaquetario cuya incidencia de hiperglucemia como efecto adverso es del 1-9%. El mecanismo de acción es desconocido. Fármacos cardiovasculares Varios estudios a gran escala han demostrado que el tratamiento con agentes antihipertensivos está asociado a un incremento del riesgo de la intolerancia a la glucosa. Esto puede ser en parte debido a la estrecha asociación entre la intolerancia a la glucosa y la hipertensión. Por lo tanto, el uso de agentes antihipertensivos, tales como diuréticos y beta bloqueantes, puede desenmascarar diabetes en sujetos predispuestos o empeorar el control de la glucemia en pacientes diabéticos. Con la excepción de los diuréticos tipo tiazidas, el riesgo de alterar la glucemia está relacionado con el número de agentes antihipertensivos usados y con la dosis más que con cada agente por separado. reversible y no tiene una aparición inmediata. De los tiazídicos, clortalidona es el que con más probabilidad produce hipokalemia e indapamida es el que menos induce anormalidades en el metabolismo de la glucosa. La intolerancia a la glucosa es más infrecuente con diuréticos del asa, aunque se ha descrito que la furosemida puede causar intolerancia a la glucosa en algún pacientes por disminución de la secreción de insulina, posiblemente por incrementar la síntesis de prostaglandina E. Los diuréticos ahorradores de potasio, tales como la espironolactona o triamtereno, tienen un efecto mínimo sobre la tolerancia a la glucosa. Beta bloqueantes La tolerancia a la glucosa normalmente no se ve afectada por los beta bloqueantes en sujetos normales, aunque si se ha observado en pacientes con diabetes tipo 2 debido a la inhibición de la liberación de insulina. El efecto adverso tiene más probabilidad de producirse cuando se combina en tratamiento con diuréticos, pudiendo llegar a ser ocasionalmente grave. Estos medicamentos deberían ser usados con precaución en pacientes diabéticos o en sujetos con riesgo de desarrollar intolerancia a la glucosa como los pacientes obesos. Es importante también hacer constar que los beta bloqueantes también pueden producir hipoglucemia, sugiriéndose que los beta bloqueantes tienen efectos variables respecto a la sensibilidad a la insulina. Así, carvedilol, con actividad alfa y beta bloqueante puede tener efectos favorables en cuanto a Diuréticos El efecto adverso de los diuréticos sobre el metabolismo de la glucosa ha sido vinculado a la reducción de los niveles de potasio, lo que se correlaciona con la reducción de la secreción de insulina y con el consiguiente aumento de la producción de glucosa por parte del hígado. La hipokalemia se da en el 30%, y la intolerancia a la glucosa se desarrolla en el 3% de los pacientes tratados con diuréticos. Este efecto adverso en el metabolismo de la glucosa es dosis dependiente y puede ser evitado con dosis más baja, con un tratamiento concomitante con antikaliuréticos (ahorradores de potasio) o aportando suplementos de este ión. Es normalmente 26 la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina, si se compara con el metoprolol, o atenolol, posiblemente se puede explicar porque el efecto alfa bloqueante hace que se aumente el flujo de sangre periférica y eso facilita el consumo de glucosa por el músculo esquelético. Bloqueantes de los canales de calcio El metabolismo del calcio intracelular está implicado en la regulación de la secreción de insulina. De hecho los bloqueantes de canales de calcio se han usado como tratamiento para el insulinoma. El efecto de los bloqueantes de calcio sobre la regulación de glucosa es controvertido y varía según el fármaco. El efecto es dosis dependiente, tal que a dosis estándares se asocian con efectos neutros sobre el metabolismo de la glucosa tanto en sujetos normales como en diabéticos. Es de interés resaltar que se han informado casos de hiperglucemia intensa en sobredosis con nicardipino, nifedipino y verapamilo. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina Se han descrito casos tanto de hiperglucemia como de hipoglucemia como reacción adversa raramente frecuentes, aunque tiene más incidencia la hipoglucemia. Se desconoce el mecanismo. Diazóxido El uso de este fármaco en periodos de tratamiento corto para la hipertensión grave ha sido asociado con hiperglucemia y coma hiperosmolar no cetósico. La inhibición directa de la 27 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 28 secreción de insulina puede ser el primer mecanismo responsable de este efecto, de hecho, pacientes con insulinoma han sido tratados previamente con este fármaco. Otros mecanismos implicados incluyen la estimulación directa de la producción de glucosa a nivel hepático, incremento de la secreción de epinefrina, la reducción de la sensibilidad a la insulina, y el aumento en el aclaramiento de insulina. Minoxidilo Antihipertensivo y vasodilatador periférico que ha mostrado aumentar los valores de la glucosa en pacientes diabéticos. Amiodarona Aunque se ha informado de un caso de hiperglucemia e hipertrigliceridemia consecuente al uso de amiodarona, no se observó efecto adverso en el metabolismo hidrocarbonado en 10 pacientes no diabéticos tratados con amiodarona durante 10 meses. glucosa en sangre con una incidencia menor del 0,01%. No se conoce el mecanismo. dratos son controvertidos y complejos. Las variaciones que se producen durante el ciclo menstrual y el embarazo pueden modificar la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Los estrógenos naturales pueden mejorar la tolerancia a la glucosa y aumentar los lugares de unión de la insulina en los adipocitos y hepatocitos. La progesterona produce efectos similares en ausencia de estrógenos, pero presenta efectos antagonistas a los anteriores cuando se dan en combinación con ellos, ya que pueden reducir el número y la afinidad de la unión de la insulina a la superficie de los receptores de las membranas celulares. El efecto es dosis dependiente y contribuyen las dosis y el tipo de esteroide que sea. El grupo de los progestágenos es el que con más frecuencia produce problemas en el metabolismo de los carbohidratos, y dentro de él, norgestrel es el más hiperglucemiante y noretidrona el que menos. Corticoesteroides sistémicos Los problemas en el metabolismo de los carbohidratos se observan rápidamente en pacientes que toman altas dosis de esteroides, o en pacientes con daño hepático por el retardo en el metabolismo del esteroide a glucurónido. Los efectos de los glucocorticoides en el metabolismo de la glucosa son dosis dependiente y con más frecuencia aparecen en tratamientos sistémicos. Los glucocorticoides inducen hiperglucemia por estimular las células alfa del páncreas, lo que conduce a una hiperglucagonemia. La tercera generación de glucocorticoides tales como el deflazacort, parecen tener menos efectos adversos sobre el metabolismo. Los mineralocorticoides no influyen directamente sobre el metabolismo de la glucosa, pero la hipokalemia a ellos asociada reduce la secreción de insulina. Doconexento/ icosapento Los ácidos grasos omega 3 a dosis altas pueden aumentar discretamente la glucemia en pacientes diabéticos, aunque no tiene ningún efecto sobre la hemoglobina glucosilada, lo que indica que dosis altas de omega 3 no empeoran el control metabólico de la diabetes. Hormonas y derivados: progestágenos. El acetato de megestrol posee propiedades de tipo glucocorticoide que pueden dar lugar a hiperglucemia o diabetes en pacientes con VIH tratados por caquexia. Antiacnéicos sistémicos Isotretinoina Se han descrito casos de aumento de Anticonceptivos orales Los efectos de las hormonas sexuales sobre el metabolismo de los carbohi- Somatotropina En niños tratados con somatotropina se ha puesto de manifiesto la mayor incidencia de diabetes mellitus tipo 2, comparado con lo observado con niños no tratados. Se ha especulado que el tratamiento con somatotropina podría desencadenar el inicio de diabetes mellitus tipo 2 en pacientes predispuestos. En algunos casos la intolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus no revierten al retirar la somatotropina. Inhibidores de la hormona del crecimiento Somatostatina Es preciso monitorizar la glucemia a los tratados con este fármaco, puesto que puede 28 interferir en la secreción de la insulina y del glucagón. Inicialmente puede provocar hipoglucemia de forma pasajera, y al cabo de 2-3 horas hiperglucemia. Octreótido y lanreótido Son fármacos análogos de la hormona inhibidora de la hormona del crecimiento o somatostatina. Puede desarrollarse hipoglucemia especialmente en pacientes con insulinomas, pero también existe el riesgo de hiperglucemia o deterioro de la tolerancia a la glucosa postprandial y con menor frecuencia hiperglucemia persistente tras la administración crónica. Hormona adrenocorticotropa (ACTH): análogos. Tetracosáctido Hormona síntetica polipeptídica, con propiedades similares a la ACTH. Por tratarse de estructura corticoidea puede producir intolerancia a la glucosa con una frecuencia que oscila entre un 1-9%. Antibacterianos Dapsona Han mostrado poder causar hiperglucemias; su mecanismo es aún hoy día desconocido. Isoniazida Antituberculoso que puede producir hiperglucemia como síntoma de sobredosificación. En un grupo de 50 pacientes que lo recibían, 3 desarrollaron glucosuria, y 2 de ellos presentaron carácterísticas clásicas de una verdadera diabetes. La sintomatología desa29 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 30 parecía al suprimir el fármaco. No existía diabetes anterior en ninguno de los 3 casos. Rifampicina Antituberculoso que puede producir hiperglucemia como efecto adverso. Se ha visto que hay una fase temprana de hiperglucemia en el tratamiento con este fármaco, asociada con incremento de la secreción del péptido C, cuando se administra glucosa oral. Esto desaparece completamente cuando se acaba el tratamiento con rifampicina. En cambio la tolerancia de la glucosa intravenosa ha sido normal en el mismo tipo de pacientes, lo que puede sugerir que la rifampicina, aumenta la absorción intestinal de glucosa. este último fármaco puede ser indicativo de pancreatitis. Antineoplásicos Asparraginasa Fármaco anticanceroso al que se le atribuyen eventos de hiperglucemia y clínica de diabetes. Se han identificado los factores de riesgo de hiperglucemia en niños con este tratamiento. La historia familiar, la obesidad y el síndrome de Down incrementan el riesgo. Inmunosupresores selectivos. Tacrolimus y micofenolato de mofetilo Se considera que estos fármacos inmunodepresores tienen efecto diabetógeno, encontrándose dentro de las reacciones adversas más frecuentes de este grupo de fármacos, entre el 8 y el 12%. Así se deben monitorizar los niveles de glucosa en sangre y se recomienda la reducción paulatina de las dosis de corticosteroides. Antivirales Inhibidores de la proteasa Entre el 3 y el 17% de los tratados tienen como efecto adverso la hiperglucemia con o sin diabetes mellitus. Se ha observado hiperglucemia y comienzo o empeoramiento de la diabetes mellitus en pacientes tratados con estos fármacos, recomendándose controles periódicos. No se conoce el mecanismo. Ciclosporina Existen evidencias que indican que a dosis elevadas este fármaco puede producir disminución de la producción de insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa y manifestación esporádica de diabetes mellitus. Se desarrolla intolerancia a la glucosa en aproximadamente el 11% de los pacientes tratados, aunque hay que tener en cuenta que es difícil a veces identificar si el efecto hiperglucemiante es por este fármaco o por el tratamiento concomitante de corticoides que suelen llevar estos pacientes. Inhibidores de la transcriptasa inversa Se ha observado un aumento de los niveles de glucosa sangre. La emtricitabina sería la que menos produciría este efecto, mientras que la didanosina puede ocasionar tanto hipo como hiperglucemia. El efecto hiperglucemiante de Interferon Peginterferón alfa 2a Agente inmunomodulador. Está recogido que puede aparecer tanto parámetros indicativos de hipo como hiperglucemia en las analíticas de laboratorio de los pacientes. De mecanismo incierto. Ciclofosfamida Antineoplásico derivado del grupo de las mostazas nitrogenadas. Se ha observado desarrollo de diabetes mellitus en 3 mujeres que eran tratadas con este fármaco para el cáncer de mama. Capecitabina Antimetabolito derivado de la pirimidina con una incidencia del 6% de hiperglucemia. No se conoce el mecanismo. Ibritumomab, tiuxetan y rituximab Anticuerpos monoclonales que pueden producir como efecto adverso hiperglucemia. Se desconoce el mecanismo. Pentostatina Anticanceroso que puede producir como reacción adversa ocasional hiperglucemia. Trióxido arsénico Uno de los efectos adversos más frecuentes de este fármaco es la hiperglucemia. No se conoce el mecanismo. Bortezomib Citostático que puede producir tanto hiperglucemia como hipoglucemia con una frecuencia entre 1%-10% 30 Miorelajantes de acción central Baclofeno Es un relajante de acción central del cual se ha descrito algún caso de cambio en la glucemia, por lo que puede producir tanto hiper como hipoglucemia. Antipsicóticos Estos fármacos tienen una diferente afinidad por los receptores de la serotonina y la dopamina, de ahí su perfil de reacciones adversas. Los datos indican que los pacientes diagnosticados de esquizofrenia tienen una prevalencia mayor de tener diabetes mellitus, si lo comparamos con la población general. Además la ganancia de peso de estos pacientes con la medicación hace suponer que el incremento en el tejido adiposo hace aumentar la resistencia a la insulina. Otro de los mecanismos es a través de una inhibición directa de las células beta pancreáticas vía receptor 5HT1A, el cual disminuye la secreción de insulina. Se recomiendan controles periódicos de glucemia, considerándose que la aparición de diabetes es mayor con clozapina y olanzapina, intermedia con risperidona y quetiapina y menor con aripiprazol y ziprasidona. En el caso del litio se ha observado un aumento de la glucosa en sangre a los 30 minutos de su administración. La obesidad es un factor contribuyente al desarrollo de diabetes mellitus en enfermos tratados con litio en periodos prolongados. Ha sido propuesto como posible mecanismo una deplección de volumen extracelular con excesiva reabsorción de glucosa por parte de los túbulos renales. 31 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 32 Antiepilépticos Fenitoína El mecanismo de la acción hiperglucemiante de la fenitoína podría ser a través de una acción directa sobre el hipotálamo, estimulando así la pituitaria y la corteza adrenal, o por producir una alteración de la respuesta de la insulina a la glucosa, causando una relativa hipoinsulinemia. Puede provocar una hiperglucemia reversible a dosis tóxicas, pero no parece producir efectos a largo plazo sobre la tolerancia a la glucosa cuando se utiliza a dosis terapéuticas. Paradójicamente se ha descrito que la fenitoína mejora la resistencia a la insulina en algunos pacientes. Antiparkinsonianos L-dopa En tratamientos cortos, se puede producir inhibición de la liberación de insulina, sin embargo, en tratamientos prolongados no se ha visto modificación. Leishmanicidas y tripanosomicidas Pentamidina El mecanismo ya se comentó en el apartado anterior. Parece ser que la pentamidina isotionato es menos tóxica para el páncreas que la pentamidina mesilato. Antiasmáticos Agonistas beta adrenérgicos (simpaticomiméticos) La estimulación beta 2 adrenérgica puede aumentar los valores en plasma de glucosa si se aumenta la glucogenolisis y lipólisis, a pesar de la secreción de insuli- na. La infusión intravenosa de salbutamol puede provocar en sujetos diabéticos un aumento mayor de la concentración de glucosa en plasma, cetonas y glicerol que en sujetos no diabéticos. Cuando se administran dosis bajas de salbutamol intravenoso a sujetos voluntarios sanos, no hay un aumento significativo de la concentración de glucosa en plasma. Sin embargo, con dosis altas, la acción hiperglucemiante del salbutamol predomina, dando lugar a una relativa insulopenia e intolerancia a la glucosa. Se ha observado un efecto hiperglucemiante en niños asmáticos tratados con dosis altas de salbutamol en asociación con preparados para la tos y soluciones de anestésicos locales. La combinación de alguno de los agonistas beta adrenérgicos con betametasona o dexametasona produce incremento significativo en el riesgo de hiperglucemia y cetosis. Inhibidores del parto: simpaticomiméticos Ritodrina Como cualquier agonista beta 2, la ritodrina, puede causar hipopotasemia e hiperglucemia. Se han dado casos de cetoacidosis en gestantes diabéticas. De hecho se ha visto que el requerimiento diario de insulina en la mujer embarazada, aumentó en una media del 18% cuando se administró ritodrina, y en un 44% cuando se administró ritodrina con un corticoide. Hay descritos 2 casos de cetoacidosis inducida por ritodrina en mujeres diabéticas para retrasar el parto. En cuanto al feto se refiere presenta un efecto paradójico, pudiendo producir tanto hiperglucemia como hipoglucemia. comprobado que el antidiabético oral fenformina, fármaco fuera del mercado, causaba acidosis láctica en algunos diabéticos. En enfermos sin complicaciones, la frecuencia de acidosis láctica por fenformina es muy pequeña, pero suele aparecer cuando hay otros trastornos predisponentes. El mecanismo de la acidosis láctica por fenformina probablemente se relaciona con una alteración de la membrana mitocondrial, que deteriora el transporte de los equivalentes reductores en este sitio y en consecuencia inhibe la gluconeogénesis en el hígado y el riñón, lo que disminuye la utilización del lactato y causa su acumulación. La mortalidad por este trastorno es del 50 al 60 %. Otros fármacos Los medios de contraste paramagnéticos (ácido gadoxetico y gadofosveset), cafeína, cocaína, malatión y los compuestos organofosforados pueden dar lugar a reacciones de hiperglucemia. Otras posibles causas fármacológicas son: grandes dosis de salicilatos, el uso de catecolaminas (la epinefrina se ha asociado a la acidosis láctica por incrementar la glucólisis hepática), los análogos nucleosídicos inhibidores de la transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana, el ácido nalidíxico, las tetraciclinas caducadas (se degrada a productos tóxicos que pueden producir un cuadro similar al síndrome de Fanconi); nitroprusiato sódico intravenoso, lactulosa y papaverina. Casos anecdóticos de acidosis láctica han aparecido con isoniazida, propilenglicol, paracetamol y teofilina. 6.- ACIDOSIS LÁCTICA. Es una afectación potencialmente mortal causada por un exceso de lactato en sangre y un pH sanguíneo demasiado bajo. Es una alteración metabólica asociada a numerosos fármacos que afectan a la función mitocondrial, y por tanto afectan incrementando la glucolisis anaerobia. Teofilina La actividad de la teofilina está relacionada con la inhibición de la enzima fosfodiesterasa, produciendo un aumento del AMPc. En sobredosis se produce un aumento de la actividad adrenérgica y disminución en plasma de potasio dosis dependiente, lo que conlleva a una tendencia a la hiperglucemia. Las alteraciones en los niveles de glucosa y potasio van con frecuencia paralelos a las concentraciones de adrenalina en plasma. Se ha recomendado controlar la glucosa plasmática en niños prematuros tratados con teofilina. La causa más frecuente de acidosis láctica es la hipoxia tisular, no obstante, puede aparecer como complicación de una diabetes mellitus, en enfermedades neoplásicas, o incluso debidas a fármacos como el caso de las biguanidas, posiblemente el más conocido. Se ha 32 En cuanto a la nutrición parenteral, la fructosa, el sorbitol y el xilitol en soluciones parenterales pueden provocar acidosis láctica si se administran en grandes cantidades. Estos compuestos no necesitan insulina para metabolizarse y en consecuencia se administran a pacientes muy graves que pueden ser insulinorresistentes. 33 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 34 7. ANEXOS Anexo I. Fármacos hipoglucemiantes Fármacos Fármacos Mecanismo Observaciones Disminuye la glucemia sanguínea, favoreciendo la captación de la glucosa y su utilización, bien por glucólisis o por estimulación de la glucogenosíntesis. Inhibe la gluconeogénesis hepática. Tanto la insulina como las sulfonilureas y las meglitinidas son hipoglucemiantes pudiendo producir hipoglucemias en monoterapia. HIPOGLUCEMIANTE HORMONAL Insulina. ANTIDIABÉTICOS ORALES Sulfonilureas: clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipentida, glipizida, gliquidona, glisentida, tolazamida, tolbutamida. Aumento de la secreción de insulina. Podría aumentarse la actividad hipoglucemiante por las siguientes interacciones: 1.-Incrementar la fracción libre de fármaco al desplazar a éste de su unión a proteínas plasmáticas: fibratos, salicilatos, fenilbutazona. 2.-Inhibición de su biotransfomación hepática: dicumarinas, antihistamínicos anti-H2, cimetidina, fenilbutazona. 3.-Reducción de su excreción urinaria: salicilatos, alopurinol y probenecid. 4.-Interacción farmacodinámica: etanol, salicilatos, beta bloqueantes. Beta antagonistas: acebutolol atenolol, betaxolol, bisoprolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, oxprenolol, propranolol, sotalol, timolol (vía tópica ocular). Disminución de las respuestas contrarreguladoras. También pueden producir hiperglucemia. Los cardioselectivos con ISA alta, dan menos problemas. IECA: benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, espirapril, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril, zofenopril. Desconocido, se cree que disminuyen las respuestas contrarreguladoras. Hay estudios en los que se ha registrado posible potenciación de la acción y/o toxicidad de la insulina con riesgo de manifestaciones de hipoglucemia. Antiarrítmicos clase IA: disoporamida, cibenzolina. Aumento de la secreción de insulina en ambos. Pueden producirla en monoterapia o en asociación con hipogluceminantes. Fibrato: gemfibrozilo. Desconocido. Ritodrina Su empleo se asocia con una mayor incidencia de hiperinsulinemia con una estimulación de la secreción de insulina. Hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la acción y/o toxicidad de la insulina. Podría aumentar la secreción de insulina. Hipoglucemia hiperinsulinémica. Un caso de sobredosis. ANTIASMÁTICOS: SIMPATICOMIMÉTICOS Algún caso anecdótico de hiperglucemia. Los antihiperglucémicos raramente producen hipoglucemia en monoterapia. Si se asocian a insulina o sulfonilureas pueden facilitar su efecto hipoglucemiante. Regulación del metabolismo de la glucosa. Aumento de la sensibilidad a la insulina. La pioglitazona se metaboliza intensamente en el hígado por reacciones de hidroxilación catalizadas por las isoformas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450, y en menor medida por CYP1A1, rosiglitazona por la isoforma CYP2C8 del citocromo P450, y en menor medida por CYP2C9. Cualquier fármaco que interaccione con dichas isoenzimas podría modificar los niveles de las tiazolidindionas. Raramente producen hipoglucemia en monoterapia. Pueden potenciar los efectos de los hipoglucemiantes. Meglitinidas: nateglinida, repaglinida. Aumento de la secreción de insulina. No producen hipoglucemia en monoterapia, pero su asociación con otros agentes hipoglucemiantes aumenta el riesgo de que se produzca. Inhibidores alfa glucosidasa: acarbosa, miglitol. Inhiben hidrólisis digestiva de la sacarosa. No producen hipoglucemia en monoterapia. Su asociación con otros antidiabéticos potencian este riesgo. Tiazolidindionas: pioglitazona Rosiglitazona. Observaciones INHIBIDORES DEL PARTO: SIMPATICOMIMÉTICOS Reducen los niveles de glucemia durante las fases de hiperglucemia. Podría competir en su eliminación con cualquier principio activo que se excrete por secreción tubular renal. Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de glucosa y reajustar su posología si fuera necesario. Biguanidas: metformina, buformina, fenformina. Mecanismo FÁRMACOS CARDIOVASCULARES Salbutamol. INHIBIDORES DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO Derivados de somatostatina: lanreótido, octreótido. Se han descrito casos de potenciación de los efectos de la insulina debidos probablemente a la inhibición de los efectos del glucagón y de la GH, y a la inhibición de la absorción de glúcidos. ANTIPALÚDICOS Quinina, quinidina, mefloquina. Se cree que estimulan la liberación de la insulina de las células beta pancreáticas. Especialmente con quinina en niños y mujeres embarazadas. Súbitamente al comienzo del tratamiento puede liberarse masivamente la insulina ocasionando una hipoglucemia de gravedad. Seguida de una hiperglucemia mantenida por destrucción de los islotes pancreáticos. Dado el conocido perfil de toxicidad, hoy día es muy poco empleada. Aumento de la secreción de insulina. No a dosis terapéuticas. Infrecuente en altas dosis. Más frecuente en asociación con sulfonilureas.Casos anecdóticos. Inhibición de la adenil ciclasa. También hiperglucemia. LEISHMANICIDAS Y TRIPANOSOMICIDAS Pentamidina. ANTIBACTERIANOS Trimetoprim-sulfametoxazol, tetraciclina, claritromicina, levofloxacino, ofloxacino. ANALGÉSICOS Y ANTIPIRÉTICOS ANTIPSICÓTICOS AINE: ácido acetil salicílico, indometacina, piroxicam, ibuprofeno, dexketoprofeno, ketoprofeno, paracetamol. Aumento de la secreción de insulina. El ácido acetil salicílico puede inducir una hiperinsulinemia con reducción de la gluconeogénesis. Raramente producen hipoglucemia en monoterapia. Pueden potenciar los efectos de los hipoglucemiantes. Litio, haloperidol, bromperidol, clorprotixeno. 34 35 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 36 ANEXOS Anexo I. Fármacos hipoglucemiantes Fármacos Fármacos Mecanismo Fluoxetina, nefazodona, maprotilina, amitriptilina, imipramina, bupropion Aumento sensibilidad a insulina. Disminución de la glucemia. IMAO. Podrían estimular la liberación de insulina. Observaciones Inhibición directa de la secreción de insulina, estimulación directa de la producción de glucosa a nivel hepático, incremento de la secreción de epinefrina, y el aumento en el aclaramiento de insulina. Se han usado como tratamiento para el insulinoma. Icosapento/doconexento. Desconocido. Deterioro de la glucemia (hiperglucemia) en pacientes con diabetes tipo I y II que tomaban triglicéridos marinos omega-3 y preparados de aceite de pescado. Observaciones ANTIDEPRESIVOS Mecanismo Diazóxido. Casos anecdóticos. CORTICOIDES SISTÉMICOS VARIOS Selegilina, cloroquinoxalina, salotano, enflurano, fosfato alumínico, Propoxifeno, sales de oro, formestano, tramadol, alprostadilo, bortezomib, dornasa alfa, frovatriptan, ibritumomab, peginterferon alfa, voriconazol, atorvastatina, guanetidina. Desconocido. Corticosteroides: dexametasona, Hidrocortisona, deflazacort. Casos individuales cuyo mecanismo de acción no se ha comprobado. HORMONAS Y DERIVADOS: PROGESTÁGENOS Acetato de megestrol ANEXOS Anexo II. Fármacos hiperglucemiantes Fármacos Mecanismo HIPOGLUCEMIANTES HORMONALES Glucagón, cortisol, adrenalina, GH. Resistencia periférica a la insulina a causa de la acción glucocorticoide. Propiedades de tipo glucocorticoide. Efecto controvertido y complejo. El grupo de los progestágenos es el que con más frecuencia produce problemas en el metabolismo de los carbohidratos, y dentro de él, norgestrel es el más hiperglucemiante y noretidrona el que menos. Intolerancia a la glucosa. Frecuencia de reacción adversa cifrada en un 1-9%. Desconocido. Se cree que en el caso de la rifampicina aumenta la absorción intestinal de glucosa de cuando la glucosa se administra vía oral. Desconocido. Entre el 3 y el 17% de los pacientes con este tipo de terapia tienen como efecto adverso la hiperglucemia con o sin diabetes mellitus. Inhibidores de la transcriptasa Desconocido. inversa: estavudina, tenofovir, emtricitabina, didanosina. La emtricitabina sería la que menos produciría este efecto. La didanosina puede producir tanto hipo como hiperglucemia ANTICONCEPTIVOS ORALES Anticonceptivos orales. Observaciones Observaciones Efectos antagonistas a la insulina tanto en el hígado como en los tejidos periféricos. Efectos de glucagón y adrenalina son de rápida aparición en cambio cortisol y GH se observan a más largo plazo. HORMONA ADRENOCORTICOTROPA: ANÁLAGOS Tetracosáctido ANTIDIABÉTICOS ORALES Sulfonilureas. Inducen hiperglucemia por estimular las celulas alfa del páncreas, lo que conduce a una hiperglucagonemia. Interacciones farmacológicas con antagonismo mediante: a.-Supresión de la secreción insulínica por las células pancreáticas: tiazidas, furosemida, fenitoína y diazóxido. c.-Interferencia con la insulina liberada: corticoides, estrógenos, simpaticomiméticos. d.-Inducción enzimática de su metabolismo hepático: etanol, barbitúricos, rifampicina. Es importante recordar que en la insuficiencia renal o en casos de disfunción hepática puede aumentar la actividad hipoglucemiante de las sulfonilureas, lo que obliga a reducir las dosis. ANTIBACTERIANOS Dapsona, isoniazida, ácido nalidíxico, rifampicina. ANTIVIRALES FÁRMACOS CARDIOVASCULARES Diuréticos tiazídicos. Debido probablemente a una menor liberación de la insulina por el efecto hipokalemiante. Multitud de casos. Se recomienda administrar suplementos de potasio si fuera necesario y vigilar periódicamente la glucemia. Diuréticos del asa: furosemida, bumetanida, piretanida. Reducción de los niveles de potasio, lo que se correlaciona con la reducción de la secreción de insulina y con el consiguiente aumento de la producción de glucosa por parte del hígado. Espironolactona y triamtereno tienen un mínimo efecto sobre la tolerancia a la glucosa. Beta bloqueantes: acebutolol, metoprolol, oxprenolol, propranolol, timolol. El efecto podría deberse a la interferencia con el mecanismo regulador de la glucemia mediado por catecolaminas y por la inhibición de la glucogenolisis estimulada por la hipoglucemia. Se han descrito casos clínicos de posible pérdida del control de la glucemia, bien con hipoglucemia o con hiperglucemia. Antagonistas del calcio: diltiazem, nifedipino. Podría deberse a una menor liberación de la insulina al dis- Se han descrito casos de pacientes minuir la entrada intracitoplasmática de calcio. diabéticos en tratamiento con antagonistas de calcio que requerían dosis de insulina hasta un 25% superiores. IECA: enalaprilo, cilazaprilo, perindoprilo, captoprilo. Se han dado casos tanto de hiperglucemia como de hipoglucemia. Inhibidores de la proteasa: saquinavir, tipranavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir. INMUNOSUPRESORES SELECTIVOS Tacrolimus, micofenolato de mofetilo. Tienen efecto diabetógeno. Ciclosporina. Disminución de la producción de insulina y alteración de la tolerancia a la glucosa Una de las reacciónes adversas más frecuente de este grupo de fármacos, entre el 8 y el 12%. Se desarrolla intolerancia a la glucosa en aproximadamente el 11% de los pacientes tratados. INMUNOMODULADOR Peginterferón alfa 2a. 36 Desconocido. Puede producir tanto hipo como hiperglucemia. 37 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 38 8 ANEXOS Anexo II. Fármacos hiperglucemiantes Fármacos Mecanismo Zhou S, Chan E, Lim LY, Boelsterli UA, Li SC, Wang J, et al. Therapeutic drugs that behave as mechanism-based inhibitors of cytochrome P450 3A4. Curr Drug Metab 2004;5(5):415-42. Observaciones ANTINEOPLÁSICOS Asparraginasa, ciclofosfamida, capecitabina, ibritumomab, rituximab, pentostatina, trióxido de arsénico, bortezomib. Desconocido. Rodríguez C, Sardia D, Ramos A. Diabetes Mellitus. Hipoglucemia. En: Blanco A, Cea L, Garcia ME, Menasa A, Moreno VJ, Muñoz G, Olalla J, Varona JF editores. Manual de diagnóstico y terapéutica médica. 5º edición. Madrid. 2005. p759-781. En el caso de la asparraginasa se ha observado que la historia familiar, la obesidad y el síndrome de Down incrementan el riesgo. En el caso de bortezomib se ha observado tanto hipo como hiperglucemia. Lorenzo P, Moreno A, Leza JC, Lizasoain I, Moro MA. Velásquez: Farmacología Básica y Clínica.17 ed. Editorial Médica Panamericana.2004. Madrid. ANTIPSICÓTICOS Clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona. Diferente afinidad por los receptores de la serotonina y la dopamina de ahí su diferente perfil de reacciones adversas e inhibición directa de las células beta pancreáticas vía receptor 5HT1A, el cual disminuye la secreción de insulina. Los pacientes con esquizofrenia tienen una prevalencia mayor de tener diabetes. Litio. Deplección de volumen extracelular con excesiva reabsorción de glucosa por parte de los túbulos renales. La obesidad es un factor contribuyente. El efecto podría deberse a la disminución de los niveles intracelulares de sodio al estimular la bomba sodio-potasio, lo que produciría una disminución de la secreción de insulina. Paradójicamente se ha descrito que la fenitoína mejora la resistencia a la insulina en algunos pacientes. Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson JL. Harrison. Manual de Medicina. 16º edición. Mc Graw-Hill Interamericana de España,S.A.U. Madrid. 2005. Fernández LC, Sánchez E, Giménez J, Marín I, Gabella E, Martín N, et al. Interacciones con el sistema enzimático p450. En: Bonafont X, Ribas J. editores. Formación continuada para farmacéuticos de hospital III. Nº 1.Fundación Promedic. Barcelona. 2005. p61-85. ANTIEPILEPTICOS Fenitoína. Stockley I. editor. Stockley. Interacciones farmacológicas. 1º edición. Pharma editores. Londres. 2004. Boletín Informativo de Farmacovigilancia de Navarra. Alteraciones metabólicas producidas por fármacos. Nº 18. 2000. ANTIPARKINSONIANOS L-dopa. Tratamientos cortos, se puede producir inhibición de la liberación de insulina En tratamientos largos no se ha visto modificación. Griffin JP. Drug-induced disorders of carbohydrate and fat metabolism. In: Iatrogenic Disease. 3th ed. Oxford: Oxford University Press, 1986.321-39. LEISHMANICIDAS Y TRIPANOSOMICIDAS Pentamidina. Debido al efecto citolítico sobre el páncreas se produce una insulinopenia con la consiguiente hiperglucemia Parece ser que la pentamidina isotionato es menos tóxica que la pentamidina mesilato. So WY, Chan JCN, Cockram CS. Disorder of metabolism 1. In: Davies Dm. Davie´s Textbook of Adverse Drug Reaction. 5th ed. London: Chapman & Hall Medical, 1998. p 410-24 ANTIASMÁTICOS Simpaticomiméticos: salbutamol, formoterol, clembuterol Teofilina. Chan JCN, Cockram CS. Drug-induced disturbances of carbohydrate metabolism. Adv React Tox Rv 1991; 10(1): 1-29. Estimulación Beta 2-adrenérgica puede aumentar los valores en plasma de glucosa y lipólisis, a pesar de la secreción de insulina. Inhibición de la enzima fosfodiesterasa, produciendo un aumento del AMPc Oler Morejon C. Coma hiperosmolar. Rev cubana med. 1999; 38(3): p.183-187. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S003475231999000300005&lng=es&nrm=iso>. Consultado 19/02/07. Controlar la glucosa plasmática en niños prematuros tratados con teofilina. INHIBIDORES DEL PARTO: SIMPATICOMIMÉTICOS El Médico Interactivo: Aula Acreditada. Insuficiencia cardiaca. Disponible en: www.medynet.com/elmedico/aula/tema14/diab10.htm. Consultado 19/02/07. Ritodrina VARIOS Cafeína, medios de contraste paramagnéticos (ácido gadoxetico y gadofosveset), cocaína, malatión, compuestos organofosforados, epoprostenol, baclofeno, minoxidilo, amiodarona, isotretinoina, natrexona, octreótido y lanreótido. BIBLIOGRAFIA Desconocido. Tiene un efecto paradójico, pudiendo producir tanto hiperglucemia como hipoglucemia, en cuanto al feto se refiere. 38 Endocrinología. 1ª Edición. Ed. Panamericana. Madrid. 2001. pp: 599-605. Rovira Loscos A. Diabetes. Complicaciones metabólicas agudas. En: Pallardo Sánchez LF. Endocrinología clínica. 1ª Edición. Ed: Díaz de Santos. Madrid. 2005. Pág: 323-333. Lasso M, Pérez J, Noriega M. Acidosis láctica fatal en paciente con síndrome de inmunodeficiencia adquirido y tratamiento antiretroviral de alto grado de actividad: comunicación de un caso. Rev. méd. Chile. 2000; 128(10):1139-1143. Disponible en:http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S00 34-98872000001000010&lng=es&nrm=iso>. Consultado 19/02/07 Heredero M, Mena V, Rivero R. Acidosis láctica: algunas consideraciones. Rev Cubana Pediatr 2000; 72(3): pp.183193. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S003475312000000300004&lng=es&nrm=iso>. Consultado 19/02/07 J303. Clasificación clínica de la acidosis láctica. Disponible en: www.uninet.edu/criterios/J303.html. Consultado: 14/02/07. Rodríguez Carranza S, Aguilar Salinas CA. Anormalidades metabólicas en pacientes con infección por VIH. Rev Invest Clin 2004; 56 (2): pp: 193-208. Los betabloqueantes en la medicina cardiovascular. Una actualización práctica. Boletín de Información Farmacoterpéutica de Navarra. Vol. 14. Num. 4. 2006. Luna B, Fleinglos M. Drug-induced hyperglycaemia. JAMA 2001; 286(16):1945-8. Ferrer RE. Drug-induced hypoglycaemia. Adverse Drug React Bull 1996; 179: 679-82. Pandid MK, Burke J, Gustafson AG. Drug-induced disorders of glucose tolerance. Ann Intern Med 1993; 118: 529-39. Bermudez V, Cano C, Medina M. Utilidad y ventajas del uso de modelos matemáticos en el estudio de la Insulinoresistencia y función de la célula Beta Pancreática. Homeostasis Model Assesstment (Homa): Fundamento y bases para su implementación en la práctica Clínica. AVFT. 2001; .20(1):43-51 Montejo JC, Garcia A, Ortiz C, Bonet A. Manual de medicina intensiva. 2da edición. Ed. Harcourt. Madrid. 2000. Coma hiperosmolar no cetósico. Disponible en: www.cspt.es/webcsptcastella/uden/protocol/diabetes/chnc2.h tm. Consultado 19/02/07. Brancho F. Cetoacidosis diabética. Rev Med Int y Med Crit 2005: 2(1); 9-15. Díaz-Cadórniga FJ, Delgado Álvarez E. Coma hiperosmolar. Acidosis láctica. En: Jara Albarrán A. Florez J. Farmacología Humana. 4º Edición. Ed. Masson. Barcelona. 2003. 39 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 40 FORMACIÓN CONTINUADA 1.2 PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL IV Nuevas tendencias en terapia anticoagulante Nuria Corominasa, Francisco Casalsb, Santiago Maragallb, Ginés Escolarb, a-Servei Farmàcia, b-Servicio de Hemoterapia y Hemostasia, Centre de Diagnòstic Biomèdic (CDB), Hospital Clínic, Universidad de Barcelona VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 42 SUMARIO 1.2 1. MECANISMOS DE LA COAGULACIÓN 2. ANTICOAGULANTES CLÁSICOS: ANTIVITAMINA K Y HEPARINAS 3. NUEVOS ANTICOAGULANTES 3.1. INHIBRIDORES DE LA ACTIVACIÓN DE LA COAGULACIÓN 3.2. INHIBRIDORES DE LA PROPAGACIÓN DE LA COAGULACIÓN 3.3. INHIBIDORES DE LA GENERACIÓN DE TROMBINA 3.4. OTROS ANTICOAGULANTES 4. CONCLUSIONES 5. CASO CLÍNICO: TROMBOCIPOTENIA INDUCIDA POR HEPARINA 6. BIBLIOGRAFÍA 43 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 44 1. M E C A N I S M O S D E L A COAGULACIÓN La trombosis es el resultado de estados de hipercoagulabilidad congénitos y/o adquiridos convergiendo sobre alteraciones de la pared vascular. Las complicaciones de la trombosis son una causa importante de mortalidad y morbilidad y representan un problema prioritario para la salud pública. De acuerdo con los conceptos clásicos, los mecanismos de la coagulación se activaban a través de dos vías: la extrínseca y la intrínseca. La vía intrínseca se inicia cuando la sangre se pone en contacto con superficies extrañas y es responsable de la coagulación de la sangre una vez extraída de su medio fisiológico (vasos). La vía extrínseca se activa cuando una lesión del árbol vascular produce la exposición del factor tisular (TF). En ambos casos, la activación inicial conduce a una serie de reacciones enzimáticas en cascada en las que una serie de factores de la coagulación inactivos (principalmente serin-proteasas) se activan y a su vez pueden activar a otros factores inactivos. Las dos vías de activación convergen en la activación del factor X a la Xa (Figura 1). El factor Xa tiene un papel en la activación posterior del factor VII a VIIa. El factor X activo Xa hidroliza y activa la protrombina (F II) en trombina (FIIa). La trombina puede entonces activar a otros factores (factores XI, VIII y V) amplificando más aún la cascada. Los conceptos más actuales contemplan la implicación de mecanismos celulares y enzimáticos integrados en tres fases diferenciadas: Activación inicial, propagación y generación de fibrina (Figura 2). La activación inicial de la coagulación se desencadena en el momento en que el factor tisular se expone formando un complejo con el FVII/FVIIa a nivel de la zona vascular dañada. El FT expuesto puede unirse al FVIIa que está presente en la circulación aunque a concentraciones muy bajas. Si la lesión vascular es suficientemente importante, las plaquetas se depositarán sobre los elementos del subendotelio expuesto y se activarán. En esta situación el FT unido al FVIIa podrá activar al FIX y al FX. El FXa será capaz a su vez de activar pequeñas cantidades de protrombina en trombina. Estas pequeñas cantidades de trombina serán capaces de reactivar la coagulación activando al FV y FVIII, en presencia de plaquetas y de FXI. En la fase de propagación el FIXa unido al FVIIa en la superficie de las plaquetas activadas forma un complejo (tenasa) que activará al FX a FXa. El FXa activado se une al FVa en la superficie de las plaquetas activadas para formar el complejo protrombinasa. Este complejo protrombinasa amplificará más aún la conversión de protrombina en trombina. En la fase final de la coagulación se produce la generación de trombina, la trombina generada convertirá el fibrinógeno en fibrina. La trombina presente en el entorno activa a su vez el FXIII que estabiliza la malla de fibrina. 45 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 46 La activación de la coagulación pone en marcha también mecanismos encaminados a controlar y corregir la formación de fibrina. El plasminógeno se convierte en plasmina y esta inicia la fibrinolisis. Los mecanismos de la coagulación y fibrinolisis están a su vez regulados por sistemas inhibidores, que evitan desequilibrios importantes. Así el inibidor de la vía del factor tisular (TFPI) inactiva los complejos FT-FVIIa. La antitrombina III (ATIII) neutraliza serín proteasas (FIIa, FXa). La proteína C conjuntamente con la proteína S, neutralizan los factores Va y VIIIa controlando la coagulación excesiva. La alfa2-antiplasmina neutraliza la plasmina e impide la fibrinolisis excesiva. Figura 1. De acuerdo con los conceptos más clásicos, la coagulación se activa a través de los factores de contacto (vía intrínseca) cuando la sangre se extrae de su medio natural o a través del complejo factor tisular-Factor VII. Las dos vas convergen en la activación del Factor Xa (FXa). El FXa cataliza la conversión de protrombina en trombina y esta última convierte el fibrinógeno en trombina. Los anticoagulantes orales modulan la coagulación reduciendo los niveles de factores circulantes. Las estrategias anticoagulantes más específicas intentan inhibir la reactividad del Factor Tisular (A), la acción del factor Xa (B) o bloquear directamente a la trombina generada (C). Las estrategias anticoagulantes tratan en general de: a) evitar la activación de factores, b) bloquear los factores activados; o c) potenciar el efecto de los inhibidores naturales de la coagulación. Las indicaciones principales de los anticoagulantes son: 1) la prevención y tratamiento de la trombosis venosa y del tromboembolismo pulmonar; 2) la prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular; y 3) como coadyuvantes a la terapia antiagregante en la prevención de trombosis y reestenosis en intervenciones de bypass coronario o cateterismo cardíaco. 2. ANTICOAGULANTES CLÁSICOS: ANTIVITAMINA K Y HEPARINAS Las terapéutica anticoagulante convencional se centra en dos tipos de fármacos, las heparinas y los fármacos con acción anti vitamina-K. Las heparinas no fraccionadas (HNF) clásicas y las más recientemente Figura 2. Los conceptos más actuales contemplan la implicación de elementos celulares conjuntamente con las reacciones enzimáticas produciéndose a nivel de una zona vascular lesionada. El factor tisular (FT) expuesto al FVII/FVIIa produce la activación inicial de la coagulación. Las plaquetas por su parte, reaccionan con las proteínas expuestas en el subendotelio y se activan. Los fosfolípidos expuestos en la superficie de las plaquetas activadas catalizan las reacciones enzimáticas y facilita la propagación de la coagulación. El FIXa unido al FVIIa en la superficie de las plaquetas activadas forma un complejo que activa al FX a FXa. En la fase final de la coagulación se produce la generación de trombina, la trombina generada convertirá el fibrinógeno en fibrina. 46 desarrolladas heparinas de bajo peso molecular (HBPM) ejercen su acción farmacológica por la inhibición indirecta de la formación de trombina [1]. Desafortunadamente, las estrategias convencionales con los anticoagulantes clásicos pueden tener desventajas, limitaciones y efectos secundarios. La anticoagulación oral con fármacos anti-vitamina K, requiere repetición de controles y está sujeta a numerosas interacciones con otras medicaciones. Las heparinas (HNF o HBPM) deben ser administradas por vía parenteral y requieren la presencia de antitrombina III, para ejercer su acción anticoagulante. Los pacientes expuestos a las heparinas pueden desarrollar anticuerpos que complican el curso y manejo terapéutico de la patología trombótica subyacente (14.15.16). Una proporción relativamente elevada de los pacientes expuestos a las heparinas desarrollará anticuerpos que simplemente reducirán el número de plaquetas circulantes. Un porcentaje reducido de estos últimos podrá desarrollar complicaciones trombóticas que dificultarán el tratamiento del estado de hipercoagulabilidad que había requerido la terapéutica anticoagulante. Esta última situación conlleva un riesgo elevado para el paciente, debe interrumpirse el tratamiento con heparina y substituirse por otros anticoagulantes. En los últimos años se están desarrollando de forma intensiva nuevos anticoagulantes [2-4] con mecanismos de acción más específicos, más eficaces, con mayor margen terapéutico, menores efectos secundarios y que pudie47 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 48 sen ser administrados por vía oral. Sería exigible que estos nuevos anticoagulantes aportaran mayor eficacia, facilidad de uso e idealmente, capacidad para cubrir tanto la profilaxis como el tratamiento de la trombosis ya establecida. Los nuevos anticoagulantes se están produciendo por tecnología molecular y son diseñados de forma selectiva para interferir con dianas que afectan algunos mecanismos específicos en la cascada de la coagulación. Esta revisión se concentrará en la descripción de estas nuevas aportaciones a la terapéutica anticoagulante. De acuerdo con su acción a nivel de los mecanismos de la coagulación, Generación de Trombina Propagación Activación Clásicos Fármaco Mecanismo Vía Heparina no Fraccionada HNF Heparina de Bajo Peso Molecular HBPM Incrementa actividad ATIII - FIIa i.v Incrementa actividad ATIII - FXa s.c Anti Vit.K ↓ niveles FII, FVII, FIX, FX oral TFP Inhibe FT i.v NAPc2 Inhibe FX, FXa i.v parenteral FVIIai Bloquea FT i.v local Fondaparinux Inhibe FXa (vía ATIII) s.c Idroparinux Inhibe FXa (vía ATIII) s.c Rivaroxoban Inhibición directa FXa oral DX-9065a Inhibición FXa i.v DPC-906 Inhibición FXa oral Hirudina IDT i.v Bivalirudina IDT i.v Argatroban IDT i.v Ximelagatran IDT oral Dabigatran IDT oral clasificaremos los nuevos anticoagulantes en tres grupos: Inhibidores de la activación de la coagulación, inhibidores de la propagación de la coagulación, e inhibidores de la generación de trombina (Tabla 1). dos a cirugía programada de rodilla, el NAPc2, comparado con controles históricos, mostró una eficacia y seguridad similares a las obtenidas con heparina de bajo peso molecular3. Sin embargo son necesarios estudios prospectivos y aleatorizados que corroboren estos resultados. Actualmente, la investigación con NAPc2 se centra en el campo de la trombosis arterial, en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST y en aquellos sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)[2]. 3. NUEVOS ANTICOAGULANTES 3.1.- Inhibidores de la activación de la coagulación TFPI El inhibidor de la vía del factor (TFPI) es un poderoso anticoagulante fisiológico que ejerce su acción formando un complejo cuaternario con el FT, el FX y el FVII. La forma recombinante del TFPI, tifacogina, ha sido evaluada, frente a placebo, en pacientes con sepsis. Los esperanzadores resultados en cuanto a disminución de la mortalidad, obtenidos en los estudios de fase II, no han podido ser confirmados en los posteriores de fase III [5]. FVIIai Esta forma inactivada del FVIIa, compite con el FVIIa por la fijación al FT atenuando así el inicio de la coagulación. Los resultados prometedores obtenidos con FVIIai en modelos animales condujeron a la experiencia en humanos. Este fármaco, con o sin heparina como coadyuvante, fue comparado con heparina sola en un estudio fase II en pacientes sometidos a ICP4. No hubo diferencias significativas en cuanto al objetivo principal compuesto del estudio (muerte, infarto de miocardio, necesidad de revascularización urgente, obstrucción súbita de los vasos o el uso de los antagonistas GPIIb/IIIa o heparina como terapia de rescate) al séptimo día o al alta hospitalaria. Tras estos delusorios resultados, se han interrumpido los estudios con FVIIai en la trombosis arterial. NAPc2 Se trata de un polipéptido que ha sido aislado de la saliva de un anquilostoma canino. Actualmente se produce por tecnología DNA recombinante. El NAPc2 se une al sitio no catalítico del FX o del FXa formando un complejo que inhibe al FVIIa dentro del complejo. Posee una semivida de eliminación de casi 50 horas lo cual permite su administración, por vía subcutánea, a días alternos [6]. Inicialmente, los estudios clínicos con este fármaco se centraron en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa. En un estudio fase II, en pacientes someti- 3.2.-Inhibidores de la propagación de la coagulación Fondaparinux Es un análogo sintético que contiene la secuencia de pentasacáridos presente en la heparina que se une a la antitrombina III e incrementa su reactividad para inactivar al FXa [7,8]. La vida media de fondaparinux, tras administración subcutánea es de unas 17 horas, característica que permite mantener eficacia antitrombótica con una única inyección subcutánea . La eficacia clínica de fondaparinux, está avalada por numerosos ensayos clínicos. Fondaparinux ha demostrado ser tan eficaz como enoxaparina o dalteparina en la profilaxis de la trombosis en pacientes sometidos a cirugía ortopédica, cirugía tras fractura de cadera o en grupos de pacientes con riesgo elevado de trombosis[9]. En general la administración de fondaparinux se asoció con una mayor frecuencia de episodios de sangrado, aunque la incidencia de muertes por hemorragia o necesidad de reintervención fue similar para fondaparinux o la heparina usada en la comparativa [4]. Fondaparinux es eficaz en el tratamiento del accidentes tromboembólicos y se ha investigado su eficacia como coadyuvante en el tratamiento de síndromes coronarios [10]. No parece que fondaparinux pueda causar la aparición de anticuerpos contra la heparina y la trombocitopeniapenia consiguiente. Idraparinux Idraparinux es un derivado sulfatado de fondaparinux que se une con una extrema afinidad a la antitrombina y con una semivida en plasma de casi 130 h. Debido a sus propiedades farmacocinéticas idraparinux consigue efectos anticoagulantes duraderos de hasta una semana con una inyección subcutánea única [11]. Idraparinux ha sido comparado con anticoagulantes orales en ensayos TABLA 1. Anticoagulantes clásicos, nuevos anticoagulantes, mecanismos de acción y vía de administración 48 49 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 50 clínicos en el tratamiento de la trombosis venosa profunda proximal. En general se observó una tendencia a presentar mayores complicaciones hemorrágicas en los pacientes que recibían idraparinux. Sin embargo los pacientes que recibían dosis de idraparinux de 2.5 mg/semana presentaban menores índices de sangrado que aquellos que eran tratados con anticoagulante oral (warfarina). Estas dosis más elevadas están siendo utilizadas en ensayos clínicos en fase 3. Rivaroxaban (Bay-59-7939) Se trata de una molécula de pequeño tamaño que actúa por inhibición directa FXa y que es activa por vía oral. Rivaroxaban se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas en plasma a los 30 min. Las concentraciones en plasma disminuyen en las 3 –4 horas que siguen a su administración. La actividad inhibitoria máxima sobre el FXa se observa a las 3 horas de su administración. Los efectos anticoagulantes de rivaroxaban corresponden de forma dosis dependiente con los niveles plasmáticos y pueden ser monitorizados con pruebas de coagulación rutinarias (tiempo de protrombina). Dos grandes estudios clínicos han evaluado la eficacia y seguridad de ribaroxaban en la profilaxis de complicaciones tromboembólicas en pacientes expuestos a cirugía ortopédica, prótesis total de rodilla y fractura de cadera. En estos estudios, rivaroxaban mostró niveles de eficacia comparables a los alcanzados con enoxaparina. Las complicaciones hemorrágicas Hirudina La hirudina es un polipéptido de 65 aminoácidos aislado de las glándulas salivales a la sanguijuela (Hirudo medicinalis). En la actualidad la hirudina se produce por tecnología recombinante, la hirudina inhibe específicamente el sitio activo de la trombina. fueron similares con ambos tratamientos aunque ligeramente inferiores en los grupos que tomaban dosis más bajas de rivaroxaban. El rivaroxaban está siendo valorado en el tratamiento agudo y de mantenimiento de la TVP. Existen ensayos clínicos en fase III para evaluar la eficacia de rivaroxaban en la prevención de accidentes tromboembólicos en pacientes con fibrilación auricular. El complejo hirudina/trombina es prácticamente irreversible hecho que representa un problema cuando se producen hemorragias. La vida de la hirudina es de 60 minutos administración i.v. y de un par de horas tras administración subcutánea. La hirudina se elimina por vía renal. El efecto de la hirudina puede ser controlado mediante el tiempo de tromboplastina activado (APTT). DX-9065a DX-9065a es un derivado nopeptídico de la arginina que se une reversiblemente al sitio activo del F Xa, que ha mostrado eficaz como anticoagulante en administración i.v. Se está investigando su utilidad en combinación con heparina en la prevención de reestenosis tras intervenciones coronarias percutáneas[12]. Lepirudina Es un inhibidor directo de trombina derivado de hirudina obtenido por técnica recombinante y comparte acciones y efectos secundarios con el anticoagulante natural. La lepirudina está indicada como anticoagulante en pacientes adultos con trombocitopenia inducida por heparina (TIH) de tipo II y enfermedad trombo embólica que necesita obligatoriamente tratamiento antitrombótico parenteral. La lepirudina puede producir reacciones alérgicas ocasionalmente graves en los pacientes por reexposición al fármaco. Razaxaban (DPC 906) Es un derivado del aminobencisoxazol, activo por vía oral que se une e inhibe al FXa. Puede conseguirse eficacia terapéutica con dos administraciones al día [13,14]. Se ha comparado con enoxaparina en la profilaxis de accidentes trombóticos. Aunque la eficacia antitrombótica es buena se observaron complicaciones hemorrágicas con dosis elevadas. Se están desarrollando estudios adicionales para determinar pautas terapéuticas con máxima relación beneficio riesgo. Bivalirudina Bivalirudina (Angiox®) está indicada como anticoagulante en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)1 3.3.-Inhibidores de la generación de trombina Son también conocidos como inhibidores directos de la trombina (IDT) Bivalirudina es un anticoagulante específi50 co de la trombina directo y reversible, capaz de inhibir tanto la trombina circulante como la que se une a los coágulos. Bivalirudina se une específicamente de forma bivalente al centro catalítico activo y al exositio 1 de la trombina. Este mecanismo de acción implica que bivalirudina no requiere la presencia de la antitrombina para producir un efecto anticoagulante, lo cual tiene como resultado una acción anticoagulante constante, sin dependencia de las variaciones en los niveles de antitrombina. Además, Bivalirudina evita la activación plaquetaria mediada por trombina. La unión de Bivalirudina a trombina es reversible, dado que la propia trombina parte lentamente el enlace Angiox®-Arg3-Pro4. El resultado es la recuperación de las funciones del centro activo de trombina y de su función hemostática2 Por lo tanto Bivalirudina actúa inicialmente como inhibidor completo y no competitivo de la trombina, pero sufre cambios y se convierte en un inhibidor competitivo, permitiendo que las moléculas de trombina inicialmente inhibidas interactúen con otros sustratos y contribuyan a la coagulación si es necesario,3 Bivalirudina ha demostrado ser equivalente a heparina más inhibidores de GP llb/llla en la protección contra los acontecimientos isquémicos, mientras que reduce las hemorragias mayores en un 41% respecto a heparina más inhibidores de GP Ilb/111a.5 51 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 52 También ha demostrado que reduce simultáneamente la incidencia de acontecimientos isquémicos en un 22% y de complicaciones hemorrágicas en un 62% en comparación con heparina en monoterapia.5,7,8 El efecto anticoagulante inmediato y fiable de bivalirudina evita la necesidad de determinación rutinaria del TCA y permite una sencilla dosificación según el peso del paciente,9. Argatroban Es un inhibidor competitivo de la trombina que se une de forma covalente al sitio activo de la trombina y forma un complejo reversible. La vida media del Argatroban es de unos 40 minutos. El Argatroban es una molécula sintética de pequeño tamaño derivado de la L-arginina con actividad anticoagulante. Argatroban se une con gran avidez, pero de forma reversible a la trombina (IDT) que no requiere otros cofactores para ejercer su acción. Este inhibidor Ximelagatran El Ximelagatran es el profármaco del melagatran. El ximelagatran se absorbe en el intestino delgado y se transforma en melagatran que es la forma activa. El melagatran es un inhibidor del sitio activo de la trombina. El melagatran tiene una vida media de alrededor de cuatro horas. El ximelagatran produce una respuesta anticoagulante que se inicia a las dos horas y se mantiene constante por lo que no necesita monitorización. Estas propiedades dan a este fármaco un perfil favorable junto a los anticoagulantes orales [17]. directo de la trombina (IDT) ejerce una potente acción anticoagulante tras administración i.v. su corta vida media (39 a 51 minutos) garantiza un rápido restablecimiento de la hemostasia tras la discontinuación del tratamiento. Debido a su mecanismo de acción específico y a su favorable perfil farmacocinético se ha sugerido que argatroban pueda ser potencialmente eficaz en todas las indicaciones en las que se utilizan otros anticoagulantes i.v. La acción anticoagulante del argatroban se puede monitorizar a través de pruebas convencionales de coagulación (TPPA y TCA). El ximelagatran tiene cierta toxicidad hepática (elevación de las transaminasas). Al igual que la mayoría de los fármacos que ejercen su acción por inhibición directa de la trombina, no se dispone de fármacos que puedan reversibilizar sus efectos anticoagulantes. El ximelagatran ha demostrado ser eficaz en la profilaxis de complicaciones trombóticas en pacientes sujetos a cirugía ortopédica, en el tratamiento de la trombosis venosa, en la prevención de accidentes tromboembólicos en pacientes con fibrilación auricular y en la prevención de isquemia en pacientes que han sufrido infarto de miocardio[18]. La toxicidad hepática del ximelagatran ha aconsejado que cautelarmente se interrumpa y revise el proceso de registro y comercialización de este anticoagulante [4] . Argatroban ha mostrado eficacia y buena tolerancia en diversos ensayos clínicos y no induce la formación de anticuerpos [16]. La FDA americana ha aprobado el uso de argatroban como un tratamiento anticoagulante alternativo en el tratamiento de pacientes que presentan trombocitopenias (TIH) inducidas por heparina o en pacientes con riesgo de TIH que deban ser sometidos a intervenciones coronarias percutáneas. 1. Angiox@ (bivalirudin) Summary of Product Characteristics. EMEA 2004. 2. Bates SM, Weitz JI. The mechanism of action of thrombin inhibitors. j Invasive Cardiol 2000; 12 Suppl F: 27F-32. 3. Maraganore JM, Bourdon P, jablonski J, Ramachandran KL,Fenton JW. Design and characterization of hirulogs: a novel class of bivalent peptide inhibitors of thrombin. Biochemistry 1990; 29: 7095-7101. 4. Mahaffey KW, Lewis BE, Wildermann NM, Berkowitz SID, Oliverio RM, Turco MA, Shalev Y, Ver LP, Traverse JH, Rodriguez AR, Ohman EM, Harrington RA, Califf RM. The anticoagulant therapy with bivalirudin to assist in the performance of percutaneous coronary intervention in patients with heparin-induced thrombocytopenia (ATBAT) study: main results. j Invasive Cardiol 2003; 15:611-616. 5. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, Feit F, Kleiman NS, Jackman JD, Sarembock Ij, Cohen Dj, Spriggs D, Ebrahimi R, Keren G, Carr j, Cohen EA, Betriu A, Desmet W, Kereiakes Dj, Rutsch W, Wilcox RG, de Feyter Pj, Vahanian A et al. Bivalirudin and provisional glycoprotein Ilb/Illa blockade compared with heparin and planned glycoprotein lIb/llla blockade during percutaneous coronary intervention: REPLACE-2 randomized trial. JAMA 2003; 289: 853-863. 6. Reed MD, Bell D. Clinical pharmacology of bivalirudin. Pharmacotherapy 2002; 22:105S-111S. 7. Bittl JA, Chaitman BR, Feit F, Kimball W, Topol Ej. Bivalirudin versus heparin during coronary angioplasty for unstable or postinfarction angina: Final repor!reanalysis of the Bivalirudin Angioplasty Study. Am Heart j 2001; 142: 952-959. 8. Kong DF, Topol EJ, Bittl JA, White HD, Theroux P, HasseIblad V, Califf RM. Clinical outcomes of bivalirudin for ischemic heart disease. Circulation 1999; 100: 2049-2053. 9. Ormiston JA, Shaw BL, Panther Mj, Ruygrok PN, DevIin GP, Stewart RA, Webster MW. Percutaneous coronary intervention with bivalirudin anticoagulation, immediate sheath removal, and early ambulation: a feasibility study with implications for day-stay procedures. Catheter Cardiovasc Interv 2002; 55: 289-293. Dabigatran Etexilato Dabigatran etexilato es un profármaco que tras administración oral se transforma en dabigatran que es la molécula activa. Dabigatran es un inhibidor directo de la trom52 bina. La biodisponibilidad de dabigatran es de un 5%. Los niveles en sangre alcanzan su máximo a las 2 horas y su vida media tras administración única es de 8 horas, aunque puede extenderse hasta 16 horas tras administraciones repetidas. Dabigatran ha mostrado ser eficaz en la prevención de accidentes trombóticos en pacientes sometidos a artroplastia de cadera o rodilla [4]. Varios ensayos clínicos en fase III se han dirigido a demostrar la igualdad de eficacia de dabigatran frente a enoxaparina [19]. Los objetivos de estos últimos estudios se concentraban en la prevención y tratamiento de la trombosis venosa profunda y en la prevención de accidentes isquémico-trombóticos a nivel cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular. Estos estudios están avanzados y se espera la difusión de los resultados en breve. Se están desarrollando estudios clínicos adicionales para comparar la eficacia de dabigatran con anticoagulantes orales para el tratamiento y prevención de recurrencias en pacientes con accidentes tromboembólicos. 3.4.- Otros Anticoagulantes Aunque la mayoría de los nuevos anticoagulantes se dirigen a la inhibición de los factores X o II activados, existen estrategias antitrombóticas alternativas que se dirigen a la potenciación de sistemas inhibidores de la coagulación o a la compensación de mecanismos que puedan favorecer estados de hipercoagulabilidad [1]. Proteína C activada y Trombomodulina La proteína C junto con la proteína S neutraliza a los factores V y VIII activados. Existe 53 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 54 un preparado comercial de proteína C de origen recombinante, (drotrecogin alfa activada) que ha mostrado eficacia reduciendo la mortalidad en pacientes sépticos. La trombomodulina se une a la trombina y produce un cambio conformacional que le permite activar a la proteína C. Preparados recombinantes a partir de la trombomodulina A soluble están siendo investigados para comprobar su eficacia en la modulación de estados de coagulación intravascular diseminada y en la profilaxis de complicaciones tromboembólicas. Inhibidores del PAI-1 o TAFIa El inhibidor de los activadores del plasminógeno de origen endotelial (PAI-1) es un inhibidor fisiológico de los activadores de la fibrinolisis. La inhibición del PAI-1 causa un incremento de la actividad fibrinolítica y en consecuencia se produce una regulación a la baja de los estados de hipercoagulabilidad. Se han desarrollado algunos péptidos con capacidad de bloquear la actividad del PAI-1. Algunos de estos péptidos están siendo investigados en ensayos clínicos. El inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina (TAFI) atenúa la fibrinolisis reduciendo la unión del plasminógeno o plasmina a la fibrina y causando un retraso en el proceso global de la lisis del coágulo. La inhibición de la activación de TAFI debería aumentar la actividad fibrinolítica. Esta posibilidad está siendo objeto de investigación. mostrado ser eficaces tras la administración oral y con mecanismos inhibidores directos de la trombina o del FXa que están probando su eficacia en diversos ensayos clínicos en fase II y III [19]. Algunos de estos nuevos anticoagulantes presentan perfiles farmacocinéticos específicos que les permiten una actividad anticoagulante en las primeras horas tras su administración. Es posible que en un futuro próximo, alguno de los nuevos anticoagulantes comentados en esta revisión puedan ser utilizados por vía oral para cubrir no solo la profilaxis de las complicaciones tromboembólicas, sino también el tratamiento agudo y crónico de los cuadros trombóticos. Inhibición del Factor XIIIa El factor XIII es responsable de la estabilización de la fibrina y evita que el coagulo formado sea fácilmente degradado por los mecanismos de la fibrinolisis. Los estudios in vitro y en modelos animales sugieren que la inhibición del FXIII facilita la eficacia de la fibrinolisis y podría acelerar la resolución de fenómenos trombóticos. Anexina V La anexina V es una proteína presente en la placenta que posee una gran afinidad para unirse a los fosfolípidos aniónicos que se exponen en las plaquetas activadas. La anexina V presenta un importante efecto anticoagulante in vitro debido a su habilidad para inhibir y desplazar las proteínas de la coagulación de la superficie de los fosfolípidos. Se ha podido obtener anexina V por tecnología recombinante. Estudios experimentales in vitro sugieren que la anexina V podría tiene una poderosa actividad anticoagulante. [20]. 5.- CASO CLÍNICO: TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA Paciente varón de 74 años de edad que ingresa de forma electiva para intervención quirúrgica (IQ) por doble lesión mitral. La IQ consistió en la sustitución de válvula mitral por prótesis mecánica. Entre sus antecedentes destaca la presencia de HTA en tratamiento farmacológico, fibrilación auricular crónica en tratamiento anticoagulante oral (TAO) con acenocumarol. Ha requerido varios ingresos por ICC en contexto de AcxFA y un ingreso por neumonía de la comunidad. El recuento preoperatorio de plaquetas era de 305.000/mm3 hallándose el resto de parámetros analíticos y hematológicos dentro de la normalidad. 4.- CONCLUSIONES Existe necesidad de nuevos anticoagulantes que idealmente deberían poseer un amplio margen terapéutico, facilidad de uso y mínimos efectos secundarios. Los desarrollos de nuevos anticoagulantes intentan mejorar las opciones clásicas (heparinas y anti-vitaminas K). De los nuevos anticoagulantes en desarrollo existen algunos fármacos que han ¿Cómo debe controlarse el TAO de este paciente en el período preoperatorio? Con el objetivo de reducir las posibilidades 54 de sangrado en el momento de la intervención y, al mismo tiempo, minimizar el riesgo de tromboembolismo, es necesario transferir el efecto anticoagulante de acenocumarol al producido por heparina. Para realizar la transición de uno a otro anticoagulante, conviene interrumpir el TAO (acenocumarol) durante 48 horas e iniciar la administración de heparina, cuando se observe una tendencia a la normalización del tiempo de protrombina. El tiempo de protrombina es la prueba de coagulación que mejor refleja la acción de los anticoagulantes orales con acción anti-vitamina K y de el se deriva el INR. En los días siguientes a la intervención, se mantuvo anticoagulación con heparina sódica no fraccionada endovenosa. En el octavo día postoperatorio, coincidiendo con la reinstauración del tratamiento anticoagulante oral, el paciente presentó cuadro de hemoptisis ligera. Los datos de laboratorio revelaron una disminución del recuento de plaquetas con una cifra de 35000/mm3. Un análisis más detallado revelaba que la disminución en el número de plaquetas había sido progresiva. No se observaron manifestaciones isquémicas o trombóticas. ¿Cómo podríamos explicar esta plaquetopenia? ¿Cuál es su mecanismo patogénico? No es infrecuente que se observe trombocitopenia en los pacientes sometidos a tratamiento con heparinas. Existen dos variantes clínicas de trombocitopenia inducida por heparina (TIH). La TIH de Tipo I es secundaria al efecto directo del fármaco, que se une a las plaquetas de 55 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 56 manera reversible y saturable, causando agregación y secuestro plaquetario. Esta forma de trombocitopenia, de inicio precoz, tiene un curso benigno y produce una disminución leve, aguda y reversible del número de plaquetas que raramente disminuyen por debajo de 100000/mm3. Cuando la reducción del recuento de plaquetas está notablemente por debajo de 100000/mm3, como se observa en nuestro caso, puede sospecharse la aparición de un segundo tipo de TIH, la de Tipo II. Esta segunda variante, tiene un curso más grave, se caracteriza por una aparición más tardía (de 6 a 14 días tras el inicio de heparina) a no ser que se haya producido una exposición previa a heparina, lo cual precipita su aparición. La TIH-II causa una trombocitopenia grave y persistente que puede asociarse a complicaciones trombóticas y/o hemorrágicas. El mecanismo patogénico de la TIH-II es de origen inmunológico estando mediada por anticuerpos producidos en presencia de heparina y dirigidos contra la superficie de la plaqueta. En primer lugar, la heparina se une al factor plaquetario 4 (PF4) formando un complejo inmunogénico (H-PF4), en la superficie de la plaqueta, que desencadena la producción de anticuerpos, en especial de tipo IgG. Seguidamente, estos anticuerpos identifican al complejo H-PF4 uniéndose a él, depositándose sobre los receptores FcIIa en la superficie plaque- taria. Este complejo macromolecular de H-PF4 y IgG desencadena el proceso de activación y agregación plaquetaria y conduce a la liberación de micromoléculas con acción procoagulante. Los agregados plaquetarios formados son destruidos por el retículo endotelial causando trombocitopenia. Así pues, en la TIHII, coexiste un estado procoagulante, determinante de fenómenos trombóticos, con una disminución severa del recuento plaquetario. en el tratamiento de la TIH mientras que bivalirudina tiene su indicación en la anticoagulación de pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea. La lepirudina es un anticoagulante de administración parenteral análogo de la hirudina obtenido por DNA recombinante. Presenta una corta semivida de eliminación (1,3 horas), se metaboliza por vía renal y es excretada por la orina en un 35% en forma inalterada. Precisa ajuste de dosis en insuficiencia renal. La actividad anticoagulante de lepirudina se monitoriza mediante el aPTT que se incrementa de forma dosis-dependiente. A dosis es de 0.4 mg/kg en bolo intravenoso seguido de una perfusión de 0.15 mg/kg/h, lepirudina ha mostrado ser eficaz con una recuperación rápida y sostenida del número de plaquetas. Como se debe actuar cuando existe sospecha de TIH y el paciente precisa tratamiento anticoagulante. ¿De que opciones disponemos? ¿Podemos utilizar HBPM? Ante una reducción persistente del recuento de plaquetas en pacientes sometidos a tratamiento con heparinas, debe sospecharse la TIH. Si la cifra de plaquetas disminuye por debajo de 100000/mm3, o se comprueba una fluctuación de entre un 30-50% del nivel previo a la exposición con heparina, debe sospecharse TIH-II. En cualquier caso, ante la sospecha de TIH debe suspenderse el tratamiento con heparina e iniciar el tratamiento con otros fármacos anticoagulantes. En el caso descrito existe la sospecha de que el paciente estaba desarrollando una TIH, que reunía condiciones de TIH-II, aunque no se llegaron a observar complicaciones trombóticas. Afortunadamente la sospecha de TIH se produjo en el momento de la transición de tratamiento con heparina parenteral a anticoagulación oral con acenocumarol. La cifra de plaquetas aumentó progresivamente rebasando las 100,000/mm3 tres días después de la interrupción de la heparina. Aunque el cuadro se resolvió con éxito, este caso clínico ilustra las complicaciones inherentes a los tratamientos anticoagulantes clásicos y justifica la necesidad de disponer de nuevos anticoagulantes. En el caso descrito el tratamiento de sustitución de la heparina por lepirudina debería haber sido la opción, de haberse necesitado la prolongación de la anticoagulación oral. Aunque bivalirudina podría seria útil en la TIH, actualmente existe poca evidencia que avale su uso en esta indicación. La opción de utilizar HBPM debe desecharse en la TIH, puesto que las HBPM presentan una elevada tasa de reactividad cruzada con la heparina no fraccionada. De hecho, ambos tipos de heparina se relacionan con la aparición de trombocitopenia aunque la heparina no fraccionada la presenta con mayor frecuencia (5%) que la HBPM (1%). En cuando a fondaparinux, podría ser una opción razonable aunque en ocasiones se ha observado reactividad cruzada con anticuerpos heparinaPF4 en estudios in vitro. No obstante, no se dispone, actualmente, de datos clínicos que avalen su seguridad y efectividad en la TIH. Actualmente se recomiendan los inhibidores directos de la trombina: lepirudina, bivalirudina y argatroban. Si bien los dos primeros se encuentran comercializadas en nuestro país, solamente lepirudina dispone de la autorización de uso 56 57 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 6 8/4/08 16:55 Página 58 BIBLIOGRAFIA Lucia JF, Aguilar C, Recasens V, Rubio A: Nuevos Anticoagulantes. CardioAragon http://www.cardioaragon.com/doc.php?op=revista3&id=10 32007. Weitz JI, Hirsh J, Samama MM: New anticoagulant drugs: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004: 126:265S-286S. Weitz JI, Bates SM: New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005: 3:1843-1853. Bauer KA: New Anticoagulants. Hematology 2006: 2006:450-456. Abraham E, Reinhart K, Opal S et al.: Efficacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2003: 290:238-247. Lee AY, Vlasuk GP: Recombinant nematode anticoagulant protein c2 and other inhibitors targeting blood coagulation factor VIIa/tissue factor. J Intern Med 2003: 254:313-321. Lee AY, Vlasuk GP: Recombinant nematode anticoagulant protein c2 and other inhibitors targeting blood coagulation factor VIIa/tissue factor. J Intern Med 2003: 254:313-321. anticoagulant protein c2 and other inhibitors targeting blood coagulation factor VIIa/tissue factor. J Intern Med 2003: 254:313-321. Moen MD, Keating GM, Wellington K: Bivalirudin: a review of its use in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Drugs 2005: 65:1869-1891. Escolar G, Bozzo J, Maragall S: Argatroban: a direct thrombin inhibitor with reliable and predictable anticoagulant actions. Drugs Today (Barc ) 2006: 42:223-236. Choudhury A, Goyal D, Lip GY: Ximelagatran. Drugs Today (Barc) 2006: 42:3-19. Bergqvist D: New ways to prevent venous thromboembolism - the pentasaccharide fondaparinux and the thrombin inhibitor ximelagatran - a review. Acta Chir Belg 2005: 105:35-39. Eriksson BI, Quinlan DJ: Oral anticoagulants in development: focus on thromboprophylaxis in patients undergoing orthopaedic surgery. Drugs 2006: 66:1411-1429. Galan AM, van Heerde WL, Escolar G et al.: Antithrombotic action of annexin V proved as efficient as direct inhibition of tissue factor or thrombin. Eur J Clin Invest 2006: 36:633-639. Bauer KA: Fondaparinux: a new synthetic and selective inhibitor of Factor Xa. Best Pract Res Clin Haematol 2004: 17:89-104. Bergqvist D: Review of fondaparinux sodium injection for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing surgery. Vasc Health Risk Manag 2006: 2:365-370. Bauersachs RM: Fondaparinux: an update on new study results. Eur J Clin Invest 2005: 35 Suppl 1:2732. Ma Q, Fareed J: Idraparinux sodium. Drugs 2004: 7:1028-1034. Becker RC, Alexander J, Dyke CK, Harrington RA: Development of DX-9065a, a novel direct factor Xa antagonist, in cardiovascular disease. Thromb Haemost 2004: 92:1182-1193. Lee AY, Vlasuk GP: Recombinant nematode anticoagulant protein c2 and other inhibitors targeting blood coagulation factor VIIa/tissue factor. J Intern Med 2003: 254:313-321. Lee AY, Vlasuk GP: Recombinant nematode 58 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 60 FORMACIÓN CONTINUADA 1.3 PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL IV Medicamentos excretados por la leche materna José Mª Recalde Manrique. Medico. Coordinador CADIME. José Antonio Matas Hoces. Farmacéutico. Técnico CADIME VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 62 SUMARIO 1.3 1. INTRODUCCION 2. CARACTERÍSTICAS DE LOS MEDICAMENTOS: GENERALIDADES Y PASO A LECHE MATERNA 3. CONSIDERACIONES GENERALES PARA MINIMIZAR EL RIESGO 4. USO DE MEDICAMENTOS DURANTE LA LACTANCIA 5. BIBLIOGRAFÍA 6. USO DE PLANTAS MEDICINALES 7. BIBLIOGRAFÍA 63 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 64 1. INTRODUCCION La lactancia materna se considera la mejor forma de alimentación exclusiva para los recién nacidos durante los primeros seis meses de vida. Según la OMS, a partir de esta edad, sigue siendo la alimentación idónea, junto con el inicio de la nutrición complementaria, aconsejando que se debería mantener la lactancia hasta los 2 años, o hasta que madre y/o hijo lo deseen (OMS 1989). Por ello se realizan campañas encaminadas a fomentar su implantación, como base de una buena práctica alimentaria. No sólo supone un buen método de nutrición, sino que parece ser el más específico para las necesidades del lactante; adicionalmente, constituye un importante factor de protección celular y humoral, y de fortalecimiento de la relación materno-filial (Lawrence 1999, Gómez 2001). Las investigaciones realizadas han puesto de manifiesto las ventajas de la lactancia materna tanto para los lactantes, como para las madres, las familias y la sociedad en general, considerando no sólo aspectos como la salud y el estado nutricional e inmunológico, sino también el desarrollo psicológico, social, económico y ambiental (Lawrence 1997). La lactancia materna se ha asociado con una reducción en la tasa de mortalidad infantil así como de la morbilidad de enfermedades infecciosas. Así mismo, mejora el desarrollo cognitivo y disminuye el riesgo de aparición de alteraciones mediadas inmunológicamente, tales como la enfermedad de Crohn o la diabetes mellitus tipo 1 (Ito 2000). Se considera demostrado que la lactancia materna proporciona una protección notablemente superior a la artificial frente a las enfermedades diarreicas y las infecciones respiratorias del niño, principales causas de mortalidad en las poblaciones con escasos recursos económicos. En 1993, la OMS estimó que cada año podrían evitarse 1,5 millones de muertes de niños, mediante una lactancia materna eficaz. Adicionalmente, la leche artificial no sólo es costosa, sino que puede suponer un factor de riesgo de malnutrición, debido a que algunas madres pueden verse tentadas a diluirla o pasar prematuramente a otras formas de alimentación (La Revue Prescrire 1998). Las estrategias de fomento de la lactancia natural, pueden aumentar la preocupación en cuanto a posibles riesgos derivados de la exposición indirecta de los lactantes, a sustancias químicas –terapéuticas o de otra procedencia- ingeridas por la madre, que puede recibir a través de la leche (Buttar 1994, Briggs 1998). El aumento de la lactancia natural conduce a una considerable demanda de información a farmacéuticos y otros profesionales de la salud (CADIME 2001). El principal objetivo de este capítulo es aportar información sobre los posibles riesgos de los medicamentos utilizados durante el periodo de lactancia para el lactante y/o la propia lactancia, con la intención de que sea de utilidad práctica para la toma de decisiones. También es nuestro objetivo apoyar las estrategias de promoción de la lactancia materna en nuestro medio, mediante la difusión de información de interés farmacoterapéutico y clínico, que puedan contribuir a su fomento. 65 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 66 2. CARACTERÍSTICAS DE LOS MEDICAMENTOS: GENERALIDADES Y PASO A LECHE MATERNA Los medicamentos u otros compuestos químicos presentes en la leche materna, podrían afectar al lactante. Se estima que entre el 90 y 99% de las madres utilizan algún medicamento durante la primera semana después del parto, por tanto es importante considerar los riesgos que puede representar para el niño lactante (Bahal 1995). Como norma general, no hay que recomendar la interrupción de la lactancia antes de asegurarnos de que esta medida es absolutamente imprescindible puesto que, excepto algunos medicamentos concretos, la mayoría no suponen ningún problema para la salud del niño. Adicionalmente, que un medicamento se excrete en la leche materna no implica necesariamente toxicidad para el lactante, ya que tendría que alcanzar determinadas concentraciones para originar efectos adversos en el lactante; y en la mayoría de los casos los niveles plasmáticos alcanzados son de escasa relevancia clínica (Ilett 1997). Se considera que la cantidad de leche que ingiere un niño que se alimenta exclusivamente mediante lactancia materna es de aproximadamente 150 ml/Kg/día; a medida que el niño crece, y empieza a recibir otros aportes alimenticios, lógicamente disminuye el riesgo de exposición a medicamentos por esta vía. No obstante, la absorción de un medicamento por medio de la lactancia, en pequeñas cantidades pero repetidas, podría dar lugar a su acumulación, debido a la inmadurez del metabolismo hepático (especialmente en cuanto a los procesos de acetilación, oxidación y glucuronidación) y de la excreción renal (Bahal 1995). PASO DE MEDICAMENTOS A LA LECHE MATERNA La excreción de los medicamentos a través de la leche de la madre se realiza tanto por difusión pasiva como por medio de sustancias transportadoras; aunque la mayoría de los medicamentos pasan a la leche desde el plasma por difusión pasiva (Ito 2000). La cantidad de medicamento que se excreta a través de la leche depende de factores de la madre, del niño y del propio medicamento (tabla 3) (Bejarano 2001). Entre los factores relacionados con el fármaco se encuentran su peso molecular, el grado de unión a prote- Los medicamentos pasan desde el plasma materno, a través de los capilares sanguíneos, prefundiendo en el tejido mamario, después a través de la membrana basal de los alvéolos, y finalmente a través o entre las células epiteliales alveolares (lactocitos). De esta forma los medicamentos alcanzan un cierto equilibrio entre el plasma materno y la leche, que depende ampliamente de la concentración plasmática. Cuando ésta es máxima, el gradiente de concentración también lo es, forzando el paso a la leche materna. El grado de equilibrio asimismo depende de factores del medicamento como su liposolubilidad, peso molecular, unión a proteínas y constante de disociación. El paso de medicamentos a la leche materna es un proceso dinámico. Los medicamentos mantienen un equilibrio dinámico entre plasma y leche materna, por lo que a veces no es necesario extraer la leche y desecharla, sino que es igualmente eficaz esperar unas pocas horas hasta para que disminuyan los niveles plasmáticos maternos del medicamento (Hale 2000). ínas plasmáticas, pH, grado de ionización y liposolubilidad. De forma general, los medicamentos de elevado peso molecular y aquellos que se inactivan o alteran en medio ácido (heparina, epinefrina, ciertas penicilinas, y cefalosporinas) suelen ser escasamente absorbidos en el tracto gastrointestinal, lo que probablemente hace que la cantidad que llegue al lactante sea muy escasa. Del mismo modo, en general los medicamentos que presentan una escasa unión a proteínas, un peso molecular bajo, una liposolubilidad elevada y los catiónicos tienen favorecida su excreción en la leche materna (Ito 2003). FACTORES QUE DETERMINAN LA EXCRECCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS EN LA LECHE MATERNA FACTORES MATERNOS - Composición de la leche: Los medicamentos más lipófilos se excretan en mayor concentración en la leche madura que en el calostro. - Fisiología de la glándula mamaria: Cantidad de leche producida, etc. - Farmacocinética: Una insuficiencia hepática y/o renal de la madre podría determinar que aumentase la concentración de un medicamento, con mayor riesgo de paso a leche. - Intervalo de administración. FACTORES DEL NIÑO - Capacidad de succión del niño y frecuencia de las tomas. - Tiempo transcurrido desde la administración del medicamento a la madre. - Biotransformación del fármaco: Existen diferencias respecto a los adultos. FACTORES RELACIONADOS CON EL MEDICAMENTO - Propiedades fisicoquímicas: - Ionización: Al ser la leche más ácida que el plasma, los medicamentos ligeramente básicos difunden mejor en la leche respecto a los que son ligeramente ácidos . - Liposolubilidad: Los fármacos más liposolubles pasan mejor a la leche materna - Peso molecular: A mayor peso molecular del fármaco, más dificultad para penetrar en la leche. - Propiedades farmacocinéticas: Absorción gastrointestinal, unión a proteínas plasmáticas, etc. Tabla 3 (Fuente: Bejarano 2001) 66 67 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 68 3. CONSIDERACIONES GENERALES PARA MINIMIZAR EL RIESGO La lactancia puede ser afectada por los medicamentos de diferentes formas. Los medicamentos pueden excretarse en la leche de la madre, o bien la lactancia puede ser inhibida o estimulada. Antes de administrar un medicamento a una madre que da el pecho, deberían considerarse las siguientes cuestiones generales (Rudolph 1996): En la madre ¿Es necesario el medicamento? -Algunas situaciones clínicas son autolimitadas y/o relativamente leves. -Investigar si existe una terapia alternativa que no requiera medicamentos. Del medicamento -Seleccionar un medicamento para el que se haya establecido la inocuidad durante la lactancia o que está indicado en uso pediátrico. -Seleccionar un medicamento que no se excrete en la leche materna. -Utilizar la mínima dosis eficaz durante el menor tiempo posible. -Utilizar la vía tópica como alternativa a la oral o parenteral, cuando sea factible. -Utilizar agentes de acción corta, evitando los de liberación sostenida. -Utilizar fármacos que no tengan metabolitos activos. En el niño dentro de los cuales se relacionan alfabéticamente los principios activos comprendidos en cada caso. Junto a cada medicamento, aparecen las referencias numéricas que reflejan las fuentes que tratan la utilización durante la lactancia del medicamento en cuestión. Junto a ésta figura una columna que contiene la categoría de riesgo; y, a continuación, el apartado de observaciones, refleja los comentarios más relevantes en relación con su uso durante la lactancia. -A menor edad gestacional, mayor inmadurez en el metabolismo y función renal. Los recién nacidos pretérminos presentan menor capacidad de tolerar medicamentos respecto a los niños nacidos a términos y a los lactantes. -La situación clínica individual del niño, podría contraindicar la utilización de ciertos medicamentos. Se utilizan las mismas categorías de riesgo seguidas por algunas publicaciones de nuestro medio específicamente dedicadas al tema (CADIME 2001) por razones de utilidad y homogeneidad: Estrategias de lactancia -Evitar dar el pecho cuando la concentración del medicamento es máxima: administrar el medicamento antes del periodo mas largo de sueño del niño o inmediatamente después de darle el pecho. -Retirar la lactancia momentáneamente. Retirando periódicamente la leche si la medicación se administra durante un tiempo corto. -Interrumpir la lactancia si el medicamento es demasiado tóxico para el niño y es necesario para la salud de la madre. A- Compatible con la lactancia: medicamentos que no han mostrado riesgos para el lactante, por lo que en principio podrían administrarse a la madre durante la lactancia. B- Precaución: medicamentos que podrían utilizarse con precaución durante la lactancia, vigilando la posible aparición de efectos adversos en el lactante. Se trataría de medicamentos relativamente contraindicados por existir un riesgo teórico de toxicidad o efectos adversos leves en el lactante, medicamentos contraindicados en ciertas condiciones clínicas determinadas del lactante; o, determinadas dosis o vía de administración. 4. USO DE MEDICAMENTOS DURANTE LA LACTANCIA: RECOMENDACIONES. La información que se presenta a continuación se ha ordenado por órganos y aparatos (gastrointestinal, respiratorio, etc.), y por grupos de medicamentos (antiinfecciosos, antineoplásicos), B*- Precaución por no disponerse de datos sobre su excreción en leche 68 materna: Se recomienda utilizar un medicamento alternativo más seguro durante la lactancia. En ocasiones, aunque no se disponga de datos sobre la excreción en leche materna, la consideración teórica de sus características fisicoquímicas o farmacocinéticas, pueden hacer que no se recomiende la utilización del fármaco, por existir un riesgo de toxicidad potencial significativa. C- Contraindicado: medicamentos contraindicados por haberse descrito efectos adversos graves o porque se considere elevada la probabilidad de que ocurran. Como puede observarse en la tabla, algunos medicamentos se han clasificado con dos categorías a la vez, debido a que la información disponible no permite establecer definitivamente su pertenencia a una sola o bien porque existen divergencias o discrepancias entre opiniones de distintos autores. En el apartado de observaciones, se presenta un breve comentario elaborado a partir de la información disponible sobre cada medicamento en las fuentes cuya referencia numérica aparece junto al medicamento. En todos los casos, las observaciones completan y complementan la clasificación, que como ya se ha dicho es sólo orientativa. Como puede observarse, en algunos casos el comentario es el mismo para distintos medicamentos. Esto se debe a que se han seguido criterios homogéneos, así como a la similitud de la información presentada por las fuentes que tratan sobre medicamentos y lactancia. 69 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 70 En cuanto a las fuentes consultadas, se han revisado diversos textos especializados en la utilización de medicamentos durante la lactancia, así como otros más generales que dedican algún apartado sobre el tema. Así mismo se han incluido otras revisiones más específicas sobre la utilización de determinados grupos de medicamentos durante la lactancia. Como ya se ha comentado, la clasificación y observaciones de los medicamentos incluidos en la tabla se ha elaborado de acuerdo a la información que aparece en las fuentes que tratan cada medicamento. No obstante la circunstancia de que un medicamento aparezca en la mayoría o varias de Aparato / Medicamentos Categoría estas fuentes no siempre debe interpretarse como que las observaciones tengan un mayor respaldo bibliográfico, ya que en diversos casos los trabajos originales utilizados por las distintas fuentes, son los mismos. Por último, conviene recordar que la información disponible sobre la utilización de medicamentos durante la lactancia es limitada, ya que por razones éticas no se dispone de ensayos clínicos, siendo la mayoría de la información sobre este tema proveniente de casos clínicos y/o notificaciones de efectos adversos, recogidas por los sistemas de farmacovigilancia. B* A No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Escasa absorción por la madre. Su uso se considera compatible con la lactancia. ANTIEMÉTICOS Cisaprida (3-9) Domperidona (2,4-7,9,10) A A Metoclopramida (2-6, 8-10) B Granisetron (3) Ondansetron (3,5) ANTIESPASMÓDICOS Atropina (2-7,9) C C Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se suele considerar compatible con la lactancia. Parece no representar riesgo para el lactante siempre que la dosis de la madre no supere los 45 mg/día; no obstante se recomienda precaución, por sus efectos adversos potenciales sobre el SNC. Cuando se administra en dosis única se puede interrumpir la lactancia durante 12-24 horas, para conseguir la excreción del medicamento. Se excreta en leche materna. Los datos disponibles son muy escasos. Categoría Observaciones Escopolamina (2-7,9) A No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna, aunque se considera poco probable por su escasa biodisponibilidad oral. Este hecho junto a la ausencia de notificaciones de efectos adversos en lactantes, hace que se considere compatible con la lactancia. Se excreta en leche materna en escasa proporción. No se dispone de notificaciones de efectos adversos por excreción en leche materna. Ver atropina (la atropina es la mezcla racémica de dextro y levo hiosciamina). No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Hiosciamina (3,5) B Propantelina (3) B* ANTIDIARREICOS Bismuto subsalicilato (3,5) B El bismuto resulta muy escasamente absorbido en el tracto gastrointestinal. Loperamida (2-7) B Su uso está contraindicado en niños menores de 2 años. No obstante, algunos autores consideran su uso compatible con la lactancia al resultar escasamente absorbida en el tracto gastrointestinal, y no conocerse notificaciones de efectos adversos en lactantes. ANTIFLATULENTOS Dimeticona (3,11) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Por su escasa absorción, algunos autores la consideran compatible con la lactancia. Mesalazina (3,5,6,12) B Se absorbe escasamente desde el tracto gastrointestinal. Se ha notificado un caso de diarrea acuosa en un lactante cuya madre estaba con este tratamiento. Metotrexato (3,5) C Apenas se excreta en leche materna en escasa proporción. No obstante, se considera contraindicado, dada la gravedad de los potenciales efectos adversos: inmunosupresión, neutropenia, alteraciones del crecimiento y carcinogénesis. Olsalazina (3,5) B Se recomienda precaución ya que libera mesalazina como metabolito activo. Sulfasalazina (3-6,8,9,12,13,14) B Se excreta en lecha materna en baja proporción; si bien, se recomienda precaución por haberse notificado un caso de diarrea sanguinolenta en un lactante cuya madre estada bajo este tratamiento. Se metaboliza en mesalazina. Cimetidina (2-8,10,15) A/B Se excreta en leche materna en concentraciones significativas. Tradicionalmente se ha considerado contraindicada durante la lactancia por sus potenciales efectos adversos estimulantes del sistema nervioso central. Ante la ausencia de notificaciones, algunos autores consideran que su uso a corto plazo resulta compatible con la lactancia. Esomeprazol (5) B Isómero levógiro de omeprazol. No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Famotidina (3,5,8,15) A Se excreta en leche materna, en proporción muy inferior a cimetidina y ranitidina. Lansoprazol (3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Sin embargo, la carcinogenicidad observada en animales de experimentación, desaconseja su uso durante la lactancia. Omeprazol (3,5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. ANTIINFLAMATORIOS INTESTINALES Observaciones GASTROINTESTINAL ANTIÁCIDOS Aluminio, derivados (1,2) Magnesio, derivados (3-7) A/B Aparato / Medicamentos ANTIULCEROSOS Existe cierta controversia sobre su excreción en leche materna y sobre los posibles efectos anticolinérgicos sobre el lactante. Sin embargo, ante la ausencia de notificaciones de efectos adversos, algunos autores la consideran compatible con la lactancia, mientras que otros aunque no la contraindican, recomiendan evitar su uso en lo posible. 70 71 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 Aparato / Medicamentos 16:55 Categoría Página 72 Aparato / Medicamentos Observaciones Categoría Observaciones Pantoprazol (5) B Se excreta en leche materna en muy baja proporción; en caso de llegar al estómago del lactante, sería rápidamente degradado por el medio ácido. No obstante, la información disponible es muy escasa. SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO Misoprostol (3,5) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; sin embargo, se desaconseja su uso durante la lactancia, por la posibilidad de causar diarrea grave en el lactante. Acetilsalicílico, ácido (2,3,5,7,9,12) A/B Se excreta en leche en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. No obstante, administrado a dosis muy elevadas, podría afectar la agregación plaquetaria del lactante. Celecoxib (5,16) B* Nizatidina (3,5) A/B Se excreta en leche materna. En la escasa experiencia disponible, referida a cinco lactantes, no se observaron problemas. No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. En animales se excreta en proporción similar a la plasmática. Diclofenaco (2,3,5) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Fenilbutazona (2,3,4,6,7) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Ibuprofeno (2-7,10,15,16,15) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Indometacina (2-7,12,17) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se ha notificado un caso de convulsiones en un lactante cuya madre estaba en tratamiento con indometacina a dosis elevadas. Se suele considerar compatible con la lactancia. Ketoprofeno (3,16) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. En animales se ha observado una excreción del 4-5% de las concentraciones séricas maternas. Rabeprazol (5) B ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES) No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; si bein, en caso de llegar al estómago del lactante, sería rápidamente degradado por el medio ácido. No obstante, la información disponible es muy escasa. Ranitidina (2,3,5,8,10) B Se excreta en leche materna existiendo datos variables sobre la proporción excretada. Sucralfato (3,5,9) A Se absorbe en muy escasa proporción. Bisacodilo (2,5) A Se absorbe en muy escasa proporción. Cáscara sagrada (5,6) A No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. A pesar del riesgo potencial de diarrea, no se han observado efectos adversos en lactantes, se suele considerar compatible con la lactancia. Ketorolaco (3-7,19) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Meclofenámico, ácido (3,16) B Se excreta en leche materna. Los datos disponibles son muy escasos. Docusato (3,5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se considera poco probable su excreción en leche materna, dado que su absorción gastrointestinal es mínima. Mefenámico, ácido (2,4,6,7,10) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Meloxicam (5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; si bien, por los datos disponibles en animales y por su farmacocinética, sería preferible usar otro AINE más seguro. Nabumetona (3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Naproxeno (2-7,10,15,17) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se suele considerar compatible con la lactancia. Piroxicam (3-7,10) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Rofecoxib (5,14,20) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. En animales se excreta en proporción similar a la plasmática. Según información del laboratorio, no publicada, la excreción en leche materna es muy baja. LAXANTES Fenolftaleina (3,10) B Se excreta en leche materna en escasa proporción. No se han detectado efectos adversos en lactantes, pero por el riesgo potencial de diarrea en el lactante, no se recomienda su utilización durante la lactancia. Lactulosa (3,11) A/B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Su uso es generalmente aceptado. Sen, derivados (3-6,10) A Los senósidos A y B no se excretan en leche, posiblemente porque los derivados antraquinónicos se absorben muy escasamente. B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se ha observado hepatotoxicidad en fetos animales. Sulindaco (3,16) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Tolmetina (3-7) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Debido a su farmacocinética, se considera dudosa la significación clínica de su posible excreción en leche materna. Alendrónico, ácido (5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Por su escasa biodisponibilidad oral, se considera extremadamente improbable su excreción en leche materna. TERAPIA BILIAR Quenodeoxicólico, ácido (3) Ursodeoxicólico, ácido (3) B 72 73 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 Aparato / Medicamentos Risedrónico, ácido (5) 16:55 Categoría Página 74 Aparato / Medicamentos Observaciones B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. B Se excreta en leche materna. Se ha notificado un caso de edema facial transitorio en un lactante tras interrumpir el tratamiento con aurotiomalato sódico en la madre. Algunos autores advierten sobre su potencial toxicidad para el lactante, mientras que otros consideran a los derivados de oro, en general, compatibles con la lactancia. Categoría C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se considera de elevado riesgo para el lactante por su potente acción inmunosupresora. Rituximab (14) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Acetilsalicílico ácido (2,3,5,6,13,17) A Se excreta en leche aunque en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Alteplasa (3,16) Aminocaproico, ácido (3,16) Clopidogrel (5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Dipiridamol (3,5) B Según los escasos datos disponibles, parece excretarse en baja proporción en leche materna. ANTIRREUMÁTICOS Aurotiomalato sódico (2,3,5,13) Glucosamina (5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Por su escasa biodisponibilidad oral, se considera poco probable que se excrete en leche materna en proporción significativa. Penicilamina (3,5,13) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Su potencial toxicidad para el lactante recomienda evitar su uso. Observaciones Leflunomida (5,13) CARDIOVASCULAR ANTIAGREGANTES / FIBRINOLÍTICOS / TROMBOLÍTICOS ANTIGOTOSOS Alopurinol (2-7) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. No se han notificado efectos adversos en lactantes. Estreptoquinasa (3) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Debido a las indicaciones y corta vida media del medicamento, el riesgo de exposición para los lactantes se considera mínimo. Colchicina (2-8) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. No se han notificado efectos adversos en lactantes. Fitomenadiona (3,5) A Se excreta en leche materna, pudiendo compensar en parte el bajo contenido de ésta en vitamina K. Se considera compatible con la lactancia. Ticlopidina (5,16) B* B Por su biodisponibilidad y concentración en plasma, se considera muy poco probable que se excrete en leche materna en proporción significativa. No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se excreta en leche de animales. Por su riesgo potencial para el lactante, se recomienda precaución. Tranexanico, ácido (3) B Se excreta en leche materna en baja proporción, aproximadamente el 1% de la concentración sérica máxima. Uroquinasa (3,16) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Debido a las indicaciones y corta vida media del medicamento, el riesgo de exposición para los lactantes se considera mínimo. Amiodarona (3,5,6,7,10,21) C Se excreta en leche materna, pudiendo la dosis que recibe el lactante producir efectos tóxicos. Su contenido en iodo, podría representar riesgo de hipotiroidismo para el lactante. Disopiramida (2-7,10,22) Flecainida (3-7,22) Lidocaina (2-5,7,22) Mexiletina (2-7,10,22) A Se excreta en leche aunque en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Procainamida (2-7,9,22) A Se excreta en leche aunque en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. No se han notificado efectos adversos en lactantes. Propafenona (3,14,22) B Se excreta en leche materna; si bien los datos son muy escasos. Por el riesgo potencial para el lactante, se recomienda precaución. Quinidina (3-9,22) A/B Se excreta en leche aunque en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Aunque se considera compatible con la lactancia, puede suprimir la secreción de prolactina. B No se ha detectado su excreción en leche materna, ni se han notificado efectos adversos en lactantes, si bien, los estudios disponibles son escasos y antiguos. OTROS Alendrónico ácido (5) Anakinra (14) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Etanercept (5,13,14,16) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Debido a su elevado peso molecular y su biodisponibilidad oral se considera muy poco probable su paso a leche materna; no obstante, su acción inmunosupresora podría representar un elevado riesgo para el lactante. Etidrónico, ácido (2,5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Aunque presenta un peso molecular bajo, su absorción oral es muy baja, por lo que se considera muy poco probable que se excrete en leche materna en proporción significativa. Hidroxicloroquina (3-6,10,13,14) A/B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Por la posibilidad de que se acumule en los tejidos del lactante, algunos autores recomiendan evitar la exposición a hidroxicloroquina en regímenes de dosificación diaria durante la lactancia, siendo aceptable en los tratamientos de dosificación semanal. Otros, la consideran compatible con la lactancia. Infliximab (14) C ANTIARRÍTMICOS ANTICOAGULANTES No se ha estudiado su influencia sobre la lactancia y los datos disponibles sobre su excreción en leche materna son muy escasos y contradictorios. Acenocumarol (2,10) 74 75 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Aparato / Medicamentos Categoría Página 76 Aparato / Medicamentos Observaciones Categoría B Parece excretarse en baja proporción en leche materna; si bien, los datos disponibles al respecto son escasos. Se excreta en escasa proporción en leche de animales. Carvedilol (5) B* Aunque la excreción en leche materna es variable, parece no representar riesgo para el lactante. No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Debido a su elevado volumen de distribución y su liposolubilidad, es probable su excreción en leche materna. Existe riesgo potencial de bloqueo beta adrenérgico para el lactante. Celiprolol (3) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Existe riesgo potencial de bloqueo beta adrenérgico para el lactante. A/B Se excreta en leche materna. Algunos autores lo consideran compatible con la lactancia, mientras que otros recomiendan precaución. A/B Se excreta en leche, aunque los datos disponibles son escasos y variables. No se han notificado efectos adversos en lactantes. Algunos autores lo consideran compatible con la lactancia, mientras que otros recomiendan precaución. Amlodipino (3,5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Por su elevada biodisponibilidad, acción prolongada y por similitud con otros antagonistas del calcio, se considera probable su excreción en leche materna. Felodipino (3,5) Isradipino (3,5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Por similitud estructural con otros antagonistas del calcio, se considera probable su excreción en leche materna. Nicardipino (3,5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se ha observado su excreción en leche en animales. Por su elevada similitud con otros antagonistas del calcio, se considera probable su excreción en leche materna. Nifedipino (3-7,20,21) A Se excreta en leche aunque en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Nimodipino (3,5) B Aunque se excreta en leche materna, la proporción no parece representar riesgo para el lactante; los datos disponibles al respecto son escasos. Nisoldipino (3,5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Por su escasa biodisponibilidad y baja liposolubilidad se considera poco probable su excreción en leche materna. Nitrendipino (5) B Aunque se excreta en leche materna, la proporción no parece representar riesgo para el lactante; los datos disponibles al respecto son escasos. Verapamilo (3,5-7,10,20,21) A Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se suele considerar compatible con la lactancia. B Aunque se excreta en leche materna, la proporción no parece representar riesgo para el lactante; los datos disponibles al respecto son escasos. A Por su elevado peso molecular, no se excreta en leche materna. Heparinas de bajo peso molecular: Dalteparina (3,5) Enoxaparina (3,5) Nadroparina (3) Tinzaparina (3,5) A/B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Su elevado peso molecular y su escasa biodisponibilidad oral hacen que sea muy poco probable que se excrete en una proporción significativa. Warfarina (2-10,15) A ESTIMULANTES CARDÍACOS Amrinona (3,16) Dobutamina (3,16) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Diltiazem (3-7,10,22) Dopamina (3,5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Puede producir inhibición de la lactancia. Efedrina (3,5) B La información disponible sobre su excreción en leche materna es muy escasa, no pudiendo establecerse recomendación. Parece poco probable que cause efectos adversos al lactante cuando se administra a la madre de forma discontinua. Labetalol (2-8,10,15,18,20,21) Metoprolol (2-7,10,18,20-22) Nadolol (2-7,10,18) Oxprenolol (3,4,6,7,10) Propranolol (2-6,10,15, 21,22) Sotalol (2-7,10,15,18,22) Epinefrina (2,3,5,9) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; si bien parece que es rápidamente hidrolizado por vía oral. Metoxamina (3,16) Milrinona (3) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. ANTIHIPERTENSIVOS ANTAGONISTAS DEL CALCIO ANTIHIPERTENSIVOS ANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINA II (ARA II) Candesartan (5) Irbesartan (5) Losartan (5) Telmisartan (5) Valsartan (5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se excreta en leche de roedores. ANTIHIPERTENSIVOS BETABLOQUEANTES ADRENÉRGICOS Acebutolol (2-8) Atenolol (2-5,7,12,15,18,20,22) Bisoprolol (3,5) B B B* Observaciones Carteolol (3,5) Heparina (2,3,5,9,15) Se excreta en leche materna, sobre todo cuando se utilizan dosis mayores a 400 mg/día o en presencia de insuficiencia renal. Se han descrito síntomas de bloqueo betaadrenérgico en algunos lactantes: hipotensión, taquicardia y taquipnea. Algunos autores lo consideran compatible con la lactancia; si bien, parece más razonable recomendar precaución o utilizar una alternativa más segura. Se excreta en leche materna. Se ha descrito un caso de síntomas de bloqueo betaadrenérgico. Se ha notificado cianosis y bradicardia. Algunos autores lo consideran compatible con la lactancia; si bien, parece más razonable recomendar precaución o utilizar una alternativa más segura. ANTIHIPERTENSIVOS, INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (IECA) No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se excreta en escasa proporción en leche de animales. Benazepril (5) 76 77 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 Aparato / Medicamentos 16:55 Categoría Página 78 Aparato / Medicamentos Observaciones Captopril (2-7,10,21) A Aunque se excreta en leche materna, la proporción no parece representar riesgo para el lactante. Se suele considerar compatible con la lactancia. Enalapril (3-5,7,21) A/B Aunque se excreta en leche materna, la proporción no parece representar riesgo para el lactante; los datos disponibles al respecto son escasos. Algunos autores lo consideran compatible con la lactancia, otros recomiendan precaución, especialmente en neonatos. Categoría Observaciones GLUCÓSIDOS CARDIOTÓNICOS Digoxina (2-8,14,22) A Se excreta en leche aunque en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Atorvastatina (5,16) B No se dispone de datos sobre sus excreción en leche materna; si bien se considera probable para las estatinas. Podría afectar a la síntesis del colesterol del lactante. HIPOLIPEMIANTES Fosinopril (5) B Aunque se excreta en leche materna, la proporción no parece representar riesgo para el lactante; los datos disponibles al respecto son escasos. Colestiramina (2,3,5) A/B No se absorbe en el tracto gastrointestinal. No se excreta en leche materna. Su uso prolongado podría provocar déficit de vitaminas hidrosolubles. Lisinopril (3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Clofibrato (3,8,16) B Quinapril (3,5) Ramipril (3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se excreta en leche en animales. No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; si bien se excreta su metabolito activo, ácido clofíbrico. El clofibrato se utiliza en neonatos para tratar la ictericia. Colestipol (3,16) A/B Clonidina (2,3,5) B Se excreta en leche materna y se ha detectado en el plasma de lactantes. Podría reducir la lactancia por inhibición de la prolactina. No se absorbe en el tracto gastrointestinal. No se excreta en leche materna. Su uso prolongado podría provocar déficit de vitaminas hidrosolubles. Fluvastatina (3,5) C Se concentra en leche materna. Podría afectar a la biosíntesis del colesterol del lactante. Diazoxido (2,3) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Gemfibrozilo (3,5,16) B Doxazosina (3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Estudios en animales sugieren que se podría concentrarse en leche materna. No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Ha mostrado toxicidad fetal en animales. Podría ser potencialmente tóxico para el lactante. Lovastatina (3,5) C Hidralazina (3-7,10,20,21) Metildopa (2-7,9,10,20,21) Minoxidilo (3-7,10) A Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna, ni sobre la significación clínica de la misma en humanos; si bien podría afectar a la biosíntesis del colesterol del lactante. Pravastatina (3,5) C Prazosina (3,5,8) B Se excreta en leche materna en baja proporción. Se excreta en leche materna, al parecer en baja proporción. Podría afectar a la biosíntesis del colesterol del lactante. Terazosina (5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Probucol (2,3) Simvastatina (3,5) C Amilorida (3,16) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se ha observado su excreción en leche, en animales. No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna, ni sobre la significación clínica de la misma en humanos; si bien podría afectar a la biosíntesis del colesterol del lactante. B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Bumetanida (3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Podría reducir la producción de leche. Clortalidona (3-6) Espironolactona (2-7,10) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Furosemida (2,3,5,9,21) Hidroclorotiazida (2-7,10,18) A/B A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Podría reducir la producción de leche. B Se excreta en leche materna, en una proporción que parece no representar riesgo para el lactante, los datos disponibles son escasos. A/B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; si bien parece muy poco probable que alcance concentraciones clínicamente significativas. Fenoterol (3) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Formoterol (5) A/B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Por sus bajos niveles plasmáticos se considera poco probable su excreción significativa en leche materna. ANTIHIPERTENSIVOS, OTROS DIURÉTICOS Indapamida (3,14) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Podría reducir la producción de leche. Torasemida (5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; si bien, se considera poco probable que se excrete por esta vía por su elevada unión a proteínas plasmáticas. Podría reducir la producción de leche. Triamtereno (3,5) B VASODILATADORES, NITRATOS Isosorbida dinitrato (3) Isosorbida mononitrato (3) Nitroglicerina (3) VASODILATADORES PERIFÉRICOS Pentoxifilina (3,5,10) SISTEMA RESPIRATORIO ANTIALÉRGICOS Cromoglicato, sódico (2,3,5,9) ANTIASMÁTICOS No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se ha observado su excreción en leche en animales. 78 79 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 Aparato / Medicamentos 16:55 Categoría Página 80 B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; si bien parece muy poco probable que alcance concentraciones clínicamente significativas, debido a la escasa absorción sistémica y distribución tisular. Montelukast (5,15) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se ha observado su excreción en leche en animales. Nedocromilo (5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; si bien parece muy poco probable que alcance concentraciones clínicamente significativas, debido a la escasa absorción sistémica. Salbutamol (2,3,5,9,14,15) B Se considera muy poco probable que, por vía inhalatoria, alcance concentraciones clínicamente significativas en la leche materna; si bien, estas son mayores cuando se administra por vía oral. Los datos disponibles son muy escasos, aunque se suele considerar seguro para el lactante. Salmeterol (5,16) B* Aparato / Medicamentos Observaciones Ipratropio, bromuro (3,5) A/B Se excreta en leche aunque en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se ha descrito un caso de irritabilidad en un lactante, cuya madre estaba bajo este tratamiento. Terbutalina (2-7,10) A Se excreta en leche en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Zafirlukast (5,15,16) B/C Se excreta en leche aunque en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante; si bien los datos disponibles son muy escasos. Algunos autores l consideran contraindicado por su carcinogenicidad potencial observada en animales de experimentación. B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Cetirizina (5,16) C Se excreta en leche materna. Clemastina (2-6,8,17) B Se excreta en leche materna. Se ha descrito un caso de somnolencia, irritabilidad, rigidez de cuello, rechazo de la lactancia y llanto, asociado a un tratamiento con clemastina, fenitoina y carbamazepina. Difenhidramina (2,3,5,18) B Aunque se excreta en leche materna, la proporción no parece representar riesgo para el lactante. Podría causar sedación. Dimenhidrinato (3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Doxilamina (3,5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Al igual que otros antihistamínicos podrí producir sedación. Fexofenadina (5,6,14,20) B Los datos sobre su excreción en leche materna son muy escasos. Algunos autores lo consideran compatibl con la lactancia. Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante; los datos disponibles son escasos. Algunos autores lo consideran compatible con la lactancia. Prometazina (3,5,17) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se suele considerar un medicamento seguro para uso pediátrico, por lo que probablemente no represente problemas para el lactante. Terfenadina (3,6,7,9,17) A/B Aunque se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante, se han descrito manifestaciones de irritabilidad. Codeina (2-7,9,12,20) A Se excreta en leche materna de forma dosis dependiente, aunque parece muy poco probable que se alcancen concentraciones clínicamente significativas a dosis terapéuticas. Se ha notificado un caso de apnea y bradicardia en un lactante cuya madre estaban bajo este tratamiento. Dextrometorfano (3,5) A/B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; si bien parece muy poco probable que represente riesgo para el lactante. Beclometasona (5) A/B Se excreta en leche materna aunque parece muy poco probable que alcance concentraciones clínicamente significativas, debido a su escasa absorción sistémica. Budesonida (5) Fluticasona (5,16) Mometasona (5) Tramcinolona (3,5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; si bien parece muy poco probable que alcance concentraciones clínicamente significativa, debido a la escasa absorción sistémica. Fenilefrina (3,5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; si bien se considera poco probable que se excrete en proporción significativa. Pseudoefedrina (3-8,10,18) A Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se considera compatible con la lactancia. Oximetazolina (3) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Guaifenesina (5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Dornasa (5,16) A/B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna, pero en el caso de que se excretara, la biodisponibilidad para el lactante se considera insignificante. Alfentanilo (3,5) A/B Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante; si bien, los datos disponibles son escasos. Remifentanilo (5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; si bien parece muy poco probable que alcance una proporción clínicamente significativa, debido a su farmacocinética y escasa biodisponibilidad oral. CORTICOESTEROIDES INHALADOS E INTRANASALES DESCONGESTIONANTES NASALES ANTIHISTAMÍNICOS H1 Astemizol (9) Observaciones B ANTITUSÍGENOS No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Mientras algunos autores consideran muy poco probable que alcance concentraciones clínicamente significativa, tras su administración inhalatoria a la madre; otros, recomiendan precaución por su potencial toxicidad para el lactante. Teofilina (2-7,9,10,12,23) Categoría Loratadina (5-7,9,17) EXPECTORANTES Y MUCOLÍTICOS SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ANESTÉSICOS 80 81 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 Aparato / Medicamentos 16:55 Categoría Página 82 Aparato / Medicamentos Observaciones ANALGÉSICOS NO OPIACEOS Diflunisal (2,3,5) B Se excreta en leche materna. Los datos disponibles son muy escasos. Paracetamol (2-5,7,17) A Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se considera compatible con la lactancia. Categoría B Se excreta en leche materna. Los escasos datos disponibles sobre la proporción excretada son variables. Se han notificado dos casos de sedación, letargia y alteración de la succión, en lactantes de madres tratadas con diazepam. No existen evidencias sobre el riesgo que supone para el lactante su uso puntual. Flunitrazepam (2,3,5,10) B Se excreta en leche materna en escasa proporción. Se considera segura su administración ocasional. Flurazepam (3,5) Hidroxizina (3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Lorazepam (2-6, 10,20,24) B Se excreta en leche materna en baja proporción. Los datos disponibles son escasos. ANALGÉSICOS OPIACEOS Buprenorfina (5,16) B Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante; si bien, los datos disponibles son escasos. Dihidrocodeina (3) Droperidol (3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Fentanilo (3-7) A Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se considera compatible con la lactancia. Metadona (3,4,6-9,10,12,17) Morfina (2-9,15,20) Oxicodona (5) B B B Se excreta en leche materna en escasa proporción. Se ha notificado un caso de malnutrición, y muerte (que mostró anomalías cerebrales hepáticas y de otros órganos en la autopsia) en un lactante cuyas madre estaban bajo este tratamiento. Se considera compatible con la lactancia a dosis inferiores a 20 mg/día; dosis mayores podrían producir un síndrome de abstinencia en el lactante, de inicio lento (2-6 semanas). Se excreta en leche materna. Existe controversia en el porcentaje de excreción en leche materna por lo que algunos autores la consideran compatible con la lactancia, mientras que otros recomiendan precaución. Puede causar galactorrea e incremento de la prolactina. Se excreta en leche materna, en escasa proporción escasa. Pentazocina (2,3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Petidina (7,18,20) B Su metabolito –norpetidina- de vida media prolongada se excreta en leche materna. Puede producir depresión neurológica profunda y prolongada en el recién nacido. Algunos autores lo consideran compatible con la lactancia Tramadol (3,5) B Se excreta en leche materna. Los datos disponibles son muy escasos. Observaciones Diazepam (2-6,9,12,15,20,24) Meprobamato (3,5) B Se excreta en leche materna. Los datos disponibles son muy escasos. Midazolam (3-67,10,20) B Se excreta en leche en baja proporción. Los datos disponibles son escasos. Algunos autores consideran que se minimiza el riesgo cuando l a lactancia se retrasa cuatro horas respecto a la administración del fármaco. Nitrazepam (2,3,5) B Se excreta en leche en una proporción muy baja; Los datos disponibles son escasos. Se considera seguro para la lactancia en uso a corto plazo. Oxacepam (2,5,10) B Se excreta en leche en una proporción muy baja. Los datos disponibles son escasos. Triazolam (3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Zolpidem (3-7) A Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se considera compatible con la lactancia. Zopiclona (5,10) B Se excreta en leche materna en una proporción muy baja; si bien los escasos datos disponibles no permiten establecer el riesgo que puede representar para el lactante. Amitriptilina (3-8,10,15,21,24) B Tanto amitriptilina como su metabolito –nortriptilina- se excretan en la leche materna en una proporción muy baja. En los escasos estudios realizados no se ha observado sedación ni otros efectos adversos en lactantes. Se ha asociado con la aparición de galactorrea o aumento de la prolactina. Amoxapina (2-6,10,24) B Tanto amoxapina como su metabolito –8 hidroxiamoxapina- se excretan en la leche materna en baja proporción. ANTIDEPRESIVOS ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS ANSIOLÍTICOS / HIPNÓTICOS Alprazolam (3,5,6,8,12,24) C Se excreta en leche materna. Los datos disponibles son muy escasos. Se ha notificado un caso de síndrome de abstinencia en un lactante. Clomipramina (3-6,15,24) B Se excreta en leche en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante; si bien, algunos autores recomiendan utilizarlo con precaución. Buspirona (5,16) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Doxepina (3-6,10,17,21,23,24) C Clobazam (2,5,10) B Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante; si bien los datos disponibles son escasos. Se excreta en leche materna. Se ha notificado un caso de sedación y disfunción respiratoria en un lactante cuya madre estaba en tratamiento con doxepina. Imipramina (2-4,6,10,17,24) B Clorazepato dipotásico (2,3,10) B Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante; si bien los datos disponibles se refieren a estudios realizados a dosis única. Se excreta en leche materna en una proporción que parece no representar riesgo para el lactante. Se ha asociado con galactorrea. Nortriptilina (2,3,5,6,17,24) B Se excreta en leche materna en una proporción que parece no representar riesgo para el lactante. No se han notificado efectos adversos en lactantes. 82 83 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Aparato / Medicamentos Categoría Página 84 Aparato / Medicamentos Observaciones Categoría ANTIDEPRESIVOS HETEROCÍCLICOS Maprotilina (3,5,8) B Se excreta en leche materna en baja proporción. Mirtazapina (3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS) Citalopram (5,12,15) B Se excreta en leche materna en una proporción que parece no representar riesgo para el lactante. Se ha descrito un caso de dificultad para dormir en un lactante, que revirtió con una reducción de la dosis materna. Fluoxetina (3-8,16,18,15,29,23,24) B Se excreta en leche materna. Se han notificado varios casos de cólico e hiperactividad, en lactantes de madres en tratamiento con fluoxetina. Fluvoxamina (3-6,8,15) B Se excreta en leche materna en baja proporción. Los datos disponibles son muy escasos. Paroxetina (3,5-7,15,17,20,24) B Se excreta en leche materna en una proporción que parece no representar riesgo para el lactante. Se ha notificado un caso de agitación y dificultad al mamar en un lactante cuya madre estaban bajo este tratamiento. Sertralina (3,5,6,12,15,17,18,20,24) B Se excreta en leche materna en una proporción que parece no representar riesgo para el lactante. Se han notificado un caso neonatal de mioclonía benigna durante el sueño; otro de agitación que se resolvió espontáneamente; y, otro de somnolencia y bajo tono que se resolvió al interrumpir la terapia, en lactantes de madres con este tratamiento. ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (IMAO) Moclobemida (5,17) B Se excreta en leche materna en una proporción que parece no representar riesgo para el lactante. Los datos disponibles se refieren al uso a dosis única. No se han notificado efectos adversos en lactantes. B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna, aunque su excreción se considera probable por su peso molecular bajo. Se ha notificado un caso de somnolencia, letargia e hipotermia en un lactante (prematuro) cuya madre estaba bajo este tratamiento. OTROS ANTIDEPRESIVOS Nefazodona (3,5,12) Trazodona (3-6) B Se excreta en leche materna en baja proporción. Venlafaxina (3,5) B* Se excreta en leche materna en una proporción que podría representar riesgo para el lactante. B Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se han notificado tres casos de toxicidad hepática en lactantes por exposición ANTIEPILÉPTICOS Carbamazepina (2-10,12,15,17,18,24,25) Observaciones de la madre a carbamazepina. Algunos autores lo consideran compatible con la lactancia. Etosuximida (2-8,10,12) B Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Aunque se suele considerar compatible con la lactancia, puede provocar sedación en el lactante. Fenitoina (3-10,17,18) A Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se ha notificado un caso de sedación y escasa ganacia de peso. Se suele considerar compatible con la lactancia. Gabapentina (3,5,25) B En un informe -no publicado- se ha detectado su excreción en leche materna, en una proporción similar a la concentración plasmática. Felbamato (3,5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. No obstante, los efectos teratógenos observados en roedores, y la grave toxicidad potencial (anemia aplásica e insuficiencia hepática aguda) se recomienda extremar las precauciones. Fenobarbital (2-8,10,12,17,20,23) B Se excreta en leche materna, pudiendo acumularse en el lactante. Se han notificado casos sedación en lactantes, que parecen asociarse a las dosis más elevadas y son de incidencia infrecuente. Se ha notificado un caso de metahemoglobinemia; y, dos de abstinencia, en lactantes cuyas madre estaban bajo este tratamiento. Se recomienda vigilar la aparición de sedación y la posible toxicidad en el lactante. Gabapentina (3,5,25) B En un informe no publicado del laboratorio fabricante, se encontró gabapentina en leche materna, en una proporción similar a la concentración plasmática Lamotrigina (3,5,6,15,17,24,25) B Se excreta en leche materna. Los datos disponibles son muy escasos. Algunos autores consideran que existe riesgo para el lactante. Levetiracetam (5) B Se excreta en leche materna. Los datos disponibles son muy escasos. Su farmacocinética sugiere que en su caso, lo haría en baja proporción. Oxcarbazepina (5,24,26) B Se excreta en leche materna (datos escasos). Se recomienda precaución ante la posibilidad de efectos adversos. Primidona (3-6,8,10,12) B Se excreta en leche materna. Se ha notificado dos casos de sedación en lactantes cuyas madres seguían una terapia con este y otros medicamentos. Se recomienda precaución ante la posibilidad de efectos adversos significativos como hipoprotrombinemia. Tiagabina (5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna Topiramato (5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se excreta en leche de roedores. Valproico, ácido (2-10,17,18,24,25) B Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se ha notificado un caso de trombocitopenia y anemia un lactante, cuya madre estaba bajo este tratamiento. Se suele considerar compatible con la lactancia; Vigabatrina (5,17) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; si bien se considera poco probable que alcance una proporción significativa por sus características farmacocinéticas. Zonisamida (5,26) B Se excreta en leche materna (datos escasos). Se recomienda precaución ante la posibilidad de efectos adversos. B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. ANTIMIGRAÑOSOS Almotriptán (5) 84 85 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 Aparato / Medicamentos 16:55 Categoría Página 86 Aparato / Medicamentos Observaciones Categoría Observaciones Naratriptán (5,11) Rizatriptán (5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Al parecer se excreta en leche en roedores. Algunos autores recomiendan retrasar lactancia 24 horas de la administración. Olanzapina (5) Perfenazina (2,3,5,6,24) B Se excreta en leche materna. Los datos disponibles son muy escasos. Sumatriptán (3-8.17) A Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Pimozida (5,16) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Sus efectos adversos se consideran potencialmente graves. Zolmitriptán (5,11) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Algunos autores recomiendan retrasar lactancia 24 horas de la administración. Quetiapina (5,24) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Risperidona (5,24) B Se excreta en leche materna. Los datos disponibles son muy escasos. Sulpirida (2,3,5,10) A Se excreta en leche materna. En los estudios realizados en un total de 50 lactantes, no se observaron efectos adversos. Aumenta los niveles séricos de prolactina y se utiliza para promover la lactancia al inicio del postparto. Tioridazina (5,24) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; si bien se considera probable por su elevado volumen de distribución y vida media prolongada. Trifluoperazina (3,6,24) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Podría producir galactorrea en la madre y efectos adversos en el lactante. ANTIPARKINSONIANOS Amantadina (3,5) B Se excreta en leche materna en baja proporción. No se ha establecido el riesgo que puede representar para el lactante, ya que los datos disponibles son muy escasos. Se suele recomendar precaución por sus efectos adversos potenciales: retención urinaria, vómitos y erupción cutánea. Biperideno (3) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna Bromocriptina (3-6,8) C Se excreta en leche materna, aunque los datos disponibles son escasos. Reduce significativamente la prolactina sérica provocando la disminución parcial o el cese completo de la lactancia y puede causar efectos adversos. Se suele considerar contraindicada durante la lactancia. Levodopa (2,3,5,8) Prociclidina (3) Trihexifenidilo (3) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Reduce significativamente la prolactina sérica provocando la disminución parcial o el cese completo de la lactancia. B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Clorpromazina (2-6,10,12,21,24) B Se excreta en leche materna. Los datos disponibles son muy escasos. Se ha descrito un caso de somnolencia y letargia. Clozapina (3,5,6,12,15,24) B Se excreta en leche materna. Se ha notificado un caso de somnolencia y otro de agranulocitosis en lactantes cuyas madres estaban bajo este tratamiento. Los datos disponibles son muy escasos. B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Podría elevar los niveles de prolactina en la madre. Ziprasidona (24) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Zuclopentixol (3,5,10) B Se excreta en leche materna al parecer en escasa proporción. Los datos disponibles son muy escasos. A/B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante, cuando la cafeína proviene de la ingestión de café, té u otras bebidas que la contienen por la madre. Se suele considerar compatible con la lactancia cuando se trata de exposición ocasional. Una exposición continuada y persistente, podría dar lugar a que se alcanzaran niveles plasmáticos significativos en el lactante. Se han notificado irritabilidad e insomnio en lactantes, con incidencia poco frecuente. ESTIMULANTES Cafeína (3,5,6,7) ANTIPSICÓTICOS TERAPIA ANTIINFECCIOSA AMINOGLUCÓSIDOS Haloperidol (2-6,9,10,15,21,24) B Se excreta en leche materna; los datos disponibles son escasos. En un estudio realizado en 12 lactantes, no se observaron efectos adversos; si bien, 3 de ellos mostraron alguna disminución en el desarrollo, a los 12-18 meses. Amikacina (2,3,5,10) B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Por su escasa absorción no se considera probable que produzca ototoxicidad en el lactante; si bien podría afectar su flora intestinal. Litio (2-10,12,15,23,25) C Se excreta en leche materna en proporción significativa. Se ha notificado un caso de laxitud, cianosis, disminución del tono muscular y alteraciones electroencefalográficas, y otro caso de intoxicación, en lactantes cuyas madres estaban bajo este tratamiento. Algunos autores lo consideran contraindicado, mientras que otros proponen su uso vigilando los niveles plasmáticos del lactante, así como la aparición de efectos adversos. Estreptomicina (3-6) B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Dada la baja absorción oral de la estreptomicina, parece poco probable que afecte al lactante. Se suele considerar compatible con la lactancia. Gentamicina (2,3-7) B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Algunos autores lo consideran compatible con la lactancia. Kanamicina (2-7,10) B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Algunos autores lo consideran compatible con la lactancia. Loxapina (2,3,5,24) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. 86 87 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 Aparato / Medicamentos 16:55 Categoría Página 88 Aparato / Medicamentos Observaciones Categoría Observaciones Netilmicina (5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. ANTIVIRALES Tobramicina (2,3,5,10) B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Dada la baja absorción oral de la tobramicina, es poco probable que afecte al lactante. Abacavir (16) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se excreta en leche de roedores. Presenta toxicidad potencial para el lactante. Se suele recomendar interrumpir la lactancia en mujeres infectadas por VIH para evitar la transmisión viral postnatal. Aciclovir (3-7,9,17,20,21) A Anfotericina (3,8,16) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Su absorción oral es escasa. Se concentra en leche materna; si bien no se han notificado efectos adversos en lactantes y el aciclovir se ha utilizado en neonatos con buena tolerabilidad; por lo que se suele considerar compatible con la lactancia. Fluconazol (3,5-7,18,20) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. No se han notificado efectos adversos en lactantes. Amprenavir (16) C Itraconazol (3,5) B Se excreta en leche materna. Existe la posibilidad de que se acumule en lactantes cuyas madres estén bajo un tratamiento continuado con itraconazol. No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se excreta en leche de roedores. Presenta toxicidad potencial para el lactante. Se suele recomendar interrumpir la lactancia en mujeres infectadas por VIH para evitar la transmisión viral postnatal. Cidofovir (3) Didanosina (3,16) C Ketoconazol (2,3,6,7,9) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Algunos autores lo consideran compatible con la lactancia. No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se aconseja evitar la lactancia, durante el tratamiento, por la toxicidad potencial asociada al medicamento. Se suele recomendar interrumpir la lactancia en mujeres infectadas por VIH para evitar la transmisión viral postnatal. Efavirenz (16) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se excreta en leche de roedores. Presenta toxicidad potencial para el lactante. Se suele recomendar interrumpir la lactancia en mujeres infectadas por VIH para evitar la transmisión viral postnatal. Famciclovir (3,5) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna A causa de su potencial tumorogénico observado en animales, se desaconseja durante la lactancia. Foscarnet (3,16) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. No se recomienda durante la lactancia, por la potencial toxicidad asociada al medicamento. Ganciclovir (3,16) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Efectos teratogénicos y carcinogénicos en animales recomiendan evitar la lactancia durante el tratamiento y no reanudar hasta 72 horas después de la administración del medicamento. Indinavir (3,16) Lamivudina (3) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. No se recomienda durante la lactancia, por su potencial riesgo de efectos adversos. Se suele recomendar interrumpir la lactancia en mujeres infectadas por VIH para evitar la transmisión viral postnatal. Nevirapina (3,16) C Se excreta en leche materna. No se recomienda durante la lactancia por el riesgo potencial de efectos adversos en el lactante. Se suele recomendar interrumpir la lactancia en mujeres infectadas por VIH para evitar la transmisión viral postnatal. Penciclovir (5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; si bien su farmacocinética hace muy improbable que llegara al lactante. Ritonavir (3,16) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. No se recomienda durante la lactancia, por el potencial riesgo de toxicidad en el lactante. Se suele recomendar interrumpir la lactancia en mujeres infectadas por VIH para evitar la transmisión viral postnatal. Rivabirina (3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna, ni sobre la significación clínica de la misma en humanos. Saquinavir (3,16) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. No se recomienda durante la lactancia, por el potencial riesgo de toxicidad en el lactante. Se suele recomendar interrumpir la lactancia en mujeres ANTIFÚNGICOS ANTILEPROSOS Clofazimina (3,5,6) Dapsona (3-7,10,12) B B Se excreta en leche materna. Se han notificado dos casos de pigmentación rojiza en lactantes de madres bajo este tratamiento, que revirtieron varios meses después de interrumpir la terapia. Se excreta en leche materna, en proporción significativa. La liposolubilidad y vida media prolongada favorecen la excreción en leche materna de la dapsona. Se ha notificado un caso de anemia hemolítica en un lactante. A pesar de que algunos autores la consideran compatible con la lactancia, otros consideran más razonable recomendar precaución. ANTITUBERCULOSOS Etambutol (2-7,21) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se suele considerar compatible con la lactancia. Isoniazida (2-7,9,21) A/B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. No se han notificado efectos adversos en lactantes. Se suele considerar compatible con la lactancia; no obstante, por su toxicidad potencial se recomienda vigilar periódicamente la aparición de posibles síntomas neurológicos y hepáticos en el lactante. Pirazinamida (3,5,10,21) B Se excreta en leche materna, al parecer en escasa proporción. Los datos disponibles se refieren a un estudio de un solo caso realizado a dosis única. No se ha establecido el riesgo que puede representar para el lactante. Rifampicina (3-8) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se suele considerar compatible con la lactancia. Puede teñir la leche de color anaranjado. 88 89 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 Aparato / Medicamentos 16:55 Categoría Página 90 Aparato / Medicamentos Observaciones infectadas por VIH para evitar la transmisión viral postnatal. Valaciclovir (3,5) A No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Dado que es rápido y casi completamente metabolizado a aciclovir, se considera compatible con la lactancia. Zalcitabina (3,16) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. No se recomienda durante la lactancia, por el potencial riesgo de toxicidad en el lactante. Se suele recomendar interrumpir la lactancia en mujeres infectadas por VIH para evitar la transmisión viral postnatal. Zidovudina (3,16) C Se excreta en leche materna. Se suele recomendar evitar la exposición a zidovudina durante la lactancia, por el riesgo potencial de efectos adverso en el lactante. Se suele recomendar interrumpir la lactancia en mujeres infectadas por VIH para evitar la transmisión viral postnatal. Zanamivir (5) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. No se recomienda durante la lactancia, por la potencial toxicidad asociada al medicamento. A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se suele considerar a las cefalosporinas en general, compatibles con la lactancia. Ofloxacino (3,5-7) Azitromicina (3,5,20) Se excreta en leche materna en proporción similar a la concentración sérica. No se recomienda su uso pediátrico, por haberse asociado con alteración del cartílago en crecimiento. Sin embargo, algunos autores lo consideran compatible con la lactancia. B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Claritromicina (3,5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Clindamicina (2-7,10,12) B Se excreta en leche materna, en concentraciones superiores o iguales a las séricas que no parecen representar riesgo para el lactante. Se ha notificado un caso de heces sanguinolentas en un lactante cuya madre estaba bajo tratamiento con clindamicina y gentamicina. Se suele considerar compatible con la lactancia. Diritromicina (3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. En teoría, por su farmacocinética y su amplia distribución tisular es probable que se concentre en la leche materna. Eritromicina (2-7,10,12,17,20) A Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se ha notificado un caso de estenosis pilórica vómitos y sedación en un lactante cuyas madres estaba bajo este tratamiento. Se suele considerar compatible con la lactancia. Espiramicina (2,3,5) B Se excreta en leche materna en concentraciones con actividad bacteriostática. Lincomicina (2,3,5) B Se excreta en leche materna. No se han notificado efectos adversos en lactantes. Roxitromicina (17) A Se excreta en leche materna en escasa proporción. Los datos disponibles son muy escasos, aunque se suele aceptar su uso durante la lactancia. Amoxicilina (2-7,10,17) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. No se han notificado efectos adversos en lactantes. Se suele considerar compatible con la lactancia. Amoxicilina + Clavulánico, ácido (3,5) A/B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. No se han notificado efectos adversos en lactantes. Se suele considerar compatible con la lactancia. Ampicilina (2,3,5,10) B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se ha notificado candidiasis y diarrea en un lactante. Cloxacilina (2,3,5) B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Riesgo potencial de sensibilización, diarrea y erupción cutánea en el lactante. Piperacilina (2,3,5,8) B Se excreta en leche materna en baja proporción, debido a la escasa absorción oral del medicamento. Riesgo potencial de efectos adversos para el lactante. Ticarcilina (3-7,10) A Debido a la escasa absorción oral del medicamento, la excreción en leche materna es muy escasa. Se suele considerar compatible con la lactancia. PENICILINAS FLUOROQUINOLONAS Ciprofloxacino (3-7,17,20,21) Observaciones B MACRÓLIDOS Y LINCOSAMIDAS CEFALOSPORINAS Cefaclor (2-7,10) Cefadroxilo (2,3) Cefamandol (2,3) Cefazolina (2-7,10) Cefepima (3,5) Cefixima (3,5) Cefonicida (3,10) Cefoperazona (2,3,5) Cefotaxima (2-7,10,17) Cefoxitina (3-7,10,17) Cefpodoxima-Proxetilo (3,5) Cefprozilo (3-7) Ceftazidima (3-7,10) Ceftibuteno (3,5) Ceftizoxima (3,16) Ceftriaxona (3-7,17) Cefuroxima (3,5) Categoría B Se excreta en leche materna en baja proporción. Se ha descrito un caso de heces sanguinolentas (colitis pseudomembranosa) en un lactante cuya madre estaba bajo este tratamiento. Existe cierta controversia; algunos autores lo consideran compatible con la lactancia. Levofloxacino (3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. No se recomienda su uso pediátrico, por la posibilidad de asociarse con alteración del cartílago en crecimiento. Moxifloxacino (5) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se excreta en leche de roedores. No se recomienda su uso pediátrico, por la posibilidad de asociarse con alteración del cartílago en crecimiento. 90 91 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 Aparato / Medicamentos 16:55 Categoría Página 92 Aparato / Medicamentos Observaciones TETRACICLINAS Doxiciclina (2,3,5,10,17,18) Minociclina (2,3,5,10,18) Oxitetraciclina (2,3) Tetraciclina (2-6,8,10,17) B B B A/B Se excreta en leche materna. No se han notificado efectos adversos en lactantes. Algunos autores la consideran compatible con la lactancia, mientras que otros recomiendan precaución por el potencial teórico de afectar, entre otros, al crecimiento óseo o la flora intestinal del lactante. Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Los escasos datos disponibles son estudios antiguos realizados con una sola dosis. Algunos autores la consideran compatible con la lactancia, mientras que otros recomiendan precaución por el potencial teórico de afectar, entre otros, al crecimiento óseo o la flora intestinal del lactante. Categoría B* Se excreta en leche materna en baja proporción. Los datos disponibles son escasos. Puede producir hiperbilirrubinemia; está contraindicada en lactantes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Trimetoprim (3,5,7,10,17) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se suele considerar compatible con la lactancia. Vancomicina (2,3,5) B Se excreta en leche materna, en cantidades apreciables. Existe riesgo de diarrea para el lactante; si bien, dada la baja absorción oral de la vancomicina, es poco probable. Cloroquina (2-7,10,21) A Se excreta en leche materna en baja proporción, lo que no parece representar riesgo para el lactante. Se suele considerar compatible con la lactancia. Mebendazol (3,5,8) B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se ha notificado un caso de interrupción d la lactancia en una madre tratada con mebendazol. Piperazina (2,3) B Se excreta en leche materna. Algunos autores recomiendan administrar l dosis de piperazina justo tras amamantar, descartando la leche de las siguientes 8 horas. Pirimetamina (2,4,6,7,10) A/B Se excreta en leche materna. Los datos disponibles son escasos. Se ha utilizado ampliamente en madres en periodo de lactancia, sin que se hayan notificado efectos adversos en los lactantes. Algunos autores l consideran compatible con la lactancia. Acarbosa (3,5,18) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Su escasa biodisponibilidad, hace que se considere poco probable que se excrete en leche materna en cantidades significativas. Clorpropamida (2,3,5) B* Se excreta en leche materna. Se recomienda precaución por el riesgo de hipoglucemia. Glimepirida (5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se excreta en leche de roedores. Se recomienda precaución por el riesgo potencial de hipoglucemia. ANTIPARASITARIOS No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; si bien suelen hacerse las mismas consideraciones que para tetraciclina. Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se suele considerar compatible con la lactancia, durante exposiciones cortas. Algunos autores la consideran compatible con la lactancia, mientras que otros recomiendan precaución por el potencial teórico de afectar, entre otros, al crecimiento óseo o la flora intestinal del lactante. OTROS Aztreonam (3-7) Cloranfenicol (2-5,8,10,21) A B Observaciones Sulfametoxazol (5,8,9,10,17,18) TERAPIA HORMONAL Se excreta en leche materna, en baja proporción. Su absorción oral es muy baja, por lo que parece muy poco probable que pueda tener efecto sobre el lactante. Se suele considerar compatible con la lactancia. ANTIDIABÉTICOS Se excreta en leche materna en cantidades significativas. Se han notificado efectos adversos (rechazo a la lactancia, somnolencia, flatulencia y vómitos)en lactantes cuyas madres estaban bajo tratamiento con cloranfenicol. Podría ser causa de sensibilización alérgica en exposiciones repetidas, y existe el riesgo teórico de depresión de médula ósea. Espectinomicina (3) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Glipizida (3,5,18) B Fosfomicina (2,3,5) B Se excreta en leche materna. Los datos disponibles son escasos. Su absorción oral es muy baja, por lo que parece poco probable que pueda tener efecto sobre el lactante. No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se recomienda precaución por el riesgo potencial de hipoglucemia. Insulina (2,3,5,9,18,21) A La insulina no se excreta en la leche materna, por lo que se acepta su uso durante la lactancia. Imipenem + Cilastatina (3,5) B Se excreta en leche materna en baja proporción. Su absorción oral es baja y se destruye en el medio ácido gástrico, por lo que parece muy poco probable que pueda tener efecto sobre el lactante. Meropenem (3) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Metronidazol (2-5,9,10,12,15,18,20,21) B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se ha notificado un caso de diarrea e intolerancia a la lactosa secundaria, en un lactante cuya madres estaba bajo este tratamiento. Cuando se emplean dosis iguales o superiores a 2g para tratar la tricomoniasis, se suele recomendar retrasar la lactancia de 12 a 24 horas. 92 Metformina (15,16) B* Se excreta en baja proporción; si bien, los datos son muy escasos. Pioglitazona (5,18) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Repaglinida (5,16) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se recomienda precaución por el riesgo potencial de hipoglucemia. Rosiglitazona (5,18) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna, si bien el riesgo teórico es bajo. Tolbutamida (2-8,10,18,21) B Se excreta en leche materna en baja proporción. Algunos autore la consideran compatible con la lactancia, aunque advierten sobre el riesgo de aparición de ictericia en el lactante mientras que otros recomiendan precaución por la potencial hipoglucemia. 93 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 Aparato / Medicamentos 16:55 Categoría Página 94 Aparato / Medicamentos Observaciones CALCITONINAS Calcitonina (2,3,5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna; no obstante, es probable que la calcitonina ingerida por el lactante, sea destruida por el jugo gástrico. Se ha asociado con la inhibición de la lactancia en animales; si bien no se dispone de datos en humanos. CORTICOESTEROIDES SISTÉMICOS Betametasona (3,5) Cortisona (2,3) Fludrocortisona (5) B* Dexametasona (2,3,5,8) B* Metilprednisolona (5) Prednisona (2-7,10) B* A No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. En general se considera poco probable que los corticoesteroides sistémicos se excreten en leche materna en proporción significativa para el lactante, salvo que se utilicen a dosis elevadas. No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. En algunos estudios se ha observado supresión de la prolactina. En general se considera poco probable que los corticoesteroides sistémicos se excreten en leche materna en proporción significativa para el lactante, salvo que se utilicen a dosis elevadas. No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. En general se considera poco probable que los corticoesteroides sistémicos se excreten en leche materna en proporción significativa para el lactante, salvo que se utilicen a dosis elevadas. Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante, siempre que la dosis materna de prednisona no supere los 80 mg/día. Se recomienda retrasar 4 horas la lactancia tras la administración del medicamento, para minimizar riesgos. La prednisona se suele considerar compatible con la lactancia. Prednisolona (14) A/B Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Cuando la dosis materna supera los 40 mg/día, se recomienda retrasar 4 horas la lactancia tras la administración del medicamento. Triamcinolona (3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. En general se considera poco probable que los corticoesteroides sistémicos se excreten en leche materna en proporción significativa para el lactante, salvo que se utilicen a dosis elevadas. Categoría B Se excreta en leche materna; si bien a las dosis utilizadas como contraceptivo, la proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Puede modificar la cantidad y calidad de la leche materna. Ciproterona (10) B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. No obstante, se recomienda precaución por los potenciales efectos antiandrogénicos del medicamento. Clomifeno (3,5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. El clomifeno inhibe la lactancia cuando se administra al inicio del postparto. Contraceptivos orales combinados (estrógenos + progestágenos (4,6,7,9,12,18) B Los contraceptivos orales combinados se han asociado con reducciones del contenido en nitrógeno y proteínas de la leche materna, cese más temprano de la lactancia y menor ganancia de peso en el lactante. Se han notificado cuatro casos de aumento las mamas en lactantes lactantes cuyas madres estaban bajo tratamiento contraceptivo. Contraceptivos orales con progestágenos sólos (4,6,9,18) B Los contraceptivos que contienen exclusivamente progestágenos no parecen afectar la lactancia ni la composición de la leche. Danazol (2,3,5,21) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Podría asociarse a efectos androgénicos graves en el lactante. Levonorgestrel (4-7,10) B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se ha notificado un caso de crecimiento mamario en una niña lactante de 18 meses cuya madre estaba bajo tratamiento con un contraceptivo esteroideo combinado que contenía levonorgestrel. Algunos autores lo considera compatible con la lactancia. Medrogesterona (3,5) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se suele considerar compatible con la lactancia. Cuando se utiliza durante el puerperio aumenta la producción de leche y la duración de la lactancia. Mifepristona (3) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se desaconseja su uso durante la lactancia. Carbimazol (2-5,7,10,21) B Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante, cuando la dosis materna no supera los 30mg/día. Se suele considerar compatible con la lactancia, si bien se recomienda vigilar la función tiroidea del lactante. Ioduro, potasico (3-5,7,9) A/B Se excreta en leche materna en concentraciones que podrían causar depresión tiroidea en el lactante. No obstante, existen opiniones controvertidas y mientras que algunos autores consideran el potasio ioduro compatible con la lactancia, otros no recomiendan su uso en esta situación. Levotiroxina (3,5-7,9,10) A Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. No obstante, existe cierta controversia con la proporción en que se excreta, que parece relacionada con las diferentes técnica de medición utilizadas. La proporción de levotiroxina excretada en leche materna podría interferir con las pruebas tiroideas en el neonato. TERAPIA TIROIDEA HORMONAS SEXUALES Y PREPARADOS RELACIONADOS Estradiol (2-7,10,12) A Observaciones Etinilestradiol (2,8,10) Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se ha notificado un caso de escasa ganancia de peso en un lactante cuyas madres estaban bajo este tratamiento. Se suele considerar compatible con la lactancia. Aunque de forma variable, los estrógenos administrados tras el parto podrían disminuir el volumen de leche materna y su contenido proteico, por lo que algunos autores recomiendan esperar 6-8 semanas, antes de iniciar un tratamiento con estos medicamentos. 94 95 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 Aparato / Medicamentos Liotironina (2,3,5) 16:55 Categoría Página 96 Aparato / Medicamentos Observaciones A Se excreta en leche materna en bajas cantidades que no parecen representar riesgo para el lactante. La proporción de liotironina excretada en leche materna podría interferir las pruebas tiroideas en el neonato. Desmopresina (3,5) B Se excreta en leche materna en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. No se han notificado efectos adversos en lactantes de madres tratadas con este fármaco. Gonadorelina (5) B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se desconocen las consecuencias para el lactante. Octreotido (3) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna, ni sobre la significación clínica de la misma en humanos. Probablemente se excrete, ya que se conoce que atraviesa la barrera placentaria. OTRAS HORMONAS Categoría Observaciones Etoposido (3,16) C Se excreta en leche materna. Por su potencial toxicidad para el lactante (carcinogenicidad, depresión de la médula ósea, alopecia) se recomienda posponer la lactancia hasta al menos 55 horas tras la administración de etoposido en la madre. Fluorouracilo (3,16) Idarubicina (3) Melfalan (3,16) Mercaptopurina (3,5) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. De forma potencial podría causar efectos adversos graves en el lactante. Metotrexato (3-6,10,13,14) C Se excreta en leche materna en baja proporción; aunque, puede acumularse en los tejidos del lactante (particularmente en las células gastrointestinales y ováricas). Mitoxantrona (3) C Se excreta en leche materna. De forma potencial podría causar efectos adversos graves en el lactante. Paclitaxol (5,16) Procarbazina (3) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. De forma potencial podría causar efectos adversos graves en el lactante. Tamoxifeno (3,5) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. El tamoxifeno inhibe la lactancia. De forma potencial podría causar efectos adversos graves en el lactante. Teniposido (3,16) Tioguanina (3,16) Tiotepa (3,16) Vincristina (3,16) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. De forma potencial podría causar efectos adversos graves en el lactante. Azatioprina (3-5,10,13,14) B Se excreta en leche materna, en baja proporción. En dos estudios, que recogen un total de tres lactantes de madres tratadas con azatioprina, no se observaron efectos adversos. Sin embargo, algunos autores consideran contraindicada la lactancia bajo este tratamiento. Filgastrim (5,16) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se suele considerar potencialmente peligroso para el lactante. Por su elevado peso molecular se considera muy poco probable su excreción en leche materna y que alcance biodisponibilidad oral para el lactante. Interferon alfa (5,16) Interferon beta 1b (5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Algunos interferones se excretan por esta vía; si bien los datos disponibles son escasos. En general, existe cierta controversia sobre la absorción oral de los interferones, que algunos autores consideran mínima; los interferones no suelen presentar toxicidad salvo a dosis elevadas por vía parenteral. C Se excreta en leche materna en baja proporción. Por su potencial toxicidad, se considera contraindicado durante la lactancia. Oxitocina (5,16) A/B Se excreta en leche materna, en escasa proporción. Somatostatina (3) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna, ni sobre la significación clínica de la misma en humanos. Probablemente se excrete, ya que se conoce que atraviesa la barrera placentaria. Aminoglutetimida (5) B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. De forma potencial podría causar efectos adversos graves en el lactante. Busulfan (3,5) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Se suele considerar potencialmente peligroso para el lactante, por la posibilidad de producir efectos adversos graves y su potencial tumorigénico y mielosupresor. Ciclofosfamida (2-6,10,12,13,14) C Se excreta en leche materna. Se han notificado dos casos de leucopenia y supresión de la médula ósea en lactantes de madres con este tratamiento. Ciclosporina (14) B/C Se excreta en leche materna, en baja proporción. Existen notificaciones, en las que no se observaron problemas. No obstante, se ha notificado un caso de un lactante en el que se detectó un nivel sanguíneo terapéutico. Cisplatino (3-7,10) B* Algunos estudios apoyan que el cisplatino no se excreta en proporción significativa en la leche materna. Sin embargo, los datos son limitados. De forma potencial podría causar efectos adversos graves en el lactante. Tacrolimus (5,16) Galio 67 (6,8) B Se excreta en leche materna. La radiactividad en leche está presente durante 2 semanas. Algunos autores consideran suficiente interrumpir la lactancia durante 72 horas. Indio 111 (6) B La proporción presente en leche materna es muy baja a las 20 horas de su administración. Iodo (6,8) B El iodo se concentra en la leche materna, por lo que podría interferir con la función tiroidea para el lactante. Cuando se utiliza para el tratamiento del cáncer de tiroides, la radiactividad puede aumentar y prolongarse la exposición del lactante. ANTINEOPLÁSICOS Citarabina (3,5) Clorambucilo (3,5,13) Dacarbazina (3,16) Daunorubicina (3) Docetaxol (8) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. De forma potencial podría causar efectos adversos graves en el lactante. Doxorubicina (3-6,10) C Se excreta en leche materna, al parecer en escasa proporción. Los datos disponibles se refieren a un estudio de un solo caso realizado a dosis única. Por su potencial toxicidad para el lactante (carcinogenicidad, depresión de la médula ósea) se suele considerar contraindicado durante la lactancia. INTERFERONES, FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS E INMUNOMODULADORES RADIOFÁRMACOS 96 97 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 Aparato / Medicamentos 16:55 Categoría Página 98 Aparato / Medicamentos Observaciones Categoría Observaciones Iodo 123 (4,6,8) B Existe controversia entre recomendar la interrupción de la lactancia o determinar la radiactividad de la leche materna. Algunos autores consideran que la radiactividad en la leche está presente durante 36 horas. Vitamina B6 (Piridoxina) (2-7,9) A Se excreta en leche materna de forma proporcional a la ingesta de la madre. Solo se recomiendan los suplementos con Vitamina B6 durante la lactancia en caso de que la dieta no provea de los requerimientos diarios mínimos necesarios (2,1 mg). Iodo 125 (6,8) B Se detecta radiactividad en leche materna durante unas 2 semanas. Se recomienda interrumpir la lactancia durante las 3-4 semanas siguientes a su administración. Determinar la radiactividad de la leche materna. Algunos autores consideran que la radiactividad en la leche está presente durante 12 días. Vitamina B12 (Cianocobalamina) 2,3,5-7,9) A Se excreta en leche materna, siendo las concentraciones dependientes de la cantidad ingerida por la madre. La carencia de esta vitamina durante la lactancia puede tener consecuencias negativas para el lactante; sin embargo, se ha descrito el efecto inhibidor de la lactancia, cuando se utiliza a elevadas dosis. La Vitamina B12 se suele considerar compatible con la lactancia. Iodo 131 (6,8) B Se excreta en leche materna durante 2-14 días. Se recomienda descartar la leche materna durante las dos semanas siguientes a su administración en dosis diagnóstica, o durante 36 horas en dosis de prueba. Viamina C (Ascórbico, ácido) (2,3,9) A Iodohipurato 123 (8) B Se excreta en leche materna durante 2,2 a 5,8 horas. Se recomienda descartar la leche materna durante las 24 horas siguientes a su administración. Iodohipurato 131 (8) B Se excreta en leche materna. Interrumpir la lactancia durante las 24 horas siguientes a su administración. Se excreta en leche materna, siendo las concentraciones dependientes de la cantidad ingerida por la madre. En madres con malnutrición, la cantidad de vitamina C excretada en la leche es proporcional a la ingerida por la madre, mientras que las madres que reciben los requerimientos diarios aceptados de dicha vitamina, la suplementación de su dieta con vitamina C no aumenta significativamente la excreción en la leche. Sólo se considera necesario suplementar la dieta con vitamina C durante la lactancia en madres con un estado nutricional insuficiente. Vitamina D (colecalciferol) (2-7,9) B Iodo 131 macroagregado (8) B Se excreta en leche materna. Interrumpir la lactancia durante los 10-12 días siguientes a su administración. Sodio radiactivo (6) Tecnecio 99m MMA (6,8) B B Radiactividad en leche presente durante 96 horas. Se excreta en leche materna. Se desaconseja amamantar antes de su administración y descartar la leche materna de las tres tomas siguientes, o interrumpir la lactancia durante las 24 horas siguientes. Algunos autores consideran que la radiactividad en la leche está presente entre 15 y 72 horas Se excreta en la leche materna en baja proporción. Cuando se administra vitamina D en dosis terapéuticas (superiores a 5000 UI/día) durante un periodo prolongado, a una madre durante la lactancia, se recomienda vigilar la posible elevación de los niveles plasmáticos de calcio en el lactante. Vitamina E (Tocoferol) (2,3,5) A Se excreta en leche materna en cantidades significativas. Sólo se recomiendan la administración de suplementos con Vitamina E durante la lactancia en caso de que la dieta no provea de los requerimientos diarios mínimos necesarios (12 mg). Poliovirus vacuna (2,3,5,27) B Se excreta en leche materna de forma proporcional al título de anticuerpos de la madre. Se recomienda posponer la vacunación en madres lactantes al menos hasta que el niño tenga 6 semanas, ya que por debajo de esta edad la inmunización podría reducir la producción de anticuerpos del niño. Difteria, toxoide (2,16) A No se ha aislado de la leche materna y no se dispone de evidencias de que su administración a la madre pueda ser peligrosa para el lactante. Fiebre amarilla, vacuna (16) A No se excreta en leche materna. Se considera compatible con la lactancia. Sin embargo, no se recomienda viajar a zonas de riesgo sustancial de contraer la fiebre amarilla a los niños menores de 9 meses, ya que hasta dicha edad no pueden recibir la vacuna contra la enfermedad. Gripe vacuna (16) B Se recomienda utilizar con precaución pero no se considera contraindicada en madres en periodo de lactancia. No se han notificado efectos adversos en lactantes de madres vacunadas contra la gripe. Adicionalmente, dado a que los virus inactivados no se multiplican en el organismo, no debe representar problemas para la madre o el lactante. Haemophylus B, vacuna conjugada (16) B Según datos de un estudio, las mujeres inmunizadas con vacuna conjugada de Haemophylus B, entre las semanas 34-36 de la gestación, presentaron unos niveles de anticuerpo anticapsular en la leche materna, unas 20 veces superior al de las madres no inmunizadas antes o después del embarazo. Usar con precaución. MEDIOS DE CONTRASTE Bario (2,5) A Prácticamente no es absorbido por vía oral. Gadopentetico, ácido (3,5-7) B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Algunos autores lo consideran compatible con la lactancia. Gadoteridol (5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Debido a su escasa absorción oral y vida media corta, algunos autores consideran excesiva la recomendación del laboratorio de descartar la leche materna de las 12-24 horas siguientes a su administración. Iohexol (3,5,7,10) B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Se suele considerar compatible con la lactancia. Iopanoico, ácido (3-7) A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. No se han notificado efectos adversos en lactantes. Se suele considerar compatible con la lactancia. Vitamina A (Retinol) (2,3,5,9) B Vitamina B1 (Tiamina) (4,6,7,9) A Se excreta en leche materna. Algunos autores recomiendan que no se administren dosis superiores a 5000 U/día a las madres durante la lactancia. Se excreta en leche materna. Se considera compatible con la lactancia. VACUNAS, TOXOIDES E INMUNOGLOBULINAS VITAMINAS Y MINERALES 98 99 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 Aparato / Medicamentos Hepatitis A, vacuna (16) 16:55 Categoría B Página 100 Aparato / Medicamentos Observaciones Categoría Sarampión, vacuna (16) B No se conoce si se excreta en leche materna. Se recomienda utilizar con precaución pero no se considera contraindicada la vacuna del sarampión en madres en periodo de lactancia. Aunque los virus vivos se pueden multiplicar en el organismo y es posible su transmisión por la leche, no existen evidencias de efectos adversos en lactantes. No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Varicela, vacuna (16) B No se conoce si se excreta en leche materna. Se recomienda utilizar con precaución al tratarse de virus atenuados, pero no se considera contrain dicada en madres en periodo de lactancia. Aunque los virus vivos se pueden multiplicar en el organismo y es posible su transmisión por la leche, no existen evidencias de efectos adversos en lactantes. Adapaleno (5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Dada su escasa absorción, la cantidad excretada en leche materna debería ser mínima. Azelaico ácido (5) B Se excreta en leche materna. Debido a que la absorción tópica es escasa, no parece representar riesgo para el lactante. Isotretinoina (3,5) C No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. La isotretinoina es teratógena y se ha asociado con malformaciones congénitas en fetos expuestos. Dada la liposolubilidad de la isotretinoina, es probable su excreción en leche materna en proporción significativa. Tretinoina (5,16) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. La tretinoina prácticamente no se absorbe tras su administración tópica, por lo que la cantidad excretada en leche materna debería ser mínima. ANTIFÚNGICOS SISTÉMICOS Griseofulvina (3,5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna, ni se conocen las consecuencias para el lactante. Terbinafina (5) B Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. Los datos disponibles son muy escasos Clorhexidina (3,5) A No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Por su escasa absorción se considera muy poco probable que afecte a la madre o al lactante. No obstante, en el caso de que se aplique clorhexidina en la zona del pezón, se recomienda realizar un lavado antes de amamantar. Povidona iodada (3,5,12) B Existe controversia. Aunque la absorción por la piel parece insignificante, su contenido en iodo y el consiguiente riesgo de supresión tiroidea para el lactante. Se han notificado tres casos de alteración tiroidea (disminución de la T4 sérica y aumento de la TSH) en lactantes a cuyas madres se administró povidona iodada tópica, y vaginal (en dos de los casos). Algunos autores recomiendan extrema precaución o no utilizar la povidona iodada durante la lactancia. B* No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna, ni sobre sus posibles efectos sobre el lactante. Hepatitis B Inmunoglobulina (3,5,16) B Hepatitis B vacuna (16) B Los escasos datos disponibles, referidos a un total de 12 madres vacunadas con la vacuna de la hepatitis B (derivada de plasma) no mostraron excreción en leche materna. Se recomienda utilizar con precaución, aunque no se considera contraindicada en madres en periodo de lactancia. Meningocócicas (polisacáridos), vacunas (16) B Se desconoce si se excreta en leche materna. Se recomienda utilizar con precaución. Parotiditis, vacuna (16) A/B* No se conoce si se excreta en leche materna. Se recomienda utilizar con precaución pero no se considera contraindicada la vacuna del sarampión en madres en periodo de lactancia. Aunque los virus vivos se pueden multiplicar en el organismo y es posible su transmisión por la leche, no existen evidencias de efectos adversos en lactantes. Parotiditis, vacuna (16) A* Poliovirus inactivado, vacuna (Salk) (16) B Poliovirus vivos, vacuna (Sabin) (16) B Streptoccocus pneumoniae, vacuna polivalente (16) B Observaciones se han notificado efectos adversos en lactantes de madres vacunadas contra la rubeola. Se desconoce si se excreta en leche materna. Se recomienda utilizar con precaución pero no se considera contraindicada en madres en periodo de lactancia. Adicionalmente, debido a que se trata de una vacuna de virus inactivados, no debería representar problemas para la madre o el lactante. TERAPIA DERMATOLÓGICA ANTIACNÉICOS No se conoce si se excreta en leche materna. Se recomienda utilizar con precaución pero no se considera contraindicada la vacuna de la parotiditis en madres en periodo de lactancia. Se desconoce si se excreta en leche materna. No se suele considerar contraindicada en madres en periodo de lactancia. Adicionalmente, debido a que los virus inactivados no se multiplican en el organismo, no debería representar un problema especial para la madre o el lactante. Se desconoce si se excreta en leche materna. Se recomienda utilizar con precaución. Aunque los virus vivos podrían multiplicarse en el organismo siendo posible su transmisión por la leche, no existen evidencias de efectos adversos en lactantes. ANTISÉPTICOS Y DESINFECTANTES TÓPICOS No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. No se recomienda el uso de vacuna neumocócica heptavalente en adultos, incluyendo mujeres durante la lactancia; la vacuna 23 valente podría utilizarse durante la lactancia con precaución. Tétanos, toxoide (16) B No se ha aislado en la leche materna; si bien, los datos son limitados. No se dispone de evidencias de que su administración a la madre pueda ser peligrosa para el lactante. Rabia, inmunoglobulina B Rabia, vacuna (16) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Uso aceptado durante la lactancia. Rubeola, vacuna (3,5,27) B Se excreta en leche materna. Se suele recomendar la vacunación al inicio del postparto en madres que presentan un nivel bajo de anticuerpos frente al virus de la rubeola. No ANTISORIÁSICOS Metoxaleno (3,16) 100 101 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Aparato / Medicamentos Página 102 Observaciones Categoría Dado que el metoxaleno produce fotosensibilización, se recomienda descartar la leche materna de las 24 horas siguientes a su administración. CORTICOESTEROIDES TÓPICOS Beclometasona (3,5,9) B Se desconoce la cantidad excretada en leche materna, pero en general para los corticoesteroides tópicos se considera mínima. No se han notificado efectos adversos en lactantes; si bien los datos disponibles son muy escasos. Betametasona (3,5) B No se dispone de datos sobre su excreción en leche materna. Hidrocortisona (5) B Se desconoce la cantidad excretada en leche materna, pero en general para los corticoesteroides tópicos se considera mínima. A Se excreta en leche materna, en una proporción que no parece representar riesgo para el lactante. La absorción por la piel es muy escasa, y con ello su transferencia a leche materna. Incluso en administración sistémica, el minoxidilo se suele considerar compatible con la lactancia. BIBLIOGRAFIA Bibliografía de la Tabla 4 Kacew S. Adverse effects of drugs and chemicals in breast milk on the nursing infant. Pediatrics 1993; 33: 213-21. Briggs GG, Freeman RK and Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1998. BOT - Base de Datos del Medicamento. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos®, 2003 (dic). Kauffman RE, Banner W Berlin CM et al. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 1994; 93(1): 137-50. Anderson PO, Pochop SL and Manoguerra AS. Adverse drug reactions in breastfed infants: less than imagined. Clin Pediatr 2003; 42(4): 325-40. Hale TW. Medicamentos y lactancia maternal. Manual de farmacología de la lactancia. Madrid: EINSA. 2004. Jansen NM and Genta MS. The effects of immunosuppresive and anti-inflammatory medications on fertility, pregnancy, and lactation. Arch Intern Med 2000; 160: 610-9. Ward RM, Bates BA, Benitz WE et al. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 2001; 108(3): 776-89. Ressel G. AAP updates statement for transfer of drugs and another chemicals into breast milk. Am Fam Physician 2002; 65(5): 979-80. Spencer JP, Gonzalez LS and Barnhart DJ. Medications in the breast-feeding mother. Am Fam Physician 2001; 64: 119-26. Jain AE et al. Psychotropic drugs in pregnancy and lactantion. J Psychiatric Pract 2005; 11(3): 177-91. 6. USO DE PLANTAS MEDICINALES Utilizadas de forma tradicional en la medicina popular, en los últimos tiempos ha aumentado el interés de la población por la utilización de plantas medicinales, especialmente por los interesados en la llamada alimentación natural. Como resulta conocido, muchos medicamentos de los que disponemos provienen de las plantas medicinales, si bien resulta difícil la estandarización de la dosis administrada en el producto natural, dada la variabilidad en la concentración del principio activo entre diferentes plantas, o partes de la misma planta. De ahí que un aspecto de interés radica en su potencia de acción, que dependerá de la forma de preparación. Así, no es comparable la potencia de una infusión, un extracto seco o la de un aceite esencial. En general, no se deberían administrarse aceites esenciales por vía oral a mujeres lactantes. Con relación a los extractos de plantas medicinales, estos deben estar Rudolph S and Busser JB. Drugs in breast milk 1996. Can Pharm J 1996; 129(8): 34-41. Bennett PN, Matheson I, Dukes MN et al, editors. Drugs and Human Lactation. Amsterdam: Elsevier; 1988. Ito S and Lee A. Drug excretion into breast milk Overview. Adv Drug Deliv Rev 2003; 55: 617-27. Chaudron LH and Jefferson JW. Mood stabilizers during breastfeeding: a review. J Clin Psychiatry 2000; 61: 79-90. Pennell PB Antiepileptic drug pharmacokinetics during pregnancy and lactation. Neurology 2003; 61(Suppl 2): S35-S42. Grabestein JD. Vaccines and antibodies in relation to pregnancy and lactation. Hosp Pharm 1999; 34: 949-60. Rutherford JM. Drugs in breastfeeding. In Rubin P: Prescribing in Pregnancy. London: BMJ Books; 2000. p. 179-89. Lawrence MG, Black LS, Eaton AP et al. Lactancia materna y utilización de la leche humana. Pediatrics (ed. Esp) 1997; 100: 442-5. Saulnier JL et Maurain C. Medicaments grossesse et allaitement. Paris: Editions Sidem; 1987. Ilett KF, Kristensen JH, Wojnar-Horton RE et al. Drug distribution in human milk. Aust Prescr 1997; 20(2): 35-40. Hale TW. Medications in breastfeeding mothers of preterm infants. Ped Ann 2003; 32(5): 337-47. Tabla 4. 5 Chow T, Galvin J and McGovern B. Antiarrhythmic drug therapy in pregnancy and lactation. Am J Cardiol 1998; 82: 581-621. Bahal N and Nahata MC. Drugs excreted in human breast milk. In Pagliaro LA and Pagliaro AM, editors: Problems in Pediatric Drug Therapy, 3rd ed. Hamilton: Drug Inteligence Publications, Inc.; 1995. p. 247-335. OTROS PREPARADOS TÓPICOS Minoxidilo (5) McEvoy GK, Miller J, Snow EK et al, editors. AHFS Drug Information 2003. Bethesda: American Society of HealthSystem Pharmacists, 2003. Temprano KK et al. Antirrheumatic drugs in pregnancy and lactation. Semin Arhritis Rheum 2005; 35: 112-21. Berlin CM et al. Drugs and chemicals in human milk. Semin Fetal Neonatal Med 2005; 10: 149-59. 102 estandarizados, para evitar posibles adulteraciones o variaciones en la concentración que afecten a la posología (Vio 1991). Dado que no existen estudios bien diseñados y controlados con plantas medicinales en mujeres lactantes, de la mayoría de las plantas que se presentan a continuación no se dispone de evidencias científicas, o las disponibles provienen de pequeños estudios in vitro, en animales de experimentación o comunicaciones aisladas de casos clínicos. De ahí, que el criterio seguido para la elaboración de al tabla que se presenta a continuación en el caso que se desconozca las consecuencias que la utilización durante la lactancia pudiera conllevar, en muchas ocasiones se recomienda evitar su utilización. Cuando se dispone de evidencias que confirmen la existencia de un riesgo para el lactante, el uso de la planta durante la lactancia se considera contraindicado (Argibideak 2003). 103 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:55 Página 104 USO DE PLANTAS MEDICINALES DURANTE LA LACTANCIA Planta Medicinal Comentario Planta Medicinal Recomendación Comentario Recomendación GINSENG (2,3,4,6,7) Panax ginseng No se dispone de información sobre su uso seguro. Contiene compuestos con actividad androgénica y estrogénica que pueden pasar a la leche y provocar efectos adversos en el lactante. Los componentes, por su actividad estrogénica, pueden provocar ginecomastia, galactorrea, mastalgia y nódulos mamarios. Evitar AJO (1) Allium sativum Algunos componentes se excretan en la leche materna, pudiendo alterar su sabor. No se dispone de información sobre efectos adversos sobre la lactancia. Evitar la ingestión de cantidades excesivas o de preparados que lo contengan ALCACHOFA (2,3) Çynara scolymus Puede dar sabor desagradable a la leche. Evitar AMAPOLA (2) Papaver rhieas Los alcaloides que contiene pueden pasar a la leche. Evitar ANÍS VERDE (2) Pimpinella anisum Posible efecto galactógeno. Puede utilizarse a las dosis recomendadas. GLUCOMANANO (2) Amorphophallus konjak No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar ARÁNDANO (8) Vaccinium myrtillus No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar HARPAGOFITO (2) (Harpagophytum procumbens) No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar BÁLSAMO DE PERÚ (8) Myroxylon balsamum No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar HIERBA LUISA (2) (Aloysia citriodora) No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar uso excesivo. HINOJO (3,4) (Foeniculum vulgare) La presencia de componentes con actividad estrogénica pueden pasar a la leche, además puede suprimir la producción de leche. Evitar HIPERICO, HIERBA DE SAN JUAN (1,4) Hypericum perforatum No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Puede disminuir la secreción de prolactina y consecuentemente la producción de leche Evitar ISPAGULA (2) Plantago ovata Aunque no se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia, resulta bastante improbable que pase a la leche dado que no se absorbe en el tracto gastrointestinal. Uso aceptado BOLDO (2,3) Peumus boldus Contiene un alcaloide (ascaridol) podría excretarse en la leche materna y ocasionar efectos adversos Contraindicado CÁSCARA SAGRADA (2,3,4) Rhamnus prusiana Puede pasar a la leche materna, pudiendo ocasionar riesgo de diarrea en el lactante Evitar CASTAÑO DE INDIAS (2,3) Aesculus hippocastanum No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar COLA DE CABALLO (2) Equisetum arvense No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar CURCUMA (8) Curcuma longa No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar DIENTE DE LEON (1,2) Taraxacum officinale No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar LAVANDA (2) Lavandula angustifolia No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar DROSERA (2,3) Drosera rotundifolia No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar LÚPULO (2,3) Humulus lupulus No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. En la leche aparecen componentes con actividad estrogénica. Evitar ELEUTEROCOCO (2) Eleutherococcus senticosus EQUINACEA (2) Echinacea angustifolia No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar MALVAVISCO (2) Althaea officinalis No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Parece excretarse en cantidades poco significativas en la leche. Usar con moderación ESPINO ALBAR (2) Crataegus monogyna EUCALIPTO (2,3) Eucaliptus globulus No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Podrían a pasar a la leche componentes neurotóxicos y producir efectos adversos Evitar MANZANILLA (4) Matricaria chamomilla Matricaria recutita No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Uso aceptado FRANGULA (8) Rhamnus frangula Riesgo de excreción en leche de componentes genotóxicos (antraquinionas). Evitar MANZANILLA AMARGA o ROMANA (4) Chamaemelum nobile No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Usar con moderación FUCUS (2,4) Fucus vesiculosus Los yoduros que contiene se excretan en la lecha pudiendo afectar a la actividad tiroídea del lactante Contraindicado MARRUBIO (8) Marrubius vulgare No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Se emplea como aditivo en alimentación. Usar con moderación GINGKO (1,2,4) Gingko biloba No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar MELISA (3) Melissa Officinalis No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar 104 105 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 Planta Medicinal 16:56 Página 106 Comentario BIBLIOGRAFIA Recomendación MENTA (2) Mentha Piperita No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Usar con moderación. MILENRAMA (2) Achillea milefolium No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar ONAGRA aceite (4) Oenothera biennis Contiene principalmente ácido linolíeco y gamma linoléico. No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. ORTOSIFON (2) Ortosiphon stamineus No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar PASIFLORA (2,3) Pasiflora incarnata Contiene alcaloides que pueden pasar a la leche materna. Evitar PIÑA (2) Ananas comosus El fruto contiene bromelaína, de la que no se dispone de información sobre su uso seguro durante la lactancia Evitar Arteche A, Vanaclocha B, Güenechea JL, Martínez R, editores. Fitoterapia. Vademécum de Prescripción, 3ª ed. Barcelona: Masson, 1998. REGALIZ (2) Glycyrrhiza glabra Contiene compuestos con actividad estrogénica. Evitar Hale TW. Medicamentos y lactancia maternal. Manual de farmacología de la lactancia. Madrid: EINSA. 2004. RUSCO (2) Ruscus acuelatus No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar SAUCO (2,3) Sambucus nigra No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar SEN (5) Cassia senna Cassia angustifolia Contiene antraquinonas (senósidos A y B) que se excretan en la leche materna en cantidades muy bajas. No se han observado efectos adversos sobre los lactantes Uso aceptado SOJA (8) Glycine max No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. TÉ VERDE (2) Thea sinensis Contiene xantinas con efecto estimulante que pueden pasar a la leche materna ocasionando insomnio en el lactante. Usar con moderación. TILO (8) Tilia cordata No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar ULMARIA (4) Filipéndula ulmaria Contiene salicilatos que se excretan en bajas cantidades en la leche materna. Evitar VALERIANA (2,4) Valeriana officinalis No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar VARA DE ORO (2) Solidago virgaurea No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar VID ROJA (2) Vitis vinifera No se dispone de información sobre efectos sobre la lactancia. Evitar ZANAHORIA (2) Daucus carota Contiene beta carotenos que se excretan en cantidades poco significativas en la leche materna Evitar los preparados que los contengan. Bibliografía de la Tabla 6 Forget I; Goldrosen J, Hart JA, Hyun T et al. editors. Herbal Companion to AHFS DI 2001. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists, 2001. Hutchinson TA, Shahan DR, editors. Drugdex® System. Micromedex, Greenwood Village, Colorado. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Catálogo de Plantas Medicinales. Madrid: El Consejo, 2003. Ginseng: Usos y peligros. Boletín Terapéutico Andaluz 1997; 13(5): 20. Bailey T, Dlesper M: Unsafe and potentially safe herbal therapies. American Journal of Hospital Phamracy 1999; 56(2): 125-38. Uso de plantas medicinales en embarazo y la lactancia. Argibideak 2003; 13(5): 29-34. Evitar Tabla 6. 106 107 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 7 8/4/08 16:56 Página 108 BIBLIOGRAFIA Amir LH. Maternal smoking and reduced duration of breastfeeding: a review of possible mechanisms. Early Human Development 2000; 62: 45-67. Bahal N and Nahata MC. Drugs excreted in human breast milk. In Pagliaro LA and Pagliaro AM, editors: Problems in Pediatric Drug Therapy, 3rd ed. Hamilton: Drug Inteligence Publications, Inc.; 1995. p. 247-335. Bejarano Rojas MD. Fármacos durante la lactancia.En: Aguayo Maldonado J. editor. La lactancia Materna. Universidad de Sevilla: Sevilla; 2001. p. 307-14. Bennett PN, Matheson I, Dukes MN et al, editors. Drugs and Human Lactation. Amsterdam: Elsevier; 1988. Briggs GG, Freeman RK and Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1998. Buttar HS. Neonatal risks of drugs excreted in breast milk. Can Pharm J 1994; 127(8): 14-39. CADIME. Medicamentos y lactancia. Monogr Bol Ter Andal 2001; nº19. Cobo E. Effect of different doses of etanol on the milk-ejecting reflex in lactating women. Am J Obstet Gynecol 1973; 817-21. Gómez de Terreros I. Aspectos nutricionales de la lactancia. En: Aguayo Maldonado J, editor. La lactancia Materna. Universidad de Sevilla: Sevilla; 2001. p. 33-8. Hale TW. Medications in breastfeeding mothers of preterm infants. Ped Ann 2003; 32(5): 337-47. Hopkinson JM, Schanler RJ, Fraley IK et al. Milk production by mothers of premature infants : inflence of cigarette smoking. Pediatrics 1992; 90: 934-938. Ilett KF, Kristensen JH, Wojnar-Horton RE et al. Australian Prescribers. Drug distribution in human milk. Aust Prescr 1997; 20(2): 35-40. Institute of Medicine. Nutrition during lactation: Report of the Subcommittee on nutrition during lactation of the Committee on Nutrition status during pregnancy and lactation. Washingron DC, National Academy press, 1992, p. 11 Ito S and Lee A. Drug excretion into breast milk Overview. Adv Drug Deliv Rev 2003; 55: 617-27. Pérez-Reyes M, Wall ME. Presence of delta-9tetrahydrocannabinol in human milk (letter). N Engl J Med 1982; 307(13): 819-20. Vio F, Salazar G, Infante C. Smoking during pregnancy and lactation and its effects on breast-milk volume. American Journal Clinical Nutrition 1991; 54: 1011-16. Ressel G. American Academy of Pediatrics (AAP) updates statement for transfer of drugs and other chemicals into breast milk. American Family Physician 2002; 65: 979-80. Ward RM, Bates BA, Benits WE et al. American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 2001; 108: 776-89. Rudolph S and Busser JB. Drugs in breast milk 1996. Can Pharm J 1996; 129(8): 34-41. - Ito S. Drug therapy for breast-feeding women. N Engl J Med 2000; 343(2): 118-26. Schanler RJ (ed). Lactancia maternal 2001, parte II. Atención de la lactancia materna. McGraw-Hill Intermaericnaa. Mexico, 2001. La Revue Prescrire. Promotion scandaleuse de l’allaitement artificiel. Rev Prescr 1998; 18(183): 314-5. Woodward A, Douglas RM. Graham NM et al. Acute respiratory illnes in Adelaide children: breast feeding modifies the effect of passive smoking. J Epidemiol Community Health 1990; 44: 224 Uso de plantas medicinales en embarazo y la lactancia. Argibideak 2003; 13(5): 29-34. Lawrence MG, Black LS, Eaton AP et al. Lactancia materna y utilización de la leche humana. Pediatrics (ed. Esp) 1997; 100: 442-5. Lawrence RA and Lawrence RM. Breastfeeding. A Guide for the Medical Profession. 5th ed. St. Louis: Mosby; 1999. Martín-Calama J, Lozano MJ, Muñoz A et al. Informe técnico sobre lactancia materna. An Esp Pediatr 1999; 50: 333-40. Menella J. Alcohol`s effect on lactation. Alcohol Research and Health 2001; 25: 230-4. Menella J. Short-term effects of maternal alcohol consumption on lactational performance. Alcoholism Clinical and Experimental Research 1998; 22: 1389-92. Moretti ME, Lee , Ito S. Which drugs are contraindicated during breastfeeding? Practice guidelines. Canadian Family Physician 2000; 46: 1753-7. O´Campo P, Faden RR, Brown H et al. The impact of pregnancy on women`s prenatal and postpartum smoking behaviour. Am J Prev Med 1992; 8:8-13. OMS / UNICEF. Baby friendly hospital initiative. Part I: European Action Plan. WHO and UNICEF. 1993 (BFHI. Do. EH/SAC) OMS / UNICEF. Protección, promoción y apoyo de la lactancia natural: la función especial de los servicios de maternidad. Organización Mundial de la Salud. Ginebra 1989. 108 109 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 110 FORMACIÓN CONTINUADA 1.4 PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL IV Fármacos no recomendados en geriatría Carlos Pardo Servicio de Farmacia del Hospital General de Granollers (Barcelona) VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 112 SUMARIO 1.4 1. INTRODUCCION 2. PACIENTE GERIÁTRICO Y CONSUMO DE MEDICAMENTOS 3. FACTORES DE RIESGO EN LA INDUCCIÓN DE REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS. POLIFARMACIA 4. EPIDEMIOLOGIA DE REACCIONES ADVERSAS EN PACIENTES GERIÁTRICOS 4.1. REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS EN ANCIANOS INSTITUCIONALIZADOS EN RESIDENCIAS GERIATRICAS 4.1. REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS EN PACIENTES GERIÁTRICOS HOSPITALIZADOS 5. PREVENCION DE RAM EN PACIENTES GERIATRICOS 6. CALIDAD DE LA PRESCRIPCIÓN EN GERIATRIA 6.1.- MÉTODOS EXPLICITOS DE ESTUDIO DE MEDICAMENTOS INAPROPIADOS 6.2.- MÉTODOS IMPLÍCITOS DE ESTUDIO DE MEDICAMENTOS INAPROPIADOS 6.3.- DISTINTAS EXPERIENCIAS EN LA MEJORA DE LA PRESCRIPCIÓN EN EL PACIENTE GERIÁTRICO 6.4.- GRUPOS ESPECIFICOS DE ENFERMOS A MONITORIZAR 7. NUEVAS TECNOLOGÍAS Y MEDICAMENTOS INAPROPIADOS 8. BIBLIOGRAFÍA 113 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 114 1.- INTRODUCCIÓN En el año 2003 había contabilizadas en España 7.276.000 personas de 65 y más años, representando el 17% de toda la población. Es muy probable que este porcentaje así como las cifras absolutas no van a dejar de crecer en los próximos años, existiendo estimaciones de que el grupo de edad geriátrico llegará en el año 2050 a representar el 30,8% del total de la población, todo ello a pesar de los cambios demográficos que se observan en la actualidad y que responden a una creciente inmigración de personas jóvenes, que junto al actual leve repunte de la natalidad están modificando las tendencias que hasta ese momento se producían a finales del siglo XX. ( Abellan, 2005). España no es un caso único en el contexto europeo, ya que en las sociedades occidentales alcanzar una edad avanzada no es un acontecimiento aislado sino una muestra más del desarrollo sanitario, social y económico. Una de las consecuencias directas del envejecimiento es el aumento de la prevalencia de enfermedades crónicas, que a su vez implica incrementos de consumo de medicamentos. El objetivo del presente estudio es la revisión de estudios realizados a fin de mejorar la seguridad de los tratamientos farmacológicos en enfermos ancianos. Los esfuerzos realizados en este sentido van desde estudios epidemiológicos acerca del consumo de medicamentos a que es sometido este grupo poblacional hasta la determinación de aquellos factores que pueden condicionar la pre- sencia de reacciones adversas medicamentosas (RAM) y por tanto de la seguridad de los tratamientos. En este sentido se hace indispensable el conocimiento epidemiológico de las RAM y de aquellos medicamentos que las inducen, asimismo de aquellos trabajos realizados para prevenir dichas RAM y que van desde la elaboración de criterios explícitos, implícitos y otros criterios con la finalidad de mejorar la prescripción dirigida al enfermo geriátrico. Finalmente se hará mención a la aplicación de nuevas tecnologías a fin de optimizar la atención a este sector poblacional. 2.- PACIENTE GERIÁTRICO Y CONSUMO DE MEDICAMENTOS. Existe un gran volumen de bibliografía que indica este alto nivel de consumo de fármacos y a pesar de que la información disponible expresa de distinta forma los datos, es evidente que el comportamiento del colectivo en los distintos países de nuestro entorno es similar, observándose de una parte un alto nivel de consumo y por otra parte un crecimiento continuado que en los últimos años se ha hecho más incuestionable. Según datos facilitados por el Consejo General de Colegios de Farmacéuticos, los beneficiarios del Sistema Nacional de Salud pensionistas, ha pasado de generar el 56,3% del consumo de medicamentos (PVP- IVA) en 1986 al 72,1% en el año 2002, registrándose a lo largo del tiempo un aumento constante (Consejo General de Colegios de Farmacéuticos, 2002). A partir de datos procedentes de las facturaciones mensuales de 115 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 116 recetas dispensadas en el año 2001 en oficinas de farmacia que presentan los Colegios Oficiales de Farmacéuticos a las Entidades Gestoras del Sistema Nacional de Salud, se observó que el 69,64% del total de recetas dispensadas, que suponían un gasto de 952.032 millones de pesetas (76,84 % del gasto) eran para pensionistas. (Anónimo, 2002). En Estados Unidos los mayores de 65 años representan el 12-13% de la población y consumen el 32-34% de las prescripciones de medicamentos.(Jinks y Fuerst,1995; Mott y Schommer, 2002). En Inglaterra el grupo de edad geriátrico representa el 20% de la población y recibe el 52% de las prescripciones de medicamentos. (Anónimo, 2000). El alto consumo de medicamentos y como consecuencia directa la polifarmacia inducida, lleva implícito un mayor riesgo de reacciones adversas medicamentosas (RAM). Se ha observado en diversos estudios realizados en nuestro país que entre el 75,6% y 96% de la población anciana recibe uno o más medicamentos, con una media que se sitúa entre 2,1 y 4 fármacos por persona y día. (Sedano y cols, 2001; Valderrama y cols 1998). Según la Encuesta Nacional de Salud (1993), los sectores comprendidos entre 61 y más de 70 años consumían 2 o más medicamentos al mismo tiempo. Sin embargo la franja de edad que más medicamentos de media consumía eran los mayores de 70 años, especialmente las mujeres de este grupo etario (Del Río y cols 1995). En estudios recientes se ha estimado que el consumo de medicamentos por persona y día es 4,2 a 8 medicamentos (Blasco y cols, 2005). En Estados Unidos, Kaufman observó que el 94% de las mujeres mayores de 65 años y el 89% de los hombres de este mismo grupo de edad tomaban al menos un medicamento ya fuera por prescripción facultativa o por automedicación. Un 57% de las mujeres y un 43% de los hombres recibían 5 o más medicamentos, y el 12% del colectivo hombres y mujeres utilizaban 10 o más fármacos. (Kaufman y cols, 2002 ). pacientes canadienses de más de 50 años. Aquellos que tomaban uno o dos medicamentos presentaban índices del 5% pasando al 20% en aquellos casos en que tomaban 5 o más medicamentos (Grymonpre y cols 1988). Hurwitz y Wade advirtieron que las RAM estaban relacionadas con la edad, especialmente en los mayores de 70 años que tomaban más de 6 medicamentos (Hurwitz y Wade, 1969). Leach y Roy observaron mayores índices de RAM en enfermos mayores de 80 años que tomaban más de 4 medicamentos (Leach y Roy, 1986). Williamson y Chopin observaron que el índice de RAM pasaba del 11% en enfermos que tomaban 1 medicamento al 27% en aquellos que tomaban 6 fármacos (Williamson y Chopin, 1980). Sin embargo la responsabilidad de la inducción de las RAM no puede decirse sea consecuencia de la polifarmacia en si exclusivamente, sino más bien al conjunto que supone la pluripatología que obliga a pautas terapéuticas complejas y a las pautas terapéuticas en si mismas. Debe resaltarse asimismo el aumento del riesgo que supone la polifarmacia específicamente en el enfermo anciano dado que en este caso, éste se incrementa de forma exponencial debido a las modificaciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y de respuesta homeostática asociadas al envejecimiento. Estos factores aumentan si cabe la complejidad y riesgo en los tratamientos farmacológicos dado el desconocimiento del impacto real de las combinaciones de los medicamentos. Sin embargo tal como indica Gurwitz no se debe caer en la simplificación de entender la polifarmacia como un paradigma de no calidad 3.- FACTORES DE RIESGO EN LA INDUCCIÓN DE REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS. POLIFARMACIA. Se ha determinado que aquellos enfermos que sufren reacciones adversas medicamentosas son tratados muy probablemente con pautas farmacoterapéuticas que responden a un patrón de polifarmacia. Numerosos autores han constatado este hecho desde hace mucho tiempo este hecho, Carbonin observó en una muestra de 9000 enfermos de más de 60 años que el porcentaje de RAM pasaba del 1,2% en los que tomaban un medicamento al 50% en aquellos a los que se administraban diez (Carbonin, 1991). Grymonpre y cols estudiaron la presencia de RAM en 116 de prescripción en geriatría sin profundizar exactamente en el conocimiento del patrón riesgo/beneficio en la utilización de medicamentos en geriatría, debiéndose asegurar que los enfermos ancianos se puedan beneficiar de todos y cada uno de los recursos farmacológicos para el tratamiento de sus enfermedades. Por tanto la actitud a seguir deberá cumplir como mínimo dos premisas, se deberá eliminar toda aquella polifarmacia que no aporte ningún posible beneficio terapéutico y por otra parte seprofundizará en el estudio de relación beneficio/riesgo de aquellas pautas terapéuticas que se consideren de valor terapéutico para los pacientes. (Gurwitz, 2004). Se acepta por parte de la comunidad científica que el ensayo clínico controlado es el instrumento que ofrece mayores posibilidades de estudio de los medicamentos, sin embargo asistimos habitualmente a una situación paradójica, que implica que el colectivo con mayor consumo de fármacos puede ser excluido de dichos ensayos. Gurwitz y cols revisaron 214 ensayos clínicos aleatorizados en que se estudiaban tratamientos para el infarto agudo de miocardio, en el 60% de los mismos se excluyeron pacientes mayores de 65 años, a pesar de que esta es una enfermedad frecuente en este grupo de edad (Gurwitz y cols, 1992). Un hecho similar fue observado por Rochon y cols en ensayos clínicos para el estudio de la artritis, a pesar de que un alto porcentaje de pacientes geriátricos sufren alguna forma de esta enfermedad (Rochon y cols, 1993). Lo mismo puede decirse de ensayos de tra117 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 118 tamiento de diversos procesos neoplásicos en los que la representación de este grupo etario es baja o nula al igual que en ensayos clínicos para el tratamiento de síndromes coronarios agudos (Lee y cols, 2001). En este sentido Aronow instaba a la realización de un ensayo clínico dirigido a pacientes mayores de 75 años en el que se estableciera el efecto de la terapia trombolítica sobre todas las causas de mortalidad más hemorragia cerebral con un periodo de seguimiento oportuno. Esta necesidad respondía al hecho de que los enfermos mayores de 75 años representan el 36% de los infartos de miocardio de Estados Unidos, implicando el 60% de las muertes por esta patología (Aronow, 2002). La forma de presentación de las RAM suele implicar mayores dificultades diagnósticas en el enfermo geriátrico que en el adulto joven. Es conocido que las RAM son simuladoras de enfermedades que frecuentemente pueden confundir y condicionar tratamientos farmacológicos. En el año 1991 se publicó un “Butlletí Groc” en el que se advertía de situaciones de este tipo y se señalaba la necesidad de discernir especialmente entre el deterioro natural y aquel inducido por medicamentos (Anónimo, 1991). Por su parte Avorn consideró que ante cualquier síntoma que se presentara en un paciente anciano se debería considerar la posibilidad que fuera una RAM hasta que no se probara lo contrario (Avorn, 2001). Existen estudios de farmacovigilancia dirigidos especialmente a pacientes geriátricos. Estos estudios se han realizado con la finalidad de profundizar y conocer con mayor exactitud las causas que justifican el hecho de que el paciente geriátrico sufra RAM en mayor proporción que el paciente adulto joven. Por otra parte existen estudios de farmacovigilancia no orientada a grupos específicos de edad, en los que el grupo de etario geriátrico suele ser el que presenta mayores índices de RAM. Este hecho ha sido ampliamente estudiado por distintos autores justificándose en muchos casos a causa de distintos factores entre los que cabe destacar: pluripatología, polifarmacia, utilización de medicaciones inapropiadas, condicionamientos farmacocinéticos, incapacidad en la de manejo de envases de formas farmacéuticas, cumplimiento etc. En ningún caso se ha podido demostrar que la edad por si misma sea el origen del mayor riesgo observado. da por medicamentos en residencias geriátricas implicaba que por cada dólar gastado en medicamentos era necesario invertir 1,33 dólares en el tratamiento de los problemas inducidos por los medicamentos. Cifras superiores se han estimado en el tratamiento de los problemas relacionados con los medicamentos (PRM) inducidos en pacientes geriátricos hospitalizados (Bootman y cols, 1997). 4.- EPIDEMIOLOGIA DE REACCIONES ADVERSAS EN PACIENTES GERIÁTRICOS. 4.1.- Reacciones adversas medicamentosas en ancianos institucionalizados en residencias geriátricas. Cooper estimó en un estudio que el 67,4% de los ancianos residentes en dos residencias geriátricas situadas en una zona rural habían sufrido una RAM tras un periodo de estudio de 4 años de seguimiento. (Cooper, 1996). Gurwitz y cols observaron una incidencia de 1,89 % de ancianos / mes con un periodo de seguimiento de un año (Gurwitz y cols, 2000). En el año 2001 Field y cols estudiaron la presencia de acontecimientos adversos relacionados con medicamentos en un periodo de doce meses en 18 residencias, advirtiendo que 14% de los ancianos las habían sufrido (Field y cols, 2001). En nuestro medio Puche y cols realizaron un estudio epidemiológico en cinco residencias de Granada identificando la presencia de RAM de carácter grave. El 6,2% de residentes presentaron RAM en el periodo de estudio que fue de un año (Puche y cols, 2003). Por su parte Vila y cols estudiaron la incidencia de Los ámbitos de estudio de farmacovigilancia dirigidos a pacientes geriátricos se han llevado a cabo en los mismos medios de atención sanitaria que en el paciente adulto joven y además en otras áreas asistenciales específicamente utilizados por personas mayores como son las residencias asistidas. En un estudio realizado por Bootman y cols se estimó que el coste económico de la morbilidad y mortalidad induci118 RAM en ocho unidades de convalecencia y ocho unidades de larga estancia de Cataluña, el 5% de residentes en unidades de convalecencia y el 10% de ingresados en las unidades de larga estancia presentaron RAM (Vilà y cols, 2003). 4.2.- Reacciones adversas medicamentosas en pacientes geriátricos hospitalizados. Son varios los aspectos susceptibles de análisis en este apartado entre los que cabe destacar: ingresos hospitalarios inducidos por RAM, presencia de RAM aunque no sea causa principal de ingreso hospitalario, RAM como motivo principal de reingreso, RAM en el periodo inmediato después de la hospitalización y RAM inducida en el propio periodo de hospitalización. Los ingresos hospitalarios inducidos por RAM se ha observado que pueden variar entre el 3,4% y el 27%. Según la revisión realizada por Beijer el porcentaje de RAM motivo de ingreso hospitalario fue cuatro veces mayor para pacientes geriátricos (16,6%) que para los adultos jóvenes (4,1%) (Beijer y Blaey, 2002). En el apartado de RAM inducidas en el propio proceso de hospitalización los porcentajes observados en la bibliografía varían entre el 5,8% y el 60,7%. Según la revisión publicada por Wiffen y cols en el año 2002, el 20% de 3488 pacientes geriátricos ingresados posteriormente al año 1985 sufrieron RAM (Wiffen y cols, 2002). También se ha observado que cada vez en más ocasiones, según un estudio de Min y 119 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 120 cols se producen RAM en enfermos que ya previamente las habían sufrido y han sido motivo de ingreso hospitalario. (Min y cols, 2006). También relacionado con el proceso de hospitalización se ha estudiado la notificación de RAM en el periodo inmediato tras el alta hospitalaria observándose que un 20% de pacientes presentaban RAM en el periodo inmediato posterior al alta hospitalaria. Del mismo modo Ong y col han descrito PRM en enfermos hospitalizados por falta de información /coordinación entre los distintos medios asistenciales (Ong y cols, 2006 ). Bero y cols realizaron un estudio con la finalidad de conocer el índice de reingreso hospitalario relacionado con medicamentos, el resultado de dicha observación fue que el 7% de los enfermos geriátricos ingresaban de nuevo en el hospital por motivos relacionados con su tratamiento farmacológico en un periodo de seis meses. En este mismo estudio los autores indicaban que la tasa de reingresos asociados a medicamentos según muestra la bibliografía se encuentra entre 10% y 31% de los reingresos hospitalarios (Bero y cols, 1991). En una investigación realizada en Francia se apreció que después de un mes del alta hospitalaria un 0,4% de los pacientes sufrían al menos una RAM que era identificado en el medio asisten- cial ambulatorio. A pesar de que el estudio no estaba dirigido especialmente a pacientes geriátricos, se debe destacar que la edad media de los pacientes que presentaban RAM era de 77 años (Letrilliart y cols, 2001). serie de características básicas de los enfermos que con mayor probabilidad pueden sufrir RAM. En un estudio llevado a cabo por Harms y Garrad, se recogían una serie de medicamentos y características de pacientes, cuya presencia condicionaba un mayor riesgo de sufrir RAM. En la tabla 1 se muestran dichos medicamentos y características (Harms y Garrad, 1998). Toda esta realidad de iatrogenia medicamentosa ha llevado a denominar las RAM y otros problemas relacionados con los medicamentos como “La epidemia silenciosa”. Si se tiene en cuenta el monto económico que ello supone, se constata que los costes relacionados con los PRM se sitúan entre los cinco grupos de enfermedades que mayores cargas económicas implican, ubicándose detrás de las enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedad de Alzheimer y diabetes (American Society of Consultant Pharmacists, 1998). Digoxina, anticoagulantes orales, litio Grupos farmacológicos Anticonvulsivantes Antipsicóticos Sedantes-hipnóticos Benzodiazepinas de larga y media duración Opioides Anticolinérgicos Predictores de RAM > 4 Medicamentos prescritos Estancia hospitalaria superior a 14 días > 4 diagnósticos médicos activos Características de los pacientes Todos estos datos ponen en evidencia la necesidad de mejorar los registros clínicos de las RAM mejorando a su vez los niveles de coordinación entre los distintos medios asistenciales tanto sanitarios como socio-sanitarios a fin de prevenir y disminuir los porcentajes de RAM a los que asistimos en práctica clínica diaria. 5.- PREVENCIÓN DE RAM PACIENTES GERIÁTRICOS. Medicamentos duración de la estancia hospitalaria, consumo de alcohol, alteraciones en la prueba “mini-mental”, nuevos tratamientos instaurados durante periodos de hospitalización (Fuerst, 2000). En la tabla 2 se muestran dichos predictores de RAM. > 6 diagnósticos médicos activos >12 dosis día > 9 medicamentos prescritos disminución de la masa corporal ( 19 Kg/m2 para mujeres y 20 Kg/m2 para hombres) Edad superior a 85 años Disminución de la función renal ( Aclaramiento de creatinina < 50 ml/min ) En este mismo sentido Fuerst revisó también las condiciones que implican mayor riesgo de RAM en pacientes geriátricos y que difieren de las expuestas anteriormente, en este caso se hace referencia además a la A fin de prevenir las RAM en los pacientes geriátricos se han realizado diferentes estudios para establecer una 120 Prueba de Mini Mental con resultado bajo 2 – 4 nuevos medicamentos en el perfil terapéutico en el periodo de hospitalización Tabla 2 .- Factores de riesgo de inducción de RAM. Tabla 1 .- Factores de riesgo de inducción de RAM. EN Ingreso en un servicio médico no especializado La atención sanitaria al paciente geriátrico implica actualmente un reto para las sociedades occidentales de nuestro entorno. Una cuestión básica a resolver debería consistir en conseguir que el consumo de medicamentos se llevara a cabo en condiciones de seguridad óptimas. Es bien conocido que esto no ocurre actualmente, observándose que una gran proporción de enfermos de este colectivo sufre, como se ha descrito anteriormente RAM, cuyas características fundamentales son ser básicamente RAM tipo A (consecuencia del efecto farmacológico y dependientes de la dosis) y por tanto con posibilidad de prevención. Se han realizado numerosos esfuerzos en acotar el problema incidiendo en políticas de mejora de la 121 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 122 calidad y seguridad de la prescripción médica basadas en muchas ocasiones en la opinión de expertos. 6.- CALIDAD DE LA PRESCRIPCIÓN EN GERIATRIA. 6.1.- Métodos explícitos de estudio de medicamentos inapropiados. Son muy numerosos los estudios para la mejora de la calidad de la prescripción en enfermos ancianos con objetivo prioritario de obtener mayores índices de seguridad. Este interés se ha despertado desde diferentes ámbitos, desde agencias reguladoras hasta investigadores científicos particulares, etc. El resultado de dichos estudios ha sido la identificación de áreas susceptibles de mejora con sus consiguientes medidas correctoras y también se han desprendido regulaciones de prescripción, estableciéndose por ejemplo dosificaciones máximas para psicofármacos. Estas medidas en ocasiones han sido lideradas desde la propia Administración, el objetivo de los mismas siempre ha sido la definición e identificación de aquellos medicamentos y condiciones de utilización que implican una relación beneficio-riesgo desfavorable, dado que los riesgos de inducción de RAM superan sus posibles beneficios terapéuticos, existiendo en todos los casos alternativas terapéuticas más seguras. En nuestro medio se establecieron ya en 1983 y a partir de los estudios de Laporte y cols una relación de medicamentos que se consideró que no aportaban beneficios basados en criterios de racionalidad terapéutica, dado no se había podido demostrar su eficacia clínica mediante ensayos clínicos o bien la formulación en la que se presentaban no era la idónea desde el punto de vista de eficacia/seguridad. Posteriormente diferentes grupos de trabajo han venido confeccionando lo que se ha venido en llamar “Fármacos de valor intrínseco no elevado “(VINE), también llamados de “Utilidad terapéutica baja” (UTB) de la que se ha hecho eco la Administración a fin de eliminar del arsenal terapéutico o desincentivar su utilización (Armendáriz y cols,1999) Estos estudios se caracterizan por la elaboración de una relación consensuada de medicamentos, mediante consulta a expertos en geriatría, farmacología geriátrica, psicofarmacología, farmacoepidemiología, utilizando técnica Delphi. La metodología de trabajo implica la revisión sistemática de literatura científica basada en la evidencia y de todos aquellos estudios controlados a pesar de ser éstos poco numerosos. El resultado de esta labor de consenso fue la recomendación de restricción de uso de medicamentos. Se recomendó en ocasiones evitar por una parte el uso en si de una serie de fármacos, por otra parte se consideró limitar la duración del tratamiento y la dosificación empleada. Finalmente en las últimas revisiones se consideró asimismo la patolo- Por otra parte y dirigido al enfermo geriátrico, diferentes investigadores han afrontado el problema desde distintas ópticas. De una parte cabe destacar los trabajos iniciales de Beers (Beers y cols,1991) y sus posteriores revisiones, que junto con los de McLeod en Canadá (McLeod y cols 1997), supusieron un impulso nada despreciable en el control de calidad de la prescripción dirigida al paciente geriátrico en distintas áreas de asistencia, habitualmente enfermos ambulatorios y institucionalizados. Posteriormente en el año 2003 Fick publicó una nueva revisión de criterios de Beers actualizándolos a las nuevas prácticas de prescripción (Fick y cols, 2003). Medicamento A pesar de no sustituir en ningún caso evidentemente el criterio médico con todas las consideraciones clínicas, la aplicación de los criterios de Beers se ha utilizado en distintos ámbitos de asistencia geriátrica. Ello ha supuesto la posibilidad de utilización de un instrumento de gran valor en la mejora de la seguridad de la terapia farmacológica, permitiendo la identificación de distintos factores de riesgo asociados con la indicación de medicamentos inapropiados, para una posterior puesta en marcha de programas de mejora de la seguridad de la prescripción. En las tablas 3 y 4 se indican aquellos medicamentos no recomendados en la última revisión llevada a cabo por Fick y cols . Justificación Nivel de gravedad Propoxifeno Pocas ventajas frente a paracetamol, presentando RAM de opioides Bajo Indometacina De todos los AINE es el que induce más RAM sobre SNC Opioide con alto riesgo de RAM sobre SNC Alto Alto Trimetobenzamida Bajo nivel de capacidad antiemética con alto riesgo de extrapiramidalismos Alto Relajantes musculares y espasmolíticos La mayor parte de estos preparados son mal tolerados por los ancianos por sus efectos anticolinérgicos Alto Flurazepan Benzodiazepina con semi-vida de eliminación extremadamente larga Alto Amitriptilina Antidepresivo con potente acción anticolinérgica Alto Doxepina Potente acción anticolinérgica y sedante Alto Meprobamato Alto poder adictivo y sedante Alto Dosis superiores a 3 mg de lorazepan, 60 mg de oxazepan Dosis inferiores son igualmente efectivas y seguras Alto Benzodiazepinas de acción prolongada Con uso continuado aumenta el riesgo de somnolencia y caidas Alto Disopiramida Antiarrítmico con potente acción inotrópica negativa Alto Pentazocina 122 gía de base del paciente que desaconsejaba el uso de dichos medicamentos. 123 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 Medicamento 16:56 Página 124 Justificación Nivel de gravedad Digoxina a dosis superiores a 0,125 mg excepto en caso de arrítmias auriculares En caso de insuficiencia renal puede provocar intoxicación Bajo Dipiridamol Riesgo de hipotensión ortostática Bajo Metildopa Riesgo de bradicardia y depresión Alto Reserpina a dosis superiores a 0,25 mg Riesgo de depresión, impotencia, sedación, hipotensión ortostática Bajo Clorpropamida Semi-vida de eliminación prolongada, riesgo de hipoglucemia Espasmolíticos gastrointestinales Medicamento Justificación Nivel de gravedad Nifedipina de acción no prolongada Riesgo de hipotensión y constipación Alto Clonidina Riesgo de hipotensión ortostática y RAM sobre el SNC Alto Aceite mineral Riesgo en caso de aspiración. Alternativas más seguras Alto Cimetidina Riesgo de RAM sobre SNC Bajo Ácido etacrínico Alternativas más seguras Bajo Alto Tiroides polvo RAM cardiacos, alternativas más seguras Alto Estimulación del SNC Alto Efectividad discutible con alto riesgo de RAM Alto Anfetaminas excepto metilfenidato Estrógenos orales Riesgo de carcinogenesis Bajo Anticolinérgicos/ antihistamínicos Potente acción anticolinérgica Alto Difenhidramina Riesgo de sedación y confusión. No se recomienda utilizar como hipnótico Alto Derivados ergóticos mesilados Efectividad discutible Bajo Sulfato ferroso a dosis superiores a 325 mg/ día Dosis superiores no mejoran la absorción incrementándose el riesgo de constipación Bajo Condición patológica Medicamento Justificación Nivel de gravedad Barbitúricos excepto Fenobarbital Riesgo de adicción mayor riesgo de RAM que con otros hipnóticos Alto Fallo cardiaco Disopiramida y medicamentos con alto contenido en sodio Alto Meperidina Riesgo de confusión Alto Efecto inotrópico negativo. Riesgo de retención de líquidos Ticlopidina Existen alternativas más seguras Alto Hipertensión Alto riesgo de RAM Alto Fenilpropanolamina, pseudoefedrina, “productos adelgazantes” y anfetaminas Aumento de la presión arterial secundaria a la actividad simpática Alto Ketorolac AINE de semi-vida de eliminación larga a dosis altas en tratamientos prolongados Riesgo de RAM Alto Ulcera gástrica y duodenal AINE y aspirina a dosis superiores a 325 mg Puede reactivar o inducir procesos ulcerativos Alto Fluoxetina Riesgo de excesiva estimulación del SNC Alto Aspirina, AINE, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel Riesgo de alteraciones funcionalismo intestinal Alto Amiodarona Riesgo de alteraciones del intervalo QT Alto Pueden prolongar el tiempo de coagulación, elevar el INR o inhibir la agregación plaquetaria, aumentando el riesgo de sangrado Alto Laxantes estimulantes e tratamiento prolongado Alteraciones de la coagulación o tratamientos con anticoagulantes orales Orfenadrina Riesgo de sedación y efectos anticolinérgicos Alto Epilepsia o enfermedad convulsiva Clozapina, clorpromazina, tioridazina, tiotixeno Riesgo aumentado de convulsiones Alto Guanetidina Riesgo de hipotensión ortostática Alto Riesgo de hipotensión ortostática Alto Ciclandelato Eficacia no demostrada Bajo Enfermedades obstructivas de la vejiga urinaria Pueden disminuir el flujo urinario, provocando retención urinaria. Isosuxprina Eficacia no demostrada Bajo Anticolinérgicos, antihistamínicos, espasmolíticos intestinales, relajantes musculares, oxibutinina, flavoxato,antidepresivos anticolinérgicos, descongestionanates tolterodina Alto Guanadrel Nitrofurantoina Alternativas más seguras Alto Incontinencia de estrés Riego de hipotensión , boca seca y RAM urinarios Bajo Puede producirse poliuria y empeorar la incontinencia Metiltestosterona Riesgo de hipertrofia prostática y alteraciones cardiacas Alto Alfa bloqueantes adrenérgicos ( doxazosina, prazosina, terazosina), anticolinérgicos, antidepresivos tricíclicos (imipramina, doxepina, amitriptilina) y benzodiazepinas de larga duración Alto Doxazosina Tioridazina Riesgo de RAM sobre SNC y extrapiramidalismos Alto Arrítmias Antidepresivos tricíclicos doxepina, amitriptilina) Efectos proarrítmicos, prolongación del intervalo QT Alto Mesoridazina Riesgo de RAM sobre SNC y extrapiramidalismos Alto Insomnio Descongestionantes, teofilina, metilfenidato, IMAO, anfetaminas. Relacionado con su efecto estimulante del SNC Alto Tabla 3.- Medicamentos inapropiados en geriatría. 124 (imipramina, 125 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 126 Condición patológica Medicamento Justificación Nivel de gravedad Enfermedad de Parkinson Metoclopramida, antipsicóticos convencionales y tacrina Relacionado con su acción antidominérgica-anticolinérgica Alto Depresión Uso prolongado de benzodiazepinas, simpaticolíticos: metildopa, reserpina, guanetidina Pueden exacerbar la depresión Alto Anorexia y malnutrición Estimulantes del SNC: dextroanfetamina, metilfenidato, metanfetamina, pemolina, fluoxetina Relacionado con su acción supresora del apetito Alto Benzodiazepinas de acción intermedia y prolongada, antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina doxepina) Pueden producir ataxia, alteración de la función psicomotora síncope y caídas Alto Hiponatremia/ Fluoxetina, citalopram, fluvoxamina, Síndrome de secreción paroxetina, sertralina inapropiada de hormona antidiurética Pueden exacerbar SSIHA Alto Enfermedad convulsiva Bupropion Mayor riesgo Alto Obesidad Incremento del apetito y aumento de peso Bajo Inducción de depresión respiratoria Alto Exacerbación del restreñimiento Bajo Síncope y caídas Olanzapina Enfermedad obstructiva Benzodiazepinas de acción prolongada, propranolol respiratoria crónica Constipación crónica Bloqueantes del calcio, antidresivos tricíclicos. pacientes geriátricos ambulatorios y 58.719 institucionalizados en Ontario (Canadá) (Lane y cols, 2004). La proporción de enfermos ancianos a quien se había prescrito al menos un medicamento de los considerados como inapropiados alcanzaba entre el 5 y el 40%, según la revisión realizada por Aparasu y Mort (Aparasu y Mort, 2000 ) , dependiendo de las condiciones de estudio particulares de cada trabajo. En el ámbito hospitalario en un estudio realizado sobre 973.389 enfermos dados de alta, aproximadamente la mitad de los enfermos recibieron medicamentos reconocidos como no apropiados según los estudios del grupo de Beers. (Benk y cols, 2006). Fuera del área de influencia estadounidense también se han llevado a cabo estudios siguiendo las directrices de Beers, cabe destacar el estudio realizado por Pitkala en Finlandia donde la proporción de pacientes con medicamentos inapropiados alcanzaba el 12,5% (Pitkala y cols, 2002). Fialová y cols publicó un estudio realizado en diversos países europeos en el que se estableció que un 19,8% de 2.707 enfermos que recibían atención domiciliaria eran tratados con medicamentos inapropiados. ( Fialová y cols, 2005 ). Tabla 4 .- Condición clínica y medicamentos no apropiados en geriatría. Los ámbitos de aplicación de los criterios de Beers han sido numerosos abarcando todas las áreas de atención geriátrica: atención ambulatoria, atención en residencias geriátricas, atención hospitalaria. Los distintos resultados obtenidos y su posterior publicación en la mayoría de los casos se ha realizado en Estados Unidos. La metodología propuesta por el grupo de Beers permite el análisis de grandes contingentes de pacientes a partir del estudio de registros informáticos de la dispensación de medicamentos. Por ejemplo distintas organizacio- nes estadounidenses tales como el “Health Care Financing Administration” adoptó los criterios de Beers como instrumento de control de calidad de la prescripción. En el año 2004 se publicaron los resultados de la aplicación de los criterios de Beers a pacientes geriátricos incluidos en “National Hospital Ambulatory Medical Care Survey” y “National Ambulatory Medical Care Survey” recogiéndose información de prescripción de medicamentos realizada entre los años 1995 y 2000 ( Goulding, 2004) . También se han publicado en el 2004 los resultados obtenidos tras la revisión de tratamientos de 1.275.619 En el ámbito hospitalario debe destacarse el estudio llevado a cabo e Italia por el Grupo de farmacoepidemiología de aquel país, donde se observó que de un total de 5734 enfermos estudiados al 14,6% se les administraba al menos un medicamento de los considerados como inapropiado.(Onder y cols, 2003). 126 En nuestro medio también se han realizado estudios siguiendo las directrices de Beers. Garolera y colaboradores estudiaron la prescripción de medicamentos en una serie de residencias del área de Barcelona observando niveles de prescripción de psicofármacos no apropiados del orden del 26 %, para neurolépticos y del 12,5 % para benzodiazepinas (Garolera y cols, 2001). Posteriormente Sicras y cols, también en 126 residencias de la Región Sanitaria de Barcelona, observaron la utilización del 14,2% de psicofármacos era inapropiada. Se debe destacar que en este estudio se observaba un incremento interanual en la utilización de diazepam del 32,5%. (Sicras y cols 2006). Pardo y colaboradores, aplicando también criterios de Beers, revisaron el uso de benzodiazepinas de larga duración tanto en medio hospitalario como ambulatorio a partir en este último caso de las recetas del Sistema Nacional de Salud dispensadas para pensionistas del área de Granollers (Barcelona). El consumo hospitalario de benzodiazepinas de larga duración alcanzó al 17,4% del consumo de este grupo de fármacos, siendo este porcentaje del 25,2% para aquellas dispensadas ambulatoriamente. (Pardo y cols, 2003). Paralelamente a la línea de trabajo del grupo de Beers en Canadá y a partir de los trabajos de McLeod se desarrolló el denominado “ Improving prescribing in the Elderly Tool” (IPET). Al igual que para los medicamentos inapropiados de Beers en este caso Naugler y cols elaboraron una relación de 14 apartados. ( Naugler y cols, 2000). (Tabla 5). 127 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 128 A pesar de todas las limitaciones no se puede negar la influencia y trascendencia que la publicación de estos trabajos ha supuesto en la mejora de la calidad de la prescripción geriátrica. Sin embargo resulta en ocasiones sorprendente observar los actuales niveles de prescripción de medicamentos inapropiados a pesar de los esfuerzos dedicados. En este sentido Maio en una editorial proponía diversas líneas de trabajo para impulsar las líneas de trabajo iniciadas por el grupo de Beers que pasaban por la integración de dichos criterios en la práctica clínica con los debidos apoyos institucionales, incorporando nuevas tecnologías y ayudas a la prescripción. (Maio, 2005). Betabloqueantes adrenérgicos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica Betabloqueantes adrenérgicos y enfermedad cardiaca congestiva Bloqueadores de los canales de calcio, excepto amlodipino y felodipino y enfermedad cardiaca congestiva Diuréticos tiazídicos y gota Benzodiazepinas de semivida de eliminación larga Antidepresivos tricíclicos y glaucoma Antidepresivos tricíclicos y bloqueo cardiaco Antidepresivos tricíclicos con metabolitos activos Metilfenidato para tratar depresión AINE y aspirina a dosis superiores a 1300mg/día y úlcera péptica AINE y hipertensión Utilización prolongada de AINE para osteoartritis Anticolinérgicos para el tratamiento de efectos adversos de antipsicóticos 6.2.- Métodos implícitos de estudio de medicamentos inapropiados En otra línea de trabajo distinta a la empleada por Beers, otros investigadores han propuesto métodos de estudio alternativos, de ellos cabe destacar el Índice de Medicación Apropiada (Medication Appropriateness Index (MAI)), desarrollado por Hanlon y colaboradores (1992). Este instrumento se caracteriza por medir la magnitud de prescripción Utilización prolongada de difenoxilato para tratar diarrea Tabla 5.- Medicamentos inapropiados “ Improving Prescribing in the Elderly Tool” (IPET). Se puede considerar que la normativa estándar dado la diferente nivel de aceptación e implantación de los dos sistemas, es la recomendada por Beers, a pesar de ello se han publicado estudios como el de Barry y cols en que se comparan la posible utilidad de los métodos siendo esta favorable para el método de Beers. (Barry y cols, 2006) Dada la utilidad de los trabajos de Beers y McLeod y a pesar de haber tenido tanta aceptación por parte de las distintas administraciones, agencias reguladoras y científicos en general, han sufrido numerosas críticas. Los puntos débiles habitualmente esgrimidos se han relacionado en el hecho de no permitir un estu- dio lo suficientemente profundo de la calidad de prescripción dirigida a los ancianos. De una parte estas críticas han apuntado a las limitaciones que supone el concepto de tratamiento inapropiado sin tener en cuenta otras consideraciones clínicas de los enfermos. Por otra parte los patrones de prescripción han ido evolucionando respecto de los trabajos iniciales de Beers, siendo necesaria la actualización continuada de dichas propuestas. Del mismo modo se debe destacar que los hábitos de prescripción pueden variar de un a país a otro induciendo a error en caso de que el objetivo del estudio sea una comparación estricta con otros estudios realizados en otros Estados. Criterio Descripción inapropiada a partir de la revisión de los perfiles terapéuticos de los pacientes según diez criterios de uso apropiado. En la tabla 6 se muestran dichos criterios. La utilización de este instrumento a pesar de que no está tan extendido como el propuesto por Beers ha tenido una buena acogida en la comunidad científica. Diversos autores lo han aplicado a distintas muestras de pacientes , habitualmente ambulatorios y enfermos polimedicados, demostrándose al mismo tiempo de su aplicación altos niveles de reproducibilidad . Los porcentajes de pacientes con prescripción inapropiada como en el caso de los estudios basados en el trabajo de Beers son variables alcanzando entre el 19,2% y el 74%. Los resultados que se pueden obtener aplicando la metodología MAI son muy diferentes de los que se obtendrían a partir de los estudios de Beers, en un estudio realizado en 397 pacientes geriátricos con alto nivel de fragilidad, los apartados que principalmente fueron responsables de prescripción inapropiada fueron: coste de los tratamientos, instruccio- Peso relativo 1 Indicación del medicamento 1 (indicado) 3 ( no indicado) 2 Efectividad del fármaco para la indicación 1 (efectivo) 3( no efectivo) 3 Dosificación correcta 1 (correcto) 3 ( no correcto) 4 Duración de tratamiento correcta 1 ( aceptable) 3 (inaceptable) 5 Información al paciente correcta 1 (correcta) 3 ( incorrecta) 6 Información práctica al paciente correcta 1 (práctica) 3 ( no práctica) 7-8 Interacciones: medicamento-medicamento, medicamento-enfermedad. 1 (insignificante) 3 (significante) 9 Duplicidad terapéutica 1 (necesaria) 3 ( innecesaria) 10 Alternativa terapéutica coste eficiente 1 ( más barata) 3 ( más cara) Tabla 6.- Criterios de uso apropiado. MAI y pesos relativos. 128 129 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 130 nes de utilización y dosificaciones incorrectas. (Hanlon y cols, 2004). Se debe destacar que este nivel de información no se podía obtener mediante la aplicación de los criterios de Beers. También se han publicado estudios en que se combinan las dos metodologías a fin de obtener un nivel de conocimiento difícilmente alcanzable con cada una de ellas por separado. Steinman y cols, aplicaron las dos metodologías simultáneamente a un colectivo de 224 pacientes, a fin de conocer al mismo tiempo la proporción de medicamentos inapropiados, la proporción de sub-prescripción, es decir determinar la proporción de medicamentos de los que se hubieran podido beneficiar y que no constaban en su pauta terapéutica. (Steinman y cols, 2006 ). 6.3.- Distintas experiencias en la mejora de la prescripción en el paciente geriátrico. Otra experiencia en el campo del estudio de la calidad de la prescripción geriátrica es la desarrollada por “ Assessing care of vulnerable elders” (ACOVE). Esta experiencia se caracterizó por cuatro elementos básicos: 1.- Desarrollo de la definición de “anciano vulnerable”. Se catalogó como tal a aquella persona de edad igual o superior a 65 años con alto riesgo de muerte o declive funcional. 2.- Desarrollo de sistemas capaces de identificarlos. 3.-Identificación de las condiciones de atención médica que afectan a los “ancianos vulnerables”. 4.- Métodos de prevención y gestión de las mismas. 1. Indicación correcta de tratamiento. 2. Educación al paciente. 3. Disponibilidad de un perfil terapéutico exhaustivo del enfermo. 4. Evaluación de objetivos terapéuticos. 5. Revisión periódica del tratamiento. Se desarrollaron un conjunto de indicadores de calidad basados en la evidencia científica suficientemente relevantes para los “ancianos vulnerables” a partir de la revisión sistemática de fuentes bibliográficas, opinión de expertos etc. (Wenger y Shekelle, 2001; Shekelle y cols, 2001). 6. Monitorización de tratamientos con anticoagulantes orales. siguiendo la metodología previamente descrita profundizando en los distintos aspectos a monitorizar que los autores agrupan en cuatro grandes apartados: medicamentos con indicación inexcusable según cuadros patológicos presentes, medicación inapropiada, aspectos educativos, de control y documentación y por último aspectos derivados de la monitorización de tratamientos. En total se incluyeron 43 indicadores de calidad de prescripción.(Higashi y cols, 2004). 7. Monitorización de tratamientos diuréticos. 8. Evitar el uso de clorpropamida. 9. Evitar el uso de medicamentos con acción anticolinérgica. 10. Evitar el uso de barbitúricos. Del mismo modo se diseñaron una serie de instrumentos y métodos administrativos analíticos a fin de poner en marcha un sistema de indicadores de calidad. 11. Evitar el uso de meperidina. 12. Monitorización de la función renal y potasio en aquellos pacientes en tratamiento con inhibidores de la angiotensina (IECA). Uno de los indicadores de calidad publicado ha sido el correspondiente a utilización de medicamentos en el paciente anciano (Knight y Avorn, 2001). En este caso se definieron 12 indicadores que se muestran en la tabla 7. Tabla 7.- Indicadores de calidad de prescripción en el enfermo geriátrico ge la atención a aquellos medicamentos o grupos de medicamentos que en los estudios de farmacovigilancia se distinguen por ser responsables de gran número de RAM (diuréticos, anticolinérgicos), existen alternativas más seguras (meperidina, barbitúricos), las RAM son muy graves (anticoagulantes orales) o es imprescindible la monitorización (función renal, control electrolítico). Se debe destacar la novedad que supone en la relación de los 12 indicadores, la combinación de criterios que tienen que ver con la recomendación de abstenerse de utilizar medicamentos de alto nivel de riesgo de yatrogenia junto con indicadores que versan sobre el control y revisión de los tratamientos farmacológicos. En todos los casos se diri- Posteriormente en el año 2004 Higashi y cols publicaron un estudio de aplicación 130 6.4.- Grupos especificos de enfermos a monitorizar La metodología para monitorizar los tratamientos inapropiados en geriatría como se ha podido observar ha variado desde la determinación de aquellos factores que dependen del propio paciente y que básicamente tienen que ver habitualmente con el número de medicamentos con que es tratado, los mecanismos de eliminación de medicamentos y las variaciones de masa corporal. Asimismo se han determinado grupos de medicamentos que por la relación beneficio/riesgo y margen terapéutico hacen que su utilización sea de compleja. Un grupo de medicamentos que habitualmente se encuentra en todas y cada una de metodologías que determinan terapia inapropiada son los medicamentos anticolinérgicos que por su capacidad de inducir RAM sobre el sistema nervioso central tales como desorientación o confusión son de alto nivel de riesgo para los enfermos ancianos. La insistencia en la prevención de su utilización se hace más evidente en grupos determinados de enfermos 131 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 132 que con mucha probabilidad puedan recibir prescripciones de estos medicamentos por ejemplo aquellos ancianos que padecen demencia y que inicialmente son tratados con inhibidores de la colinesterasa, en este caso existe la posibilidad de que se provoquen problemas de incontinencia urinaria, que a su vez podría ser tratada con medicamentos anticolinérgicos, que podrían empeorar la enfermedad de base. Del mismo modo en pacientes afectos de patología de la vejiga urinaria y que siguen tratamientos con antimuscarínicos se podría producir una situación similar. Se trataría pues de una posible situación en que se utilizarían medicamentos anticolinérgicos para tratar RAM, provocando un cuadro a evitar en geriatría y que se ha venido a denominar “cascada terapéutica”. La actitud correcta debería ser identificar y eliminar aquellos medicamentos que inducen la RAM, evitando tratar exclusivamente la RAM, en este caso con medicamentos con alto nivel de riesgo. (Kay y cols, 2005; Gill y cols , 2005; Carnahan y cols, 2004). 7.- NUEVAS TECNOLOGÍAS Y MEDICAMENTOS INAPROPIADOS Probablemente la aplicación de las nuevas tecnologías deberá dar un nuevo impulso a distintos aspectos que mejoren la seguridad y eficiencia de la prescripción, en este caso la dirigida al enfermo geriátrico. Las aplicaciones informáticas con ayudas a la prescrip- ción en las que se previene la utilización de medicamentos inapropiados por ejemplo benzodiazepinas de vida media prolongada o bien en general de cualquier medicamento que por la práctica clínica particular de una institución se considere oportuno. La bibliografía básica utilizada para el establecimiento de la mejora de la prescripción fundamentalmente es la constituida por el grupo de Beers. (Simon y cols, 2006; Morris y cols, 2006; Smith y cols, 2006) Sin embargo no se puede fundamentar la monitorización de los tratamientos de enfermos geriátricos exclusivamente en la elaboración de relaciones de medicamentos a evitar sino que los criterios de monitorización deberían ser mucho más amplios al igual que lo son para cualquier tipo de enfermo independientemente de la edad. En este sentido la aplicación de la experiencia en Estados Unidos de la metodología propuesta en el “Fleetwood Model” mediante la utilización de nuevas tecnologías para la mejora de la prescripción puede suponer un avance en los mecanismos de identificación de áreas conflictivas y del posible perfeccionamiento de los sistemas de comunicación. La aplicación del modelo implica una actividad diversificada en distintos ámbitos: Detección de enfermos de riesgo, monitorización de la indicación de los medicamentos, monitorización de la efectividad, y seguridad así como del cumplimiento de los tratamientos (Lapane y Hughes, 2006; Lapane y cols, 2006). En nuestro medio actual de actividad y siguiendo la línea propuesta por distintos autores (Genua y cols, 2002; Blasco y cols, 2005; De la Nogal y cols, 2006), se deberá considerar el hecho de evitar la utilización de medicamentos inapropiados en geriatría no como una solución única a los problemas de iatrogenia medicamentosa observados en el enfermo anciano y por tanto la deberemos contemplar dentro de un contexto mucho más amplio a fin de mejorar la farmacoterapia, a fin de obtener mejores niveles de eficiencia y seguridad. Las posibles soluciones pasan por distintas áreas entre las que cabe destacar: de los medicamentos a la situación real en que se encuentre el enfermo. Se valorará de forma integral a los enfermos: biomédica, funcional, mental y social. Probablemente los mecanismos a desarrollar en los distintos medios asistenciales: medio ambulatorio, residencias asistidas, hospitalización serán ligeramente distintas dadas las diferentes características y gravedad de las situaciones a ser tratadas, sin embargo en todas y cada una de ellas, con los medios que tenemos a nuestro alcance se puede mejorar la asistencia al anciano. En el caso que nos ocupa optimizando la seguridad y previniendo RAM evitando la utilización de medicamentos de patrón beneficio/riesgo inadecuado. Se deberá garantizar la continuidad de los distintos niveles asistenciales, mejorando los sistemas de comunicación y coordinación entre los mismos. Se asegurará una buena adherencia a los tratamientos farmacoterapéuticos teniendo en cuenta todos aquellos factores que pueden incidir especialmente en el enfermo anciano: dificultades en la visión, auditivas, de destreza etc. Se evitará al mismo tiempo la polifarmacia redundante y la no accesibilidad a tratamientos de probable beneficio terapéutico. Se valorarán periódicamente parámetros funcionales: función renal, hepática, masa corporal a fin de ajustar las dosificaciones 132 Se deberán prevenir las RAM evitando medicamentos con patrón beneficio/riesgo inaceptable. Asimismo se deberá valorar periódicamente la posible presencia de RAM e interacciones que hayan pasado inadvertidas, evitando tratamientos en “cascada terapéutica”. Se evaluará periódicamente los objetivos terapéuticos para los se han indicado los medicamentos y decidir su continuidad, controlando la duración de los mismos. Como se puede comprobar son muchas y muy variadas las dificultades en conseguir terapias eficaces y seguras, pero es especialmente respecto al paciente geriátrico donde la consecución de estos objetivos supone un problema añadido por todos aquellos condicionantes que supone el proceso de envejecimiento. Actualmente la puesta en 133 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 134 8 marcha de sistemas de documentación clínica informatizada en plataformas informativas de bases de datos uniformes junto con sistemas inteligentes de ayuda a la prescripción supone un reto para los sistemas sanitarios en sus distintos ámbitos, especialmente en todo aquello que tenga que ver con la seguri- BIBLIOGRAFIA Abellan A. Indicadores demográficos. Las personas mayores en España. Informe 2004. Instituto de Mayores y Servicios Sociales. Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales. 2005. dad de los tratamientos farmacológicos. Las experiencias positivas en esta línea de trabajo, junto con una mayor sensibilización ante el problema que suponen los problemas relacionados con los medicamentos, permiten ser optimistas en la consecución del objetivo de conseguir una terapia más efectiva y segura. American Society of Consultant Pharmacists. The silent epidemic.1998. www.ascp.com/medhelp/silentepic.shtml. Accedido 20-09-2002. Anónimo. Indicadores de prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud a través de receta. Año 2001. Inf Ter Sis Nac Salud 2002; 26:61. Anónimo. Prescribing for the older person. MeRec Bulletin 2000; 11: 37-40. Anónimo. Deteriorament natural o induït per fàrmacs?. Butlletí groc 1991; 3: 9-12. Aparasu RR, Mort JR. Inappropriate prescribing for the elderly: Beers criteria-based review. Ann Pharmacother 2000; 34: 338-46. Armendáriz M, García I, Lekue I, Valverde E. ¿Qué son los fármacos de valor intrínseco no elevado (VINE) . Argibideak 1999; 9 Aronow WS. Myocardial infarction in the elderly. Benefits and risks of thrombolytics. Drug Safety 2002; 25: 753758. Avorn J. Improving drug use in the elderly patients : getting to the next level. JAMA 2001; 286: 2866-2868. Bootman JL, Harrison DL, Cox E. The health care cost of drug-related morbidity and mortality in nursing facilities. Arch Intern Med 1997; 157: 2089-2096. Carbonin P, Pahor M, Bernabei R, Sgadari A. Is age an independent risk factor of adverse drug reactions in hospitalized medical patients?. J Am Geriatr Soc 1991; 39: 1093-9. Carnahan R, Lund B, Perry P, Chrichilles E. The concurrent use of anticholinergics and cholinesterase inhibitors rare event or common practice. J Am Geriatr Soc 2004; 52:2082-2087. Consejo General de Colegios de Farmacéuticos. Distribución porcentual del consumo de los beneficiarios del Sistema Nacional de Salud.2002. www.portalfarma.com/home.nsf accedido Noviembre 2003. Cooper JW. Probable adverse drug reactions in a rural geriatric nursing home population : A four-year study. J Am Geriatr Soc 1996; 44: 194-7. De la Nogal B Martinez C, Del Río V, Gil A, Cuevas B. Enfoque global de la farmacoterapia en el paciente geriátrico. Rev Electrón Biomed 2006; 3:29-38, Del Río MC, Prada C, Alvarez FJ. El consumo de medicamentos en la población española: Encuesta Nacional de Salud de España, 1993. Inf Ter Sist Nac Salud 1995; 19: 77-84. Barry P, O’Keefe N, O’Connor A, O’Mahony D. Inappropriate prescribing in the elderly:a comparison of the Beers criteria and the improved prescribing in the elderly tool (IPET) in acute ill elderly hospitalized patients. J Clin Pharm Ther 2006; 31:617-626. Fialová D, Topinková E, Gambassi G, Finne-Soveri H, Jonsson P, Carpenter I y cols. Potentially inappropriate medication use among elderly home care patients in Europe. JAMA 2005; 293:1348-1358. Beers MH, Ouslander JG, Rollinger I, Reuben DB, Brooks J, Beck JC. Explicit criteria for determining inappropriate medication use in nursing home residents. Arch Intern Med 1991; 151:1825-32. Fick DM, Cooper JW, Wade WE, Waller JL, Maclean JR, Beers MH. Updating the Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. Arch Intern Med 2003; 163:2716-24. Beijer HJM, Blaey CJ. Hospitalisations caused by adverse drug reactions ( ADR ): A meta-analysis of observational studies. Pharm World Sci 2002; 24: 46-54 Field TS, Gurwitz JH, Avorn, McCormick D, Jain S, Eckler M, et al. Risk factors for adverse drug events among nursing home residents. Arch Intern Med 2001; 161:1629-34. Benk ME, Krown H, Matuszewski K, Oinonen M. Potentially inappropriate medication in hospitalized seniors. Am J Health-Syst Pharm 2006; 63:1161-5. Fuerst RH. Geriatric drug use. Geriatric therapy. In KodaKimble MA, Young LY, eds The applied therapeutics: The clinical use of drugs 7th ed. Lippincott Williams& Wilkins; 2000: 97(1)- 97(20) Bero LA, Lipton HL, Bird JA. Characterization of geriatric drug-related hospital readmissions. Medical Care 1991; 29:989-1003. Blasco F, Martinez J, Villares P, Jimenez A. El paciente anciano polimedicado: efectos sobre su salud y sobre el 134 sistema sanitario. Inf Ter Sist Nac Salud 2005; 29: 152162. Garolera D, Bendalhan G, Gras R, Benaque A, San José A, Vilardell M. Utilización de fármacos para el sistema nervioso central en residencias gerátricas. Med Clin (Barc) 2001; 117:615-6. 135 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 136 Genua I, Miró M, Hernanz R, Martinez M, Pardo C. Geriatría. En Farmacia Hospitalaria 3 Ed. Bonal J, Domínguez-Gil A, Gamundi MC, Napal V, Valverde E.Eds. Ed Doyma. 20002. Gill S, Mamdami M, Naglie G, Steiner D, Bronskills S, Kop A et el. A prescribing cascade involving cholinesterase inhibitors and anticholinergic drugs. Arch Intern Med 2005; 165:808-813. Goulding MR. Inappropriate medication prescribing for elderly ambulatory care patients. Arch Intern Med. 2004; 164: 305-312. Grymonpre RE, Mitenko PA, Sitar DS, Aoki FY, Montgomery PR. Drug-associated hospital admissions in older medical patients. J Am Geriatr Soc 1988; 36:1092-8 Gurwitz JH, Field TS, Avorn J, et al. Incidence and preventability of adverse drug events in nursing homes. Am J Med 2000; 109: 87-94 Gurtwitz JH, Col NF, Avorn J. The exclusion of elderly and women from clinical trials in acute myocardial infarction. JAMA 1992; 268:1417-22. Kay G, Abou-Donia M, Messer W, Murphy D, Tsao J, Phil D et al. Antimuscarinic drugs for overactive bladder and their potential effects on cognitive function in older patients. J Am Geriatr Soc 2005;53:2195-2201. Kaufman DW, Kelly JP, Rosenberg L, Anderson TE, Mitchell AA. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the United States. The Slone survey. JAMA 2002; 287:337-44. Lapane K, Hughes C. Pharmacotherapy interventions undertaken by pharmacists in the Fleetwood Model III study: The role of process control. Ann Pharmacother 2006; 40:1522-1526. Hanlon J, Artz M, Pieper C, Lindblad C, Sloane R, Ruby C et al. Inappropriate medication use among frail elderly inpatients. Ann Pharmacother 2004; 38:9-14. Leach S, Roy SS. Adverse drug reactions: an investigation on an acute geriatric ward. Age Ageing 1986; 15:241-6. Shekelle PG, MacLean CH, Morton SC, Wenger NS. Assessing care of vulnerable elders: Methods for developing quality indicators. Ann Intern Med 2001; 135:647-52. Onder G, Pedone C, Landi F, Cesari M, Della Vedova C, Bernabei R et al. Adverse drug reactions as cause of hospital admissions: results from the Italian group of pharmacoepidemiology in the elderly ( GIFA). J Am Geriatr Soc 2002; 50:1962-8. Lane CJ, Bronskill SE, Sykora K, Dhalla IA, Anderson GM, Mamdami MM et al. Potentially inappropriate prescribing in Ontario community-dwelling older adults and nursing home residents. J Am Geriatr Soc 2004; 52:861-866. Hanlon JT, Schmader KE, Samsa GP, Weinberger M, Uttech KM, Lewis IK, et al. A method for assessing drug therapy appropriateness. J Clin Epidemiol 1992 ; 45 : 1045-51. Morris CJ, Cantrill JA, Avery AJ, Howard RL. Preventing drug related morbidity: a process for facilating changes in practice. Qual Saf Health Care 2006; 15:116-121. Naugler C, Brymer C, Stoole P, Arcese Z. Development ad validation of a improving prescribing in the elderly tool. Can J Clin Pharmacol 2000; 7: 103-107 Kostoff RN, Delafuente JC. The unknown impact of combinations of large number of drugs. Drug Safety 2006; 29:183-186. Gurwitz JH. Polypharmacy. A new paradigm for quality drug therapy in the elderly. Arch Intern Med 2004;164:1957-1959. Sedano E, Tuneu L, Guayta R, Gilabert A, Prat MA, Bassons T, et al . Consejo para el uso adecuado de los medicamentos en las personas mayores. Med Clin (Barc) 2001; 116(Supl1): 125-331. Mott DA, Schommer JC. Exploring prescription drug coverage and drug use for older Americans. Ann Pharmacother 2002; 36:1704-11. Knight EL, Avorn J. Quality indicators for appropriate medication use in vulnerable elders. Ann Intern Med 2001; 135:703-710. Lapane K, Hiris J, Hughes C, Feinberg J. Development and implementation of pharmaceutical care planning software for nursing homes based on the Fleetwood Model. Am J Health-Sys Pharm 2006; 63:2483-2487. Min Z, D’Arcy J, Holman D, Brameld P, Brameld K. Repeat adverse drug reactions causing hospitalisation in older Australians: a population-based longitudinal study 19802003. Br J Clin Pharmacol 2006; 63:163-170. Onder G, Landi F, Cesari M, Gambassi G, Carbonin P, Bernabei R. Inappropriate medication use among hospitalizad older adults in Italy: results from the Italian Group of Pharmacoepidemiology in the elderly. Eur J Clin Pharmacol 2003 ; 59 :157-162. Ong S, Fernades O, Cesta A, Baijar J. Drug-related problems on hospital adission: relationship to medication information transfer. Ann Pharmacother 2006; 40:408-413. Pardo C, Oms M, Serra J, Benavent R, Ariño S. Medicamentos inapropiados en geriatría. Benzodiazepinas de acción prolongada. Aten Farm 2003; 5:113-20. Piecoro LT, Browning SR, Prince S, Scutchfield D, Ranz TT. A database analysis of potentially inappropriate drug use in an elderly Medicaid population. Pharmacotherapy 2000; 20: 221-8. Harms SL, Garrad J. The Fleetwood model: An enhanced method of pharmacist consultation. Consult Pharm 1998; 13: 1350-5. Lee PY, Alexander KP, Hammill BG, Petersen ED. Representation of elderly persons and women in published randomised trials of acute coronary syndromes. JAMA 2001; 286:708-713. Higashi T, Shekelle PG, Solomon DH, Knight EL, Roth C, Chang JT et al. The quality of pharmacologic care for vulnerable older patients. Ann Intern Med 2004; 140: 714-720. Letrilliart L, Hanslink T, Biour M, Fagot JP, Guiguet M, Flahault A. Postdischarge adverse drug reactions in primary care originating from hospital dischsrge. Drug Safety 2001; 24:781-792. Hurwitz N, Wade OL. Intensive hospital monitoring of adverse reactions to drugs. Br Med J 1969; 1:536-9 Maio V. The quality of prescribing for the elderly: a forgotten issue?. Am J Med Qual 2005; 20:177-8. Puche E, Luna JD, García J, Góngora L. Reacciones adversas a medicamentos de pronóstico grave en ancianos institucionalizados. Rev Esp Geriatr Gerontol 2003; 38: 193-7. McLeod PJ, Allen RH, Tamblyn RM, Gayton DC. Defining inappropriate practices in prescribing for elderly people. A national consensus panel. Can Med Assoc J 1997; 156: 385-91. Rochon PA, Fortín PR, Dear KBG, Minaker KL, Chalmers TC. Reporting of age data in clinical trials of arthritis. Deficiencies and solutions. Arch Intern Med 1993; 153: 243-8. Jinks MJ, Fuerst RH. Geriatric drug use and rehabilitation. In Young LY, Koda_Kimble MA Eds Applied Therapeutics: The clinical use of drugs. 6th Ed. Applied Therapeutics inc 1995. Pitkala KH, Standberg TE, Tilvis RS. Inappropriate drug prescribing in home-dwelling elderly patients. Arch Intern Med 2002; 162: 1707-12. 136 Sicras A, Pelaez J, Castellá A, Rojas J. Evolución del consumo de psicofármacos inapropiados en personas institucionalizadas. Med Clin (Barc) 2006; 127:156-7. Simon S, Smith D, Feldstein A, Perrin N, Yang X, Zhou Y et al . Computerized prescribing alerts and academic detailing to reduce the use of potentially inappropriate medications in older people. J Am Geriatr Soc 2006; 54:963-968 Smith D, Perrin N, Feldstein A, Yang X, Kuang D, Simons S et al. The impact of prescribing safety alerts for elderly in a electronic medical record. An interrumped time series evaluation. Arch Intern Med 2006; 166:1098-1104. Steinman M, Landerfeld C, Rosenthal G, Berthenthal D, Sen S, Kaboli P. Polypharmacy and prescribing quality in older people. J Am Geriatr Soc 2006; 54:1516-1523. Valderrama E, Rodríguez F, Palacios A. Uso racional de medicamentos en los ancianos: resultados de un estudio poblacional. Rev Esp Salud Pública 1998; 72:209-19. Vilà A, San José A, Roure C, Armadans L, Vilardell M, grupo para el estudio de las reacciones adversas a medicamentos en pacientes mayores hospitalizados. Estudio multicéntrico prospectivo de reacciones adversas a medicamentos en pacientes ancianos hospitalizados. Med Clin (Barc)2003; 120: 613-8. Wenger NS, Shekelle PG, ACOVE investigators. Assessing care of vulnerable elders: ACOVE project overview. Ann Intern Med 2001; 135:642-6. Wiffen P. Gill M, Edwards J, Moore A. Adverse drug reactions in hospital patients. A systematic review of the prospective and retrospective studies. Bandolier Extra 2002. www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/extra.html Accedido Marzo 2004 Williamson J, Chopin JM. Adverse reaction to prescribed drugs in the elderly: A multicentre investigation. Age Ageing 1980; 9:73-80 137 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 138 CUESTIONARIO C.-La acción de los receptores glut 4 está mediada por insulina 7. ¿Cual de estas fases forma parte de la visión más actualizada de los mecanismos de la coagulación? D.-Todos los receptores glut tienen una acción insulinodependiente 1.-La pentamidina es un fármaco que: A.-Causa siempre hipoglucemia B.-Puede provocar hiperglucemias irreversibles C.-Ocasiona una hipoglucemia seguida de una hiperglucemia A.-Activación inicial B.-Vía extrínseca 4.-¿Qué fármaco se cree que es capaz de producir hipoglucemia por inhibir la adenilciclasa? C.-Vía intrínseca D.- Estabilización A.-Litio B.-Metformina C.-Enalaprilo D.-Imipramina A.- Las vías extrínseca e intrínseca responden al concepto clásico de los mecanismos de la coagulación 2.-Cual de los siguientes es un efecto de la insulina: 5.-Entre los fármacos que se citan a continuación, ¿cual de ellos no produce coma hiperosmolar no cetósico? B.- La activación inicial de la coagulación se desencadena cuando el factor tisular expuesto forma un complejo con el FVII/FVIIa A.-Bumetamida C.- Es en la fase de propagación cuando empieza generarse la trombina B.-Disminuir la síntesis protéica en el hígado B.-Fluoxetina C.-Incrementar la síntesis de glucógeno hepático. D.-Clozapina D.-Disminuir la entrada de glucosa en el músculo. C.-Fenitoína A.- Antivitaminas K D.- Argatroban 11. El desarrollo de nuevos anticoagulantes se centra en la obtención de fármacos con: A.-Mayor eficacia y menos efectos adversos B.-Mayor facilidad de uso C.-Indicación tanto en la profilaxis como en el tratamiento de la trombosis 12. ¿Cuál de los siguientes anticoagulantes puede ser administrado por vial oral? A.-Ciclosporina A.-Los receptores glut 2 se encuentran en casi todas las células de mamíferos B.-Saquinavir A.- Actúan como antagonistas de la vitamina K C.-Ácido acetilsalicílico B.-Los receptores glut 1 son los mediadores de la entrada de glucosa en el músculo D.-Diazóxido B.- Se requiere monitorización de su dosificación 6.-¿Cuál de los siguientes fármacos no produce hiperglucemia? C.- Lepirudina D.- La trombina generada en la fase final de la coagulación convertirá el fibrinógeno en fibrina 9. Con respecto a los anticoagulantes clásicos de administración por vía oral señala cual de las siguientes afirmaciones es falsa: 3.-Señale la opción correcta, 10. Cual de los siguientes anticoagulantes se relaciona con la aparición de anticuerpos y en consecuencia con una reducción del recuento de plaquetas? B.- Heparina 8. ¿Cual de estas afirmaciones es falsa? D.-Nunca se ha relacionado con trastornos de la glucemia A.-Disminuir la captación de aminoácidos en el músculo D.- Presentan numerosas interacciones D.-Todas las anteriores son ciertas A.-Fondaparinux C.- Son utilizados cuando se requiere un efecto anticoagulante rápido 138 B.-Rivaroxaban C.-Idraparinux D.-Bivalirudina 139 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 140 13. ¿Cuál de los siguientes fármacos está indicado en el tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina (TIH-II) D.- eritromicina B.-TFP1 16. ¿De las siguientes plantas medicinales, cuál se considera contraindicada durante la lactancia? C.-Bivalirudina A.- boldo (Peumus boldus) D.-Idraparinux B.- anís verde (Pimpinella anisum) A.-Lepirudina bajo; que sea liposoluble; y, ligeramente básico D.-Que se una en elevada proporción a proteínas plasmáticas C.- ispagula (Plantago ovata) 14. Señalar cual de las siguientes relaciones es falsa: A.-Inhibidores de la activación – NAPc2 – Inhibición FX, FXa B.-Inhibidores de la propagación – Rivaroxaban – Inhibición directa FXa C.-Anticoagulantes Clásicos – Fondaparinux – Incremento de la actividad ATIII-FIIa D.-Inhibidores de la generación de trombina – Dabigatran – Inhibidor 15. ¿Con cual de los siguientes antibióticos pertenecientes a la familia de los macrólidos se considera el tratamiento compatible con la leche materna, al disponerse de datos que muestran que se excreta en cantidades que no suponen riesgo para el lactante? A.- azitromicina B.- claritromicina C.- espiramicina D.- sen (Cassia senna, cassia angustifolia) 21.- Un enfermo geriátrico tiene un riesgo aumentado de sufrir una RAM si: 19. ¿Cuál sería una estrategia general adecuada para minimizar el riesgo de que el lactante pueda recibir un medicamento administrado a la madre? A.- En su pauta terapéutica hay más de nueve medicamentos A.-Que la madre tome el medicamento antes del periodo mas largo de sueño del niño, o inmediatamente después de darle el pecho C.- Ha sufrido una disminución de su masa corporal B.-Retirar definitivamente la lactancia 17. ¿Cuál de los siguientes tratamientos se considera contraindicada su utilización en madres lactantes? farmacocinéticas y tomar la decisión en función de las mismas B.- Su aclaramiento de cretinina es inferior a 50 ml /min D.- Todas las respuestas anteriores son correctas C.-Que la madre tome el medicamento en ayunas con abundante agua D.-Que la madre tome el medicamento con la mitad de la dosis A- sumatriptan 22.-Indique un opioide cuya utilización en geriatría debería evitarse A.- Morfina B- bromocriptina C- medrogesterona 20. Cuando no se dispone de datos sobre la excreción en leche materna de un determinado medicamento, lo recomendable, es: D- clorhexedina 18. ¿ Cuáles serían las principales características que, de forma teórica, hacen que un medicamento se considere candidato a tener una excreción significativa en la leche materna? A.-La ausencia de datos, puede interpretarse como que no hay riesgo para utilizar el medicamento B.-Se pueden hacer extensibles los datos disponibles sobre otro medicamento similar A.-Que sea hidrosoluble y de peso molecular elevado B.-Qué sea una molécula muy polarizada C.-Se recomienda evitarlo, usando en su lugar otro medicamento alternativo del que se conozca su seguridad durante la lactancia C.-Que tenga un peso molecular D.-Estudiar sus características 140 B.- Meperidina C.- Fentanilo D.-Oxicodona 23.- En un enfermo afecto de enfermedad de Parkinson cual de estos medicamentos debería evitarse A.- Haloperidol B.- Metoclopramida C.- Levomepromazina D.- Todos los anteriores deberían evitarse 141 VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 142 24.- Los medicamentos con acción anticolinérgica son de gran riesgo en el anciano porque A.- Pueden inducir confusión B.- Pueden inducir constipación C.- Pueden inducir midriasis D.- Todas las respuestas anteriores son correctas 26.- En los enfermos geriátricos se debe prevenir especialmente lo que se ha venido en denominar “Cascada terapéutica”, es decir tratar los RAM con medicamentos, que a su vez inducen otras RAM. Son grupos de enfermos de especial riesgo: A.-Enfermos afectos de demencias tratados con inhibidores de la colinesterasa 25.- Los enfermos ancianos tratados con benzodiazepinas de acción prolongada tienen mayor riesgo de sufrir B.-Enfermos afectos de patología de la vejiga urinaria A.- Confusión D.-Todas las respuestas anteriores son correctas B.- Somnolencia C.-Enfermos afectos de enfermedad de Parkinson C.- Caídas D.-Todas las respuestas anteriores son correctas Hoja de respuestas del Módulo 1 para FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL IV Nombre y apellidos: Nº D.N.I.: Domicilio completo: C.P.: Provincia: Población: Teléfono/Fax contacto: Centro de trabajo: Puntuación obtenida respecto al grupo 142 Puntuación general NOTA MUY IMPORTANTE: No serán tenidas en cuenta aquellas hojas respuesta que no estén cumplimentadas de forma legible (letra de imprenta o mecanografiada) y con todos los datos solicitados. VOLUMEN 4 • LIBRO 1 8/4/08 16:56 Página 144 Preguntas del Módulo 1 para FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL IV 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
