Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades
Anuncio
Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado Ridruejo E1,2 y Galdame O3, en representación de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado. 1. Sección Hepatología, Departamento de Medicina. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC”. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. 2. Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático. Hospital Universitario Austral. Pilar, Prov. de Buenos Aires. 3. Sección de Hepatología. Hospital Italiano. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Email: [email protected] Dirección: San Martin 617, 1er piso A. (1004) Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Reconocimiento Estas Guías se realizaron con la colaboración de los miembros de la Comisión de Expertos en Hepatitis Virales de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado: Bessone F, Colombato L, Daruich J, Fainboim H, Fassio E, Frider B, Gadano A, Silva MO, Tanno H, Villamil F. Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado Comisión Directiva Dra. Alejandra Villamil Presidente Dr. Adrián Gadano Vice Presidente Dra. Cristina Cañero Velasco Past President Dr. Sebastián Ferreti Secretario Dr. Federico Piñero Prosecretario Dra. Estela Manero Tesorera Dr. Fernando Cairo Protesorero Vocales titulares Dr. Manuel Mendizabal Dra. Sara Chao Dr. Andrés Bruno Vocales suplentes Dra. Gisela Gualano Dra. Claudia D’Amico Dr. Diego Arufe Órgano de Fiscalización Titular: Dra. M. Teresa Magdalena de Schroder Suplente: Dra. Cristina Cañero Velasco 2 Actualización de las Recomendaciones para el Tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Indice Introducción................................................................................................................. 5 ¿Qué pacientes deben ser tratados?................................................................................. 6 Estándar de tratamiento 2014......................................................................................... 6 Nuevas drogas.............................................................................................................. 7 Nuevos esquemas de tratamiento.................................................................................... 9 Tratamiento HCV genotipo 1 naïve o con recaída al tratamientocon PEG IFN/RBV................... 9 Tratamiento HCV genotipo 1 no respondedores al tratamiento con PEG IFN/RBV con o sin telaprevir o boceprevir........................................................... 13 Tratamiento HCV genotipo 1 no respondedores al tratamiento con sofosbuvir, simeprevir y/o daclatasvir............................................................................................. 17 Tratamiento HCV genotipo 2 naïve o tratados previamente con PEG IFN/RBV, con o sin cirrosis compensada....................................................................................... 17 Tratamiento HCV genotipo 3 naïve o tratados previamente con PEG IFN/RBV, con o sin cirrosis compensada....................................................................................... 18 Tratamiento en pacientes con enfermedad hepática severa por HCV Cirrosis compensada.................................................................................................... 20 Pacientes con indicación de trasplante hepático............................................................... 21 Recurrencia post-trasplante hepático.............................................................................. 23 Tratamiento de la Confección HCV- HIV.......................................................................... 24 Tablas........................................................................................................................ 27 Referencias................................................................................................................. 29 3 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado 4 Actualización de las Recomendaciones para el Tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Introducción En 2012 la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado presento las primeras guías de práctica clínicas referidas al tratamiento de la hepatitis crónica por virus C (HCV) [1] . Más recientemente su publicó el Consenso Argentino de Hepatitis C donde se revisaron todos los temas concernientes a esta enfermedad [2]. Sucesivos avances en el tratamiento de esta infección nos llevan a actualizar este tema en particular a través de una actualización de las guías publicadas en 2013. Las principales sociedades científicas dedicadas al estudio de las enfermedades hepáticas han actualizado sus guías de tratamiento en base a las aprobaciones por la FDA (Food and Drug Administration) en Estados Unidos y por la EMA (European Medicines Agency) en Europa de los últimos tratamientos disponibles para la hepatitis C: American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) [3], European Association for Study of Liver (EASL) [4], y Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado (ALEH) [5]. Dado lo dinámico del avance de la información, la guía de AASLD se publica solo online y se actualiza periódicamente [3]. Es por esto que el Comité de expertos en hepatitis virales de la AAEEH ha decidido actualizar las guías de práctica incluyendo los últimos tratamientos recomendados empleando antivirales que serán aprobados en un futuro cercano en nuestro país. Estas recomendaciones están basadas en el análisis sistemático de la información relevante recientemente publicada. Las referencias se obtuvieron a través de una búsqueda informática en MEDLINE hasta octubre de 2014, de la revisión de las guías de práctica clínica de la AASLD, la EASL y la ALEH [3-5], de la revisión de las presentaciones en congresos internacionales, y de la experiencia publicada de líderes de opinión y expertos en el tratamiento de la Hepatitis C. Para caracterizar la evidencia que sustenta cada afirmación, se le asignó a cada recomendación la Clase (reflejando beneficio versus riesgo) y el Nivel de Evidencia (evaluando potencia o certeza), según ha sido recomendado [6,7] (Tabla 1). Se clasificará a los esquemas de tratamiento en “Recomendado” cuando este se aplique a la mayoría de los pacientes, “Alternativa” cuando este pueda ser utilizado en un subgrupo de pacientes. Cuando un tratamiento sea claramente inferior será clasificado como “Opcional” y cuando no deba ser usado será clasificado como “No recomendado”. Creemos que el tratamiento con estas nuevas drogas de la hepatitis C debe ser indicado y monitoreado por profesionales altamente entrenados en este campo y que cuenten con el soporte tecnológico y multidisciplinario adecuados. Caso contrario, corremos el riesgo de desaprovechar las oportunidades terapéuticas y de mal utilizar un recurso caro y limitado. 5 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado ¿Qué pacientes deben ser tratados? Todos los pacientes con hepatitis crónica por HCV, naïve de tratamiento, no respondedores a un tratamiento previo, que quieran ser tratados y no tengan contraindicaciones, pueden ser considerados candidatos a recibir tratamiento. El tratamiento debe considerarse de alta prioridad en los pacientes con alto riesgo de complicaciones severas: en los pacientes con fibrosis avanzada (score de METAVIR F3–F4), en los receptores de un trasplante hepático, y en los pacientes que presenten complicaciones extrahepáticas graves asociadas al HCV. Pueden también considerarse prioritario, y está justificado, el tratamiento en los pacientes con fibrosis moderada (F2), coinfección con HBV o HIV o que presenten otras hepatopatías asociadas. En pacientes con enfermedad hepática leve (F0-1), especialmente en aquellos con infección de larga data, los riesgos y beneficios del tratamiento deber ser valorados en forma individual. Recomendaciones •Todos los pacientes con hepatitis crónica por HCV, naïve de tratamiento o no respondedores a un tratamiento previo, pueden ser considerados candidatos a recibir tratamiento (A1). •El tratamiento debe considerarse de alta prioridad en los pacientes con fibrosis avanzada (METAVIR F3–F4) (A1). •El tratamiento esta justificado en los pacientes con fibrosis moderada (METAVIR F2) (A2). •El tratamiento debe individualizarse en los pacientes con fibrosis leve (METAVIR F0-1) (B1). •La indicación de tratamiento en los pacientes coinfectados con HIV es la misma que en los mono-infectados (A1). Estándar de tratamiento 2014 El estándar de tratamiento al día de la fecha fue definido y desarrollado extensamente en las recientes publicaciones de la AAEEH [1,2]. Los pacientes infectados por los genotipos 2 y 3 deben recibir tratamiento con Peg-interferón (PEG IFN) asociado a ribavirina (RBV) durante 24 a 48 semanas según la respuesta virológica durante el tratamiento. Este esquema se asocia con una tasa de respuesta viral sostenida (RVS) que oscila entre el 69% y el 80%. Los pacientes infectados con el Genotipo 1 reciben tratamiento con PEG IFN asociado a RBV combinado con los inhibidores de proteasa (IP) de primera generación, boceprevir (BOC) o telaprevir (TVR) [1,2]. Estos tratamientos con triple terapia se asocian con una tasa de RVS del 65% al 75%, siendo esta superior a la obtenida previamente con la terapia doble (PEG IFN asociado a RBV) en pacientes infectados con el genotipo 1 que era del 40% al 50% [1-5]. El problema del tratamiento con PEG IFN/RBV combinado con los IPs, es la mala tolerancia por los múltiples efectos adversos que presentan estas drogas. La aparición de nuevos tratamientos, más efectivos y mejor tolerados, hará que en un futuro cercano estas drogas sean paulatinamente abandonadas. 6 Actualización de las Recomendaciones para el Tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Nuevas drogas En la actualidad múltiples drogas han sido aprobadas en Europa y EEUU para el tratamiento combinado de la hepatitis C: Sofosbuvir, un inhibidor análogo nucleotídico de la polimerasa NS5B (aprobado por FDA en diciembre de 2013 y por EMA en enero de 2014); Simeprevir, inhibidor de la proteasa NS3/4A (aprobado por FDA en noviembre de 2013 y por EMA en mayo de 2014); Daclatasvir, un inhibidor de NS5A (aprobado por EMA en agosto de 2014) [5] y Ledipasvir, un inhibidor de NS5A (aprobado por FDA en octubre de 2014 para que se use combinando con sofosbuvir) y por último la combinación de Ombitasvir (inhibidor de NS5A), Paritaprevir (inhibidor de proteasa) combinado con dosis fijas de ritonavir y Dasabuvir (inhibidor no nucleósido de la polimerasa NS5B) (aprobada por FDA en diciembre de 2014 para su uso combinando) [3-4]. Se espera que estas drogas estén disponibles en nuestro país en un futuro próximo. El sofosbuvir (SOF) debe administrarse en una dosis de 400 mg (una tableta) por día. No hay una dosis recomendada en pacientes con deterioro severo de la función renal (clearance de creatinina <30 ml/min/1.73 m2) o con enfermedad renal terminal. No se requiere el ajuste de dosis en los pacientes cirróticos Child-Pugh B-C. Se tolera bien luego de 12 a 24 semanas de administración. Los efectos adversos más comunes (>20%) cuando se administra con ribavirina son fatiga y cefalea. Los efectos adversos más comunes (>20%) cuando se administra con PEG IFN/ribavirina son fatiga, cefalea, nausea, insomnio y anemia [3-5,8]. Las drogas inductoras de P-gp disminuyen la concentración de SOF y pueden reducir su eficacia terapéutica. No debe administrarse con rifampicina, carbamacepina, fenitoína o hipérico (St. John’s wort). No presenta otras interacciones droga-droga relevantes y puede utilizarse con las drogas anti-retrovirales utilizadas en el tratamiento del HIV incluyendo emtricitabina, tenofovir, rilpivirina, efavirenz, darunavir/ritonavir, y raltegravir. El ledipasvir (LDV) se usa en una dosis fija de 90 mg combinado con 400 mg de sofosbuvir. No hay una dosis recomendada en pacientes con deterioro severo de la función renal (clearance de creatinina <30 ml/min/1.73 m2) o con enfermedad renal terminal. No se requiere el ajuste de dosis en los pacientes cirróticos Child-Pugh B-C. Los efectos adversos más comunes (>10%) son fatiga y cefalea. Ledipasvir es un inhibidor del transportador P-gp y del BCRP (breast cancer resistance protein) y puede aumentar la absorción intestinal de los substratos coadministrados para estos transportadores. Se recomienda separar por 4 horas la administración de antiácidos y no administrar con carbamacepina, fenitoína, fenobarbital, u oxcarbacepina; rifabutina, rifapentina o rifampicina; hipérico o rosuvastatina. La combinación ledipasvir/sofosbuvir puede aumentar las concentraciones del tenofovir por lo tanto se recomienda monitorear la toxicidad del tenofovir cuando se coadministran efavirenz, emtricitabina, inhibidor proteasa de HIV/ritonavir; no se recomienda la coadministración con elvitegravir, cobicistat, emtricitabina [9]. El simeprevir (SMV) debe administrase en una dosis de 150 mg por día (una cápsula). No hay una dosis recomendada en los pacientes con cirrosis con score de Child-Pugh B o C, debido a una mayor exposición al SMV (especialmente en los pacientes con score de Child-Pugh C) que podría asociarse con mayor tasa de eventos adversos. Los efectos adversos más comunes (>20%) cuando se administra con PEG IFN/ribavirina son rash (incluyendo fotosensibilidad), prurito y nausea. Dado que el SMV es un inhibidor de los transportadores OATP1B1 y MRP2, puede observarse hasta en un 10% de los casos hiperbilirrubinemia leve y transitoria. No se recomienda la administración con inductores o inhibidores moderados o potentes del citocromo P450 3A (CYP3A) ya que puede ocasionar disminuciones o aumentos en la exposición al fármaco, respectivamente. Está contraindicado el uso concomitante con SMV de: anticonvulsivantes (carbamacepina, oxcarbacepina, fenobarbital, fenitoína), antibióticos (eritromicina, claritromicina, telitromicina, rifampicina, rifabutina, rifapentina), antifúngicos administrados sistémicamente 7 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (itraconazol, ketoconazol, posaconazol, fluconazol, voriconazol), dexametasona administrada sistémicamente, cisaprida, hierbas (silimarina, hipérico) y algunas drogas anti-retrovirales, incluyendo regímenes basados en cobicistat, efavirenz, delavirdina, etravirina, nevirapina, ritonavir, y cualquier inhibidor proteasa de HIV, asociado o no con ritonavir. Los pacientes tratados con SMV pueden recibir con seguridad raltegravir, maraviroc, rilpivirina, tenofovir, emtricitabina, lamivudina, y abacavir. Puede ser necesario ajustar la dosis cuando se administra con algunos antiarrítmicos, warfarina, bloqueantes cálcicos y sedantes/ansiolíticos. No se requiere ajuste de dosis cuando se combina con inmunosupresores como ciclosporina y tacrolimus [3-5,10]. El daclatasvir (DCV) debe administrase en una dosis de 60 mg día (una tableta). No se requiere el ajuste de dosis en los pacientes con cirrosis con score Child-Pugh B o C. Los eventos adversos más frecuentemente reportados fueron fatiga, cefalea y nausea. No hay muchos datos acerca de la interacción droga-droga del DCV. Es un sustrato del CYP34A y un sustrato e inhibidor de P-gp. Debe administrase en una dosis de 30 mg por día en los pacientes HIV recibiendo tratamiento con atazanavir/ritonavir y en una dosis de 90 mg en aquellos que reciben efavirenz. No se requiere ajuste de dosis cuando se combina con inmunosupresores como ciclosporina y tacrolimus [3-5,11]. Otro posible tratamiento consiste en la combinación de 3 antivirales que a su vez puede usarse con o sin ribavirina. Son estos el paritaprevir (antes llamado ABT450) es un inhibidor de proteasas que se administra en una dosis de 150 mg por día co-formulado con una dosis de 100 mg de ritonavir. A su vez se agrega en un mismo comprimido un segundo antiviral, ombitasvir (antes llamado ABT267), que es un inhibidor de la polimerasa NS5A que se administra en una dosis de 25 mg por día. Cada comprimido contiene paritaprevir, ritonavir, ombitasvir 75/50/12.5 mg y se administran 2 juntos a la mañana. El tercer antiviral es el dasabuvir (antes llamado ABT333) que es un inhibidor no nucleósido de la polimerasa NS5B que se administra en una dosis de 250 mg dos veces por día [3, 12]. No se requiere el ajuste de dosis en los pacientes con cirrosis con score Child-Pugh A. No está recomendado su uso en los pacientes con score Child-Pugh B y está contraindicado su uso en los pacientes con score Child-Pugh C. No se requiere el ajuste de dosis en los pacientes con deterioro de la función renal. Los efectos adversos más comunes de esta combinación son fatiga, nauseas, prurito, insomnio y astenia. Cuando se lo administra sin ribavirina los efectos adversos más comunes son nauseas, prurito e insomnio [3,12]. Dado que esta combinación tiene varias interacciones medicamentosas se recomienda consultar el prospecto o las bases de datos sobre interacciones droga-droga antes de iniciar su uso. Está contraindicado su uso con drogas cuyo clearance sea altamente dependiente del CYP3A, que sean potentes inductores de CYP3A y CYP2C8, o que sean potentes inhibidores del CYP2C8. Antes de iniciar su uso se deben discontinuar los anticonceptivos que contengan etinil estradiol [3,12]. 8 Actualización de las Recomendaciones para el Tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Nuevos esquemas de tratamiento La decisión del esquema de tratamiento a elegir va a depender de 3 factores: • Genotipo y subtipo del virus HCV del paciente • Severidad de la enfermedad hepática • Si es naïve o ha sido previamente tratado • Si es intolerante o no elegible para IFN. Estas situaciones caracterizan la no elegibilidad para IFN: – Enfermedades autoinmunes – Enfermedad hepática descompensada – Hipersensibilidad a PEG IFN – Trastorno psiquiátrico, pulmonar o cardíaco severos – Retinopatías severas – Post trasplante de riñón, corazón, pulmón – Neutropenia (neutrófilos <1500 cels/mm3), trombocitopenia (plaquetas <90.000 cels/mm3), y/o anemia (hemoglobina < 10 mg/dl) Tratamiento HCV genotipo 1 naïve o con recaída al tratamiento con PEG IFN/RBV Con la disponibilidad de las nuevas drogas habrá diferentes opciones de tratamiento en los pacientes infectados con el genotipo 1 naïve de tratamiento, incluyendo esquemas con o sin PEG IFN (Tabla 2). Dentro de los esquemas con PEG IFN la triple combinación de PEG IFN/RBV con sofosbuvir aparece como la más eficaz y fácil de usar, en tanto la combinación de sofosbuvir y ledipasvir, y paritaprevir/ritonavir, ombitasvir y dasabuvir con o sin ribavirina aparecen como las más atractivas dentro de los esquemas libres de IFN. La combinación de sofosbuvir y simeprevir con o sin ribavirina y la combinación de sofosbuvir y daclatasvir con o sin ribavirina son alternativas dentro de los esquemas libres de PEG IFN. La combinación de sofosbuvir y ribavirina es subóptima y debe reservarse para los casos sin otra alternativa terapéutica. La AASLD considera que telaprevir o boceprevir no deben ser utilizados en ninguna circunstancia [3]. La EASL, la ALEH y la AAEEH consideramos que este esquema puede seguir empleándose hasta contar con una alternativa terapéutica [1,2,4,5]. Recomendaciones • PEG IFN-α semanal, ribavirina en dosis ajustada al peso (1000 o 1200 mg/día en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente), y sofosbuvir (400 mg/día) por 12 semanas (A1). Esta combinación es la primera opción en pacientes elegibles para recibir combinaciones basadas en PEG IFN. Este tratamiento se evaluó en el estudio de fase III NEUTRINO donde se trataron solo pacientes naïve [13]. La tasa global de RVS fue 89% (259/291), 92% (207/225) para el subtipo 1a y 82% (54/66) para el subtipo 1b. Los pacientes cirróticos presentaron una menor tasa 9 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado de RVS que los no cirróticos (80% vs. 92%, respectivamente). No hay datos con este régimen en pacientes no respondedores ni en coinfectados con HIV. • PEG IFN-α semanal, ribavirina en dosis ajustada al peso (1000 o 1200 mg/día en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente), y simeprevir (150 mg/día) por 12 semanas (A1). • Esta combinación no se recomienda en pacientes infectados con el subtipo 1a portadores de la mutación Q80K en la proteasa NS3 (A2). • El simeprevir se administra en las primeras 12 semanas en combinación con PEG IFN-α y ribavirina, seguidas de otras 12 semanas de PEG IFN-α y ribavirina tanto en pacientes naïve como con recaída previa, incluyendo a los pacientes cirróticos (B1). • Los niveles de HCV deben monitorearse durante el tratamiento. El tratamiento debe suspenderse si los niveles de HCV RNA son ≥25 UI/ml en las semanas 4, 12 o 24 de tratamiento (A2) Esta combinación fue evaluada en pacientes naïve en los estudios de fase III QUEST-1 y QUEST-2 . La tasa de RVS global fue de 80% (210/264) y 81% (209/257), respectivamente. En un análisis de ambos estudios la tasa de RVS en los pacientes infectados con el subtipo 1b fue del 85% (228/267), similar a la de los infectados por el subtipo 1a sin la mutación Q80K en la proteasa NS3: 84% (138/165). En cambio, en portadores de la mutación, la RVS fue solo del 58% (49/84). Según el nivel de fibrosis, la RVS fue 84% (317/378) en los pacientes con un score de METAVIR F0-F2, 73% (60/82) en los pacientes con un score de F3, y 60% (29/48) en los pacientes con un score de F4 (cirrosis). En la rama de tratamiento por 24 semanas, aquellos pacientes con HCV RNA no detectable en la semana 4 obtuvieron una RVS superior comparados con los pacientes con HCV RNA detectable, 93% vs. 69%, respectivamente [14,15]. En los pacientes con recaída al tratamiento previo con PEG IFN/RBV y tratados con este esquema, la tasa de RVS fue de 86% (128/149) en los pacientes con subtipo 1b y de 70% (78/111) en los pacientes con subtipo 1a, incluyendo 78% sin y 47% con la mutación Q80K detectable, respectivamente [16]. [14,15] En pacientes naïve coinfectados con HIV, en el estudio C212 la tasa de RVS fue de 79% (42/53) . En el mismo estudio, en los pacientes con recaída al tratamiento previo con PEG IFN/RBV y tratados con este esquema, la tasa de RVS fue de 87% (13/15) [17]. [16] • Los pacientes infectados con el genotipo 1, subtipo 1b pueden ser tratados con la combinación PEG IFN-α semanal, ribavirina ajustada al peso (1000 o 1200 mg/ día en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente), y daclatasvir (60 mg/día) por 24 semanas (B1) • Esta combinación no debe usarse en pacientes infectados con el genotipo 1, subtipo 1a, dados los resultados preliminares disponibles, a la espera de resultados de grandes estudios que se encuentran en marcha (B1) • El daclatasvir se administra por 12 semanas en combinación con PEG IFN-α y ribavirina. El daclatasvir debe continuarse en combinación con PEG IFN-α y ribavirina por otras 12 semanas (duración total 24 semanas) en pacientes que no logren un nivel de HCV RNA <25 UI/ml en la semana 4 y no detectable en la semana 10. La combinación PEG IFN-α y ribavirina debe continuarse sola entre las semanas 12 y 24 (duración total 24 semanas) en pacientes que logren un nivel de HCV RNA <25 UI/ml en la semana 4 y no detectable en la semana 10 (B2) 10 Actualización de las Recomendaciones para el Tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Si bien esta combinación es teóricamente efectiva, hay pocos datos disponibles. En el estudio fase IIb COMMAND- 1 la tasa de RVS en los pacientes naïve fue de 87% (27/31) en aquellos infectados con el subtipo 1b y de solo 58% (66/113) en los infectados con el subtipo 1a [18]. • Los pacientes infectados con el genotipo 1, especialmente aquellos que sean intolerantes o no elegibles para un tratamiento con PEG IFN, pueden tratarse con una combinación libre de interferón. Una opción recomendable es sofosbuvir (400 mg/día) combinado con simeprevir (150 mg/día) por 12 semanas (B1) • Los resultados preliminares no muestran beneficios al agregar ribavirina a este régimen. Sin embargo esta puede agregarse, en pacientes con malos predictores de respuesta al tratamiento anti-HCV, especialmente no respondedores a tratamientos previos y/o pacientes con cirrosis (B1). La recomendación de este esquema se basa en los resultados del estudio fase IIb COSMOS [19]. El estudio evaluó 2 cohortes: pacientes no respondedores nulos a PEG IFN/RBV con scores de METAVIR F0-F2 (cohorte 1) y pacientes no respondedores nulos y naïve con scores de METAVIR F3F4 (cohorte 2). En la cohorte 1, 80 pacientes recibieron tratamiento por 12 o 24 semanas con o sin RBV. Las tasas de RVS en la cohorte 1 fueron 96% (26/27) y 93% (13/14) para las 12 semanas de tratamiento con o sin RBV, respectivamente, y 79% (19/24) y 93% (14/15) para las 24 semanas de tratamiento con o sin RBV, respectivamente. En la cohorte 2, 87 pacientes recibieron tratamiento por 12 o 24 semanas con o sin RBV. Las tasas de RVS en la cohorte 2 fueron 93% (25/27) y 93% (13/14) para las 12 semanas de tratamiento con o sin RBV, respectivamente, y 93% (28/30) y 100% (16/16) para las 24 semanas de tratamiento con o sin RBV, respectivamente. Analizando las 2 cohortes, la tasa de RVS fue de 95% (37/39) en pacientes naïve y de 97% (115/119) en no respondedores (scores de METAVIR F0–F4). Ninguno de los pacientes experimento una recaída virológica. Los 3 pacientes con falla virológica en la cohorte 1 presentaban la mutación Q80K. A pesar de eso 24/28 de esos pacientes en la cohorte 1, y 10/11 en la cohorte 2 alcanzaron una RVS [19]. No hay una recomendación acerca de investigar la presencia de esta mutación antes de iniciar tratamiento con esta combinación o si estos pacientes se beneficiarían con el uso de RBV o si deben utilizar otra combinación. Dado que es un estudio con un número limitado de pacientes incluidos, deben monitorearse cuidadosamente la aparición de efectos adversos con el uso de esta combinación. • Los pacientes infectados con el genotipo 1, especialmente aquellos que sean intolerantes o no elegibles para un tratamiento con PEG IFN, pueden tratarse con una combinación libre de interferón. Una alternativa es sofosbuvir (400 mg/día) combinado con ribavirina ajustada al peso (1000 o 1200/día mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) por 24 semanas (B2) • Esta combinación debe utilizarse solo cuando no hay otra opción disponible de tratamiento libre de interferón (B2) Esta combinación ha mostrado resultados sub-óptimos en pacientes infectados con el genotipo 1. En el estudio de fase IIb ELECTRON, la tasa de RVS en pacientes naïve fue de 84% (21/25) y de solo 10% (1/10) en pacientes no respondedores luego de 12 semanas de tratamiento [20] . En el estudio de fase IIb SPARE, en pacientes naïve con malos predictores de respuesta al tratamiento, la tasa de RVS fue de 68% (17/25) en los pacientes tratados con RBV ajustada al peso y de 48% (12/25) en los pacientes que recibieron dosis bajas de RBV por 24 semanas [21]. En el estudio QUANTUM, los pacientes tratados por 12 o 24 semanas obtuvieron una RVS de 47% a 53% [22]. En el estudio de fase III PHOTON-1, los pacientes co-infectados con HIV naïve y no respondedores alcanzaron una RVS de 75% (85/114) [23]. 11 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado • Los pacientes infectados con el genotipo 1, especialmente aquellos que sean intolerantes o no elegibles para un tratamiento con PEG IFN, pueden tratarse con una combinación libre de interferón. Otra alternativa es sofosbuvir (400 mg/ día) combinado con daclatasvir (60 mg/día) por 12 semanas en pacientes naïve (B1) • Los resultados preliminares no muestran beneficios al agregar ribavirina a este régimen. Sin embargo puede considerarse agregar ribavirina ajustada al peso (1000 o 1200 mg/día en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) en pacientes con factores predictores de mala respuesta al tratamiento anti-HCV, especialmente no respondedores a tratamientos previos y/o pacientes con cirrosis (B1) Esta combinación fue evaluada en el estudio de fase IIb A1444040 [24]. En pacientes naïve la tasa de RVS fue de 100% (14/14 y 15/15, con y sin ribavirina, respectivamente), y en pacientes no respondedores a PEG IFN/RBV con o sin BOC o TVR fue de 100% (21/21) y 95% (19/21), respectivamente. En pacientes naïve tratados por 12 semanas sin ribavirina, la tasa de RVS fue de 98% (40/41, este paciente no respondedor abandono el estudio) [24]. Dado que es un estudio con un número limitado de pacientes incluidos, deben monitorearse cuidadosamente la aparición de efectos adversos con el uso de esta combinación. • Los pacientes infectados con el genotipo 1, especialmente aquellos que sean intolerantes o no elegibles para un tratamiento con PEG IFN o RBV, pueden tratarse con una combinación libre de interferón y libre de RBV. Una opción disponible es la combinación en una tableta diaria de sofosbuvir (400 mg) y ledipasvir (90 mg) por 12 semanas (B1). Esta combinación fue evaluada en varios estudios. En el estudio abierto de fase III ION-3 se incluyeron pacientes naïve no cirróticos que fueron tratados con ledipasvir-sofosbuvir por 8 semanas, ledipasvir-sofosbuvir combinados con RBV por 8 semanas, y ledipasvir-sofosbuvir por 12 semanas [25]. Las tasas de RVS fueron 94%, 93% y 95%, respectivamente. El agregado de RBV no cambia la tasa de RVS y se considera que los pacientes no cirróticos con niveles de HCV RNA basal < 6.000.000 UI/ml podrían recibir 8 semanas de tratamiento. En el estudio abierto de fase III ION-1 se incluyeron pacientes naïve que fueron tratados con ledipasvir-sofosbuvir por 12 semanas, ledipasvir-sofosbuvir combinados con RBV por 12 semanas, ledipasvir-sofosbuvir por 24 semanas, y ledipasvir-sofosbuvir combinados con RBV por 24 semanas [25]. Las tasas de RVS fueron 99%, 97%, 98% y 99%, respectivamente. Las tasas de RVS en los 4 grupos fueron de 94 a 100% en los pacientes con cirrosis, 97 a 99% en los pacientes infectados con subtipo 1a y 97 a 99% en los pacientes con IL28B no CC [26]. •Paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg)/ombitasvir (25 mg) en dosis fijas combinadas asociado a dasabuvir (250 mg) dos veces por día y ribavirina en dosis ajustada al peso (1000 o 1200 mg/día en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) por 12 semanas (sin cirrosis) o 24 semanas (cirrosis compensada) en pacientes naïve con infección por genotipo 1a. (A1) •Paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg)/ombitasvir (25 mg) en dosis fijas combinadas asociado a dasabuvir (250 mg) dos veces por día por 12 semanas en pacientes naïve con infección por genotipo 1b. (A1) Se recomienda usar ribavirina en dosis ajustada al peso (1000 o 1200 mg/día en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) en pacientes con cirrosis compensada. (A1) 12 Actualización de las Recomendaciones para el Tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C La combinación paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir y ribavirina se encuentra dentro de las primeras opciones en el tratamiento de los pacientes infectados con el genotipo 1 y fue evaluada en 3 estudios. En el estudio SAPPHIRE-I se obtuvo una RVS del 95.3% en pacientes naïve con infección por genotipo 1a [27]. En el estudio PEARL-IV la tasa de RVS fue del 97% con RBV y del 90% sin RBV, por esto se recomienda el uso de RBV en los pacientes con subtipo 1a [28]. En el estudio TURQUOISE-II, los pacientes cirróticos tratados por 12 semanas lograron una RVS del 89% y los tratados por 24 semanas del 95% [29]. En el estudio SAPPHIRE-I se obtuvo una RVS del 98% en pacientes naïve con infección por genotipo 1b [27]. En el estudio PEARL-III la tasa de RVS fue del 99% con RBV y sin RBV, por esto se recomienda un esquema libre de RBV en los pacientes con subtipo 1b no cirróticos [28]. En el estudio TURQUOISE-II, los pacientes cirróticos tratados con la combinación con RBV por 12 semanas lograron una RVS del 98% y los tratados por 24 semanas del 100% [29]. El estudio TURQUOISE-III evaluará la posibilidad de prescindir de RBV en pacientes cirróticos, hasta contar con esa evidencia se recomienda su uso en esta población. • PEG/RBV con o sin telaprevir o boceprevir por 24 a 48 semanas, duración de la terapia guiada según la respuesta (TGR) (A2) Estos tratamientos han sido extensamente discutidos previamente [1,2]. Actualmente se considera que estos esquemas son inferiores que los esquemas descriptos en esta guía. Los esquemas de triple terapia con boceprevir y telaprevir se asocian con altas tasas de eventos adversos serios (p ej, anemia y rash), son tratamientos de larga duración, con numerosas interacciones drogadroga, gran cantidad de píldoras que deben tomarse combinadas con distintos alimentos, dosificación tres veces en el día, requerimiento de monitoreo intensivo y complejas reglas de suspensión del tratamiento según la respuesta virológica. La AASLD considera que estos tratamiento NO deben seguir utilizándose. La AAEEH, al igual que EASL y ALEH, considera que si bien hay tratamiento mejores en cuanto a efectividad y seguridad estos pueden seguir usándose donde no se encuentren disponibles los nuevos tratamientos. A medida que estos sean aprobados, los primeros esquemas de doble y triple terapia serán definitivamente dejados de lado. Tratamiento HCV genotipo 1 no respondedores al tratamiento con PEG IFN RBV con o sin telaprevir o boceprevir En esta sección se presentan los tratamientos para los pacientes que han fallado a un tratamiento previo (Tabla 3). La respuestas en los pacientes con recaída (aquellos que alcanzaron niveles no detectables de HCV RNA durante el tratamiento y que reapareció luego de la suspensión del mismo) presentan respuesta similar a la de los pacientes naïve presentados en la sección anterior. La respuesta en los no respondedores previos es menor, incluyendo respondedores nulos (aquellos en que los niveles de HCV RNA disminuyen menos de 2 log10 UI/mL para la semana 12 durante el tratamiento previo) y respondedores parciales (aquellos en que los niveles de HCV RNA disminuyen más de 2 log10 UI/mL para la semana 12, pero persiste detectable en la semana 24 o al final del tratamiento). En esta sección se asume que la decisión de tratar ha sido tomada y se recomiendan las mejores opciones disponibles. En algunos casos, en los pacientes con fibrosis leve (F 0-2), debe considerarse posponer el tratamiento hasta la aprobación de nuevas drogas que sean más efectivas, pangenotípicas y en combinaciones libres de IFN. 13 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado Recomendaciones • El tratamiento recomendado para los pacientes no respondedores a PEG/RBV (sin un inhibidor de proteasa) es sofosbuvir (400 mg/día) combinado con simeprevir (150 mg/día) con o sin ribavirina ajustada al peso (1000 o 1200 mg/día en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) por 12 semanas, independiente del subtipo o de la elegibilidad a IFN (B2a). • El tratamiento recomendado para los pacientes no respondedores a PEG/RBV con un inhibidor de proteasa es sofosbuvir (400 mg/día) por 12 semanas combinado con PEG IFN-α semanal y ribavirina ajustada al peso (1000 o 1200 mg/día en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) por 12 a 24 semanas, independiente del subtipo (C2b). La recomendación de este esquema se basa en los resultados del estudio fase IIb COSMOS [19]. El estudio evaluó 2 cohortes: pacientes no respondedores nulos a PEG IFN/RBV con scores de METAVIR F0-F2 (cohorte 1) y pacientes no respondedores nulos y naïve con scores de METAVIR F3-F4 (cohorte 2). Estos pacientes recibieron tratamiento con sofosbuvir (400 mg/día) combinado con simeprevir (150 mg/día) con o sin ribavirina ajustada al peso (1000 o 1200 mg/día en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) por 12 a 24 semanas. La tasa de RVS en los 80 pacientes respondedores nulos con score de METAVIR F0-2 fue de 79% a 96% (79%-96% en las ramas con RBV y 93% en las ramas sin RBV). La tasa de RVS en los 47 pacientes respondedores nulos con score de METAVIR F3-4 fue de 93% en las ramas con RBV y 100% en las ramas sin RBV. Excluyendo las fallas virológicas, los pacientes con genotipo 1a con la mutación Q80K tuvieron una leve menor respuesta numérica (F0-2: RVS12=89% [n=27]; F3-4: RVS 12=91% [n=11]) que los pacientes con genotipo 1a sin la mutación Q80K y que aquellos con genotipo 1b (F0-2: RVS12 100%, n=47; F3-4: RVS 12=100% [n=29]) [19]. • Un tratamiento alternativo para los pacientes no respondedores a PEG/RBV (con o sin un inhibidor de proteasa) elegible para recibir IFN es sofosbuvir (400 mg/ día) por 12 semanas combinado con PEG IFN-α semanal y ribavirina ajustada al peso (1000 o 1200 mg/día en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) por 12 a 24 semanas, independiente del subtipo (C2b). • Un tratamiento alternativo para los pacientes no respondedores a PEG/RBV (con o sin un inhibidor de proteasa) no elegible para recibir IFN es sofosbuvir (400 mg/día) combinado con ribavirina ajustada al peso (1000 o 1200 mg/día en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) , por 24 semanas independiente del subtipo (C2b). Este tratamiento se evaluó en el estudio de fase III NEUTRINO donde se trataron solo pacientes naïve [13]. La tasa global de RVS fue 89% (259/291), 92% (207/225) para el subtipo 1a y 82% (54/66) para el subtipo 1b. Los pacientes cirróticos presentaron una menor tasa de RVS que los no cirróticos (80% vs. 92%, respectivamente). No e incluyeron en este estudio pacientes no respondedores a PEG IFN/RBV con o sin un inhibidor de proteasa. No hay datos disponibles para estimar la respuesta en pacientes tratados previamente con un inhibidor de proteasa. Sin embargo, en pacientes tratados previamente con PEG/RBV, la FDA estimó que la respuesta sería similar a la obtenida en el estudio NEUTRINO en lo pacientes con pobres predictores de respuesta al tratamiento basado en IFN [30]. En este estudio la RVS en pacientes con IL28B no CC, niveles de HCV RNA basales elevados y METAVIR F3-4 fue de 71% [8]. En un estudio multicéntrico prospectivo que incluyó pacientes no respondedores con recurrencia HCV pos-trasplante hepático, la tasa de RVS al tratamiento con sofosbuvir (400 mg/día) combinado con dosis crecientes de RBV según el nivel de hemoglobina fue del 70% [31]. 14 Actualización de las Recomendaciones para el Tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C • Un tratamiento alternativo para los pacientes no respondedores a PEG/RBV (sin un inhibidor de proteasa) elegible para recibir IFN es simeprevir (150 mg/día) por 12 semanas combinado con PEG IFN-α semanal y ribavirina ajustada al peso (1000 o 1200 mg/día en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) por 48 semanas, independiente del subtipo. Los pacientes cirróticos que reciban simeprevir deben tener una enfermedad compensada (A2a). El uso de simeprevir combinado con PEG/RBV en pacientes no respondedores fue evaluado en el estudio fase 2b ASPIRE [32]. La tasa de RVS luego de 48 semanas de tratamiento fue de 65% en respondedores parciales y 53% en respondedores nulos. Los pacientes infectados con el subtipo 1a tuvieron una RVS inferior comparados con los infectados con el subtipo 1b (RVS: 47% vs 77% en pacientes con respuesta parcial y 41% vs 47% en pacientes respondedores nulos, respectivamente). Las tasas de RVS fueron las mismas independientemente de la presencia o no de la mutación Q80K. La tasa de RVS en pacientes con METAVIR F3-4 fue de 59% en pacientes con respuesta parcial y 35% en pacientes respondedores nulos [32]. En el estudio de fase III ATTAIN, la tasa de RVS fue de 69.7% (163/234) en pacientes con respuesta parcial y 43.6% (63/145) en pacientes respondedores nulos tratados con la combinación simeprevir + PEG IFN/RBV comparada con 68.5% (163/238) y 46.6% (67/146) en los mismos grupos tratados con telaprevir, respectivamente [33]. En el estudio C212 esta combinación usada en pacientes coinfectados con HIV no respondedores logro una RVS de 70% (7/10) en pacientes con respuesta parcial y 57% (16/28) en pacientes respondedores nulos [17]. • Los pacientes infectados con el genotipo 1 no respondedores a PEG/RBV (con o sin un inhibidor de proteasa), especialmente aquellos que sean intolerantes o no elegibles para un tratamiento con PEG IFN, pueden tratarse con una combinación libre de interferón. Otra alternativa es sofosbuvir (400 mg/día) combinado con daclatasvir (60 mg/día) por 24 semanas (B1) • Los resultados preliminares no muestran beneficios al agregar ribavirina a este régimen. Sin embargo puede considerarse agregar ribavirina ajustada al peso (1000 o 1200 mg/día en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) en pacientes malos predictores de respuesta al tratamiento anti-HCV, especialmente no respondedores a tratamientos previos y/o pacientes con cirrosis (B1) En pacientes no respondedores a PEG IFN/RBV, combinados con telaprevir o boceprevir, el tratamiento por 24 semanas con la combinación of sofosbuvir y daclatasvir logro una tasa de RVS de 100% (21/21) y 95% (19/21) con y sin ribavirina, respectivamente [24]. • Los pacientes infectados con el genotipo 1 no respondedores a PEG/RBV (con o sin un inhibidor de proteasa), especialmente aquellos que sean intolerantes o no elegibles para un tratamiento con PEG IFN o RBV, pueden tratarse con una combinación libre de interferón y libre de RBV: una tableta diaria de sofosbuvir (400 mg) y ledipasvir (90 mg) por 12 semanas en pacientes no cirróticos y 24 semanas en pacientes cirróticos es una de las primeras elecciones en estos pacientes (B1). Esta combinación fue evaluada en el estudio de fase III ION-2 [34]. Se trataron pacientes no respondedores a PEG/RBV (con o sin un inhibidor de proteasa) con ledipasvir y sofosbuvir por 12 semanas, ledipasvir y sofosbuvir + ribavirina por 12 semanas, ledipasvir y sofosbuvir por 24 semanas, o ledipasvir y sofosbuvir + ribavirina por 24 semanas. La tasa de RVS fue 94% 15 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (102/109), 96% (107/111), 99% (108/109) y 99% (110/111) en cada grupo respectivamente. El agregado de RBV no influye en la tasa de RVS de la combinación ledipasvir y sofosbuvir. En las ramas ledipasvir y sofosbuvir por 12 y 24 semanas las tasas de RVS en cada subgrupo fueron: cirróticos, 86% (19/22) y 100% (22/22); no respondedores a PEG IFN/RBV, 93% (40/43) y 100% (58/58); no respondedores a PEG IFN/RBV combinados con un IP, 94% (62/66) y 98% (49/50); pacientes con recaída, 95% (57/60) y 100% (60/60); y no respondedores, 92% (45/49) y 98% (48/49), respectivamente [34]. •Paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg)/ombitasvir (25 mg) en dosis fijas combinadas asociado a dasabuvir (250 mg) dos veces por día y ribavirina en dosis ajustada al peso (1000 o 1200 mg/día en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) por 12 semanas (sin cirrosis) en pacientes no respondedores a PEG IFN/ RBV con infección por genotipo 1a. (A1) •Paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg)/ombitasvir (25 mg) en dosis fijas combinadas asociado a dasabuvir (250 mg) dos veces por día por 12 semanas (sin cirrosis) en pacientes no respondedores a PEG IFN/RBV con infección por genotipo 1b. (A1) •Paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg)/ombitasvir (25 mg) en dosis fijas combinadas asociado a dasabuvir (250 mg) dos veces por día y ribavirina en dosis ajustada al peso (1000 o 1200 mg/día en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) por 24 semanas (cirrosis compensada) en pacientes no respondedores a PEG IFN/RBV con infección por genotipo 1a y por 12 semanas (cirrosis compensada) en pacientes no respondedores a PEG IFN/RBV con infección por genotipo 1b. (A1) Esta combinación se encuentra entre las primeras opciones en el tratamiento de los pacientes infectados con el genotipo 1 no respondedores a PEG IFN/RBV. El uso de ribavirina y la duración del tratamiento dependen del subtipo del genotipo, de la presencia de cirrosis y del antecedente de un tratamiento previo con PEG IFN/RBV. No puede usarse en pacientes que hayan recibido tratamiento combinado con un inhibidor de proteasas. El tratamiento combinado asociado a RBV en pacientes no respondedores fue evaluado en el estudio SAPPHIRE-II [35]. En pacientes no cirróticos tratados por 12 semanas la tasa de RVS global fue 96.3%. En al análisis por subgrupos la tasa de RVS fue genotipo 1a, 96.0%; genotipo 1b, 96.7%; respondedores con recaída 95.3%; respondedores parciales 100%; y respondedores nulos 95.2%. En el estudio PEARL-II, la tasa de RVS en pacientes no respondedores genotipo 1b fue de 100% en la rama sin RBV y de 96.6% en la rama con RBV [36], avalando el tratamiento libre de RBV en este subgrupo. En el estudio TURQUOISE-II, los pacientes no respondedores con cirrosis compensada tratados con RBV tuvieron una tasa de RVS de 90.2% con 12 semanas y de 96.9% con 24 semanas de tratamiento [29]. En el análisis multivariado de regresión logística, los pacientes con menor tasa de RVS con 12 semanas de tratamiento fueron los respondedores nulos y los infectados por subtipo 1a; por esto deben ser tratados por 24 semanas aquellos infectados por el subtipo 1a. 16 Actualización de las Recomendaciones para el Tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Tratamiento HCV genotipo 1 no respondedores al tratamiento con sofosbuvir, simeprevir y/o daclatasvir Actualmente carecemos de datos sobre el tratamiento en pacientes que no alcanzaron una RVS con sofosbuvir, simeprevir y/o daclatasvir. No se hallaron RAVs asociadas al uso de sofosbuvir en los pacientes con falla al tratamiento. En cambio si se encontraron mutaciones en regiones de la proteasa NS3 y en la NS5A en pacientes tratados con simeprevir o daclatasvir, respectivamente. Las RAVs resistentes a los inhibidores de proteasas disminuyen progresivamente y desaparecen en un lapso de algunos meses hasta 2 años después de finalizado el tratamiento. Por el contrario, los virus resistentes a los inhibidores de NS5A permanecen por años luego de suspendido el tratamiento [37-40]. Se desconoce el beneficio de determinar la presencia de estas RAVs antes de iniciar un re-tratamiento, y si la decisión del tratamiento debe basarse en este resultado. Empíricamente, un paciente que falló a un esquema con sofosbuvir como único AAD podría recibir tratamiento con la combinación de sofosbuvir y simeprevir, o la combinación de simeprevir y daclatasvir; un paciente que fallo a un esquema con simeprevir como único AAD podría recibir tratamiento con la combinación de sofosbuvir y daclatasvir; finalmente, un paciente que fallo a un esquema con daclatasvir como único AAD podría recibir tratamiento con la combinación de sofosbuvir y simeprevir. Un paciente que falló a un esquema con sofosbuvir y simeprevir podría re-tratarse con una combinación de sofosbuvir y daclatasvir, mientras que un paciente que falló a un esquema con sofosbuvir y daclatasvir podría re-tratarse con una combinación de sofosbuvir y simeprevir. Ninguna de estas opciones ha sido evaluada en estudios clínicos de investigación. La otra opción, de ser posible, es esperar que aparezcan otras alternativas terapéuticas que se encuentran en desarrollo. Tratamiento HCV genotipo 2 naïve o tratados previamente con PEG IFN/RBV, con o sin cirrosis compensada La mejor opción de tratamiento para pacientes infectados por el genotipo 2 del HCV es la combinación de sofosbuvir y ribavirina. Recomendaciones Genotipo 2, opción 1 • Los pacientes infectados con el genotipo 2, deben ser tratados con ribavirina, ajustada al peso (1000 ó 1200 mg en pacientes de <75 kg o ≥ 75 kg, respectivamente), y sofosbuvir /día (400 mg) por 12 semanas (A1) • El tratamiento debe ser extendido a 16 o 20 semanas en pacientes con cirrosis, especialmente si fueron tratados previamente (B1) La recomendación de estos esquemas se basa en los resultados de los estudios Fase III que han sido publicados. El estudio FISSION en pacientes naïve durante 12 semanas [12], la RVS alcanzada fue del 95% (69/73). El porcentaje de respuesta fue mejor en pacientes sin cirrosis (97%) que en pacientes cirróticos (83%). El estudio POSITRON incluía pacientes considerados inelegibles o intolerantes a IFN, que fueron tratados durante 12 semanas con sofosbuvir y ribavirina [41]. La RVS lograda fue del 93% (101/109). Al comparar las 12 y 16 semanas de tratamiento durante el estudio FUSION [42], la RVS fue del 82% (32/39) y del 89% (31/35) de los casos respectivamente. La RVS en pacientes con cirrosis fue del 60% (6/10) y 78% (7/9) respectivamente. Esto indica que los pacientes con cirrosis pueden beneficiarse al extender el tratamiento por 12 sema- 17 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado nas. En el estudio VALENCE [43], la RVS luego de 12 semanas de tratamiento fue del 97% (29/30) en pacientes no cirróticos naïve, del 100% (2/2) en pacientes cirróticos naïve, del 91% (30/33) en pacientes no cirróticos tratados previamente, y de 88% (7/8) en cirróticos tratados previamente. La combinación de sofosbuvir y ribavirina fue bien tolerada. No se observaron repiques virológicos en pacientes con buena adherencia al tratamiento, y las fallas en alcanzar una RVS no estuvieron asociadas a variantes resistentes. Genotipo 2, Opción 2 • Alternativamente, los pacientes cirróticos y/o tratados previamente pueden ser tratados con PEG-IFN-α semanal, RBV ajustada al peso (1000 ó 1200 mg en pacientes de <75 o ≥ 75 kg, respectivamente) y sofosbuvir diario (400 mg) por 12 semanas (Recomendación B1) En el estudio LONESTAR-2 Fase IIb [44], los pacientes recibieron 12 semanas de PEG IFN, ribavirina y sofosbuvir, con una RVS del 96%. Ver tabla 4 Tratamiento HCV genotipo 3 naïve o tratados previamente con PEG IFN/RBV, con o sin cirrosis compensada Al presente existen tres opciones de tratamiento para los pacientes infectados por el genotipo 3 del HCV. En base a la información sobre otros genotipos y a los resultados preliminares en un pequeño grupo de pacientes infectados por el genotipo 3, la triple combinación de PEG-IFN, RBV, y sofosbuvir (Opción 1) parece ser la más eficaz y de corta duración que la combinación de sofosbuvir y RBV (Opción 2), que no es del todo satisfactoria en pacientes con cirrosis y que han fallado previamente a IFN y RBV. Aunque con escasa información disponible, las combinaciones de sofosbuvir y daclatasvir o de sofosbuvir y ledipasvir, con o sin RBV, son opciones atractivas para pacientes con genotipo 3 (Opción 3). Recomendaciones Genotipo 3, Opción 1 • Los pacientes infectados por el genotipo 3 del HCV pueden ser tratados con una combinación semanal de PEG-IFN, ribavirina ajustada al peso de (1000 o 1200 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente), y una dosis diaria de sofosbuvir (400 mg) por 12 semanas. (Recomendación A2) Esta combinación ha sido evaluada en pacientes naïve no cirróticos infectados con el genotipo 3, logrando una RVS del 90% [45]. Otros datos con esta combinación, en pacientes con genotipo 3 se encuentran disponibles en el estudio LONESTAR-2 Fase IIb, en pacientes tratados previamente que alcanzaron una RVS del 83% (20/24), incluyendo 10/12 pacientes con cirrosis [46]. Estos datos avalan que esta combinación puede ser utilizada con seguridad en pacientes infectados con genotipo 3. Recientemente se han presentado nuevos datos (en forma de abstract) validando esta estrategia con mayor número de pacientes [48]. 18 Actualización de las Recomendaciones para el Tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Genotipo 3, Opción 2 Recomendaciones • Los pacientes infectados por el genotipo 3 de HCV pueden ser tratados con una dosis diaria de ribavirina ajustada al peso(1000 o 1200 mg en pacientes <75 kg ó ≥75 kg, respectivamente), y una dosis diaria de sofosbuvir (400 mg) durante 24 semanas (A2) • Esta terapia es subóptima en pacientes cirróticos que ya han sido tratados previamente, los mismos deberían ser tratados con una opción alternativa (A2) Estas recomendaciones se basan en el resultado de diferentes estudios. El estudio VALENCE evaluó la eficacia y seguridad de sofosbuvir (400 mg al día) más RBV durante 24 semanas en 250 pacientes naïve (42%) y (58%) sujetos tratados previamente con el genotipo 3 del HCV infección [45]. La RVS12 global fue del 84% y fue mayor en pacientes naïve que en los pacientes tratados previamente (93% vs 77%, respectivamente). Estos resultados sugieren que las tasas de respuesta más altas se pueden conseguir con una duración de 24 semanas de sofosbuvir más RBV que las reportados de 12 ó 16 semanas de duración de los estudios FISION [13] (12 semanas, RVS12: 63%), POSITRON, [41] (12 semanas, RVS12: 61%) y FUSION (12 semanas, RVS12: 30%, 16 semanas, RVS12: 62%) en G3 [42]. La mayor RVS con el tratamiento prolongado en pacientes naïve fue por una reducción en las tasas de recaída del 40% al 5%. En el sub-análisis las tasas de respuesta fueron igualmente altas en pacientes con (n = 45) y sin (n = 100) cirrosis (92% y 93%, respectivamente). Genotipo 3, Opción 3 Recomendaciones • Los pacientes infectados por el genotipo 3 pueden ser tratados con la combinación de sofosbuvir, en una dosis diaria de 400 mg y con una dosis diaria de daclatasvir de 60 mg durante 12 semanas en pacientes naïve y 24 semanas en pacientes tratados previamente (datos pendientes en cuanto al tratamiento de 12 semanas en pacientes tratados previamente) (B1) • Los resultados preliminares no indican un impacto significativo en el régimen al añadir ribavirina, sin embargo, al agregar dosis diarias de ribavirina ajustada al peso (1000 ó 1200 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) se debe tener en cuenta aquellos pacientes con indicadores de una baja respuesta a la terapia anti-HCV, en especial individuos no respondedores y/o pacientes con cirrosis (B1) • Los pacientes infectados por el genotipo 3 también se pueden beneficiar del tratamiento combinado de una tableta diaria de sofosbuvir (400 mg) y ledipasvir (90 mg) y una dosis diaria de ribavirina ajustada al peso(1000 o 1200 mg en pacientes <75 kg ó ≥75 kg, respectivamente) por 12 semanas (B1) Comentarios: La información disponible de tratamiento con la combinación de SOF y DCV en pacientes con genotipo 3 es escasa, sin embargo, DCV ha demostrado ser activo contra el G3 tanto in vitro como in vivo. En un estudio Fase llb con esta combinación durante 24 semanas [24], los niveles de RVS fueron del 89% (16/18) en pacientes cirróticos naïve. El agregado de RBV, no parece tener un impacto significativo en la RVS. 19 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado Los porcentajes de RVS en pacientes con genotipo 3 previamente tratados con cirrosis son aún desconocidos, la duración óptima y necesidad o no de RBV, no es clara. En tanto SOF y DCV son bien tolerados individualmente y ninguna advertencia de precaución se ha reportado en las pruebas de Fase II. Recientemente se presentaron los resultados del estudio de fase III ALLY 3, que evalúa la combinación SOF + DCV [47]. El tratamiento por 12 semanas se alcanzo una RVS 12 de 97% en naïve y 94% en previamente tratados sin cirrosis, mientras que en pacientes cirróticos fue de 58% en naïve y 69% en previamente tratados [47]. Se debe mantener un monitoreo estricto del tratamiento, debido a la ausencia de información sobre la seguridad de esta combinación. La misma estrategia se debe mantener si se utiliza la combinación de SOF y LDV, que fue evaluada en el estudio ELECTRON-2, en el cual se trataron pacientes naïve, 26 pacientes con triple esquema (LDV/SOF±RBV) lograron una RVS12 del 100% y 25 pacientes tratados sin RBV obtuvieron una RVS12 del 64%. En este estudio el agregado de RBV tuvo un impacto significativo en la RVS [48]. Las combinaciones fueron seguras y bien toleradas. Ver tabla 5. Tratamiento en pacientes con enfermedad hepática severa por HCV Cirrosis compensada El tratamiento es altamente recomendado en pacientes con cirrosis compensada con el objetivo de prevenir las complicaciones de la infección crónica por HCV, que ocurre en un porcentaje elevado en estos pacientes. De hecho, una gran cantidad de estudios y meta-análisis han demostrado que una RVS en pacientes con fibrosis avanzada se asocia a una disminución significativa de la incidencia de descompensación clínica y de HCC [49,50]. Sin embargo, los porcentajes de RVS son generalmente más bajos, incluso con las nuevas terapias en pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis, que en pacientes con fibrosis leve o moderada. Se debe extremar los cuidados en el monitoreo y manejo de los efectos colaterales en este grupo de pacientes, ya que se trata de adultos mayores con comorbilidades que reciben otras medicaciones, y además tienen una peor tolerancia que los pacientes con enfermedad hepática menos avanzada. En el caso de utilizar esquemas basados en PEG IFN +RBV combinados con BOC o TVR, deben tenerse en cuenta los predictores de complicaciones recientemente descriptos. Un recuento plaquetario <100.000/ mm3 o la presencia de niveles de albúmina <3.5 g/dl se asocian con un 4 a 7% de complicaciones severas. La presencia de ambas se asocia con un 44% de complicaciones severas [51]. En algunos casos una combinación de 12-24 semanas basado en IFN puede ser tolerada en pacientes con cirrosis compensada y buen funcionamiento hepático, por lo que estos pacientes pueden ser tratados con estas combinaciones, como fue recomendado previamente, de acuerdo a los genotipos. De cualquier manera, mientras emergen nuevos datos, el tratamiento libre de IFN es el recomendado en pacientes con cirrosis que no han tenido episodios de descompensación, por lo que se podría considerar posponer el tratamiento en estos pacientes. El IFN está contraindicado en la cirrosis descompensada. Estos pacientes son de alto riesgo y deben ser sometidos a un régimen óptimo de acuerdo al genotipo y libre de IFN, eventualmente, de ser factible, a través de programas de acceso expandido. Independientemente de la RVS, los pacientes con cirrosis deben estar bajo estrecha vigilancia por el posible desarrollo de HCC o hipertensión portal debido a que el riesgo de complicaciones disminuye, pero no es totalmente eliminado por la erradicación viral. 20 Actualización de las Recomendaciones para el Tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Recomendaciones • Los pacientes con cirrosis compensada por HCV, deben ser tratados en ausencia de contraindicaciones para evitar las complicaciones de corto y mediano plazo. (A1) • Antes de iniciar el tratamiento deben tenerse en cuenta los predictores de complicaciones con esquemas basados en PEG IFN + RBV + IP: niveles de albúmina y plaquetas (B1) • Los regímenes libres de IFN son los indicados en pacientes con cirrosis compensada (B1) • Si el paciente es elegible para IFN, el tratamiento basado en un AAD con PEGIFN y RBV se puede considerar en pacientes con cirrosis compensada, con buena reserva funcional hepática y sin citopenias, estos pacientes pueden ser tratados como se recomienda previamente de acuerdo al genotipo (B1) • Los pacientes con cirrosis deben someterse a una estrecha vigilancia por la posible aparición de HCC, independientemente de la RVS (A1) Pacientes con indicación de trasplante hepático El trasplante hepático (TH) es el tratamiento de elección para pacientes con enfermedad hepática terminal por HCV. Sin embargo, la recurrencia de hepatitis C en el injerto es universal post-trasplante lo que provoca una reducción de la sobrevida del injerto y frecuente necesidad de retrasplante [52]. Un reporte inicial sobre el uso combinado de SOF y RBV hasta el trasplante o por 48 semanas, suspendiendo el día del trasplante en pacientes infectados por los genotipos del 1 al 4 de HCV con HCC asociado [53], 41 pacientes (93%) llegaron con HCV RNA indetectable al momento del trasplante, de los cuales (64%), mantuvieron el HCV RNA indetectable luego de 12 semanas del trasplante, es decir, lograron una RVS sin recurrencia del HCV en el injerto. La duración del HCV RNA indetectable pre-trasplante fue el mejor indicador de respuesta (HCV RNA indetectable por más de 30 días seguidos). Aunque no hay información elaborada para otras combinaciones de drogas, es probable que agregando un segundo AAD, con o sin RBV, se lograría una prevención más eficaz para la recurrencia de HCV post-trasplante. Los pacientes con niveles bajos de MELD y HCC también podrían ser considerados para un régimen AAD de 12 semanas con IFN previo al trasplante. No es claro si los pacientes con cirrosis descompensada, que esperan un trasplante hepático (Child-Pugh B y C) deben ser tratados con los mismos regímenes no es claro, dada la escases de datos publicados o reportados. Las drogas antivirales de acción directa son iguales de efectivas contra el HCV; sin embargo, los pacientes con enfermedad hepática avanzada generalmente necesitan más tiempo y/o una supresión viral más potente para eliminar el HCV. Poco se sabe sobre la seguridad de la combinación de las diversas drogas, en pacientes con enfermedad descompensada. La farmacocinética de sofosbuvir y daclatasvir, no parece cambiar significativamente en pacientes con enfermedad hepática moderada a severa [54]. Las estrategias de tratamiento podrían estabilizar a un porcentaje de los pacientes, llevándolos a salir de la lista de espera o al trasplante con HCV RNA indetectable y niveles bajos de recurrencia post-trasplante. Otros pacientes pueden requerir tratamiento hasta el día del trasplante. Por consiguiente, la terapia antiviral está indicada en pacientes con reserva funcional hepática aceptable (Child-Pugh A) en los cuales la indicación para trasplantar es un HCC. A los pacientes con cirrosis Child-Pugh B o C; en espera de un trasplante se les puede ofrecer el tratamiento 21 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado antiviral sobre la base de decisiones individuales, en centros experimentados. En este grupo de pacientes el efecto de la erradicación viral en la función hepática y en la hipertensión portal permanece desconocido. Es posible que los pacientes con cirrosis descompensada que no se encuentran en lista de espera para trasplante, se puedan beneficiar de una combinación de tratamiento libre de IFN; sin embargo, la seguridad y eficacia de un régimen libre de IFN en pacientes con cirrosis descompensada, que no se encuentran en lista de espera, son desconocidas y el impacto en el índice de mortalidad en este grupo, al momento no ha sido establecido. Recomendaciones • En pacientes en lista de espera de un trasplante hepático, si el HCV RNA ha sido indetectable al menos 30 días antes del mismo, el tratamiento antiviral está indicado ya que previene la infección del injerto (A1) • Los pacientes con función hepática conservada (Child Pugh A) en los que la indicación para trasplantar es un HCC deberían ser tratados con RBV ajustada al peso (1000 ó 1200 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente), y SOF una dosis diaria (400 mg) hasta el trasplante hepático (A1) • Los pacientes con función hepática conservada (Child Pugh A) en los que la indicación para trasplantar es un HCC, también podrían ser tratados con una combinación semanal de PEG-IFN, RBV ajustada al peso (1000 o 1200 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) y SOF una dosis diaria (400 mg) durante 12 semanas (B1) • En pacientes con función hepática conservada (Child Pugh A) en los que la indicación para trasplantar es HCC, el agregado de otra droga antiviral de acción directa probablemente mejore la prevención de la recurrencia de HCV post-trasplante. Por lo tanto, los pacientes con genotipo de 1 a 4 que esperan un trasplante hepático pueden ser tratados con RBV ajustada al peso (1000 ó 1200 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente), SOF una dosis diaria (400 mg), y DCV una dosis diaria (60 mg) por 12 semanas previas al trasplante (B1) • Los pacientes con cirrosis descompensada que esperan un trasplante hepático (Child Pugh B y C) pueden ser tratados con RBV ajustada al peso (1000 ó 1200 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) y SOF una dosis diaria (400 mg) hasta el trasplante en un centro experimentado bajo estrecha vigilancia. El IFN está absolutamente contraindicado en estos pacientes (B1) • El agregado de otro antiviral de acción directa probablemente mejore la prevención de la recurrencia de HCV post-trasplante hepático. Por lo tanto, los pacientes con cirrosis descompensada en espera de un trasplante (Child Pugh B y C) con infecciones del genotipo de 1 a 4 pueden ser tratados con RBV ajustada al peso (1000 ó 1200 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente), SOF una dosis diaria (400 mg), y DCV una dosis diaria (60 mg) hasta el trasplante hepático en un centro experimentado bajo estrecha vigilancia (B1) • Los pacientes con cirrosis descompensada que no se encuentran en lista de espera para trasplante deberían ser tratados solo con un régimen libre de IFN solo en el marco de un ensayo clínico, con un programa de acceso expandido o en centros experimentados ya que la eficacia, seguridad y resultados de estos grupos no han sido establecidos aún (B1) 22 Actualización de las Recomendaciones para el Tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Recurrencia post-trasplante hepático La recurrencia de la infección por HCV es universal en pacientes con HCV RNA detectable al momento del trasplante hepático [52]. El curso de la enfermedad hepática relacionada con HCV es acelerada en algunos receptores de trasplante hepático y, un tercio de ellos aproximadamente, desarrollaran cirrosis dentro de los 5 años consecutivos al trasplante [54,55]. El tratamiento antiviral efectivo ha demostrado que tiene un impacto favorable en la sobrevida del paciente y del injerto [57]. Los esquemas libres de IFN son los más promisorios [54]. Los pacientes con recurrencia de la infección por HCV post-trasplante deben ser considerados para tratamiento precozmente. Estos pacientes tienen una mejor respuesta al tratamiento, en los estadios iniciales de la recurrencia. La presencia de fibrosis significativa o de hipertensión portal, al año del trasplante, es un indicador de progresión rápida de la enfermedad con probable pérdida del injerto, por lo que se debe indicar tratamiento antiviral con urgencia [58,59]. La información publicada sobre la eficacia de los nuevos AAD es limitada. La combinación de sofosbuvir y ribavirina, logro una RVS12 en el 70% de 40 pacientes con recurrencia de HCV post-trasplante [60]. Se están conociendo más datos de la combinación de sofosbuvir y ribavirina o sofosbuvir y daclatasvir en el marco de los primeros programas de acceso expandido para el tratamiento de la recurrencia post-trasplante. Otras combinaciones posibles son: SOF+RBV±PEGINF [61], Paritaprevir + Ombitasvir + Dasabuvir + RBV [62], DCV+SOF+RBV [63], no hay datos de otras eventuales combinaciones: SOF/LDV±RBV, SMV+SOF±RBV, DCV+SMV+RBV. Las interacciones droga-droga son muy relevantes en el post-trasplante, aunque no han sido reportadas interacciones clínicamente significativas, entre sofosbuvir, simeprevir o daclatasvir y ciclosporina o tacrolimus, siempre se deben ser evaluadas [64]. Recomendaciones •Los pacientes con recurrencia de la infección HCV post-trasplante, deben ser considerados para tratamiento. La fibrosis significativa o la hipertensión portal al año post-trasplante indican una progresión rápida de la enfermedad y la pérdida del injerto y sugieren un tratamiento antiviral urgente (B2) •Los pacientes infectados por el genotipo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, pueden ser tratados con dosis diarias de sofosbuvir (400 mg) y daclatasvir (60 mg), de 12 a 24 semanas, con o sin ribavirina ajustada al peso (1000 ó 1200 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) a la espera de nueva información sobre esta población (B1) •Los pacientes infectados por el genotipo 1 ó 4, pueden ser tratados con dosis diarias de sofosbuvir (400 mg) y simeprevir (150 mg) por 12 a 24 semanas, con o sin ribavirina ajustada al peso (1000 ó 1200 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) a la espera de nueva información sobre esta población (B1) •Los pacientes infectados por el genotipo 1 ó 4 naïve o previamente tratados incluyendo cirróticos compensados, pueden ser tratados con combinación en una tableta diaria de sofosbuvir (400 mg) y ledipasvir (90 mg) con ribavirina ajustada al peso (1000 ó 1200 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) por 12 semanas (B1). Los pacientes intolerantes o no elegibles a ribavirina pueden ser tratados con combinación en una tableta diaria de sofosbuvir (400 mg) y ledipasvir (90 mg) por 24 semanas. (B1) 23 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado •Los pacientes infectados por el genotipo 1 con estadíos iniciales de fibrosis (F02) pueden ser tratados con paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg)/ombitasvir (25 mg) en dosis fijas combinadas asociado a dasabuvir (250 mg) dos veces por día y ribavirina en dosis ajustada al peso (1000 o 1200 mg/día en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) por 24 semanas. (B1) •Los pacientes infectados por el genotipo 2 deben ser tratados con ribavirina ajustada al peso (1000 ó 1200 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) y una dosis diaria de sofosbuvir (400 mg), 24 semanas. (C2b) •Los pacientes infectados por el genotipo 3 naïve o previamente tratados incluyendo cirróticos compensados, pueden ser tratados con ribavirina ajustada al peso (1000 ó 1200 mg en pacientes <75 kg o ≥75 kg, respectivamente) y una dosis diaria de sofosbuvir (400 mg), por 24 semanas. (B1) Los pacientes con cirrosis descompensada (score Child-Pugh B o C) pueden ser tratados con dosis bajas de ribavirina (600 mg día y aumentando según tolerancia) y una dosis diaria de sofosbuvir (400 mg), por 24 semanas. (B1) •Debe ajustarse la dosis de tacrolimus o ciclosporina de acuerdo a las recomendaciones de cada combinación de antivirales usada. Tratamiento de la Confección HCV- HIV Las indicaciones de tratamiento en los pacientes coinfectados por el VIH, son las mismas que en pacientes monoinfectados por HCV, sin embargo, pueden ser necesario en esta población modificaciones del tratamiento o ajustes en las dosis. Las interacciones droga-droga deben ser siempre evaluadas pre tratamiento (ver descripción de nuevas drogas). Recomendaciones • Las indicaciones de tratamiento del HCV, en pacientes coinfectados con HIV, son idénticas a la de los pacientes con mono-infección HCV (A1) • Los mismos esquemas de tratamiento del mono infectado HCV, de acuerdo al genotipo, se pueden utilizar en el paciente coinfectado con HIV. Los resultados virológicos del tratamiento son similares (A1) • El uso de esquemas basados en cobicistat, efavirenz, delavirdina, etravirina, nevirapina, ritonavir, y cualquier Inhibidor de proteasa del HIV, con o sin ritonavir, no se recomiendan en pacientes infectados por el HIV que reciban simeprevir (A1) • La dosis diaria daclatasvir debe ajustarse a 30 mg al día en pacientes infectados por HIV que reciban atazanavir / ritonavir y de 90 mg al día en los que reciban efavirenz (B2) • No hay interacción droga-droga informada entre sofosbuvir y drogas antirretrovirales (A2) 24 Actualización de las Recomendaciones para el Tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C •Paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg)/ombitasvir (25 mg) en dosis fijas combinadas asociado a dasabuvir (250 mg) dos veces por día puede usarse en pacientes coinfectados con HIV. Debe usarse con antirretrovirales que no tengan interacciones importantes como raltegravir (y probablemente dolutegravir), enfuvirtide, tenofovir, emtricitabina, lamivudina, y atazanavir. La dosis de ritonavir usada en el boost del inhibidor de proteasa de HIV debe ser ajustada o suspendida hasta que se termine el tratamiento. El inhibidor de proteasa de HIV debe administrarse al mismo momento que la combinación antiHCV. (C, IIa) •Esta combinación NO puede usarse en pacientes HIV que no reciben tratamiento antirretroviral. (B, III) La experiencia en esta población viene del estudio de fase II TURQUOISE-I donde 42 pacientes naïve y 21 previamente tratados, recibieron tratamiento combinado con RBV por 12 o 24 semanas [65]. La tasa de RVS fue de 93.5% en los pacientes que recibieron 12 semanas y de 90.6% en los que recibieron 24 semanas de tratamiento. 25 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado 26 Actualización de las Recomendaciones para el Tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Tablas Tabla 1: Grado de las recomendaciones. Nivel de evidencia 1 Condiciones en las cuales hay evidencia y/o acuerdo general que un procedimiento diagnóstico o tratamiento es beneficioso, útil o efectivo. 2 Condiciones en las cuales la evidencia sobre la utilidad o eficacia de un procedimiento diagnóstico o tratamiento es contradictoria o hay diversidad de opiniones. 2a El peso de la opinión/evidencia es a favor de la utilidad/eficacia. 2b La utilidad/eficacia no está bien establecida por la opinión/evidencia. 3 Condiciones en las cuales hay evidencia y/o acuerdo general que un procedimiento diagnóstico o tratamiento no es beneficioso, útil o efectivo, pudiendo ser perjudicial. Grado de la recomendación A La evidencia proviene de meta-análisis o de múltiples ensayos controlados, aleatorizados. B La evidencia proviene de, al menos, un ensayo controlado aleatorizado o múltiples ensayos no aleatorizados. C La evidencia proviene de documentos u opiniones de comités de expertos o experiencias clínicas de autoridades de prestigio o los estudios de series de casos. Tabla 2. Recomendaciones para pacientes HCV genotipo 1 naïve o que hayan experimentado recaída al tratamiento con PEG/RBV. Recomendado Elegible para IFN: SOF + PEG/RBV x 12 semanas No elegible para IFN/RBV: SOF + LDV x 12 semanas Alternativa Opcional Elegible para IFN: SMV x 12 semanas + PEG/ RBV x 24 semanas* TVR + PEG/RBV x 24 o 48 semanas (TGR) Elegible para IFN: DCV + PEG/RBV x 24 semanas BOC + PEG/RBV x 28 o 48 semanas (TGR) No elegible para IFN: SOF + SMV ± RBV x 12 semanas PEG/RBV x 48 semanas No elegible para IFN/RBV: 3D# + RBV 12 semanas o 24 semanas (cirrosis) G1a No elegible para IFN: SOF + DCV x 12 semanas No elegible para IFN/RBV: 3D# 12 semanas o 3D# 12 semanas + RBV (cirrosis) G1b No elegible para IFN: SOF + RBV x 24 semanas #3D: paritaprevir/ritonavir, ombitasvir y dasabuvir 27 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado Tabla 3. Recomendaciones para pacientes HCV genotipo 1 no respondedores al tratamiento con PEG/RBV †. Recomendado Alternativa Opcional No recomendado Pacientes que fallaron a tratamiento con PEG/RBV* SOF + SMV ± RBV x 12 semanas SOF x 12 semanas + PEG/RBV x 12-24 semanas TVR + PEG/RBV x 24 o 48 semanas (TGR) BOC + PEG/RBV x 28 o 48 semanas (TGR) SOF + DCV x 24 semanas SOF + RBV x 24 semanas Monoterapia con PEG, RBV, o un AAD SOF + LDV x 12 semanas, x 24 semanas en cirróticos SMV x 12 semanas + PEG/RBV x 48 semanas** No usar PEG o SMV en pacientes con cirrosis descompensada 3D# + RBV 12 semanas o 24 semanas (cirrosis) G1a 3D# 12 semanas o 3D# 12 semanas + RBV (cirrosis) G1b Pacientes que fallaron a tratamiento con PEG/RBV asociado telaprevir o boceprevir*** †† SOF x 12 semanas + PEG/ RBV x 12-24 semanas No elegible para IFN: SOF + RBV x 24 semanas PEG/RBV ± telaprevir o boceprevir o SMV SOF + DCV x 24 semanas Elegible para IFN: SOF + PEG/RBV x 24 semanas Monoterapia con PEG, RBV, o un AAD SOF + LDV x 12 semanas, x 24 semanas en cirróticos No usar PEG o SMV en pacientes con cirrosis descompensada *Falla (no respondedor) se define como respuesta parcial o nula al tratamiento con PEG/RBV. los pacientes con recaída al tratamiento con PEG/RBV deben tratarse como los pacientes naïve. ** En los pacientes infectados por el genotipo 1a, debe considerarse la detección de la mutante resistente Q80K antes del inicio del tratamiento y considerar tratamientos alternativos si esta mutación está presente. *** Falla (no respondedor) se define como respuesta parcial o nula al tratamiento con PEG/RBV asociado a telaprevir o boceprevir. los pacientes con recaída al tratamiento con PEG/RBV deben tratarse como los pacientes naïve. #3D: paritaprevir/ritonavir, ombitasvir y dasabuvir. †Debe considerarse posponer el tratamiento hasta la aprobación de nuevas drogas en los pacientes fibrosis leve (F 0-2). †† No se recomienda el uso simeprevir en pacientes no respondedores a telaprevir o boceprevir dado el riesgo potencial de mutantes de resistencia preexistentes al tratamiento con inhibidores de proteasa. Tabla 4. Recomendaciones de tratamiento HCV genotipo 2 naïve o tratados previamente con PEG IFN/RBV, con o sin cirrosis compensada. Recomendado SOF + RBV x 12 semanas 16 a 20 semanas en cirróticos Alternativa Opcional Elegible para IFN: SOF + PEG/ RBV x 12 semanas PEG/RBV x 24 semanas Tabla 5. Recomendaciones de tratamiento HCV genotipo 3 naïve o tratados previamente con PEG IFN/RBV, con o sin cirrosis compensada. Recomendado Elegible para IFN: SOF + PEG/RBV x 12 semanas No elegible para IFN: SOF + DCV x 12 semanas (naïve) o 24 semanas (tratados previamente) No elegible para IFN: SOF + LDV + RBV x 12 semanas 28 Alternativa Opcional No elegible para IFN: SOF + RBV x 24 semanas PEG/RBV x 24/48 semanas Actualización de las Recomendaciones para el Tratamiento de la Hepatitis Crónica por Virus C Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Silva MO, Ridruejo E, Galdame O, Bessone F, Colombato L, Daruich J, Fainboim H, Fassio E, Fay F, Frider B, Gadano A, Galoppo MC, González J, Tanno H, Terg R, Villamil F; Comisión de Expertos en Hepatitis Virales de la Asociaci6n Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado. Recommendations for the treatment of chronic genotype 1 hepatitis C virus infection. Acta Gastroenterol Latinoam. 2012;42:234-249. Reggiardo MV, Tanno F, Mendizabal M, Galdame O. Argentine consensus on hepatitis C 2013. Acta Gastroenterol Latinoam. 2014;44:154-173. American Association for the Study of Liver Disease (AASLD). http://www.hcvguidelines.org/full-report-view. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014;60:392-420. Méndez-Sánchez N, Paraná R, Cheinquer H, Alves de Mattos A, Gadano A, Silva M, Pessôa MG, Gomes-Ferraz ML, Soza A, Mendes-Correa MC, Chávez-Tapia NC, Dagher L, Padilla M, Hernandez N, Sánchez-Avila JF, Contreras F, Moraes-Coelho HS, Parise ER, Bessone F, Uribe M. Latin american association for the study of the liver recommendations on treatment of hepatitis C. Ann Hepatol. 2014 Aug;13 Suppl 2:1-66. American Heart Association. http://my.americanheart. org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/documents/ downloadable/ucm-319826.p4. Accessed August 2011. Shiffman RN, Shekelle P, Overhage JM, Slutsky J, Grimshaw J, Deshpande AM. Standardized reporting of clinical practice guidelines: a proposal from the Conference on Guideline Standardization. Ann Intern Med 2003;139:493-498. Sofosbuvir. Información de prescripción. Gilead Sciences, Inc. Foster City, CA 94404. Sofosbuvir y Ledipasvir. Información de prescripción. Gilead Sciences, Inc. Foster City, CA 94404. Simeprevir. Información de prescripción. Janssen Therapeutics, Division of Janssen Products, LP, Titusville NJ 08560. Daclatasvir. Información de prescripción. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, United Kingdom. Viekira Pak (ombitasvir, paritaprevir and ritonavir tablets; dasabuvir tablets) Prescribing Information. Abbvie Corporation. North Chicago, IL December, 2014. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368:1878-1887. Jacobson I, Dore GJ, Foster GR, Fried MW, Radu M, Rafalskiy VV, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2014;384:403-413. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2014;384:414-426. Lawitz E, Forns X, Zeuzem S, Gane E, Bronowicki JP, Andreone P, et al. Simeprevir With Peginterferon and Ribavirin Leads to High Rates of SVR in Patients With HCV Genotype 1 Who Relapsed After Previous Therapy: A Phase 3 Trial. Gastroenterology 2014;146:1669-1679. Dieterich D, Rockstroh J, Orkin C, Gutiérrez F, Klein MB, Reynes J et al.; Simeprevir (TMC435) Plus PegIFN/ Ribavirin in HCV Genotype-1/HIV-1 Coinfection (Study C212). 21st Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, March 3-6, 2014; abstract 24. Hezode C, Hirschfield GM, Ghesquiere W, Sievert W, Rodriguez-Torres M, Shafran SD, et al. Daclatasvir plus peginterferon alfa and ribavirin for treatment- 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. naive chronic hepatitis C genotype 1 or 4 infection: a randomised study. Gut. 2014 Jul 30. pii: gutjnl-2014307498. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307498. [Epub ahead of print] Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, Rodriguez-Torres M, Younossi ZM, Corregidor A, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet. 2014 Jul 26. pii: S0140-6736(14)61036-9. doi: 10.1016/ S0140-6736(14)61036-9. [Epub ahead of print] Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, Ding X, Svarovskaia E, Symonds WT, et al. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C. N Engl J Med 2013;368:34-44. Osinusi A, Meissner EG, Lee YJ, Bon D, Heytens L, Nelson A, et al. Sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C genotype 1 in patients with unfavorable treatment characteristics: a randomized clinical trial. JAMA 2013;310: 804-811. Lalezari JP, Nelson DR, Hyland RH, Lin M, Rossi SJ, Symonds WT, et al. Once daily sofosbuvir plus ribavirin for 12 and 24 weeks in treatment-naive patients with HCV infection: the QUANTUM study. J Hepatol 2013;58, S346–S346. Sulkowski MS, Naggie S, Lalezari JP, Fessel WJ, Mounzer K, Shuhart MC, et al. Sofosbuvir and Ribavirin for Hepatitis C in Patients With HIV Coinfection. JAMA. 2014;312:353-361. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014;370:211–221. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med. 2014;370:1879-1888. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med.2014;370:1594-1603. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med. 2014;370:1983-1992. Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, et al. ABT-450/r-Ombitasvir and Dasabuvir with Ribavirin for Hepatitis C with Cirrhosis. N Engl J Med. 2014;370:1973-1982. http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/ucm371875.htm Charlton MR, Gane E, Manns M, Brown Jr RS, Curry MP, Kwo P, et al. Sofosbuvir and Ribavirin for the Treatment of Established Recurrent Hepatitis C Infection After Liver Transplantation: Preliminary Results of a Prospective, Multicenter Study. Hepatology 2013;58:1378A. Zeuzem S, Berg T, Gane E, Ferenci P, Foster GR, Fried MW, et al. Simeprevir increases rate of sustained virologic response among treatment-experienced patients with HCV genotype-1 infection: a phase IIb trial. Gastroenterology. 2014;146:430-441. Reddy KR, Zeuzem S, Zoulim F, Weiland O, Horban A, Stanciu C, et al. A Phase III randomised, double-blind study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of simeprevir vs telaprevir in combination with pegylated interferon and ribavirin in chronic hepatitis C virus genotype 1 treatment-experienced patients: the ATTAIN study. 2014 Annual Meeting of the Asian-Pacific Association for the Study of the Liver March 12-15 2014 29 Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado Brisbane, Australia. Abstract 34. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2014;370:1483-1489. 35. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourlière M, et al. Retreatment of HCV with ABT450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614. 36. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksal I, Ferenci P, Maieron A, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology. 2014;147:359-365. 37. Barnard RJ, Howe JA, Ogert RA, Zeuzem S, Poordad F, Gordon SC, et al. Analysis of boceprevir resistance associated amino acid variants (RAVs) in two phase 3 boceprevir clinical studies. Virology 2013;444:329-336. 38. McPhee F, Hernandez D, Yu F, Ueland J, Monikowski A, Carifa A, et al. Resistance analysis of hepatitis C virus genotype 1 prior treatment null responders receiving daclatasvir and asunaprevir. Hepatology 2013;58:902-911. 39. Sullivan JC, De Meyer S, Bartels DJ, Dierynck I, Zhang EZ, Spanks J, et al. Evolution of treatment-emergent resistant variants in telaprevir phase 3 clinical trials. Clin Infect Dis 2013;57:221-229. 40. Wang C, Sun JH, O’Boyle 2nd DR, Nower P, Valera L, Roberts S, et al. Persistence of resistant variants in hepatitis C virus-infected patients treated with the NS5A replication complex inhibitor daclatasvir. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:2054-2065. 41. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez-Torres M, Sulkowski MS, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med 2013;368:1867-1877. 42. Nelson D, Feld J, Kowdley K, et al. All oral therapy with sofosbuvir + ribavirin for 12 or 16 weeks in treatment experienced gt 2/3 HCV-infected patients: Results of the phase 3 FUSION trial. J Hepatol 2013;58:(Suppl. 1) S3. 43. Zeuzem S, Dusheiko G, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al.Sofosbuvir plus ribavirin for 12 or 24 weeks for patients with HCV genotype 2 or 3: the VALENCE trial. Hepatology 2013;58 (Suppl. 1):733A. 44. Lawitz E, Poordad F, Brainard DM, Hyland RH, An D, Symonds WT, et al. Sofosbuvir in combination with PegIFN and ribavirin for 12 weeks provides high SVR rates in HCV-infected genotype 2 or 3 treatment-experienced patients with and without compensated cirrhosis: results from the LONESTAR-2 study. Hepatology 2013;58: abstarct LB4. 45. Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, Kowdley KV, Poordad FF, Sheikh AM, et al. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin for noncirrhotic, treatment-naive patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection: a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2013;13:401-408 46. Esteban R, Nyberg L, Lalezari J, Ni L, Doehle B, Kanwar B, et al. Successful retreatment with sofosbuvir-containing regimens for HCV genotype 2 or 3 infected patients who failed prior sofosbuvir plus ribavirin therapy. J Hepatol 2014;60:s4-5 (abstract 8). 47. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Freilich B,et al. All-Oral 12-week combination treatment with daclatasvir and sofosbuvir in patients infected with HCV genotype 3: ALLY-3 phase 3 study. Hepatology 2014;60(Suppl 1) Abstract LB-3. 48. Gane EJ, Hyland RH, An D, Pang PS, Symonds WT, et al. Sofosbuvir/ledipasvir fixed dose combination is safe and effective in difficult-to-treat populations including genotype-3 patients, decompensated genotype-1 patients, and genotype-1 patients with prior sofosbuvir treatment experience. J Hepatol 2014;60:s3-4 (abstract 6). 49. Singal AG, Volk ML, Jensen D, Di Bisceglie AM, Schoenfeld PS. A sustained viral response is associated with reduced liver-related morbidity and mortality in pa- 30 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. tients with hepatitis C virus. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:280-288. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF, Lammert F, et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012;308:2584-2593. Hézode C, Fontaine H, Dorival C, Larrey D, Zoulim F, Canva V, et al. Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) - NCT01514890. J Hepatol. 2013;59:434-41. Garcia-Retortillo M, Forns X, Feliu A, Moitinho E, Costa J, Navasa M, et al. Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver transplantation. Hepatology 2002;35:680-687 Curry MP, Forns X, Chung RT, Terrault NA, Brown RS, Fenkel JM, et al. Sofosbuvir and Ribavirin Prevent Recurrence of HCV Infection after Liver Transplantation: An Open-Label Study. Gastroenterology. 2014 Sep 24. pii: S0016-5085(14)01145-7. doi: 10.1053/j. gastro.2014.09.023. [Epub ahead of print] Lens S, Gambato M, Londono MC, Forns X. Interferonfree regimens in the liver transplant setting. Semin Liv Dis 2014;34:58-71. Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, Feldman HI, Lucey MR. The association between hepatitis C infection and survival after orthotopic liver transplantation. Gastroenterology 2002;122:889-896. Prieto M, Berenguer M, Rayon JM, Cordoba J, Arguello L, Carrasco D, et al. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus genotype 1b infection following transplantation: relationship with rejection episodes. Hepatology 1999;29:250-256 Berenguer M, Palau A, Aguilera V, Rayon JM, Juan FS, Prieto M. Clinical benefits of antiviral therapy in patients with recurrent hepatitis C following liver transplantation. Am J Transplant 2008;8:679-687. Blasco A, Forns X, Carrion JA, Garcia-Pagan JC, Gilabert R, Rimola A, et al. Hepatic venous pressure gradient identifies patients at risk of severe hepatitis C recurrence after liver transplantation. Hepatology 2006;43:492-499. Neumann UP, Berg T, Bahra M, Seehofer D, Langrehr JM, Neuhaus R, et al. Fibrosis progression after liver transplantation in patients with recurrent hepatitis C. J Hepatol 2004;41:830-836. Charlton M, Gane E, Manns M, Brown R Jr., Curry M, Kwo P, et al. Sofosbuvir and Ribavirin for Treatment of Compensated Recurrent Hepatitis C Virus Infection After Liver Transplantation. Gastroenterology. 2015;148(1):108-117. Forns X, Prieto M, Charlton M, Mc Hutchison JG, Symonds WT, Denning J, Brandt-Sarif T, et al. Sofosbuvir compassionate use program for patients with severe recurrent hepatitis C including fibrosing cholestatic hepatitis following liver transplantation. J Hepatol 2014;60:s26 (abstract 62). Kwo P, Mantry P, Coakley E, Te H, Vargas H, Brown Jr. H, et al. Results of the phase 2 study m12-999: interferon-free regimen of ABT-450/r/ABT-267 + ABT333 + ribavirin in liver transplant recipients with recurrent HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 201423;371(25):2375-82. Pellicelli AM, Montalbano M, Lionetti R, Durand C, Ferenci P, D’Offizi G, et al. Sofosbuvir plus daclatasvir for post-transplant recurrent hepatitis C: Potent antiviral activity but no clinical benefit if treatment is given late. Dig Liver Dis 2014;46:923-927. Tischer S, Fontana RJ. Drug-drug interactions with oral anti-HCV agents and idiosyncratic hepatotoxicity in the liver transplant setting. J Hepatol 2014;60:872-884. Wyles DL, Sulkowski MS, Eron JJ, Trinh R, Lalezari J, Slim J, et al. TURQUOISE-I: 94% SVR12 in HCV/HIV-1 coinfected patients treated with ABT-450/r/ombitasvir, dasabuvir and ribavirin. Hepatology 2014;60(Suppl 1) Abstract 1939. Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado San Martín 617, 1er Piso “A” - (1004) Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina - Tel: (+54-11) 4893-2787 www.aaeeh.org.ar
