TEMA 16: LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN Y SUS LIGANDOS. EL

TEMA 16: LAS MOLÉCULAS DE ADHESIÓN Y SUS LIGANDOS. EL
TRÁFICO LEUCOCITARIO. INFLAMACIÓN.
1. Introducción
2. Moléculas de adhesión:
a. Funciones: cascada en recirculación y en procesos patológicos.
b. Otros procesos en los que intervienen
1. Introducción
La medula ósea genera continuamente leucocitos que libera a la sangre. Éstos son de distintos
tipos: algunos se extravasan a los tejidos (mastocitos, macrófagos…) otros se mantienen en la
sangre (granulocitos). Los precursores de los LT migran al timo, donde maduran, y después
vuelven a la sangre. Los LB y LT maduros recirculan por los ganglios linfáticos, lo que aumenta
la probabilidad de que entren en contacto con un Ag.
Cuando se produce una infección los vasos sanguíneos de la zona se vuelven más permeables y
permiten el paso de los leucocitos que se encuentran en el torrente. Algunos se quedan en el
tejido destruyendo patógenos y avisando a refuerzos, mientras que otros (CDs) migran a los
ganglios linfáticos para desarrollar la respuesta adaptativa. Los LB y LT efectores generados en
el ganglio vuelven al torrente sanguíneo: los LT se extravasan al tejido infectado y los LB se
refugian en la médula ósea o en MALT (IgA) para producir AC.
¿Quién controla el tráfico leucocitario?
La acción de un leucocito de extravasarse a un tejido concreto en condiciones fisiológicas
(circulación/recirculación) o patológicas (inflamación) está determinada por factores
quimioatrayentes específicos (quimiocinas, anafilotoxinas…)
2. Moléculas de adhesión
Son glucoproteínas de membrana con una porción extracelular que interacciona con el
ligando, una porción transmembrana y una pequeña cola citoplasmática que puede intervenir
en la transmisión de señales al interior celular.
Estas moléculas se expresan en la superficie de los leucocitos y células endoteliales y permiten
la interacción de las células entre sí (leucocito-endoteliales, linfocitos-APC) y con la matriz
extracelular.
Familia
Selectinas
Características
Dominio
extracelular tipo
lectina.
Función
Inician la adhesión
leucocito/endotelio
Nombres
Selectina E
Selectina L
Selectina P
Distribución
Endotelio activado
Leucocitos
Plaquetas
Integrinas
Se integran en el
citoesqueleto. Lo
regulan. Cadenas
alfa y beta. Su
actividad puede
ser modulada.
Adhesión entre
leucocitos, al
endotelio vascular y
a la matriz.
Asentamiento en
Timo y GALT
Las beta2: LFA-1
En general es
ubicua. Algunas
está limitadas a
leucocitos,
plaquetas y
linfocitos
intraepiteliales.
Las alfa4beta7
La alfa4beta1
(VLA4)
IgCAMs
Mucinas y
Diriginas
vasculares
Moléculas de
adhesión celular
de la familia de
las Ig
Son los ligandos
de las selectinas.
Ligandos de
integrinas.
Adhesión entre
leucocitos y
endotelio.
Inician la adhesión
endotelio/leucocitos.
Se encuentran en los
órganos linfoides.
ICAM1, ICAM2,
ICAM3
VCAMs
PSGL-1 (M)
GlyCAM (D)
MadCAM (D)
CD34 (D)
Linfocitos t y NK.
Células
presentadosas de
Ag. Endotelio
activado.
Endotelio vascular
Leucocitos
a. Función de las moléculas de adhesión
La función principal es la participación en la cascada de adhesión leucocitaria. Está formada
por una serie de pasos que permiten la extravasación de los leucocitos del endotelio vascular
al tejido infectado.
Fases:
1. Captura del leucocito y rodamiento: los leucocitos que circulan por el torrente
sanguíneo establecen contactos transitorios con la pared vascular que les permiten
adherirse a ella. Esto es posible gracias a las interacciones selectinas-ligandos
azucarados. Estas interacciones son débiles y permiten que se produzcan contactos
lábiles leucocito-endotelio. Esto ralentiza la circulación y favorece las siguientes fases.
2. Adhesión firme: la activación del leucocito por quimiotaxinas inicia cascadas de
señalización intracelulares que activan a las integrinas produciendo en ellas un cambio
conformacional que las lleva a un estado de alta afinidad por sus ligandos expresados
en la superficie celular. Esto permite la adhesión firme leucocito-endotelio mediada
por la integrina LFA-1 y su ligando ICAM1 y la integrina VLA-4 y su ligando VCAM-1
3. Migración: el leucocito migra por la pared del endotelio siguiendo un gradiente
quimiotáctico. El desplazamiento se produce por la constante unión-desunión de
integrinas-ligandos.
4. Transmigración o diapédesis: El leucocito se extravasa y pasa a la lámina propia. En
este proceso también intervienen las integrinas.
Esta cascada de adhesión leucocitaria tiene lugar en los procesos fisiológicos de recirculación y
en la migración de leucocitos al foco inflamatorio.
Cascada de adhesión leucocitaria en la recirculación
1. Fase de rodamiento: se debe a las interacciones entre selectina-L de linfocitos vírgenes
y sus ligandos presentes en las vénulas de los ganglios linfáticos y las placas de Peyer.
2. Fase de adhesión firme: se inicia por la acción de quimiocinas de los órganos linfoides
secundarios (SLC) como CCL21 y CCL19 que están unidas a GAG de la superficie
endotelial. La unión de SLC a su receptor CCR7 en el linfocito en rodamiento inicia una
serie de señales intracelulares que inducen la activación de las integrinas del linfocito y
permiten su adhesión firme al endotelio y la posterior migración y diapédesis.
Los linfocitos efectores expresan abundantemente PSGL-1 y receptores de quimioatrayentes
proinflamatorios que favorecen el reclutamiento de los mismos hacia tejidos infectados. Los
linfocitos de memoria expresan receptores específicos de tejido que les permiten recircular
fácilmente y asentarse en los ejidos en los que fueron activados.
Tanto los linfocitos vírgenes como los efectores salen del parénquima del ganglio linfático al
vaso linfático eferente y finalmente a la sangre, atraídos por un factor quimiotactico S1P. de
este modo se cierra el circuito de recirculación linfocitaria.
Cascada de adhesión linfocitaria en procesos patológicos. Inflamación.
Cuando los Ag superan la primera línea de defensa del organismo, se activa una respuesta
innata inmediata constituida por componentes solubles del suero como los sistemas del
complemento y de las cininas. Cuando los Ag atraviesan los epitelios son fagocitados por
macrófagos. Algunos patógenos se destruyen directamente tras la fagocitosis, aunque la
capacidad fagocitica puede incrementarse por citosinas producidas por LT y LNK. Si el
patógeno no puede ser destruido se produce un foco infeccioso.
Este foco desencadena la INFLAMACION, destinada a controlar la infección mientras se
desarrolla una respuesta adaptativa.
Fenomeno inducido
Incremento del diámetro
vascular
Aumento de la permeabilidad
vascular
Expresión de moléculas de
adhesión a las células
endoteliales
Inducción local de la
coagulación sanguínea
Quimiotaxis
Efecto
Aumento del flujo sanguíneo.
Consecuencia
Rubor, calor.
Acumulación local de fluido.
Hinchazón, dolor.
Extravasación de fagocitos y
linfocitos. Acumulo de células
inmunitarias en el foco
infeccioso.
Impedimento de la
diseminación del patógeno.
Inducción de la migración de
los linfocitos a los ganglios
linfáticos.
Aumento de las células
inmunitarias en el foco
infeccioso
Fagocitosis de los patógenos
y comienzo de la respuesta
adaptativa.
Localización de la infección.
Inducción de la respuesta
adaptativa.
Fagocitosis de los patógenos.
Comienzo de la respuesta
adaptativa.
En la inflamación intervienen distintos componentes celulares. El complemento origina
distintas moléculas:
- C3b y C4b  activan la opsonización del patógeno favoreciendo la fagocitosis por
parte de neutrófilos y macrófagos.
- C3a, C4a y C5a  actúan como anafilotoxinas que son quimiotaxinas para fagocitos
que son reclutados en la zona de infección.
Los macrófagos locales también ayudan a la inflamación produciendo citocinas: TNF-α, IL-1, IL6, IL-8, IL-12 e IL-8, que activan el endotelio vascular. También producen otros mediadores
como: prostaglandinas, leucotrienos, óxido nítrico…
Estos mediadores junto con la activación del complemento, las cininas y la desgranulación de
mastocitos tisulares, son los responsables de la respuesta inflamatoria.
Consecuencia de la inflamación: el endotelio vascular sufre cambios inducidos por TLF-α e IL-1,
lo cual amplifica la cascada de adhesión leucocitaria. Se incrementa la expresión de moléculas
de adhesión: selectinas y ligandos de integrinas.
1. La Selectina-P que está en los gránulos citoplasmáticos es llevada a la superficie celular
del endotelio.
2. Se induce la expresión de Selectina-E. (El aumento de selectinas favorece el
atrapamiento de leucocitos en la zona inflamada).
3. Fase de adhesión firme: mediada por quimioatrayentes (citoquinas, prostaglandinas,
C5a…) que se unen a sus receptores de leucocitos e inician cascadas de señales
intracelulares que activan a las integrinas (LFA1, Mac1 y VLA4). A su vez el endotelio
induce la expresión de ligandos de integrinas (VCAM, ICAM1). Aumento de la
adhesión firme.
4. Migración y diapédesis: migran al foco inflamatorio para llevar a cabo su función
fagocítica y microbicida.
b. Otros procesos en los que intervienen las moléculas de adhesión
Las integrinas y sus ligandos también participan en la activación y función efectora de los
linfocitos.
 La activación de LT y su función efectora se da por la interacción de los receptores
antigénicos y las moléculas de adhesión expresadas por éstos con sus ligandos en las
CPA o células diana. La interacción TCR-MHC no es suficiente, por eso se necesita de
las moléculas de adhesión, que contribuyen a la activación:
a) Aumentando la adhesión célula-célula
b) Transmitiendo señales coestimuladoras
 La citolisis de los LT o LNK también precisa de estas moléculas para vencer la repulsión
natural entre membranas.
 Maduración:
a) De LT en el timo  interacción integrinas VLA-4 y VLA-5 con la fibronectina
b) De LB en la médula: interacción de VLA-4 con fibronectina y de CD44.