clase II
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Inmunofisiología Tema 10: Sistema Inmune Innato- Segunda parte Los Epitelios Reconocimiento de patógenos por receptores PRR solubles Sistema de Complemento Reconocimiento de patógenos por receptores PRR endocíticos Fagocitosis Activación de macrófagos y secreción de citocinas La respuesta inflamatoria Células Natural Killer Interferones de tipo I: IFNα, IFNβ Células Tγδ Sistema Inmune Innato Barrera epitelial Sistema de complemento Defensinas Secreción de Interferones Células Inflamatorias Macrófagos Neutrófilos Células Eosinófilos Basófilos (Fagocitosis) Natural Killer Células Dendríticas (Apóptosis) Células Tgd La respuesta inflamatoria Liberación/secreción de mediadores inflamatorios Infiltrado de células inflamatorias Eliminación agente infeccioso o el trauma /Reparación del Tejido Sistema inmune innato Reconocimiento Selectivo Limitado a patógenos (PAMPs) y componentes nocivos (derivados de células muertas o alteradas) bacteria piel Célula dendrítica inmadura Célula NK Activación Mastocito Mecanismos efectores Macrófago Muerte del patógeno lisis fagocitosis (favorecida por opsoninas) Inflamación mediada por moléculas vasoactivas y quimiotácticas Complemento Vaso sanguíneo Neutrófilo Monocito Tipos de receptores de patrones microbianos (PRR) según su función 1.Receptores PRR secretados (solubles) – Lectinas solubles: Colectinas tales como MBL y proteínas surfactantes y Ficolinas 2.Receptores PRR endocíticos: se encuentran en la superficie de los fagocitos, promueven la unión de los patógenos a los fagocitos y su subsiguiente internalización y destrucción • Receptores de manosa (C-lectina) • Receptores scavenger • Receptores de Formil-péptidos 3.Receptores PRR de señalización (Toll-like receptors=TLR) El enlace a estos receptores promueve la síntesis y secreción de moléculas como las defensinas y citocinas. Las citocinas secretadas estimulación de la respuesta Inmune Adaptativa Sistema Inmune Innato Humoral El Sistema de Complemento es uno de los mecanismos de defensas que se activa inmediatamente que los patógenos penetran las barreras epiteliales y comienzan a dividirse en los tejidos. Reconocimiento del patógeno por los componentes del Sistema de Complemento: 1. Vía alterna: alterna la superficie del patógeno 2. Vía de las lectinas: lectinas grupos de manosas presentes en la superficie del patógeno 3. Vía clásica: sica patógenos opsonizados poranticuerpos IgM o IgG Productos generados por activación del complemento Vía Alterna H2 O C3 C3b B, D C3i + C3i B As a C3iBb C3iBb D C3bBb Ba Ag-Ac C3b2Bb C3b C3a C6 C5 C5b C5a C7 C8 C5b-9n nC9 + C1q r2s2 C4 + C2 MBL / MASP C3b + C3a de A mplif icaci ón C3 Vía Clásica C3 C4b2b C4b3b2a MBL / MASPact Carbohidratos conservados de los patógenos Vía de las Lectinas C4a + C2a O C4 C S C4b C=O N Mecanismos efectores del Sistema de Complemento Sistema Inmune Innato Celular (fagocitosis) Cuando un patógeno atraviesa la barrera epitelial y comienza a replicarse en el tejido, crea un foco infeccioso, el cual es inmediatamente reconocido por los macrófagos tisulares, residentes de los tejidos. Fagocitos: Macrófagos tisulares y Neutrófilos Los microorganismos que atraviesan la barrera epitelial son reconocidos, fagocitados y destruidos dentro de los fagocitos Macrófagos residentes (distribuidos por todo el organismo) Reconocimiento de PAMPs Fagocitosis Destruyen los patógenos Neutrófilos (sangre) Reclutamiento al sitio de infección Receptores de reconocimiento sobre los fagocitos Fagocitos reconocen un conjunto finito de motivos “señales de peligro” (PAMPs y motivos en células alteradas/transformadas • Receptores endocíticos: PRRs – – – – – Receptores de manosa Receptores scavenger Receptor de formil péptidos Receptor CD14 Receptores Toll-like (de señalización) • Receptores de opsoninas: enlazan patógenos opsonizados – Receptor de componentes del sistema de complemento CR – Receptores FcR de los anticuerpos Agentes microbianos secretados o producidos durante la fagocitosis • Acidificación del fagosoma a pH 3.5 – 4.0; bacterioestático o bactericida • Los lisosomas contienen en su interior: −Lisosimas: disuelve la pared de G+ −Enzimas hidrolíticas: proteasas, lipasas −Péptidos antimicrobianos como α-Defensinas −Competidores (lactoferrina) −Generan Reactivos tóxicos del oxígeno (ROI) −Generan Reactivos tóxicos del nitrógeno (RIN) Receptores de reconocimiento sobre los fagocitos • Receptores de opsoninas: Favorecen la fagocitosis de organismos recubiertos por componentes del complemento o por anticuerpos – El receptor CR1 enlaza C3b depositado sobre el patógeno – Los receptores CR3 y CR4 enlazan C3bi – Los receptores FcR enlazan patógenos opsonizados con anticuerpos Receptores PRR endocíticos sobre los fagocitos • Receptores PRRs endocíticos: – Receptores de manosa (C-lectina) receptor de membrana que tiene propiedades de enlace similares a MBL (inducen fagocitosis) – Receptores scavenger enlazan e internalizan lipoproteínas modificadas (LDL: lipoproteínas acetiladas de baja densidad), poliribonucleótidos, polímeros aniónicos, LPS – Receptores de Formil-péptidos reconocen péptidos con residuos de N-formilmetionina presentes en bacterias – CD14 es una molécula receptora de LPS que promueve fagocitosis Receptores PRR de señalización sobre los fagocitos • Receptores Toll-like: receptores PRRs expresados sobre los fagocitos y células dendríticas, los cuales reconocen diferentes PAMS y poseen dominios citoplasmáticos que median cascadas de señalización hacia el interior de la célula induciendo: – La respuesta inflamatoria local y sistémica – El inicio de la inducción de la respuesta inmune adaptativa Los receptores Toll-like (TLRs) inducen activación de macrófagos y células dendríticas • Identificados en Drosophila como moléculas involucradas en el desarrollo embrionario; luego se constató su papel en la defensa contra microorganismos • Hoy en día se habla de la familia de proteínas TLRs. Se han identificado 10 familias en mamíferos • Están presentes en macrófagos, células dendríticas TLR • Su dominio extracelular une al ligando - incluye un motivo rico en Leu (18-31aa, LRRs) Dominio de unión - diverge entre diferentes TLRs y entre TLR homólogos de diferentes especies • Su dominio citoplasmatico TIR une proteínas citosólicas - activa vías de señalización - dominio activador CITOSOL - altamente conservado Membrana plasmatica Dominio activador Receptores Toll-like (TLRs) en mamíferos Patrones moleculares asociados a los patógenos (PAMPs) • ARN doble cadena (virus) • CpG ADN (bacteria, virus) • Lipopolisacáridos (bacteria) • Zimosan (levaduras) • LTA, blp (bacteria) • Flagelina (bacteria) Péptidoglican lipoarabinomanan Manan Anclas GPI Flagelina LPS dsRNA CpG Los receptoresToll-like (TLRs) reconocen distintos PAMs de de diversos patógenos Receptor Ligando Microorganismo Célula que porta reconocido el receptor TLR-4 homodímero Lipopolisacáridos Bacterias Gram negativas TLR-9 homodímero ADN con motivos CpG no metilados Bacterias TLR-3 homodímero ARN de doble cadena ARN viral TLR-5 homodímero Flagelina Bacterias Gram negativas Epitelio intestinal TLR-7 homodímero Imidazoquinolinas (droga antiviral) TLR-2 (TLR-1,6) heterodímeros Péptidoglicán Lipoarabinomanán Lipoproteínas, Lipopéptidos, Manan de levaduras Anclas GPI Bacterias Gram positivas Mycobacterias Macrófagos, Células Dendríticas Neisseria Levaduras Trypanosoma Macrófagos, Células Dendríticas La interacción de los receptoresToll-like (TLRs) con sus ligandos inducen diferentes respuestas en las células PAMs Origen Patrón molecular de microorganismo PRRs Receptor de reconocimiento de los patrones de la inmunidad innata Respuesta inmunitaria innata ARN doble cadena Virus en replicación ¿Receptor Toll-like? Síntesis de Interferones de tipo I por las células infectadas LPS Pared celular de bacterias Gram negativas Receptor Toll-like/ CD14 Activación de macrófagos Nucleótidos CpG no metilados ADN bacteriano Receptor Toll-like Activación de macrófagos La activación de receptores Toll-like dispara vías de señalización hacia el núcleo de la célula donde activan genes de las citocinas proinflamatorias y otros genes LPS se enlaza al receptor de membrana El dominio citoplasmático de los TLR es responsable del reclutamiento de proteínas adaptadoras (MyD88) y quinasas (IRAK,TRAF6) responsables de la cascada de fosforilación, la cual culmina en la translocación al núcleo celular del Factor de transcripción Nuclear kappa β (NF-κβ) κβ En el núcleo NF-κβ se une a numerosos promotores de genes que codifican a las citocinas proinflamatorias Estos eventos culminan en la expresión de una gran variedad de genes inflamatorios y de la respuesta inmune Consecuencias de la activación de macrófagos inducida por estimulación de receptores Toll like • El reconocimiento de patógenos a través de los receptores Toll-like (TLR) induce la activación del macrófago y de células dendríticas lo cual trae como consecuencias: 1. la síntesis de citocinas proinflamatorias (IL-1, TNFα, IL-6, IL-8, IL-12) 2. la síntesis de moléculas tóxicas (Defensinas, ROI, RIN) 3. la expresión de moléculas coestimulatorias (CD80/CD86) sobre la membrana del macrófago o célula dendrítica Los macrófagos residentes activados secretan citocinas en el sitio de infección e inician la inflamación 1. Secreción Citocinas proinflamatorias Microorganismo PAMS Macrófago en reposo TLR TLR~ PAMS Macrófago activado IL-1β TNF α IL-6 CXCL8 IL-12 INFLAMACIÓN Aguda local y sistémica “Reacción de fase aguda” Efectos locales de las citocinas proinflamatorias Las citocinas TNF-α y IL-1 inducen la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio vascular de los vasos sanguíneos locales facilitando la entrada de neutrófilos, células NK y moléculas del plasma al sitio de infección. TNF-α e IL-1 activan el endotelio vascular de los vasos: aumentan la expresión de las moléculas E- selectinas, las cuales enlazan selectivamente moléculas de adhesión expresadas sobre el neutrófilo – permite la migración de los neutrófilos desde la sangre hacia los tejidos infectados TNF α, IL1 E selectinas IL8 Efectos locales de las citocinas proinflamatorias La Quimoquina CXCL8 (IL-8) es un quimioatrayente que recluta leucocitos (principalmente neutrófilos) al sitio de la infección La interacción de la quimoquina con el receptor de quimoquina expresado sobre la célula, guía el movimiento de la célula a lo largo del gradiente de concentración de la quimioquina y lo dirige hacia el foco de infección TLR Ligando Moléculas coestimuladoras Quimioquinas IL-8 IL-8R Neutrófilo Citocinas secretadas por los macrófagos y células dendríticas activadas Efectos sistémicos de las Citocinas secretadas por los macrófagos y células dendríticas activadas Efectos sistémicos de las citocinas proinflamatorias RESPUESTA DE LA FASE AGUDA 1. TNFα y IL-1β son pirógenos endógenos actúan sobre el hipotálamo y sobre las células musculares y adiposas induciendo la síntesis de prostaglandinas y la FIEBRE 2. TNFα, IL-6, IL-1β actúan sobre las células endoteliales y los macrófagos e induce la secreción de M-CSF, G-CSF y GM-CSF estimulando la hematopoyesis (leucocitosis). 3. TNFα, IL-6, IL-1β actúan sobre los hepatocitos e inducen la síntesis de Proteínas de la fase aguda Efectos sistémicos de las citocinas proinflamatorias Las citocinas proinflamatorias TNFa, IL-6 y IL-1b inducen la Respuesta de la fase aguda 3. TNF α, IL1 e IL-6 actúan sobre los hepatocitos e inducen la síntesis de las proteínas de la fase aguda – ↑ Proteína C reactiva x1000, opsonina que activa el complemento – ↑MLB; activa el complemento – ↑SP-A y SP-D opsoninas Las proteínas de las fase aguda aumenta los niveles de moléculas de reconocimiento soluble de la inmunidad innata Los macrófagos residentes activados secretan citocinas en el sitio de infección e inician la inflamación IL-1β TNF α IL-6 CXCL8 IL-12 Los macrófagos residentes activados producen reactivos intermediarios del oxígeno (ROI) altamente tóxicos para los microorganismos 2. Sintesis de moléculas tóxicas Microorganismo PAMS Macrófago en reposo TLR TLR~ PAMS Macrófago activado O2• OH• H2O2 ClONO Defensinas y otros agentes oxidantes Efectos locales Destrucción intracelular del microorganismo EFECTOS LOCALES: Durante la fagocitosis se producen reactivos tóxicos del oxígeno (ROI) y del nitrógeno (NO) La activación de macrófagos induce el Estallido Metabólico Alto consumo de oxígeno acompañado de la producción de reactivos derivados del oxígeno altamente tóxicos para los microorganismos Reactivos intermediarios del oxígeno: ROI Se induce la activación de la enzima NADPH-oxidasa, la cual reduce el oxígeno molecular en singletes de oxígeno (O2• ) y otros agentes oxidantes (OH• , H2O2 , ClO- ) los cuales son potentes agentes bactericidas Óxido nítrico: NO + Se induce la expresión de altos niveles de la Óxido-nítrico sintetasa una enzima que oxida la L-arginina en L-citrulina y óxido nítrico (iNOS) o (NO) La vía de los reactivos tóxicos del óxigeno (ROI) En la membrana del fagolisosoma del macrófago activado ocurre la generación de reactivos oxidantes derivados del oxígeno (ROI) O2 NADPH NADP NADPH oxidasa Anión Superóxido O2 Superóxido dismutasa Cl + H2O2 ClO- + H2O2 Singlete de oxígeno y radical hidroxilo *O2- *1O2 + OH- Fe H2O2 El proceso conducente a la generación de ROI se denomina Estallido metabólico ¿Patología? Catalasa Mieloperoxidasa ClOO2 H 2O Anión Hipoclorito La vía del óxido nítrico (NO) El macrófago activado produce Reactivos intermediarios del Nitrógeno (RNI) L-NMMA (L-NG monometil arginina) O2 NO sintetasa L-Arg H4Biopterina NADPH citrulina NO RNI NO2 +NO3 + O2 microbicida ¿Patología? Relajación vascular Neurotransmisión tumoricida Los Neutrófilos secretan péptidos antimicrobianos al reconocer microorganismos Las defensinas son péptidos anfipáticos que crean poros en la membrana de bacterias y hongo produciendo su lisis. La producción y secreción de defensinas es inducida en neutrófilos, células epiteliales de la piel y del tracto respiratorio por el reconocimiento de PAMPs (LPS, péptidoglican) sobre el patógeno Durante la fagocitosis de bacterias y hongos, los gránulos cargados con defensinas de los PMN se fusionan con la vacuola fagocítica. La activación inducida por los receptores TLR contribuye también a la estimulación de la inmunidad adaptativa 3. Expresión de moléculas coestimulatorias (CD80/CD86) sobre la membrana del macrófago o célula dendrítica Microorganismo PAMS Macrófago en reposo TLR TLR~ PAMS Macrófago activado CD80 y CD86 INDUCCIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA La activación de TLR induce la maduración de Células Dendríticas (CD) y el inicio de la Inmunidad Adaptativa La unión del ligando a receptores TLR en células dendríticas inmaduras y macrófagos induce la maduración y activación de las células Las células dendríticas maduras y activadas expresan en su superficie concentraciones altas de moléculas coestimulatorias B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86), las cuales son señales esenciales para la inducción de la respuesta inmune adquirda TLR Ligando Moléculas coestimuladoras Prenden genes que inducen la expresión de moléculas coestimulatorias CD80 y CD86 La activación inducida por los receptores TLR contribuye también a la estimulación de la inmunidad adaptativa Las células dendríticas activadas -a través de los TLRs- viajan al ganglio linfático “preparadas para su encuentro con los linfocitos” Activación de TLR induce la Inmunidad Adaptativa LPS enlaza CD inmaduras a través de TLR4 Señalización a través de TLR4 induce migración hacia los ganglios linfáticos (dendritic cell) -La señalización a través de TLR4 aumenta la expresión de las moléculas coestimulatorias CD80, CD86 -Las CD maduras activan las células T y por lo tanto inducen la inmunidad adaptativa T cell area La activación de los linfocitos T depende de dos señales: 1. Señal inducida por la unión TcR- péptidoMHC: El TcR expresado en el linfocito T CD4+ reconoce el péptido antigénico unido a moléculas MHC sobre la célula presentadora de antígeno (CPA) 2. La señal inducida por la unión de la molécula CD28 expresada por el linfocito T con las moléculas coestimulatorias CD80/CD86 expresada por la CPA La respuesta inflamatoria • El respuesta inflamatoria es una respuesta fisiológica local del tejido vascularizado frente a un trauma o una infección. • La función fisiológica del proceso inflamatorio es repara el daño tisular ocasionado por el trauma y defendernos de las infecciones. • El proceso inflamatorio se inicia por la liberación de mediadores bioquímicos en el sitio donde ocurre el trauma o la infección, los cuales ocasionan los siguiente cambios en el tejido vascular: – Aumento de la permeabilidad vascular y del flujo sanguíneo, debido a la contracción de las células endoteliales de los senos venosos – Exudación del plasma (edema) – Reclutamiento de leucocitos y extravasación ¿Cual es el destino final de los líquidos y células que se acumulan en el sitio de la infección? Histopatología del tejido inflamado - Edema - Infiltrado de neutrófilos - Depósitos de fibrina Signos clínicos de la inflamación Rubor Calor Tumor Vasodilatación Vasodilatación Permeabilidad vascular Dolor RESPUESTA INFLAMATORIA Trauma, Infección, Ag-Ac Fagocitos, Mastocitos, complemento, endotelio Mediadores Bioquímicos Citocinas, Quimiocinas, Enzimas plasmáticas, mediadores lipídicos y aminas vasoactivas Vasodilatación Permeabilidad Vascular Quimiotaxis Infiltrado de Células Inflamatorias y Plasma a los tejidos Emigración de PMN, Monocitos, Linfocitos, Eosinófilos, NK, C', Ac Mediadores Bioquímicos Citocinas Efectos sistémicos Fagocitosis Citotóxicidad Regulación del proceso Reparación Tisular y Fibrosis Daño tisular producido por Proteasas, RIO, RIN INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADQUIRIDA • Las células y moléculas de la inmunidad innata, en el sitio de la infección se activan inmediatamente en respuesta a la presencia del agente patógeno • Las células – linfocitos T y B se activan una vez que el agente es transportado al ganglio • El Reconocimiento, Activación y Eliminación se cumplen en el sitio de la infección • El Reconocimiento y Activación ocurre en el Ganglio • La fase efectora en el sitio de la infección La inflamación actúa como un nexo entre los dos sistemas: - dirige el tránsito celular - provee los estímulos necesarios para la activación de la Inmunidad Adquirida Mediadores bioquímicos de la inflamación aguda local El proceso inflamatorio se inicia por la liberación de una variedad de mediadores inflamatorios del sistema inmune innato 1. Activación de sistemas enzimáticos presentes en el plasma sanguíneo • Sistema de Complemento (C5a, C3a) • Sistema de Quininas • Sistema de coagulación 2. Los macrófagos y células dendríticas activadas secretan citocinas proinflamatorias (TNFa, IL-1b, IL6, IL8) 3. Varios tipos de células degradan los fosfolípidos de membranas y liberan derivados del metabolismo de ácido araquidónico 4. Los mastocitos liberan aminas vasoactivas (histamina, serotonina) Mediadores bioquímicos inflamatorios de los sistemas de coagulación, quininas y fibrinólisis Liberación de mediadores lipídicos inflamatorios Luego de la perturbación membranal, los fosfolípidos de membrana de muchos tipos de células (mastocitos, macrófagos, monocitos, neutrófilos) son degradados a ácido araquidónico y sus derivados inflamatorios El metabolismo del ácido araquidónico por la vía ciclooxigenasa produce: Contracción del Musculo liso Leucotrienos: inducen contracción del músculo liso (broncoconstricción) El metabolismo del ácido araquidónico por la vía cicloxigenasa produce: -Prostaglandinas: inducen vasodilatación, aumento de la permebilidad muscular, quimiotáxis de neutrófilos. L -Tromboxanos: induce vasoconstricción La aspirina inhibe la vía ciclooxigenasa Vasodilación y aumento de la permeabilidad vascular Contracción de vasos Liberación de mediadores inflamatorios por los mastocitos El mastocito es una célula del tejido conectivo, ubicado cerca de las proximidades de los vasos sanguíneos de los tejidos expuestos al medio externo, tales como la piel, vías respiratorias e intestino. El mastocito produce una cantidad de mediadores inflamatorios que son liberados por degranulación, luego de la activación del mastocito. La activación de los mastocitos puede iniciarse por tres factores diferente: • • Reconocimiento directo del patógeno a través de receptores TLR Reconocimiento indirecto del patógeno a través de receptores de IgE unida al patógeno y receptores del complemento C5aR y C3aR Degranulación del mastocito Liberación de mediadores inflamatorios por los mastocitos - Tras la degranulación de los mastocitos se liberan gránulos preformados que almacenan una variedad de aminas vasoactivas • Histamina es una amina producida por la decarboxilación enzimática de histidina, produce vasoconstricción de los vasos, aumento de la permeabilidad vascular. Serotonina es una amina derivada de la degradación de triptófano, produce vasoconstricción de los vasos, aumento de la permeabilidad vascular - Síntesis y secreción de mediadores lipídicos inflamatorios - Síntesis y secreción de las citocinas: TNFa, IL-1, IL6, GM-CSF La activación del complemento, de los macrófagos y de los mastocitos genera moléculas capaces de iniciar la inflamación; estos mediadores son expresados constitutivamente (en forma inactiva: C3a, C5a, en reservorios citoplasmáticos: histamina) o son inducidos tras la activación celular (IL-1, TNF-alfa) La inflamación permite que las moléculas del complemento y las células inflamatorias pasen de la sangre al tejido ¿Cuáles son los efectos de los mediadores de la inflamación sobre los vasos sanguíneos? Contracción de las células endoteliales Relajación del músculo liso en las arterias Aumento del flujo sanguíneo Aumento de la permeabilidad Inducen la expresión de Vasodilatación moléculas de adhesión arteria vena Venoconstricción vénula arteriola Red Capilar t. conectivo t. muscular liso endotelio Seccion transversal de un capilar endotelio Seccion transversal de una arteria Las moléculas de adhesión median la unión de los leucocitos al endotelio vascular y su posterior extravasación Tejido Como consecuencia de la respuesta inflamatoria, varias citocinas (IL-1, TNF-alfa), y otros mediadores inflamatorios actúan localmente sobre los vasos sanguíneos locales e inducen aumento de la expresión de moléculas de adhesión sobre el endotelio vascular y sobre los leucocitos. Se dice que el endotelio está activado o inflamado. La extravasación de los leucocitos es guiada por las Moléculas de adhesión Hay tres familias de moléculas de adhesión 1.Familia de las Selectinas – Las Selectinas son glicoproteína con un grupo lectina distal que le permite enlazar carbohidratos expresados sobre la superficie de otra célula. El endotelio vascular expresa las selectinas E y selectinas P 2.Familia de las Muscinas – Las muscinas son proteínas muy glicosiladas y ricas en residuos de serina y treonina – Los leucocitos expresan glicoproteínas que poseen grupos de ácido sialicilado de Lewis y fucosa (Mucinas) – Las selectinas se unen a las muscinas mediante un enlace débil La extravasación de los leucocitos es guiada por las Moléculas de adhesión Moléculas de Adhesión del sistema inmune Nombre Encontradas sobre Enlazan Familia de Selectinas: enlazan carbohidratos, inician el enlace entre el endotelio vascular y los leucocitos L-selectina (CD62L, LECAM-1, MEL-14) E-selectina (PADGEM, CD62P) P-selectinas (ELAM, CD62E) Linfocitos, monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos CD34, GlyCAM-1, MAdCAM-1 Endotelio activado Sialyl Lewisx Activated endothelium, platelets Sialyl lewisx PSGL-1 Familia de Mucinas: enlazan L-selectinas CD34 HEV L-selectina GlyCAM-1 Endothelio L-selectina MAdCAM-1 Endothelio en tejido linfoide mucoso L-selectina integrina a4b7 Extravasación de los leucocitos 3.Integrinas: (LFA-1: leukocyte funtional antigen) – Las Integrinas son proteínas con dos subunidades (αβ) expresadas sobre los leucocitos, por ejemplo LFA-1 (leukocyte funtional antigen) 4.Superfamila de las Inmunoglobulinas – Proteínas que contienen varios dominios similares a los de las inmunoglobulinas – Denominadas Moléculas de adhesión intercelular: ICAM 1, ICAM 2, ICAM 3 y VCAM – Expresadas en el endotelio vascular y enlazan varias integrinas Las integrinas median el enlace de alta afinidad entre el leucocito y las moléculas de adhesión (ICAM) expresadas por las células endoteliales Las quemoquinas inducen cambios en la conformación de las integrinas, este cambio las “activa” y promueve una interacción de alta afinidad con ICAM Moleculas de Adhesión del sistema inmune Familia Integrinas: enlazan fuertemente moléculas CAMs y la matriz extracelular Monocitos, Células T, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas ICAMs aMb2 (Mac-1, CR3, CD11b/CD18) Neutrófilos, monocitos, macrófagos ICAM-1, iC3b, fibrinógeno axb2 (CR4, p150.95, Cd11c/CD18) Células dendríticas, macrófagos, neutrófilos iC3b a4b1(VLA-4, LPAM-2, CD49d/CD29) Linfocitos,monocitos, macrófagos VCAM-1, fibronectina Monocitos, macrófagos Fibronectina Linfocitos MadCAM-1 Linfocitos intraepiteliales E-caderina aLb2 (LFA-1, CD11a/CD18) a5b1 (VLA-5, CD49d/CD29) a4b7 (LPAM-1) aEb7 Superfamilia de Ig: enlazan integrinas, adhesión fuerte célula-célula CD2 (LFA-2) Células T LFA-3 Endotelio Activado, linfocitos células dendríticas LFA-1, Mac-1 ICAM-2 (CD102) Endotelio en reposo, Células dendríticas LFA-1 ICAM-3 (CD50) Linfocitos LFA-1 Linfocitos, CPA CD2 Endotelio activado VLA-4 Linfocitos activados, uniones entre el endotelio activado CD31 ICAM-1 (CD54) LFA-3 (CD58) VCAM-1 (CD106) PECAM (CD31) Cuatro pasos de la extravasación del neutrófilo 1. Rodamiento C5a, histamina, ,LTB4, TNFa, LPS bacteria - La liberación de mediadores inflamatorios induce la expresión de selectinas E en las células endoteliales adyacentes a la infección - Los PMN expresan ligandos de hidratos de carbonos para las selectinas -La interacción entre selectinas-grupos de carbohidratos es de baja afinidad, como resultado los PMN se despegan y unen de nuevo (rodamiento) Cuatro pasos de la extravasación del neutrófilo 2. Adhesión estable 4 pasos Sangre Y CR3 C5a, histamina, ,LTB4, TNFa, LPS Tejido bacteria -La quimiocina IL8 induce la expresión de ICAM-1 sobre el endotelio y el cambio conformacional dela integrina LFA-1 y CR3 sobre el neutrófilo -Se establece una adhesión estable entre la integrina LFA-1 e ICAM-1, el leucocito se une fuertemente al endotelio vascular y Cuatro pasos de la extravasación del neutrófilo 3. Diapédesis y 4. Migración Sangre Tejido TISSUE bacteria -Diapédesis: Extravasación del neutrófilo: Moléculas PECAM y CD31 -Migración del leucocito en el tejido atraido por las quimoquinas -Leucocitos atacan a las bacterias en los tejidos, resuelven la infección yo inducen la inmunidad adaptativa Los Interferones de tipo I (IFN α e IFN β) inhiben la replicación viral y activan las defensas del hospedador Hay tres tipos de interferones: – IFN α – IFN β – IFN γ Producidos por células infectadas por virus Previenen la diseminación de los virus a células no infectadas Activa las células Natural Killer Citocina secretada por linfocitos efectores inflamatorios; células Natural Killer durante la respuesta innata y por linfocitos TCD4 y TCD8 activados durante la respuesta inmune adaptativa. Induce activación de macrófagos Papel de IFN-α y IFN-β en la infección viral • Las infecciones virales inducen la síntesis de interferones de tipo I: IFN α, IFN β. • La síntesis de interferones ocurre debido a la interacción de RNA de doble cadena con TLR3 virus NFκB IRF3 AP-1 IFN β IFN β IFN β IFN α IRF7 IFN α IFN β La unión de los interferones con su receptor, de manera autocrina o paracrina, dispara una cascada de señalización creando un estado de resistencia a la infección viral en la célula Papel de IFN-α y IFN-β en la infección viral Estado de resistencia viral es producido • Interacción dsRNA-TLR3 • Secreción de IFNα e IFNb • Interacción de IFN con sus receptores (autocrina o paracrina) induce síntesis de proteínas antivirales • oligoadenilato sintetasa polimeriza ATP, estos oligómeros de ATP activan endoribonucleasas que degradan el ARN viral • La proteína quinasa PKR inhibe la síntesis de proteínas de la célula. Células Natural Killer • Linfocitos grandes granulosos citotóxicos • Mata a las células tumorales y células infectadas por virus a través de gránulos citotóxicos liberados y mediante apóptosis • La citotoxicidad de la célula blando puede ser mediada por: – Baja expresión de moléculas MHC I – Citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC) • Las células NK son activadas por el Mφ – En presencia de IFN α, IFN β o IL-12 su capacidad citotóxica es aumentada de 20-100 veces – Son un componente de la inmunidad innata ante la infección por virus hasta que la respuesta inmune adaptativa se desarrolla Receptores de las Células Natural Killer • Citotóxicidad mediada por baja expresión de MHC I - Poseen dos tipos de receptores: – Complejo receptor de NK (NKC)- son lectinas y reconocen carbohidratos sobre las células propias por ej. CD94, NKG2 (NKG2A, NKG2D) – Receptores KIR (Killer cell immunoglobulin like receptors) reconocen péptidos propios asociados con moléculas MHC I (KIR 2D, KIR3) - Estos dos tipos de receptores pueden ser receptores de activación (inducen muerte celular) o de inhibición (inhiben la muerte celular) HLA G HLA E MICA Receptores de las Células Natural Killer - Reconocen lo propio alterado: Matan a las células que carecen de moléculas MHC de clase I. - Las células infectadas por virus son susceptibles a ser eliminadas por las céluas NK, porque expresan bajos niveles de moléculas MHC I Interacción de una célula NK con una célula normal - La célula normal expresa altos niveles de MHC I, no está infectada con un virus, el receptor inhibidor enlaza la molécula MHC I, enviando una señal de inhibición de la muerte célular, cancelando la señal de muerte celular que envía el recetor de activación de la muerte, en consecuencia no hay citotóxicidad celular. Receptores de las Células Natural Killer Citotóxicidad mediada por baja expresión de MHC I Interacción de una célula NK con una célula infectada por virus - Cuando las células están infectadas con virus expresan en su superficie bajos niveles de moléculas MHC de clase I - El receptor activador de muerte celular reconoce estas moléculas de stress sobre su superficie de las células y envía señal de muerte. El receptor inhibidor no enlaza las moléculas MHCI y por lo tanto no detiene la señal activadora de muerte de la célula. La célula muere. Célula NK libera proteínas perforinas (formadoras de poro) y enzimas proteolíticas, las Granzimas. Las Granzimas atraviesan los poros y activan las enzimas caspasas las cuales inducen apoptosis Células Natural Killer Citotóxicidad celular mediada por anticuerpos =ADCC • (ADCC: antibody dependent cell citotoxicity) • Una célula infectada por un virus o una célula cancerígena puede expresar en su superficie antígenos los cuales pueden se reconocidos a través de la porción Fab de los anticuerpos • Las NK poseen receptores para la porción Fc de los anticuerpos (FcγRIII), • La interacción induce la liberación de perforinas y grnzimas=APOPTOSIS Ac Fab Fc Linfocitos que participan en la inmunidad innata Características − Pequeñas subpoblaciones de linfocitos − Localización limitada en algunos tejidos − Los receptores de antígeno específico poseen poca diversidad Tipos de linfocitos 1.Céulas Tγδ − Linfocitos Tγδ intrepiteliales se encuentran en la epidermis de la piel y en el epitelio de las mucosas − Poseen Receptor de antígeno TcR con diversidad limitada que reconocen patógenos encontrados en la piel y mucosas − Los receptores reconocen moléculas de stress MICA (MHC I no clásico) − Linfocito citotóxico 2.Subpoblación de linfocitos B denominada B-1 − Reconocen carbohidratos repetitivos 3.Células NKT − Reconocen glicolípidos asociados a moléculas CD1 (células) − Los linfocitos NKT inmediatamente de ser activados secretan IFNγ, IL4, IL5, IL10, IL13, GM-CSF y TNFα. Anticuerpos naturales Los anticuerpos naturales − De tipo IgM − Prevalente en el suero − No son producidos en respuesta a una infección − Presentan baja afinidad para muchos microorganismos − Presentan reacción cruzada − ¿? Producidos en respuesta a la flora normal o a o propio? − No bien entendidos SISTEMA INMUNE INNATO Defensas compartidas por organismos ancianos ADAPTATIVO Defensas solo en organismos más modernos Innovaciones Respuesta rápida Local Células y Moléculas Reconocimiento PAMP Respuesta lenta Activación ganglios Células y Moléculas Reconocimiento diverso
