Medidas protectoras frente a la isquemia cerebral tras

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
FORMACIÓN CONTINUADA
Formación
acreditada
Medidas protectoras frente a la isquemia cerebral
tras hemorragia subaracnoidea (II)
A. M. Verger Bennasar1, O. Romero Kräuchi1
Unidad de Reanimación. Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca.
El resumen común figura en la parte 1
1.
2.
3.
4.
5.
Clazosentán
Magnesio
Estatinas
Discusión
Conclusión
CLAZOSENTÁN
El clazosentán (Pivlaz® Actelion), es un antagonista de
los receptores A de la endotelina 11. Las endotelinas parecen estar implicadas en una importante vía mediada por
receptores implicados en la contracción presente durante el
vasoespasmo. Las endotelinas son péptidos de 21 aminoácidos secretados por las células endoteliales. Existen tres
endotelinas –ET-1, ET-2 y ET-3– y se han identificado dos
receptores2. La ET-1 se sintetiza en las células endoteliales, cardiacas, renales y cerebrales. Las ET activan los
receptores A y los B (ETA y ETB) que son proteínas de la
membrana celular acopladas a proteína G. Los receptores
A de la endotelina están presentes en el músculo liso y cardiaco, así como en fibroblastos, neuronas y glía donde
median la contracción y el crecimiento y proliferación celular3. Existen dos subtipos de receptores B de la endotelina
los receptores ETB1 que median la vasodilatación en las
células endoteliales incrementando el óxido nítrico y las
prostaciclinas y los receptores ETB2 que median la contracción en las células del músculo liso.
El clazosentán se ha utilizado en diferentes estudios para
prevenir o reducir el vasoespasmo posthemorragia subaracnoidea. Se sintetizó a partir del bosentán4 con el objetivo de
conseguir un antagonista específico y soluble de los receptores A de la endotelina. Su solubilidad en agua permite su
administración parenteral y su peso molecular es de 577,6 d.
En cuanto a farmacodinámica, en estudios en fase I en
humanos se ha visto que la infusión de ET-1 disminuye el
flujo plasmático renal y el filtrado glomerular5. La infusión
simultánea de VML-588 (clazosentán) atenúa dicha reducción en comparación con el suero salino y eleva las concentraciones de ET-1 como resultado de su antagonismo
competitivo; el clazosentán disminuye la presión arterial de
una manera no dosis dependiente6. Se ha visto en individuos
sanos que la influencia hipotensora a partir de 1 mg/h de
Médico Adjunto.
1
clazosentán es la misma7; no hay diferencias de sexos, ni
étnicas6. La administración conjunta de clazosentán y nimodipino en individuos sanos no incrementa la hipotensión
arterial sugiriendo que no hay interacción farmacodinámica8.
En cuanto a la farmacocinética una vez iniciada la infusión se llega al estado de equilibrio plasmático a las 2-3
horas6. El aclaramiento y el volumen de distribución son
independientes de la dosis. Se ha descrito un modelo
bicompartimental con vidas medias de 9 minutos y 2 horas.
Se excreta predominantemente por la bilis sin modificar y
sólo un 15% se detecta por orina. Se une a proteínas plasmáticas en un 98%.
En individuos sanos, la evidencia disponible6,8 sugiere
que no existe interacción farmacocinética con el nimodipino. Los datos preclínicos han mostrado que el clazosentán
no inhibe los isoenzimas (CYP) del citocromo P450 y por
lo tanto no es de esperar que el clazosentán afecte la farmacocinética del nimodipino que es sustrato de los isoenzimas CYP3A4.
Los efectos adversos más comunes del clazosentán
cuando se administra a voluntarios sanos vía endovenosa
son dolor de cabeza, náuseas y vómitos6. Estos efectos no
suelen ser comunicados en la población a estudio con
hemorragia subaracnoidea (HSA) quizá por la alta incidencia de estos síntomas en este tipo de pacientes.
La retención hídrica puede ocurrir con algunos antagonistas de la ET-1 y también se ha constatado en el estudio
CONSCIOUS-1. En el estudio CONSCIOUS-2 se ha conseguido abolir este efecto.
Los antagonistas de la endotelina podrían ser teratogénicos9. Los diferentes efectos sobre la espermatogénesis
son ampliamente mencionados pero poco documentados.
El clazosentán ha sido estudiado en un programa de
fase II consistente en dos estudios: Fase IIa10, estudio randomizado, doble ciego, placebo controlado, multicéntrico
para la prevención del vasoespasmo posterior al clipaje del
aneurisma cerebral sangrante con HSA. Pacientes con
HSA grado Hunt y Hess III-IV y con un grado en la escala
de Fisher mínimo de tres. El estudio se realizó en dos partes. Una parte A, randomizada y a doble ciego, que constó de 32 pacientes porque fallecieron 2 y en la que se
administró clazosentán 0,2 mg/k/h (15 pacientes) frente a
placebo (17 pacientes); y una parte B abierta con pacienAceptado para su publicación en marzo de 2011.
Correspondencia: A. M. Verger Bennasar. C/ Joan Maragall, 5, 2º B. 07006 Palma de Mallorca. E-mail: [email protected]
236
Rev Esp Anestesiol Reanim. 2011;58:236-242
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Medidas protectoras frente a la isquemia cerebral tras hemorragia subaracnoidea (II)
A
Incidencia del vasoespasmo (%)
Placebo (n=17)
Clazosentán (n=15)
88%
40%
B
Incidencia del vasoespasmo (%)
Placebo (n=17)
Clazosentán (n=15)
60%
53%
15%
20%
20%
12%
ninguno
moderado
severo
Figura 1. Gráficos de barras mostrando la incidencia (A) y severidad (B)
del vasoespasmo cerebral observado por angiografía a los 9 días de tratamiento. El diagnóstico de vasoespasmo se estableció cuando existía una
reducción del diámetro arterial mayor del 33% comparado con el tamaño
del vaso en la angiografía prequirúrgica. Vajkoczy et al. J. Neurosurg
2005;103:9-17. Con el permiso de Journal of Neurosurgery.
Rev Esp Anestesiol Reanim. 2011;58:236-242
A
B
clazosentán parte A
Severidad del vasoespasmo
1 ninguno, 2 moderado, 3 severo
placebo parte A
Severidad del vasoespasmo
1 ninguno, 2 moderado, 3 severo
tes con vasoespasmo establecido en la parte A a los que
se administró clazosentán 0,4 mg/k/h por 12 horas seguido de 0,2 mg/k/h. De ellos, 4 pacientes se excluyeron
porque no se realizó seguimiento por angiografía, quedando 15 (7 inicialmente del grupo de clazosentán y 8 del grupo placebo). El objetivo principal fue investigar la incidencia
y severidad del vasoespasmo angiográfico postclipaje del
aneurisma en el día 8 postHSA y la seguridad y tolerabilidad de la droga.
En la parte A del estudio, el tratamiento con clazosentán
redujo la incidencia de una manera estadísticamente significativa del vasoespasmo angiográfico (40% frente a 88%
en el grupo placebo) y además también redujo la severidad
del vasoespasmo tanto leve, moderado como severo (Figura 1). En la parte B del estudio se observó que el 50% de
los pacientes inicialmente tratados con placebo presentaban una disminución del vasoespasmo con el inicio del clazosentán (Figura 2). La incidencia de nuevos infartos fue
del 15% en el grupo clazosentán y del 44% en el grupo
placebo, no siendo este resultado estadísticamente signifi-
pre
post
pre
post
Figura 2. Análisis individual de la severidad del vasoespasmo observados
en las angiografías antes y después de iniciar la parte B del estudio para
los pacientes que inicialmente recibieron placebo (A) o clazosentán (B). Inicialmente ocho de esos pacientes estaban en el grupo placebo y siete en
el grupo del clazosentán. Cada línea representa un paciente. Vajkoczy et al.
J. Neurosurg 2005;103:9-17. Con el permiso de Journal of Neurosurgery.
cativo (p = 0,13). No hubo diferencias en cuanto a toxicidad respecto al placebo. La conclusión de este estudio fue
que el clazosentán reduce la incidencia y severidad del
vasoespasmo cerebral postHSA severa por aneurisma roto
sin diferencias en cuanto a incidencia y severidad de efectos adversos respecto al placebo.
Fase IIb 11. El segundo estudio, denominado CONSCIOUS-1 (Clazosentan to Overcome Neurological iSChemia and Infart OccUrring after Subarachnoid hemorrhage),
es un estudio multicéntrico, internacional, randomizado,
doble ciego, placebo controlado, con el objetivo de encontrar la dosis más eficaz y segura de clazosentán endovenoso en tres grupos paralelos (1, 5 y 15 mg/h) para prevenir
el vasoespasmo postHSA aneurismática.
Se distribuyeron aleatoriamente 413 pacientes para placebo (96 pacientes) y para los diferentes grupos de clazosentán (1 mg/h = 108 pacientes, 5 mg/h = 111 pacientes y 15 mg/h = 98 pacientes). Completaron el tratamiento
330 pacientes y completaron el estudio 368.
La perfusión endovenosa de clazosentán se inició dentro de
las 56 horas siguientes a la HSA hasta los 14 días posteriores. El clipaje o la embolización del aneurisma se realizó bien
antes o dentro de las 12 horas de iniciado el tratamiento.
En todos los pacientes se recomendó 60 mg de nimodipino oral cada 4 horas y fluidoterapia endovenosa de al
menos 3 l al día.
Si se diagnosticaba vasoespasmo sintomático, los investigadores iniciaban tratamiento que podía incluir hipertensión, hipervolemia, hemodilución y dilatación con balón
endovascular o infusión de vasodilatador. La profilaxis
endovenosa con nimodipino, nicardipino, magnesio, otros
antagonistas de los receptores de la endotelina, antifibrinolíticos o trombolíticos intratecales estaba prohibida.
El objetivo principal fue evaluar la existencia de vasoespasmo angiográfico moderado o severo con angiografía de
sustracción digital realizada a las 48 horas de la HSA antes
del tratamiento endovascular o quirúrgico del aneurisma y a
los 9 ± 2 días de la HSA. El objetivo secundario fue eva237
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
A. M. Verger Bennasar et al
238
hecho de que la disminución del vasoespasmo mejora el
resultado clínico (morbi/mortalidad a las 6 semanas post
HSA) aunque de una manera no estadísticamente significativa. Pero los autores enfatizan la necesidad de determinar la etiología de las hipodensidades que aparecen en la
TAC de una manera consistente para abolir factores de
confusión.
El resultado clínico y funcional se evaluó mediante entrevista telefónica a las 12 semanas de la HSA, utilizando la
versión extendida de la Glasgow Outcome Scale (GOSE).
En cuanto a resultados se observó una disminución
estadísticamente significativa del vasoespasmo moderado/severo de una manera dosis dependiente desde el 66%
en el grupo placebo hasta el 23% en el grupo de clazosentán 15 mg/h (Figura 3).
No se observó disminución estadísticamente significativa
en cuanto a morbilidad/mortalidad a los 6 meses, tanto en
la evaluación por investigadores locales como en la evaluación centralizada a ciegas, donde sólo se observó una tendencia a la disminución (37%, 28% y 29% con 1, 5 y 15
mg/h respectivamente frente al 39% en el grupo placebo)
(Figura 4). No se observó efecto en el resultado funcional
medido por la GOSE. Se asoció a un incremento de los
efectos secundarios: hipotensión, anemia y complicaciones
pulmonares tales como edema pulmonar, Síndrome de distrés respiratorio en el adulto (SDRA), derrame pleural y
neumonía.
Los efectos adversos pulmonares han sido relacionados
con la retención de líquidos, que es un efecto de los antagonistas de los receptores de la ET-1 y la anemia se supone dilucional secundaria a la retención de fluidos. El estudio
concluyó que el clazosentán disminuía significativamente el
vasoespasmo moderado y severo de una manera dosis
dependiente con una tendencia a la reducción de la morbimortalidad a los 6 meses relacionada con el vasoespasmo,
y unos efectos secundarios generalmente manejables y
leves.
Actualmente el clazosentán se está investigando en un
Todos los pacientes (por protocolo)
Pacientes con vasoespasmo
moderado/severo
luar la morbi/mortalidad a las 6 semanas postHSA. Este
objetivo se evaluó por investigadores del estudio por una
parte y por otra fue modificado por una revisión de los
resultados cegada y centralizada incluyendo al menos uno
de los siguientes: muerte por cualquier causa dentro de las
6 semanas postHSA, infarto cerebral nuevo atribuido a
vasoespasmo dentro de las 6 semanas postHSA, déficit
isquémico neurológico tardío (DINT), (delayed ischemic
neurological deficit, DIND) atribuido a vasoespasmo en las
angiografías de sustracción digital (DSA), y cualquier terapia de rescate para el vasoespasmo dentro de los 14 días
postHSA.
Se define DINT como vasoespasmo en la DSA o el doppler transcraneal (DTC) asociado a empeoramiento neurológico de al menos dos horas de duración. El empeoramioento neurológico se define como la diminución de al menos
dos puntos en la Escala de Coma de Glasgow o un incremento de al menos dos puntos en la escala abreviada del
National Institutes of Healh Stroke (NIHSS). Cuando no se
podía evaluar neurológicamente a los pacientes, DINT se
definía como signos clínicos de vasoespasmo (como por
ejemplo fiebre inexplicable, nuevo déficit neurológico) junto
con vasoespamo en la DSA o en el DTC o cuando aparecía una nueva hipodensidad en una TAC postratamiento del
aneurisma. Los criterios de DTC para vasoespasmo eran
índice de Lindegaard ⱖ 3, velocidad media de la arteria
cerebral media o anterior > 200 cm/s, o un incremento >
50 cm/s/24 horas.
La terapia de rescate representaba el inicio tanto de
terapia hemodinámica como angioplastia dentro de los 14
días de la HSA en presencia de vasoespasmo en la DSA o
en el DTC.
Esta modificación del segundo objetivo se realizó porque
en la evaluación de resultados local se tuvieron en cuenta
todos los nuevos infartos e hipodensidades aparecidas en
la TAC post tratamiento quirúrgico o endovascular incluidos
aquéllos no relacionados con el vasoespasmo. Para ello se
realizó TAC al ingreso, dentro de las 48 h posteriores a la
HSA, 24-48 h post tratamiento del aneurisma, 6 semanas
posteriores a la HSA y en cualquier momento en que
hubiera un empeoramiento neurológico.
A pesar del efecto beneficioso sobre el vasoespasmo
angiográfico, no hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a morbimortalidad atribuida al vasoespasmo a las 6 semanas postHSA en la evaluación de resultados local y solamente una tendencia no estadísticamente
significativa a la disminución de la morbimortalidad a las 6
semanas postHSA en la evaluación centralizada. Estas
diferencias son debidas a que los investigadores locales
incluyeron mayor número de áreas hipodensas atribuidas al
procedimiento asegurador del aneurisma y a otras causas
diferentes del vasoespasmo. En la evaluación centralizada
también disminuyó el número de déficit neurológicos isquémicos tardíos atribuidos a vasoespasmo, ya que los investigadores locales atribuían éste a un vasoespasmo que en la
evaluación centralizada fue considerado sólo leve. Además,
en la revisión centralizada los nuevos infartos atribuidos al
vasoespasmo en el grupo placebo eran los mismos que los
descritos en la literatura 12. Estos resultados apoyan el
*p=,0027
n=95
*p=,0003
n=95
n=85
Placebo
*p=<,0001
n=79
Clazosentán
1 mg/h
Clazosentán
5 mg/h
Clazosentán
15 mg/h
Figura 3. Incidencia del vasoespasmo moderado/severo medido por
angiografía de sustracción digital (DSA) en los días 9 ±2 post rotura
aneurisma cerebral, análisis de resultados centralizada y por protocolo.
Los tantos por ciento están basados en n. IC 95%. *Test exacto de Fisher. Adaptado de Macdonald RL et al.11.
Rev Esp Anestesiol Reanim. 2011;58:236-242
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Medidas protectoras frente a la isquemia cerebral tras hemorragia subaracnoidea (II)
Tasa de eventos (%)
A
n=107
n=96
Placebo
B
n=110
n=95
Clazosentá Clazosentá Clazosentá
n
n
n
n=92
Placebo
n=106
n=106
n=93
Clazosentá Clazosentá Clazosentá
n
n
n
Figura 4. Incidencia de morbimortalidad atribuidas a vasoespasmo dentro
de las 6 semanas postHSA. (A) Análisis por intención de tratar, basado
en la valoración de los investigadores locales; IC 95%, p > 0,1. (B) Análisis por intención de tratar, basado en la valoración centralizada y utilizando la definición modificada; IC 95%, p > 0,1. Adaptado de Macdonald RL
et al.11.
estudio de fase III, el CONSCIOUS-213,14. Este estudio pretende medir los beneficios clínicos del clazosentán tomando como objetivo principal la morbilidad relativa al vasoespasmo que incluye deterioro neurológico, nuevos infartos
cerebrales, inicio de cualquier terapia de rescate y la mortalidad por cualquier causa. También investigará el efecto
de clazosentán en la escala GOSE a los tres meses como
objetivo secundario.
El estudio incluirá un mínimo de 765 pacientes con HSA
y clipaje quirúrgico del aneurisma, eliminándose así el efecto de no randomización de la modalidad de tratamiento
(quirúrgico o endovascular) existente en el CONSCIOUS-1,
asegurando una población homogénea con especial atención en abolir el exceso de fluidoterapia y la hipotensión. Se
realizará en más de 100 centros en 25 países, con 5 mg/h
de clazosentán o placebo.
Se está realizando también una segunda fase III, el
CONSCIOUS-315,16 para evaluar la seguridad y eficacia de
2 dosis (5 ó 15 mg/h) de clazosentán frente a placebo en
pacientes postHSA tratados con embolización endovascular. El objetivo principal y el secundario son similares al
CONSCIOUS-2 y se inició en el año 2009 en aproximadamente 150 centros con el objetivo de reclutar unos 1.500
pacientes.
MAGNESIO
Debido a su naturaleza de calcioantagonista, su papel
neuroprotector en modelos animales, su capacidad para
dilatar las arterias cerebrales y para bloquear los receptores
NMDA en las neuronas dañadas y su perfil de seguridad en
cuanto a efectos secundarios, podría prevenir el vasoespasmo postHSA y proteger las neuronas del daño cerebral
durante el vasoespasmo establecido17.
Los estudios randomizados se recogen en la Tabla 1. La
mayor parte de ellos comparan el magnesio con placebo,
utilizando dosis de magnesio endovenosas que oscilan desde 64 mmol/d hasta 144 mmol/d y en general durante 14
días. Existen estudios que afirman que 64 mmol/d es la
dosis ideal para mantener niveles plasmáticos entre 1-2
mmol/l18.
Rev Esp Anestesiol Reanim. 2011;58:236-242
El estudio de Van den Bergh19 es el estudio más grande
con 283 pacientes. Se trata de un estudio en fase II que
demostró una reducción del riesgo de isquemia cerebral
tardía del 34% y de mal pronóstico del 23% a los tres
meses en el grupo del magnesio.
El estudio de Wong et al.20 con 60 pacientes demostró
que el vasoespasmo detectado por DTC en el grupo de
magnesio era de menor duración que el grupo placebo,
aunque no fue así para el vasoespasmo sintomático.
El estudio de Schmid-Elsaesser et al.21 con 113 pacientes comparó magnesio frente a nimodipino endovenoso y
no demostró diferencias significativas en los dos grupos
tanto en la incidencia de vasoespasmo e infarto cerebral
como en el resultado al año del alta.
Actualmente está en marcha el IMASH trial17 (Intravenous Magnesium sulfate in Aneurysmal Subarachnoid
Hemorrhage), estudio multicéntrico, en fase III, randomizado, placebo controlado (80 mmol/d de sulfato de magnesio versus suero salino durante 14 días) y que pretende
reclutar un total de 800 pacientes.
ESTATINAS
En cuanto a los inhibidores de la 3-hidroxi-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa o también llamadas estatinas, se cree que tienen propiedades neuroprotectoras incrementando la función vasomotora y
fibrinolítica de las células endoteliales, disminuyendo el
potencial trombogénico, bloqueando la activación plaquetaria, suprimiendo la respuesta citoquinética o inflamatoria durante la isquemia cerebral y mejorando el flujo sanguíneo cerebral mediante la regulación de la
sintetasa de óxido nítrico, propiedades de particular relevancia implicadas en la HSA y en disminuir el vasoespasmo secundario a ella22. Por todo ello se han llevado
a cabo diferentes estudios. Un estudio no randomizado
llegó a la conclusión de que la exposición previa a estatinas antes de HSA por aneurisma roto incrementaba el
riesgo de vasoespasmo (OR 2,75) seguramente por el
cese agudo de su administración (OR 2,54)23. Los estudios randomizados existentes son de un número reducido de pacientes (Tabla 2).
En el estudio de Lynch et al.24 se estudiaron 39 pacientes utilizando 80 mg de simvastatina al día durante 14 días
frente a placebo. Se llegó a la conclusión de que este tratamiento es seguro y bien tolerado, atenúaba los marcadores de daño cerebral y disminuía la incidencia de vasoespasmo radiográfico y de déficit isquémico tardío.
Tseng et al.25 en un estudio en fase II en 80 pacientes,
utiliza pravastatina 40 mg/d durante 14 días frente a placebo llegando a la conclusión de que dicho tratamiento es
seguro y disminuye la incidencia y severidad del vasoespasmo por DTC, mejora la autorregulación cerebral y reduce el déficit isquémico tardío atribuido al vasoespasmo junto con una disminución de la mortalidad.
Chou et al.26 realizó un estudio de 39 pacientes utilizando simvastatina 80 mg/d frente a placebo con la intención
de testar la seguridad y factibilidad de la simvastatina lle239
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
A. M. Verger Bennasar et al
Tabla 1
Estudios randomizados con significación estadística utilizando el magnesio para la prevención del vasoespasmo cerebral
tras hemorragia subaracnoidea (HSA) aneurismática
Estudio
Diseño
Van den Berg et al.19
Multicéntrico
Randomizado
Placebo controlado
Doble ciego
Monocéntrico
Randomizado
Placebo controlado
Doble ciego
283
Schmid-Elsaesser et al.21 Monocéntrico
Randomizado
Placebo controlado
Doble ciego
130
Wong et al.20
n
60
Pauta
Dosis
Inicio dentro
de los 4 días
de HSA hasta
14 días
Inicio dentro
de los 2 días
de HSA hasta
14 días
Perfusión e.v. 64 mmol/d
Resultados
– Reducción del riesgo
para ICTdel 34%
– Reducción del riesgo para
mal pronóstico (Rankin) del 23%
20 mmol en 30 min
– Vasoespasmo por DTC
Perfusión e.v. 80 mmol/d
de menor duración
Ajuste infusión para
– No disminución del vasoespasmo
2+
[Mg ]=2xbasal y < 2,5 mmol/l sintomático
– No diferencias en recuperación
funcional (índice de Barthel)
o pronóstico (GOS)
Inicio dentro
0,4 mmol/kg en 30 min
– No diferencias significativas
de los 4 días
Perfusión e.v. 1,2 mmol/kg/d
en incidencia de vasoespasmo,
de HSA hasta
durante 7 días
infarto y pronóstico al año (GOS)
14 días. 7 días e.v.; 12 mmol/12h v.o. durante 7 días
7 días v.o.
ICT: isquemia cerebral tardía; e.v.: endovenoso; [Mg2+]: niveles de magnesio en sangre; DTC: doppler transcraneal; GOS: Glasgow Outcome Scale; v.o.: vía oral.
gando a conclusiones positivas (aunque los resultados no
son estadísticamente significativos) y recomendando un
estudio para evaluar la eficacia.
Finalmente Sillberg et al.27 publicó un meta-análisis donde llega a la conclusión de que el inicio de la terapia con
estatinas después de una HSA por ruptura de aneurisma
reduce significativamente la incidencia de vasoespasmo,
déficit isquémico tardío y mortalidad por lo que apoya su
utilización en estos pacientes.
Actualmente se está llevando a cabo el STASH trial22
(simvaSTatin for Aneurysmal Subarachnoid Haemorrhage), estudio en fase III, multicéntrico, randomizado y controlado a doble ciego en el que se administra 40 mg de
simvastatina durante tres semanas frente a placebo para
ver si se reduce la incidencia y duración de los déficit
isquémicos tardíos posteriores a una HSA. Este estudio
pretende reclutar 1.600 pacientes. El STASH trial tiene
como objetivo principal medir la escala de incapacidad de
Rankin modificada a los seis meses (modified Rankin
Disability Score) y como objetivos secundarios buscar
diferencias posibles existentes en el curso clínico agudo,
destino al alta y pronóstico socioeconómico (escala SF36
a los 6 meses).
DISCUSIÓN
Existen muchos puntos sobre los que se ha creado controversia y discusión en cuanto clazosentán. Disminuye el
vasoespasmo angiográfico, lo cual nos hace pensar que
Tabla 2
Estudios randomizados utilizando las estatinas para la prevención del vasoespasmo cerebral tras hemorragia subaracnoidea
(HSA) aneurismática
Estudio
Diseño
n
Pauta
Dosis
Resultados
24
Lynch et al.
Monocéntrico
Randomizado
Placebo controlado
Doble ciego
39
Inicio dentro
de las 48 horas
de HSA hasta
14 días
Simvastatina 80 mg/d
Tseng et al.25
Monocéntrico
Randomizado
Placebo controlado
Doble ciego
80
Inicio dentro
de las 72 horas
de HSA hasta
14 días
Pravastatina 40 mg/d
Chou et al.26
Monocéntrico
Randomizado
Placebo controlado
Doble ciego
39
Inicio dentro
de las 72 horas
de HSA hasta
el alta de UCI
o màximo 21 días
Simvastatina 80 mg/d
– Disminución de marcadores
de daño cerebral
– Menor incidencia de vasoespasmo
clínico (DIT)
– Menores velocidades máximas
de ACM (DTC)
– Disminución de incidencia
y severidad del vasoespasmo
(DTC)
– Mejora la autoregulación cerebral
– Reduce el DIT atribuido
a vasoespasmo
– Disminuye la mortalidad
– El tratamineto es seguro
y factible (aunque los resultados
no alcanzan la significación
estadística)
Shillberg et al.27
Meta-análisis
Estatinas en HSA
– Disminuciín de la incidencia de
vasoespasmo, DIT y mortalidad
DIT: déficit isquémico tardío; ACM: arteria cerebral media; DTC: doppler transcraneal; UCI: unidad de cuidados intensivos.
240
Rev Esp Anestesiol Reanim. 2011;58:236-242
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Medidas protectoras frente a la isquemia cerebral tras hemorragia subaracnoidea (II)
contrariamente a los resultados del CONSCIOUS-1 debería mejorar el pronóstico (morbimortalidad relativa al vasoespasmo a las 6 semanas y resulatado clínico y funcional
medido por la escala de la GOSE a las 12 semanas), ya
que el vasoespasmo cerebral es el factor pronóstico potencialmente más tratable causante de la morbimortalidad posterior a HSA aneurismática28.
Habría diversas explicaciones para este resultado. En
primer lugar en una reciente y amplia revisión12 se ha visto
que no existe relación causal directa con alto nivel de evidencia de que la HSA cause vasoespasmo cerebral, el cual
a su vez da lugar a infarto cerebral y mal pronóstico después de HSA aneurismática. No hay duda de que la HSA
causa vasoespasmo angiográfico, pero la incidencia y severidad del vasoespasmo en los diferentes estudios no está
bien definida. Existe también evidencia de que el vasoespasmo cerebral causa infarto cerebral, pero no existen
datos fiables para saber qué grado de severidad y extensión debe tener el vasoespasmo para causarlo. También
disponemos de datos fiables de la incidencia de infarto
cerebral después de HSA y de que éste está asociado a
mal pronóstico. Pero los datos que apoyan la asociación
entre vasoespasmo angiográfico y mal pronóstico actualmente son débiles.
Sobre esta base otros autores como Vergouwen et
al. 29 creen que en el CONSCIOUS-1 han utilizado el
vasoespasmo angiográfico como un predictor o marcador
de isquemia cerebral tardía. En él se asume de una
manera amplia que la isquemia cerebral está causada por
el vasoespasmo y esa asunción la basan en diferentes
estudios que encuentran una fuerte asociación entre
espasmo radiológico y signos clínicos de isquemia cerebral tardía, pero no tienen en cuenta que una asociación
no es una relación causal. Apoyando esta crítica en la
revisión realizada entre otros por Macdonald12, se ha visto que no hay suficiente evidencia para probar que el
vasoespasmo angiográfico en sí sea un marcador para
monitorizar la progresión de la enfermedad y la eficacia
del tratamiento.
Además Vergouwen et al.29 creen que al CONSCIOUS1 le hace falta un análisis por intención de tratar, cuando
la eficacia se ha analizado por protocolo y en los pacientes tratados que han completado el estudio. En el grupo
de más dosis de clazosentán se demuestra una impresionante disminución del riesgo relativo del 65% en el vasoespasmo angiográfico pero sin ningún efecto en el objetivo de morbimortalidad mucho más importante desde el
punto de vista clínico. Estos resultados se suman a los
datos existentes de que no existe relación causal entre
vasoespasmo angiográfico e isquemia cerebral tardía.
Estos mismos autores encuentran sorprendente de que sin
haber observado efecto en el objetivo secundario de morbimortalidad se proceda a realizar la fase III del estudio
para investigar la eficacia del clazosentán en este grupo de
pacientes.
En segundo lugar, los autores del CONSCIOUS-1
defienden la diferencia entre vasoespasmo sintomático y
angiográfico. La mayoría de los estudios para prevenir el
vasoespasmo posthemorragia subaracnoidea utilizan el
Rev Esp Anestesiol Reanim. 2011;58:236-242
vasoespasmo sintomático y no el angiográfico como
objetivo. El nimodipino es el único tratamiento probado.
El metaanálisis de los estudios randomizados sobre
nimodipino muestra que mejora el pronóstico, disminuye
el vasoespasmo sintomático y probablemente reduce la
isquemia cerebral posthemorragia subaracnoidea. En el
subgrupo de pacientes en los estudios de nimodipino a
los que se ha realizado angiografía, no se observó una
disminución del vasoespasmo angiográfico. Esto ha podido llevar a la controversia de si el nimodipino es realmente beneficioso o si los problemas de diseño de los
estudios conducen a estos beneficios observados. Según
los investigadores del CONSCIOUS-1 el utilizar el vasoespasmo angiográfico como objetivo en este estudio disipa esta preocupación y proporciona una fuerte evidencia
del papel de la endotelina en la patogénesis del vasoespasmo.
En nuestra opinión el único tratamiento probado por
ahora es el nimodipino y aunque no dudamos de la patogénesis de la endotelina en el vasoespasmo, cabe pensar
si realmente vale la pena hablar y utilizar el concepto de
vasoespasmo angiográfico si no mejoramos el pronóstico
con nuestra intervención.
En tercer lugar, otra posibilidad es que la contribución
del vasoespasmo angiográfico al pronóstico es demasiado
pequeña o que la medida utilizada para ver el pronóstico a
los 3 meses o resultado clínico y funcional medido por la
escala GOSE sea demasiado insensible para demostrar un
efecto en un estudio del tamaño del CONSCIOUS-1 (aproximadamente 400 pacientes)11. De hecho, muchos autores29 creen que el CONSCIOUS-2 tendría que utilizar o
desarrollar otras escalas más sensibles que permitieran
reducir el tamaño muestral, están en desacuerdo ya que
priorizan resultados clínicos en que se utilice la escala
GOSE como objetivo secundario y no principal y que, de
todos modos la utilización del clazosentán no puede justificarse en los pacientes con HSA en un estudio en fase III
si existe un estudio en fase IIb que no ha sido lo suficientemente poderoso para detectar diferencias en una escala
clínica pronóstica importante.
Para terminar, otra hipótesis que pueda explicar estos
resultados es que existen diferentes vías que interactúan y
que pueden causar deterioro neurológico tardío posthemorragia subaracnoidea y que en combinación con el vasoespasmo angiográfico, pueden conducir, en diferentes escenarios al pobre pronóstico como son: daño cerebral agudo,
disfunción microcirculatoria, tromboembolismo y depresión
cortical difusa28.
En cuanto al magnesio existen estudios esperanzadores,
aunque todos ellos claman por la necesidad de estudios
más grandes, multicéntricos y randomizados indispensables
para confirmar el efecto beneficioso de la terapia con magnesio en el manejo del vasoespasmo posthemorragia subaracnoidea aneurismática.
En lo que se refiere a las estatinas parece que los estudios randomizados y los meta-análisis existentes apoyan su
utilización, aunque se necesitan estudios randomizados,
multicéntricos más grandes para confirmar la seguridad y
eficacia de las estatinas en este campo.
241
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
A. M. Verger Bennasar et al
CONCLUSIÓN
El clazosentán disminuye el vasoespasmo angiográfico,
pero no mejora la morbimortalidad a los 3 meses de la HSA
aneurismática. Deberemos esperar los resultados de los estudios en curso. Por tanto, en el momento actual, no hay suficiente evidencia para apoyar su utilización en estos pacientes.
En lo que se refiere al magnesio tampoco hay suficiente evidencia para recomendar su utilización en este campo
y deberemos esperar los resultados de los estudios multicéntricos, ya que los estudios existentes son muy pequeños y se necesita más tamaño muestral.
En cuanto a las estatinas, también deberemos esperar
los resultados de los estudios multicéntricos en curso para
confirmar su seguridad y eficacia en estos enfermos, aunque podemos recomendar no suspender el tratamiento
habitual con estatinas que pueda estar tomando un paciente que sufre una hemorragia subaracnoidea aneurismática.
BIBLIOGRAFÍA
1. Macdonald RL. Clazosentan: an endothelin receptor antagonist for
treatment of vasospasm after subarachnoid hemorrhage. Expert Opin
Investig Drugs. 2008;17:1761-7.
2. Dammanahalli JK, Sun Z. Endothelins and NADPH oxidases in the
cardiovascular system. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008;35:2-6.
3. Makita T, Sucov HM, Gariepy CE, Yanagisawa M, Ginty DD. Endothelins are vascular-derived axonal guidance cues for developing sympathetic neurons. Nature. 2008;452:759-63.
4. Roux S, Breu V, Giller T, Neidhart W, Ramuz H, Coassolo P, et al. Ro
61-1790, a new hydrosoluble endothelin antagonist: general pharmacology and effects on experimental cerebral vasospasm. J Pharmacol
Exp Ther. 1997;283:1110-8.
5. Vuurmans JL, Boet P, Koomans HA. Effects of endothelin-1 and
endothelin-1-receptor blockade on renal function in humans. Nephrol
Dial Transplant. 2004;19:2742-6.
6. Van Giersbergen PL, Dingemanse J. Tolerability, pharmacokinetics
and harmacodynamics of clazosentan, a parenteral endothelin receptor antagonist. Eur J Clin Pharmacol. 2007;63:151-8.
7. Van Giersbergen PL, Gunawardena KA, Dingemanse J. Influence of
ethnic origin and sex on the pharmacokinetics of clazosentan. J Clin
Pharmacol. 2007;47:1374-80.
8. Van Giersbergen PL, Dingemanse J. Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of interaction between clazosentan and nimodipine in healthy subjects. Acta Neurochir Suppl. 2008;104:127-30.
9. Battistini B, Berthiaume N, Kelland NF, Webb DJ, Kohan DE. Profile
of past and current clinical trials involving endothelin receptor antagonists: the novel ‘‘-sentan’’ class of drug. Exp Biol Med (Maywood).
2006;231:653-95.
10. Vajkoczy P, Meyer B, Weidauer S, Raabe A, Thome C, Ringel F, et al.
Clazosentan (AXV-034343), a selective endothelin A receptor antagonist, in the prevention of cerebral vasospasm following severe
aneurysmal subarachnoid hemorrhage: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter Phase IIa study. J Neurosurg. 2005;103:9-17.
11. Macdonald RL, Kassell NF, Mayer S, Ruefenacht D, Schmiedek P,
Weidauer S, et al. Clazosentan to overcome neurological ischemia and
infarction occurring after subarachnoid heorrhage (CONSCIOUS-1).
Randomized, duble-bind, pacebo-cntrolled phase 2 dose-finding trial.
Stroke. 2008;39:3015-21.
242
12. Nolan CP, Macdonald RL. Can angiographic vasospasm be used as a
surrogate marker in evaluating therapeutic interventions for cerebral
vasospasm?. Neurosurg Focus. 2006;21:E1.
13. Clinical trials.gov. A service of the U:S National Institutes of Health.
Clazosentan in reducing vasoespasm-related morbidity and all-cause
mortality in adult patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage
treated by surgical clipping (CONSCIOUS-2). (Consultado 28 Agosto
2009). Disponible en: http://clinicaltrials.gov/
14. The Internet Stroke center. CONSCIOUS-2. Clazosentan in reducing
vasoespasm-related morbidity and all-cause mortality in adult patients
with aneurysmal subarachnoid hemorrhage treated by surgical clipping. (Consultado 18 Agosto 2009). Disponible en: http://strokecenter.org/trials/
15. Clinical trials.gov. A service of the US National Institutes of Health.
Clazosentan in aneurysmal subarachnoid hemorrhage (CONSCIOUS3). (Consultado 28 Agosto 2009). Disponible en: http://clinicaltrials.gov/
16. The Internet Stroke center. CONSCIOUS-3. Clazosentan in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. (Consultado 26 Agosto 2009). Disponible en: http://strokecenter.org/trials/
17. Imash Trial. Intravenous magnesium sulfate in Aneurysmal subarachnoid
hemorrhage. Disponible en: http://www.surgery.cuhk.edu.hk/imash-trial/
18. Van den Bergh WM, Albrecht KW, Berkelbach van der Sprenkel JW,
Rinkel GJ. Magnesium therapy after aneurysmal subarachnoid haemorrhage a dose-finding study for long term treatment. Acta Neurochir (Wien). 2003;145:195-9.
19. Van den Bergh WM, Algra A, van Kooten F, Dirven CM, van Gijn J,
Vermeulen M, et al. MASH Study Group. Magnesium sulfate in
aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a randomized controlled trial.
Stroke. 2005;36:1011-5.
20. Wong GK, Chan MT, Boet R, Poon WS, Gin T. Intravenous magnesium sulfate after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a prospective randomized pilot study. J Neurosurg Anesthesiol. 2006;18:142-8.
21. Schmid-Elsaesser R, Kunz M, Zausinger S, Prueckner S, Briegel J,
Steiger HJ. Intravenous magnesium versus nimodipine in the treatment of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a randomized study. Neurosurgery. 2006;58:1054-65.
22. The Stash trial. Simvastatin in Aneurysmal Subarachnoid haemorrhage. (Consultado 28 Agosto 2009). Disponible en http://www.stashtrial.com/home.html
23. Singhal AB, Topcuoglu MA, Dorer DJ, Ogilvy CS, Carter BS, Koroshetz WJ. SSRI and statin use increases the risk for vasospasm after
subarachnoid hemorrhage. Neurology. 2005;64:1008-13.
24. Lynch JR, Wang H, McGirt MJ, Floyd J, Friedman AH, Coon AL, et
al. Simvastatin reduces vasospasm after aneurysmal subarachnoid
hemorrhage: results of a pilot randomized clinical trial. Stroke.
2005;36:2024-6.
25. Tseng MY, Czosnyka M, Richards H, Pickard JD, Kirkpatrick PJ.
Effects of acute treatment with pravastatin on cerebral vasospasm,
autoregulation, and delayed ischemic deficits after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a phase II randomized placebo-controlled trial.
Stroke. 2005;36:1627-32.
26. Chou SH, Smith EE, Badjatia N, Nogueira RG, Sims JR, Ogilvy CS
et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of
simvastatin in aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke.
2008;39:2891-3.
27. Sillberg VA, Wells GA, Perry JJ. Do statins improve outcomes and
reduce the incidence of vasospasm after aneurysmal subarachnoid
hemorrhage: a meta-analysis. Stroke. 2008;39:2622-6.
28. Macdonald RL, Pluta RM, Zhang JH. Cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage: the emerging revolution. Nat Clin Pract Neurol.
2007;3:256-63.
29. Vergouwen MD, Vermeulen M, Roos YB. Delayed cerebral ischemia
after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: is angiographic vasospasm an epiphenomenon? Stroke. 2009;40:e39.
Rev Esp Anestesiol Reanim. 2011;58:236-242