Revelan una asociación entre la obesidad y riesgo de

Revelan una asociación entre la obesidad y riesgo de
cáncer colorrectal
En un estudio experimental con ratones se encontró que una dieta hipercalórica
impedía la expresión de una hormona intestinal que causa la desactivación de una vía
supresora tumoral.
Desde hace tiempo, la obesidad se asoció con un aumento del riesgo de cáncer
colorrectal, pero esta asociación nunca se comprendió. Ahora, un equipo de
investigadores dirigido por los investigadores de la universidad Thomas Jefferson reveló la
conexión biológica y en el proceso identificó un medicamento aprobado que podría
prevenir el desarrollo del cáncer. Su estudio se publicó en Cancer Research.
Los investigadores encontraron que en ratones, una dieta hipercalórica impedía la
expresión de una hormona intestinal importante, lo que causa la desactivación de una vía
supresora tumoral. El reemplazo genético de dicha hormona restableció el supresor
tumoral y previno el desarrollo de cáncer, aun cuando los ratones continuaron ingiriendo
calorías en exceso.
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Estos hallazgos posicionan al uso de linaclotida (Linzess), estructuralmente relacionada
con la hormona perdida, como estrategia terapéutica para la prevención del cáncer
colorrectal en pacientes obesos, dice el autor principal del estudio Scott Waldman, M.D.
Ph.D., jefe de farmacología y terapéutica experimental en la facultad de medicina Sidney
Kimmel de la universidad Thomas Jefferson.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprobó linaclotida en
el año 2012 para el tratamiento del síndrome de intestino irritable con constipación, como
así también para la constipación idiopática crónica (constipación crónica por causas
desconocidas).
"Nuestro estudio sugiere que el cáncer colorrectal se puede prevenir en los individuos
obesos mediante el uso de tratamiento de reemplazo hormonal, al igual que se tratan
otras enfermedades asociadas con deficiencia hormonal, tal como la falta de insulina en la
diabetes", dice el Dr. Waldman.
"Estos hallazgos fueron sorprendentes; nosotros y muchos investigadores en todo el
mundo estuvimos tratando de desentrañar la obesidad, del desarrollo del cáncer
colorrectal”, dice. "Las calorías se encuentran en el medio de estas dos afecciones, pero la
pregunta sobre su efecto fue una de las más desconcertantes y provocativas en la
investigación del cáncer”.
"Ahora finalmente tenemos una clave importante sobre el origen del cáncer colorrectal en
individuos obesos y quizás también en otras personas" dice el Dr. Waldman, que también
es profesor en Samuel MV Hamilton.
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El riesgo de que una persona obesa desarrolle cáncer colorrectal es de aproximadamente
50% o mayor, en comparación con el riesgo en personas delgadas. Los científicos
pensaban que el problema se fundamentaba en la cantidad de tejido graso y en procesos
metabólicos asociados desconocidos, como exceso de calorías que estimulaban la energía
y crecimiento celular; pero resultó no ser este el caso, dice el Dr. Waldman.
El Dr. Waldman está comprometido en un estudio clínico multicéntrico que prueba dosis y
efectos colaterales del uso de linaclotida en voluntarios sanos. Participan investigadores
del Instituto Nacional del Cáncer, Clínica Mayo y Fox Chase Cancer Center.
En este estudio, el equipo de investigadores, que incluye investigadores de las facultades
de Harvard y Duke, usó ratones con ingeniería genética y diferentes dietas para conducir
la investigación.
Encontraron que la obesidad (ya sea por exceso de consumo de grasas o carbohidratos, o
ambos) se asocia con la pérdida de la hormona guanilina, producida en el epitelio
intestinal, las células que recubren el órgano. La hormona activa su receptor, guanilil
ciclasa C (GUCY2C), que regula los procesos subyacentes a la regeneración del epitelio
intestinal. “El epitelio intestinal es muy dinámico y está en continuo reemplazo; la GUCY2C
contribuye a la coreografía de los procesos principales necesarios para esta regeneración”,
dice el Dr. Waldman.
La desactivación del gen guanilina es habitual en los cánceres colorrectales, tanto en seres
humanos como en animales, dice. Al respecto, los pacientes con obesidad mórbida
presentan una disminución del 80% en la expresión del gen guanilina, en comparación con
las personas delgadas, dice.
Pero en este estudio, los investigadores descubrieron las consecuencias de esa pérdida.
Encontraron que el receptor hormonal de guanilina actúa como un supresor tumoral que
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controla su crecimiento y sin la hormona, el receptor se desactiva. "Esto sucede en forma
extremadamente precoz en el desarrollo del cáncer”, dice el Dr. Waldman. "Cuando el
receptor se desactiva, el epitelio se convierte en disfuncional, estableciendo las
condiciones para el desarrollo del cáncer."
Los científicos verificaron sus hallazgos creando ratones portadores de un transgen que no
permitiría la desactivación del gen guanilina. "Aún en un escenario de exceso calórico de
cualquier origen, los tumores no se desarrollan" dice.
Sus experimentos demostraron que los ratones obesos tienen más probabilidad de
desactivar la hormona y su receptor, en comparación con los ratones delgados. "Creemos
que si se desarrollará un cáncer colorrectal, será a través de este mecanismo de
desactivación, y sucederá con mayor frecuencia en el obeso" dice el Dr. Waldman. Aun así,
los investigadores aún desconocen el mecanismo molecular preciso que desactiva la
producción hormonal.
"Lo bueno de nuestros hallazgos es que aunque sabemos que la hormona no está en los
ratones obesos, sus receptores están allí esperando ser activados. Y este estudio
demuestra que si se puede prevenir la pérdida hormonal, también se puede prevenir el
desarrollo del tumor. Estos hallazgos sugieren que un medicamento como linaclotida, que
actúa como la guanilina, puede activar los receptores supresores tumorales GUCY2C para
impedir el cáncer en los pacientes obesos”, dice.
Los investigadores también demostraron que el efecto del consumo excesivo de calorías
se puede revertir mediante restricción calórica, aún en el ratón obeso. "A pesar de los
desafíos para la modificación del estilo de vida, nuestras observaciones sugieren que la
restricción calórica puede reconstituir la expresión de guanilina", dice el Dr. Waldman.
"Esta puede ser una estrategia efectiva para prevenir el cáncer de colon en el obeso".
Cancer Research, 2016; 76 (2): 339 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1467-T
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