El hipotálamo y la glándula pituitaria anterior

Reproducción Animal
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El hipotálamo y la glándula pituitaria anterior *
(*) Material traducido y adaptado por O.R. Wilde del original de FRED J. KARSCH
para estudiantes del Curso de Reproducción Animal
No debería sorprender que el proceso reproductivo en mamíferos este gobernado por el sistema
nervioso central. Sin dude, la gente ha reconocido desde tiempos bíblicos que la actividad de crianza en
muchas especies, esta limitada a estaciones particulares del año, así señala un papel pare el sistema
nervioso al percibir información acerca del entorno y llevar esta información a las gónadas. Lo que es
sorprendente que el mecanismo especifico por medio del cual el sistema nervioso ejerce este control, ha
permanecido hasta trace poco, en el misterio. No se concebía, hasta el descubrimiento de Geoffrey Harris y
John Green en los '40, que el cerebro pueda dirigir la actividad del lóbulo anterior de la glándula pituitaria.
Ello hizo que los detalles de este sistema de control comenzaran a ser apreciados completamente. Hasta
hoy en día. muchos aspectos importantes de esta regulación no han sido definidos.
Fig. 1.1. Organización del sistema de control de gobierno de la
reproducción.
Un esbozo organizacional del sistema que gobierna la
reproducción se detalla en la Fig. 1.1. Esta claro ahora que esta
información emanada de una variedad de estímulos externos (por
ejemplo: visual, auditivo, táctil, olfatorio) es alimentada dentro del
sistema nervioso central y converge en el hipotálamo. Allí, la
información es procesada, amplificada, traducida a una señal
humoral y transmitida a la glándula pituitaria anterior, donde es
mas amplificada y transmitida vía hormonas gonadotróficas a las
gónadas. Estas ultimas responder en muchos modos, uno de los
cuales es la secreción de hormonas sexuales.
Estas, a la vez, actúan sobre una variedad de tejidos
blancos, incluido el cerebro y glándula pituitaria. Esto forma una
red ampliamente compleja de transferencia de la información, una
red que permite la amplificación, propagación e integración de
señales a través del cuerpo.
En este capitulo, nos centraremos en la interrelación entre
el cerebro y el lóbulo anterior de la glándula pituitaria. La cobertura adicional de este tópico se suministra en
Capitulo 1, Libro 7, de la Primera Edición de esta serie. Los capítulos restantes del presente libro están
dirigidos hacia otros aspectos de este sistema de control.
Organización anatómica del eje hipotálamo-pituitario
El hipotálamo.
El cerebro consiste de nacimientos lobulares de las paredes del tubo neural lleno de fluido. Las
cavidades centrales de estos nacimientos son llamados ventrículos. Ellos contienen el fluido
cerebro-espinal, un filtrado de sangre en que una variedad de sustancias producidas en el cerebro son
segregadas.
El hipotálamo forma la base del cerebro en la región del diencéfalo, una subdivisión del cerebro
anterior (Fig. 1.2). La frontera hipotalámica esta limitada frontalmente por el quiasma óptico, caudalmente
por los cuerpos mamilares, y dorsalmente por el tálamo (otra región del diencefalo). El hipotálamo rodea el
tercer ventrículo lleno de fluido. Esta hecho de diversos tipos de elementos estructurales, incluidos cuerpos
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celulares de neuronas hipotalámicas con sus axones y terminales; axones y terminales de otras neuronas
con sus cuerpos celulares fuera del hipotálamo, y axones de neuronas extrahipotalámicas que lo atraviesan.
También contiene células gliales que forman la estructura de sostén pare las neuronas.
Finalmente, tiene un tipo muy especial de suministro de sangre, particularmente en la región de la
eminencia media (ver debajo).
Los cuerpos celulares de las neuronas hipotalámicas no están esparcidos difusamente a través de
las células gliales, sino que están agrupados en regiones discretas llamadas núcleos. Hay muchos de tales
núcleos, solamente algunos de los cuales son importantes pare el control de la reproducción. Los cuerpos
celulares de los núcleos hipotalámicos envían proyecciones axonales a una de cuatro regiones generales:
(1) otras áreas del cerebro, (2) otros núcleos hipotalámicos, (3) la eminencia media, y (4) el lóbulo posterior
de la glándula pituitaria (Fig. 1.3). Este arreglo estipula una red extremadamente compleja de
comunicaciones neurales e interacción tanto entre centros reguladores neurales como endocrinos.
Fig.: 1.2: La organización anatómica del eje hipotálamo hipofisiario. Las flechas designan la cantidad relativa de flujo de sangre
en cada dirección en el tallo pituitario. MN: neurona endocrina
magnocelular, PN: neurona endocrina parvicelular (Adaptado de F. H.
Netter-Ciba collection of medicine illustration; vol. 4, CIBA; Nueva York
(1965).
La región de la eminencia media merece mención
especial porque es un área de confluencia de mensajes
neurales y sangre-transportados que regulan la función del
lóbulo anterior de la glándula pituitaria. La eminencia
media abarca la base del hipotálamo y se continua con el
tallo pituitario. Contiene pocos, si existen, cuerpos de
células nerviosas, pero consisten de axones y terminales
tanto de neuronas hipotalámicas como extrahipotalámicas,
células gliales, y ependimales especializadas llamadas
tanacitos. Estas ultimas líneas celulares del tercer
ventrículo tienen importancia potencial en la transferencia
de información del fluido cerebro-espinal a la glándula
pituitaria.
Además de estas estructuras neurales, la eminencia media contiene un plexo capilar conectado con
el sistema porta hipotálamo-pituitario. Debido a este arreglo anatómico y su proximidad a la glándula
pituitaria, el hipotálamo supone una significación especial como interfase entre el sistema nervioso central y
el sistema endocrino. Puede ser visto como un cuadro conmutador ampliamente complejo conectando al
cerebro por encima del sistema endocrino.
La glándula pituitaria.
La glándula pituitaria, o hipófisis, consiste de dos subdivisiones mayores, el lóbulo anterior o
adenohipófisis y el lóbulo posterior o neurohipófisis (Fig.1.2). El lóbulo posterior esta dividido en el proceso
infundibular y el freno infundibular o tallo pituitario, el cual conecta anteriormente a la eminencia media. El
lóbulo posterior esta hecho de tejido neural y esta conectado al resto del cerebro a través del tallo. El
proceso infundibular contiene terminales de neuronas cuyos cuerpos celulares residen en el hipotálamo.
Así, hay un enlace neural directo entre la hipofisis posterior y el cerebro. Este es particularmente importante
pare la secreción de hormonas de la pituitaria posterior. El lóbulo anterior de la pituitaria (o adenohipófisis}
esta subdividido en la pars distalis, pars intermedia y pars tuberalis. La pars tuberalis rodea el proceso
infundibular y se extiende hacia arriba pare incidir debajo de una porción de la eminencia media. A
diferencia del lóbulo posterior, el lóbulo anterior no contiene fibras y terminales nerviosas y asi no esta en
contacto neuronal directo con el hipotálamo. En lugar de eso, esta conectado al cerebro por una conexión
vascular, el sistema porta hipotálamo-hipofisiario.
El sistema porta hipotálamo-hipofisiario. Este sistema tiene su plexo capilar principal en la
eminencia media. Sus vasos cursan hacia abajo al tallo pituitario y terminan en el plexo capilar secundario
dentro del lóbulo anterior (Fig. 1.2). La mayoría de la sangre suministrada al lóbulo anterior viene a partir de
este sistema portal; en algunas especies ocurre por sobre el 90 por ciento del total. Así, la mayoría de la
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sangre alcanza el lóbulo anterior viajando en vasos primeramente bañados por fluido extracelular en el
plexo capilar de la eminencia media, una región rice en terminales de neuronas hipotalámicas.
La existencia del sistema porta hipotálamo-hipofisiario no fue reconocido hasta los últimos años de
la década de los '20 y primeros de los '30. En un principio, se pensó que la sangre fluía hacia el tallo desde
la pituitaria al hipotálamo. Ampliamente a través de los esfuerzos de George Wislocki, se estableció con el
tiempo que esa sangre fluye hacia el tallo, ofreciendo de ese modo un itinerario para la transferencia de
información desde el cerebro a la pituitaria anterior. Recientemente hemos llegado a conocer que, edemas,
una proporción pequeña de sangre puede realmente fluir sobre el tallo pituitario, ofreciendo así un enlace
vascular directo desde la adenohipófisis al hipotálamo.
Fig. . 1.3. Diagrama mostrando las
proyecciones
mayores
de
las
neuronas
hipotalámicas.
Los
números indican los cuatro diferentes
tipos de núcleos hipotalámicos. AH,
adenohipófisis; NH, neurohipófisis;
QO, quiasma óptico; EM, eminencia
media; CM, cuerpo mamilar.
La glándula pituitaria anterior
consiste de muchas diferentes tipos
de células clasificadas sobre la base
de su tamaño, forma, y característica
histológicas de tinción. Con quizás
una excepción, hay un tipo de célula
separada para la síntesis y secreción
de cada una de las seis hormonas
adenohipofisiarias conocidas. La
excepción es la célula tipo pare las
hormonas gonadotróficas, es decir
hormona luteinizante (LH) y hormona
foliculo-estimulante (FSH).
La mayoría de los trabajadores acuerdan que LH y FSH son sintetizadas y segregadas por la
misma célula, refiriéndose estas como gonadotróficas. Hay controversia en este punto, sin embargo, y hay
aquellos que reclaman que algunas células gonadotróficas segregan solamente una hormona. Estos se
vuelve importante cuando consideramos los mecanismos de regulación de la secreción diferencial de LH y
FSH en ciertas circunstancias fisiológicas (ver Capitulo 4). El otro tipo de célula es de particular significación
pare la reproducción es el lactotrófico, célula que secreta Prolactina.
Las restantes hormonas adenohipofisiarias, como la tiroido-estimulante, la adrenocorticotrófica y la
hormona de crecimiento, juegan solamente un papel menor en la regulación de reproducción, por lo que no
se consideraran.
LH y FSH son glicoproteínas consistentes
de dos cadenas peptídicas, las sub-unidades alfa y
beta (Fig. 1.4). Las cadenas alfa de LH y FSH son
idénticas, mientras que sus cadenas beta difieren y
así confieren especificidad biológica. Tanto las
cadenas alfa como beta son necesaria pare
actividad biológica.
Fig. 1.4. Representación esquemática de fuentes y
estructuras de hormonas pituitarias anteriores de
importancia mayor en la reproducción. Note que
FSH y LH provienen de la misma célula y tiene la
misma estructura pare la sub-unidad
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La Prolactina consiste de una única cadena peptídica. Hay considerable variación entre especies en
la exacta secuencia de amino ácidos de la hormona gonadotrófica; puede haber hasta diferencias sutiles en
la estructura de las gonadotrofinas de machos y hembras dentro de una misma especie. No obstante,
preparaciones de LH y FSH de un sexo son ciertamente biológicamente activas en el otro, mientras que
esto puede no siempre ser cierto en preparaciones de diferente especies.
Organización funcional del eje hipotálamo-pituitario.
Neuronas endocrinas.
La mayoría de las neuronas descargan sustancias neurotrasmisoras desde sus terminales a una
sinapsis; Estas sustancias entonces modular la actividad de otra neurona post-sinaptica. Muchas neuronas
hipotalámicas, son algo diferente en que no liberan neurotrasmisores de sus terminales en un sinapsis; en
lugar de eso liberan hormonas en la corriente de sangre. Estas neuronas son llamadas neuronas
endocrinas. Las hormonas liberadas entonces modular la función de células en un sitio distante. En la
mayoría de los otros modos, las neuronas endocrinas son similares a las neuronas convencionales: tienen
cuerpos de célula, dendritas y axones con dilataciones de terminal; son capaces de generar potenciales de
acción; y su actividad esta influenciada por neuronas tradicionales que las excitan en sinapsis a través de la
acción de neurotrasmisores (Fig. 1.5).
Hay dos tipos generales de neuronas endocrinas en el hipotálamo: las neuronas magnocelulares y
las neuronas parvicelulares. Como su nombre implica, las neuronas magnocelulares son grandes. Sus
cuerpos celulares radican en los núcleos supraóptico y paraventricular, y sus axones cursan a través del
hipotálamo a la eminencia media y desde allí por al tallo pituitario a terminales en la glándula pituitaria
posterior (ver Fig. 1.2; MN). Las neuronas magnocelulares sintetizan y segregan las hormonas pituitarias
posteriores ocitocina y vasopresina.
Las neuronas parvicelulares son mucho mas pequeñas; sus cuerpos celulares están agrupados en
muchos núcleos hipotalámicos y sus axones terminan generalmente en la eminencia media ( ver Fig. 1.2;
PN).
Debido a su tamaño grande, se conocen una gran cantidad de otras actividades funcionales de las
neuronas magnocelulares y esto esta descrito en Capitulo 2. Sus hormonas son producidas en los cuerpos
celulares, empacados en gránulos de almacenamiento que son transportados por los axones a las
terminales, y liberadas de las terminales por la llegada de potenciales de acción.
Hormonas liberadoras e inhibidoras
Como trace el hipotálamo pare dirigir la actividad de la pituitaria anterior? Las neuronas endocrinas
parvicelulares sintetizan hormonas que estimulan o inhiben la liberación de hormonas de la glándula
pituitaria anterior. Estas hormonas de liberación-inhibición son descargadas desde terrninales nerviosas en
la eminencia media, donde ellas difunden a capilares porta hipotálamo-hipofisiario. Desde allí son llevados
al plexo vascular que rodea el tallo pituitario y distribuido a células a través de la glándula pituitaria anterior
(Fig. 1.5).
Fig. 1.5. Representación de neuronas
convencionales
(izquierda)
y
neuronas endocrinas (derecho) que
controlan la reproducción. Observe
que las neuronas convencionales
liberan neurotrasrnisores ( nt ) en las
sinapsis, y que las neuronas
endocrinas liberan hormonas ( H ) en
vasos portales. d, dendritas, a, axón,
T. terminal. Las flechas indican
dirección de flujo de la información.
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Aunque la existencia de factores hipotalámicos de liberación fue reconocida en los '40, no fue hasta
cerca de 1970 que los primeros fueron caracterizados estructuralmente y se sintetizaron químicamente,
ampliamente a través de los esfuerzos independientes de dos laureados Nobeles, Roger Guillemin y
Andrew Schally.
Se penso originalmente que existían factores individuales por cada hormona pituitaria anterior. Una
vez que se conocieron sus estructuras y estuvieron disponibles sus preparaciones sintéticas puras, se
encontró que existe una gran cantidad de superposición. Por ejemplo, la hormona que estimula la liberación
de LH también induce la secreción de FSH, por lo que se los denomino factores de liberación de las
gonadotrofinas (GnRH). Algunos investigadores sostienen aun el punto de vista que hay también otro factor
que selectivamente obtiene la liberación de FSH. Otro ejemplo de superposición es suministrada por
hormona liberadora de la tirotrofina (TRH) que, en dosis grandes, también cause la secreción de Prolactina.
No se conoce sin embargo, como el TRH esta involucrado en la regulación fisiológica de la secreción de
Prolactina.
La identidad química de estas hormonas de liberación e inhibición, y su mecanismo de acción en
las células de la pituitaria anterior, están descrito en el Capitulo 1 del Libro 7 (Primera Edición).
Todos necesitamos decir aquí que la LH y la FSH están bajo el control estimulatorio de GnRH,
mientras que la Prolactina esta predominantemente bajo control inhibitorio del factor inhibidor de la
Prolactina (PIF), y que la mayoría de la gente esta de acuerdo en que es la dopamina.. Las hormonas de
liberación son todas polipétidos. Aun no se conoce ningún factor pare inhibir la secreción de LH o FSH.
Transporte de las hormonas de liberación-inhibición.
Como son llevadas desde sus sitios de síntesis las hormonas hipotalámicas al sistema portal en la
eminencia media? El progreso en este área se ha demorado considerablemente por la dificultad en
encontrar el núcleo hipotalámico específico que sintetiza las hormonas de liberación-inhibición. Esta
dificultad surge, en parte, de la probabilidad que estas hormonas no sean acumuladas en sus sitios de
síntesis en cuerpos celulares, sino que como en el sistema magnocelular, son transportados rápidamente a
lo largo de los axones a depósitos de almacenamiento en terminales nerviosas.
No obstante, con las técnicas altamente sensibles de radioinmunoensayo e inmunocitoquimica, el
GnRH fue localizado en cuerpos celulares en la región basal media del hipotálamo (núcleo arcuato) y en
regiones mas anteriores también (áreas hipotalámica anterior y preóptica), aunque hay diversidad de
especies a este respecto ( Fig. 1.6).
Hay dos escuelas generales de pensamiento respecto a como las hormonas hipotalámicas de
liberación alcanzan los vasos portales en la eminencia media: a) a través de axones y b) a través del fluido
cerebro-espinal (Fig. 1.7). De acuerdo con la teoría de transporte axonal, las neuronas endocrinas que
sintetizan los factores de liberación-inhibición tienen axones que se proyectan a terminales localizados en
capilares de los vasos portales de la eminencia media. Así, las hormonas son transportadas a la eminencia
media a través de las mismas células en que aquellas son producidas (neurona 1 en la Fig. 1.7).
Fig. 1.6. Distribución de factor
liberador de las gonadotrofinas en el
hipotálamo. E1 arco mas densamente
sombreado indica las regiones donde
el hormona liberadora ha sido
almacenada. POA, área preóptica; MI,
eminencia media; OC, quiasma óptico:
MB, cuerpo mamilar; AP, hipófisis
anterior; PP, hipófisis posterior.
De acuerdo con la teoría del
transporte del fluido cerebro-espinal, al
menos alguna neurona endocrina tiene
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axones que se proyectan a terminales en la interfase entre el propio hipotálamo y el tercer ventrículo lleno
de fluido (neurona 2 en la Fig. 1.7). Allí, las hormonas hipotalámicas son segregadas en el ventrículo y
transportadas a través del fluido cerebro-espinal a la región de la eminencia media, donde son recogidas
por células especializadas llamadas tanacitos. Los tanacitos se proyectan a través de la eminencia media a
estructuras parecidas a terminales nerviosas en cerrada proximidad a los vasos portales. Los tanacitos
descargan las hormonas liberadoras, puenteando así la brecha entre el fluido cerebro-espinal y los vasos
portales. De esta manera, las hormonas de liberación, secretadas inicialmente en el tercer ventrículo son
llevadas finalmente a la pituitaria anterior.
Aunque las teorías del transporte axonal y del liquido cerebro-espinal no son mutuamente
excluyentes, hay mucho mas evidencia en apoyo de la anterior; la evidencia pare el transporte fluido
cerebro-espinal de las hormonas hipotalámicas es ampliamente anatómica.
Habiendo establecido la organización anatómica y funcional del sistema que permite flujo de
información desde el cerebro a la glándula pituitaria anterior, permítasenos ahora examinar como la
actividad de las neuronas endocrinas es controlada y como esta se relaciona con regulación de. la
secreción de gonadotrofinas.
Regulación de las neuronas endocrinas.
Dos tipos generales de control actúan en concierto pare regular la actividad de las neuronas
endocrinas relevantes a reproducción: el control por otras neuronas a través de neurotrasmisores
sinápticos, y el control por hormonas entregadas por la sangre . Cada uno de estos será ahora considerado
separadamente.
Regulación neuronal (neurotrasrnisores). Como mencionado anteriormente, hay un complejo de
redes neuronales que vinculan el hipotálamo con el resto del cerebro. Estas irrumpen sobre las neuronas
endocrinas hipotalámicas a través de un numero de diferentes arreglos, algunos de los cuales son
ilustrados en la Fig. 1.7. Estos incluyen neuronas cuyos cuerpos celulares residen fuera del hipotálamo
(neurona 3 en la Fig. 1.7) y otras cuyos cuerpos celulares están contenidos dentro del propio hipotálamo
(neurona 4). Ya sea el tipo, puede formar una sinapsis con la neurona endocrina en la región de su cuerpo
celular (neurona 3 y 4), o en su terminal (neurona 5). Una única neurona endocrina puede estar en contacto
sináptico con muchas neuronas convencionales, algunas son estimuladoras y otras inhibidoras. Así, la
actividad de una neurona endocrina en cualquier punto, refleja a un tiempo una acción reciproca entre una
variedad de entradas (input) positivas y negativas.
Fig. 1.7. Diagrama propuesto de vías
de transporte de las hormonas
liberadoras (RH) desde sus sitios de
producción
a
los
conductos
sanguíneos portales, y el diferente
arreglo (discutidas en el texto) por
medio de los cuales las neuronas
convencionales se comunican con
neuronas endocrinas. EN, neuronas
endocrinas; Nt, neurotrasmisor; T.
tanacito; CSF, fluido cerebro-espinal.
Cuál es el rol que juegan las
neuronas que residen fuera del
hipotálamo
en
el
control
de
reproducción?
Tales
neuronas
transmiten información relevante a una
variedad de estímulos sensoriales
(visual, olfatorio, etc.; ver Fig. 1.1). En
contraste, las neuronas que residen
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dentro del hipotálamo y forman sinapsis con neuronas endocrinas, facilitan la comunicación entre los
diversos núcleos hipotalámicos. Esto permite una coordinación finamente entonada de las numerosas
funciones endocrinas controladas por el cerebro.
A nivel de sinapsis, la neurona entrante descarga una sustancia neurotrasmisora especifica. Esta se
liga a receptores de membrana en la neurona pos-sináptica, modificando así su actividad, incluyendo un
cambio en su tasa de ligar y descargar neurotrasmisores u hormonas desde su terminal. Que
neurotrasmisor controla la secreción de gonadotrofinas? Mucho esfuerzo se ha gastado en identificar lo s
neurotrasmisores e intentar correlacionar su s patrones de liberación con diversas condiciones
reproductivas. La liberación de neurotrasmisores, lamentablemente, ha mostrado ser extremadamente difícil
de monitorear, y aun tenemos mucho que aprender acerca de este nivel importante de control. No obstante,
un número de enfoques experimentales puntualizaron un papel pare tres monoaminas: dopamina y
noradrenalina (catecolaminas), y serotonina (indoleamina). El hipotálamo es rico en estas monoaminas.
Distintos cambios en la secreción de LH, FSH y Prolactina pueden ser inducidos administrándolas, o por la
aplicación de agentes que alteran su síntesis, metabolismo, o por la actividad de receptores pos-sinápticos
que las ligan.
Deberíamos recordar, a este punto, que una de estas monoaminas (dopamina}, también funciona
como una hormona, debido a que es segregada dentro del sistema de vasos portales y actúa en la pituitaria
anterior inhibiendo la secreción de Prolactina. Aun mas, la función neurotrasmisora de la dopamina incluye
probablemente la regulación de secreción de GnRH. Esto apunta a una superposición en los mecanismos
que regular a la LH, FSH y Prolactina, y puede explicar por que la secreción de gonadotrofinas
frecuentemente tiende a ser bajo cuando la secreción de Prolactina es alto.
Mas recientemente, un gran interés ha surgido en otra clase de compuestos, los péptidos opioides
endógenos. Uno de estos péptidos neurotrasmisores, la B endorfina, se ha encontrado en una
concentración alta en el hipotálamo y la sangre portal pituitaria. Aun más, la administración de péptidos
opioides parece inhibir la secreción de LH y FSH, y estimular la secreción de Prolactina mientras que un
antagonista opiode como el naloxone puede estimular la secreción de gonadotrofinas.
Finalmente, las hormonas liberadoras por si mismas pueden jugar papeles limitados como
neurotrasmisores. Por ejemplo, se ha asegurado que el GnRH puede servir como un neurotrasmisor en el
control de comportamiento sexual.
Regulación hormonal
El segundo nivel de control sobre las neuronas endocrinas es suministrado por la actuación de
hormonas a través de lazos de retro-alimentación. Aunque es conocido que el cerebro es un tejido blanco
pare las hormonas, la naturaleza especifica de la interacción aun no es clara. Por ejemplo, los esteroides
gonadales se unen en las neuronas a proteínas receptoras de alta afinidad, mucho mas de lo que lo hacen
en otros tejidos blancos, donde sus efectos son evocados a través del genoma y modificación de la síntesis
proteica (ver Capítulos 4, 5 y 6 en Libro 7, Primera Edición). Sin embargo, hay alguna indicación que
efectos mas rápidos (mili segundo s) de esteroides en neuronas son mediados por otro s mecanismos que
no involucran síntesis proteica.
Dado que tanto hormonas como neurotrasmisores modifican la actividad de las neuronas
endocrinas, cual es la naturaleza de esta acción reciproca?. Las hormonas modular la liberación de
neurotrasmisores? Alteran las respuestas de las neuronas endocrinas a los neurotrasmisores, quizás
cambiando umbrales de excitabilidad, permeabilidad de membrana, o receptores pare neurotrasmisores?
Funcionan las hormonas como neurotrasmisores, generando o inhibiendo directamente potenciales de
acción? Estas son preguntas cruciales, pare las que no tenemos respuestas.
Finalmente, los sitios de ligamiento pare las hormonas esteroido-gonadales no están limitados al
hipotálamo, sino que están distribuidos ampliamente a través del cerebro. Combinados con evidencias que
la implantación de esteroides en sitios neurales discretos fuera del hipotálamo, puede tener efectos
profundos en la reproducción, la amplia distribución de sitios ligadores sugiere que las acciones de las
hormonas gonadales no están restringidas simplemente al hipotálamo. Claramente, estas hormonas
esteroides también actúan sobre neuronas extrahipotalámicas, las cuales a su vez, eslabonan con
neuronas endocrinas en el hipotálamo. Independientemente del sitio de acción de las hormonas gonadales
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en el cerebro, el resultado final es un cambio en la tasa de descarga de hormonas hipotalámicas en la
circulación portal y una modulación en la secreción de hormona pituitaria.
Control de la secreción de gonadotrofinas
Modos tónico y cíclico (onda o pulsátil) de secreción.
Es aceptado generalmente que la secreción de LH y FSH esta controlada por dos sistemas
reguladores funcionalmente separados pero superpuestos - el sistema tónico y el sistema de onda o cíclico
(Fig. 1.8). El sistema tónico produce los siempre presentes niveles basales de hormonas pituitarias
circulantes, que promueven el desarrollo de elementos tanto germinal como endocrino de las gónadas. El
sistema de cíclico, en contraste, opera más bien agudamente, siendo generalmente evidente por solamente
12-24 horas en cada ciclo reproductivo de la hembra. El modo cíclico de secreción es responsable de un
masivo (frecuentemente varios cientos de veces) aumento de las gonadotrofinas circulantes; la función
primaria del cual es provocar la ovulación en la hembra (ver Capítulos 5 y 6).
Es el modo cíclico de secreción de gonadotrofinas que dote a la hembra con la capacidad de ciclar.
En muchas especies (como la rata el ratón, el conejillo de indias y la oveja), el sistema de oleada es capaz
de funcionar solamente en la hembra. Aunque este sistema esta presente en el feto desarrollado de ambos
sexos, este se torna permanentemente inoperante en el machos por la acción de las hormonas testiculares
segregadas durante una etapa intrauterina critica o en el desarrollo posnatal temprano (ver Capitulo 3 de
Libro 2). En
tales especies, este proceso de diferenciación sexual ocurre en el cerebro mismo, no en la glándula
pituitaria anterior, que permanece sexualmente indiferenciada.
La existencia de un sistema tónico en ambos sexos como de un sistema cíclico (o de oleada)
solamente en hembras, esta en armonía con el concepto que los centros reguladores tónico y cíclico
residen en diferentes regiones del hipotálamo. La clara demostración de una tal separación especial viene
de los trabajos en la rata (Fig. 1.9). En esta especie, el modo tónico de secreción de gonadotrofinas esta
gobernado por neuronas endocrinas cuyos cuerpos están localizados en el hipotálamo medio basal,
específicamente en el núcleo arcuato. La onda de gonadotrofína requiere, sin embargo, señales o input de
regiones mas anteriores, el área preóptica y el núcleo supraquiasmático. Son las regiones anteriores las
que parecen sin diferenciación sexual. En efecto, recientes evidencias apuntan a una diferencia estructural
grande en el área preóptica de la rata macho y hembra (ver Libro 2, Capitulo 3).
Fig.
1.8.
Representación
esquemática de dos diferentes
modos de secreción de FSH y LH.
Observe que la secreción tónica
estimula el desarrollo gonadal,
mientras que la cíclica cause
ovulación.
Otro hecho interesante del
sistema onda de LH en roedores es
que su operatividad esta acoplada al
ciclo luz-oscuridad. Así, la onda de
LH ocurre normalmente en un tiempo
fijo del día (últimas horas de la
tarde). Esta sincronía (timing) de la
onda de LH aparece originarse en la
región
general
del
núcleo
supraquiasmático,
un
área
hipotalámica
pensada
como
contenedora de un componente
importante del reloj biológico.
Conque extensión estas características del sistema onda de LH puede aplicarse a otros especies?
Es probable que existan considerables diferencias. En el mono macaco de la India, por ejemplo, el sistema
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onda de LH no esta acoplado al ciclo luz-oscuridad y no esta diferenciado sexualmente. La onda de LH no
se observe normalmente en monos machos, pero esto es debido al hecho que las hormonas segregadas
por el testículo del adulto no son compatibles con la inducción de la descarga de LH. El sistema de oleada
mismo es completamente competente en el varón. En otro primate, el mono martmoset, el sistema onda de
LH esta presente en ambos sexos; y aun en la especie humane la onda de LH puede ser inducida en el
varón si las condiciones hormonales son adecuadas.
Las diferencias entre especies en el sistema cíclico de LH, pueden reflejar la importancia relativa de
las regiones hipotalámicas anteriores al generar la oleada. Por ejemplo, el área preóptica (APO) y el núcleo
supraquiasmático (NSQ), que son claramente necesarios pare este evento en roedores, pueden estar
borrados en el mono macaco de la India sin estropear el modo de oleada de secreción de gonadotrofinas.
En efecto, no ha sido posible aun separar anatómicamente, los sistemas tónico y cíclico en el mono. Así, el
hipotálamo medio basal (núcleo arcuato}, la eminencia media y la glándula pituitaria anterior parecen
capaces de actuar como una unidad en si misma, conteniendo todos elementos neuroendocrinos
esenciales pare ambos modos de secreción (Fig. 1.9).
Finalmente, al considerar las diferencias entre especies de la onda de gonadotrofína, es importante
recordar que en algunos animales (como el conejo, gato, ferret y el camello) este evento es disparado
normalmente por el acto de coito. En estas especies, que son referidas como de ovulación refleja o
inducida, la estimulación de terminaciones nerviosas en la vagina y cerebelo active un reflejo
neuroendocrino que incluye la transmisión de impulsos desde la cuerda espinal al hipotálamo y la activación
de neuronas productoras de GnRH. En la mayoría de las especies, sin embargo, la onda de gonadotrofinas
ocurre independientemente del coito. En tales animales, que son llamados ovuladores espontáneos, el
sistema cíclico (de oleada) es activado exclusivamente por la influencia estimulatoria de las hormonas
gonadales. Esto nos lleva a una consideración de los controles de retro-alimentación.
Control de retro-alimentación (feed-back) de secreción gonadotrofinas.
La mayoría de las hormonas en el cuerpo son parte de lazos de retro-alimentación o feed-back
hemostáticos, por medio de los cuales cada hormona regularizan su propia tasa de secreción dentro de
limites bien definidos. Tres niveles operacionales de feed-back hormonal hen sido propuestos pare el
sistema
hipotálamo-pituitario-gonadal:
feed-back de lazo largo, feed-back de lazo
corto y feed-back ultra corto (Fig. 1.10). El
mejor documentado de estos es el
feed-back de lazo largo, en el cual las
hormonas segregadas por las gónadas
ejercen sus efectos reguladores a nivel de
la glándula pituitaria anterior y/o el sistema
nervioso central (nivel 1 en la Fig. 1.10). El
feed-back de lazo corto (nivel 2) se refiere a
una acción de hormonas pituitarias pare
regular su propia secreción, quizás
actuando dentro del hipotálamo al cual son
entregadas por reflujo de sangre sobre el
tallo pituitario. El feed-back ultra corto se
refiere a una acción neural de las hormonas
hipotalámicas pare regular su propia
secreción (nivel 3).
Fig. 1.9. Diagrama que ilustra la ubicación
anatómica de los centros que controlan los
modos tónico y cíclico de secreción de
gonadotrofinas (Gn) en roedores y monos.
Observe que el sistema cíclico esta borrado
en roedores machos (el cual tiene una
mayor área preóptica que la hembra pero
no en monos. APO, área preóptica; NSQ,
núcleo supraquiasmático; ARC, núcleo
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arcuato, EM,
La mayoría de los lazos de retro-alimentación endocrina son negativos (inhibitorios) debido a que la
hormona en cuestión provoca una disminución en su propia tasa de secreción. Algunos feed-backs
hormonales, sin embargo, son estimulatorios (positivos) porque, hasta un cierto punto, una hormona puede
estimular su propia versión. El modo tónico de secreción de gonadotrofinas esta gobernado por una acción
de retro-alimentación negativa de los esteroides; la remoción de las gónadas, por lo tanto, producen un gran
aumento en la secreción tónica de LH y FSH (ejemplo en la Fig. 1.11). El sistema cíclico (o de onda), en
contraste, esta regulado por una acción de retro-alimentación positiva de los esteroides gonadales, al
menos en ovuladores espontáneos.
Que esteroides gonadales particulares desempeñan papeles de retro-alimentación y donde actúan
en el eje hipotálamo-pituitario? Tres tipos de esteroides gonadales (estrógeno, progesterona y andrógeno)
ejercen el feed-back negativo mas importante. El estrógeno también tiene una función de retro-alimentación
positiva porque promueve la onda de gonadotrofína en hembras. Estos esteroides pueden actuar dentro del
cerebro pare modificar la tasa de secreción de las hormonas de liberación-inhibición; pueden actuar sobre
la glándula pituitaria anterior pare alterar su respuesta a las hormonas hipotalámicas, o pueden actuar en
ambos sitios. El sitio que prevalece varia con la especie, el esteroide, y si el feed-back es positivo o
negativo.
Fig. 1.10. Ilustración de tres niveles de retroalimentación hormonal propuesto pare el eje
hipotálamo-pituitario-gonadal. (1) retro-alimentación lazo
largo; (2) retro-alimentación de lazo corto, (3) retroalimentación de lazo ultra corto. GnRH, hormona
liberadora de gonadotrofinas; AH, adenohipófisis; NH,
neurohipófisis.
El generador de pulso hipotalámico.
Quizás uno de los más fascinantes aspectos de
la regulación neuroendocrina de la reproducción es la
naturaleza pulsátil de secreción de hormona. Esta
propiedad del sistema se puso en evidencia primero
alrededor de 1970, inicialmente de estudios clásicos en
el mono macaco de la India realizados por Ernst Knobil y
sus colegas, y extendido poco después de eso a una
amplia variedad de especies. En general, el modo tónico
de secreción de gonadotrofinas (más marcadamente
LH) no procede en una tasa constante. Mas bien, esta
caracterizado por estallidos discretos de secreción
separada por periodos en que hay relativamente poca o ninguna secreción. Este patrón pulsátil es mas
evidente en animales gonadoctomizados, en que el sistema de control tónico esta libre de supresión de
retro-alimentación negativa (Fig. 1.12).
Fig. 1. 11. Izquierda: Ejemplo de
retroalimentación negative de lazo largo entre
estrógeno (E) y LH. En el sentido del movimiento
de las agujas del reloj del rizo, un aumento en E
causa una disminución en la secrecidn tónica de
LH. Desde que la LH estimula la secreción de E,
la caida de LH causa una disminución en E. Esto
retira la inhibición de la LH, por lo tanto aumenta.
La concentración de una solución creciente de
LH entonces estimula la secreción de estrógeno
ovarico. Y asi sucesivamente. Derecha:
Representación del aumento de la LH serica que
ocurre cuando el lazo de feed-back negativo esta
quebrado por ovariectomia (OVX).
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El descubrimiento de la naturaleza episódica de la liberación de gonadotrofinas ha llevado al
concepto que el modo tónico de secreción esta controlado por un oscilador, o generador de pulso, que
reside en el sistema nervioso central. Ha sido confirmado recientemente, por el grupo de Gary Jackson de
Illinois y por el grupo de Lain Clarke en Melbourne, que este oscilador genera una descarga quantal rítmica
de GnRH desde neuronas endocrinas que, en torno, manejan la secreción pulsátil de gonadotrofinas (Fig.
1.12, parte baja).
Fig. 1.12. Ilustración de la secreción de hormona cíclica en una hembra
ovariectomizada y la base nerviosa postulada pare secreción pulsátil de
hormonas pituitarias. AH, adenohipófisis, GnRH, factor liberador de las
gonadotrofinas; LH,. hormona luteinizante (adaptado de R. L. Goodman y F.
J. Karsch. En Biological Clocks, Second Reproductive Cycles.
Donde está localizado el generador de pulso y como hace su
trabajo? El generador de pulso parece estar contenido dentro de la región
basal media del hipotálamo en las pocas especies en que ha sido localizado.
No se conoce mucho acerca de como trabaja, debido ampliamente a
dificultades metodológicas en pinchar y estudiar las pequeñas neuronas
parvicelulares que segregan GnRH. Las neuronas endocrinas
magnocelulares que liberan las hormonas pituitarias posteriores, sin
embargo, también operan en modo pulsátil, y hay un mayor conocimiento
acerca de ellas (ver Capitulo 2). Basados en hallazgos en neuronas
magnocelulares, podemos inferir que el patrón pulsátil de secreción surge de
un tiroteo rítmico y sincrónico de poblaciones completes de neuronas
endocrinas. Estas producen una descarga quantal sincrónica de hormonas
almacenadas en terminales nerviosas hipotalámicas.
Se ha reconocido recientemente por estudios en el mono macaco de
la India, que la naturaleza pulsátil de secreción de GnRH es obligatoria pare
la secreción normal de gonadotrofinas, y por lo tanto pare el éxito de la
reproducción. En monos hembras cuya secreción endógena de GnRH ha
sido suprimida por lesiones del núcleo arcuato, un patrón episódico de reemplazo de GnRH restablece la
normal secreción de gonadotrofinas y ciclos menstruales, mientras que infusiones constantes de GnRH son
ineficaces.
Control del generador de pulso
La actividad del generador de
pulso es modificado normalmente por
una variedad amplia de entradas (imputs)
que transportan información acerca tanto
del entorno interno como externo. Por
ejemplo, el aumento pos-castración de la
secreción tónica de gonadotrofinas, es
provocada por un gran aumento tanto en
frecuencia como en amplitud del pulso de
LH. Las acciones de retro-alimentación
negativas de las hormonas gonadales,
por lo tanto, tienen que ser afectadas a
través del sistema generador de pulso.
Fig. 1. 13. Control de secreción de LH
pulsátil por hormonas gonadales. Note la
modulación diferencial de amplitud y
frecuencia AH, adenohipófisis; NH,
neurohipófisis; GnRH, factor liberador de
las
Gonadotrofinas;
I.H,
hormona
luteinizante.
En presencia de las gónadas, la
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frecuencia y amplitud de los pulsos de gonadotrofinas sufre normalmente grandes fluctuaciones. Estos
cambios son atribuibles en parte, a variaciones en hormonas gonadales particulares actuando en diferentes
sitios en el eje hipotálamo-pituitario (Fig. 1.13). En algunas especies, por ejemplo, la frecuencia del pulso de
LH parece estar inhibido por progesterona en la hembra y testosterona en el macho, implicando un sitio
neural pare los efectos de retro-alimentación de estos esteroides para retardar el generador de pulso. La
amplitud del pulso de LH, por otra parte, es reducido en ambos sexos por estradiol, actuando sobre la
pituitaria pare disminuir su respuesta a las oscilaciones de GnRH liberado en la sangre portal (la amplitud
del pulso de LH puede también ser disminuido por una reducción en la cantidad de GnRH descargado en
cada bolo; no se conoce aun si los estrógenos también actúan de este modo)
Cambios profundos en el generador de pulso también ocurren en pubertad, durante el curve del ano
en reproductores estacionales (ver Capitulo 3), y en respuesta a un numero de agudos estímulos externos
originados por visión, olfato y terminales táctiles. Unos de los ejemplos mas impactantes de esto ultimo es el
patrón de pulso de LH en ratones machos durante exposición a una hembra (Fig. 1.14). Art Coquelin y
Frank Bronson hen observado que la exposición inicial a un ratón hembra obtiene prontamente un pulso de
LH en el macho. La exposición repetida a la misma hembra evoca pulsos adicionales de LH, pero
decreciendo progresivamente en amplitud, hasta que la respuesta apenas ocurre. En este punto, la
exposición a una nueva hembra restaura la respuesta, produciendo un pulso pleno de LH en el macho. Esta
fascinante observación, que esta vinculada olfatoriamente a la orina de la hembra, demuestra no solamente
que estímulos social-olfatorios pueden accionar sobre el sistema generador de pulsos pare LH, sino
también que el sistema es susceptible a la habituación. Estudios de David Lindsay y sus colegas en
Australia Occidental hen mostrado también que la exposición de una oveja al olor de un carnero, le
aumentara la frecuencia de la descarga pulsátil de LH, obteniendo por lo tanto un indicio de como la
introducción del carnero puede acortar y sincronizar el comienzo del estro en una manada de ovejas en
anestro. Estas observaciones excitantes abren una dimensión totalmente nueva pare comprender la
regulación neuroendocrina de la secreción de gonadotrofinas.
Fig. 1. 14. Control de la secreción
cíclica de LH en ratones machos por
exposición a la hembra. Note que la
exposición a una hembra obtiene
prontamente un pulso de LH. Pero el
tamaño del pulso disminuye con
repetidas exposiciones a la misma
hembra. La exposición a una nueva
hembra ( 2 ) puede restaurar el nivel
inicial.
Desde
el
primer
descubrimiento del enlace vascular
entre el hipotálamo y glándula
pituitaria anterior en los anos 1930 y 1940, hemos recorrido un largo camino en la comprensión de los
medios por los cuales el sistema nervio so central regula la actividad de las gónadas. Muchos detalles
intrincados de la red compleja de transferencia de la información esbozada en Fig. 1.1 hen sido clarificados,
pero muchas piezas del acertijo aun necesitan ponerse en su lugar. Se dijo así, que la pituitaria anterior era
el conductor de la orquesta endocrina; si esto es así, entonces es el hipotálamo el que escribe la partitura,
en respuesta a la retro-alimentación de la audiencia.
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