Esq. y disfunción

Esquizofrenia y disfunción dopaminérgica
M. Bernardo*, A. Edo*, R. Deulofeu**
*Institut Clínic de Neurociències.
**Centre de Diagnòstico Biomèdic.
Hospital Clínic. Barcelona
RESUMEN
Desde la década de los 50 se conoce la implicación
de la dopamina en la esquizofrenia, tanto por la capacidad psicotomimética de los agonistas dopaminérgicos, como por el mecanismo de acción de los antipsicóticos clásicos, que actúan antagonizando los
receptores D2. La primera teoría dopaminérgica postulaba que la principal anormalidad de esta enfermedad
era un exceso de dopamina.
En los últimos años se ha refinado esta teoría clásica, concluyendo que los síntomas positivos de la esquizofrenia están causados por un aumento de la liberación fásica de dopamina en el área mesolímbica,
mientras que los síntomas negativos se deben a una
disminución de la liberación tónica en áreas corticales. También se están realizando diversos estudios
con otros neurotransmisores que pueden estar implicados en la aparición y evolución de la esquizofrenia
como glutamato, GABA, serotonina, noradrenalina o
acetilcolina.
Palabras clave: Esquizofrenia. Dopamina. Acción antipsicótica.
DOPAMINA Y ESQUIZOFRENIA
Evidencias de diferente índole sugieren una implicación del sistema dopaminérgico en la fisiopatología de
la esquizofrenia.
La administración de dosis altas de anfetaminas u otros
agentes con capacidad para aumentar la capacidad dopaminérgica provocan cuadros psicóticos.
Por otra parte, los antipsicóticos clásicos usados en el
tratamiento de la esquizofrenia son antagonistas del receptor dopaminérgico D2.
Estos hechos apoyan la teoría clásica de que la esquizofrenia estaría causada por un exceso de transmisión
dopaminérgica. Sin embargo, una serie de pruebas clínicas y experimentales ha llevado a la reevaluación de
esta hipótesis.
En primer lugar, la esquizofrenia es una enfermedad
compleja en la que hay alteraciones en el neurodesarrollo de varias áreas cerebrales (corteza, globo pálido,
ventrículos laterales…).
En segundo lugar, los antagonistas de los receptores
D2 no mejoran la sintomatología negativa y afectiva de
la esquizofrenia.
Finalmente, es posible inducir cuadros psicóticos mediante la administración de antagonistas de los receptores glutamatérgicos NMDA, lo que sugiere que otros
neurotransmisores pueden estar implicados en esquizofrenia.
Desde los años 70 se han realizado numerosos estudios con el objetivo de establecer el papel de la dopamina en la esquizofrenia. Muchos de ellos han resultado incompletos por la falta de métodos o
instrumentos para valorar de forma eficaz y precisa
la fisiopatología de la dopamina. La técnica más aceptada y utilizada para determinar la actividad dopaminérgica es la determinación del ácido homovanílico
(HVA) en fluidos corporales, como principal metabolito de la dopamina.
Se han observado niveles elevados de HVA en pacientes psicóticos, con trastornos de la conducta alimentaria y en esquizofrénicos deficitarios (Nibuya y
cols., 1995) y con sintomatología negativa (Zhang y
Figura 1. Vía metabólica catecolaminérgica
Tirosina
4
→
Dopa
→
Dopamina
↓
HVA
→
Noradrenalina
↓
MHPG
→
Adrenalina
↓
ác. vanililmandélico
Psiquiatría y Atención Primaria, Diciembre 2006
cols., 2001). Sin embargo, pacientes esquizofrénicos
con predominancia de síntomas positivos presentan
una disminución en los niveles de HVA (Davidson y
Davis, 1998), con respecto a individuos control.
También se ha comprobado que en pacientes esquizofrénicos los niveles de HVA plasmáticos aumentan
con la gravedad de la patología y se ha demostrado que
el HVA es un buen indicador de la respuesta al tratamiento, ya que en los pacientes con una buena respuesta se produce una disminución en las concentraciones de HVA (Koren y cols. observaron esta
disminución en la primera semana de tratamiento y Davidson y cols. corroboraron que la disminución de los
niveles de HVA se hacía más notable en pacientes en
la quinta semana de tratamiento).
Por tanto, la monitorización de las concentraciones
plasmáticas de HVA por cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) puede ser muy útil para identificar
la evolución de los pacientes así como para evaluar la
eficacia de nuevos tratamientos.
TEORÍA DOPAMINÉRGICA DE LA ESQUIZOFRENIA
La hipótesis inicial dopaminérgica proponía un exceso de la actividad dopaminérgica como la principal
anormalidad en esta enfermedad (Carlsson y Lindqvist, 1963). Esta se basó en la observación de que los
antipsicóticos típicos mejoraban los síntomas psicóticos antagonizando los receptores dopaminérgicos D2
y que los agonistas dopaminérgicos (como la anfetamina) producían síntomas psicóticos. Esta hipótesis
original se formuló en la creencia que la dopamina
sólo inervaba regiones subcorticales y que estas regiones eran hiperestimuladas por una excesiva transmisión dopaminérgica (Seeman y Lee, 1975; Creese y
cols., 1976)
Sin embargo, los avances en técnicas bioquímicas y
comportamentales permitieron la identificación de
proyecciones dopaminérgicas corticales adicionales
(Thierry y col., 1973) que respondían de manera diferente a los sistemas dopaminérgicos subcorticales.
Estudios posteriores mostraron una regulación
opuesta y recíproca de los sistemas dopaminérgicos
corticales y subcorticales, permitiendo llegar a una
nueva hipótesis dopaminérgica: La fundamental lesión neuroquímica en la esquizofrenia se debía a un
déficit de la función dopaminérgica frontal cortical y
un incremento de la función dopaminérgica subcortical (Pycock, 1980).
Continuando estos primeros hallazgos, estudios de
neuroimagen y test neuropsicológicos demostraron la
existencia de hipofrontalidad en pacientes esquizofrénicos (Weinberger y Berman, 1996), una correlación de
los síntomas negativos con una disminución de la actividad dopaminérgica (Weinberger y cols., 1988) y una
disminución de los niveles del receptor D1 en esquizofrénicos (Abi Dhargam y Moore, 2003). Estos estudios sirvieron para corroborar la hipótesis de Pycock
que proponía que una hiperactividad dopaminérgica
mesolímbica (subcortical) sería la causante de los síntomas positivos de la esquizofrenia, mientras que una
Psiquiatría y Atención Primaria, Diciembre 2006
disminución en la actividad dopaminérgica mesocortical (cortical) estaría implicada en los síntomas negativos. De ahí que los antipsicóticos típicos que antagonizaban los receptores D2 disminuyendo el efecto
dopaminérgico no sirvieran para mejorar los síntomas
negativos.
Esta hipótesis se ha perfilado en los últimos años,
dando lugar a la teoría más aceptada actualmente: la
liberación fásica y tónica de la dopamina. Ésta postula
que la causa de los síntomas positivos sería un aumento de la liberación de dopamina fásica (o transitoria) en el área mesolímbica mientras que los síntomas negativos se deberían a una disminución de la
liberación tónica (o continuada) en el córtex temporal
y prefrontal.
La dopamina no es el único neurotransmisor implicado en la esquizofrenia. El desequilibrio dopaminérgico puede ser secundario a aberraciones en otros lugares, incluso quizá un fenómeno compensatorio.
Durante años el mayor interés ha estado focalizado en
el posible papel del glutamato en la esquizofrenia, ya
que el PCP (polvo de ángel), que puede inducir una
psicosis similar a los esquizofrénicos, es un potente antagonista de un receptor del glutamato, el NMDA (Miller y Abercrombie, Svenson y Carlsson, 1992). Al principio se pensó que la acción psicotogénica de los
antagonistas glutamatérgicos era mediada por un aumento de la actividad catecolaminérgica ya que las neuronas dopaminérgicas son controladas por neuronas
glutamatérgicas, que pueden actuar como frenos o aceleradores. La hipoglutamatergia puede, por tanto, incrementar o disminuir la función dopaminérgica.
Si una deficiencia glutamatérgica es un mecanismo patogénico relevante en la esquizofrenia y si esto incluye
a las vías de asociación cerebral, causará importantes
consecuencias como trastornos cognitivos, pérdida de
flexibilidad, ambivalencia y otras aberraciones comportamentales. La hipofrontalidad característica de la esquizofrenia se puede producir también por un fallo en
las vías de asociación corticales. Se cree que un fallo
glutamatérgico en los ganglios basales podría ser el responsable de los síntomas positivos de la esquizofrenia,
mientras que un fallo en el control glutamatérgico podría contribuir a la compleja sintomatología negativa.
Carlsson propuso, en la década de los 90, que la actividad psicomotora y la psicopatogénesis dependían
de una relación entre las vías dopaminérgicas y glutamatérgicas que proyectan al estriado. Estos neurotransmisores son antagonistas y actúan activando o in-
Figura 2. Arvid Carlsson.
Premio Nobel de Medicina, 2000
5
hibiendo a las neuronas gabérgicas del estriado. Estas
proyecciones gabérgicas ejercen una acción inhibitoria
sobre las neuronas glutamatérgicas talamocorticales,
protegiendo al córtex de un estado de hiperactivación.
Una hiperactivación dopaminérgica o hipofunción de
la vía glutamatérgica corticoestriada pueden reducir esta
acción protectora de las neuronas gabérgicas, provocando un estado de psicosis.
Esta teoría se refiere a las vías corticoestriadas indirectas, que tienen una influencia inhibitoria en el tálamo. Al contrario, las vías directas son excitatorias. El
equilibrio entre vías directas e indirectas (ambas controladas por fibras glutamatérgicas) varía, dependiendo
del estado del sistema. Mientras que la actividad de las
vías indirectas es predominantemente tónica, la de las
vías directas es principalmente fásica. Esta diferencia
puede tener importantes consecuencias en una respuesta diferencial a diferentes fármacos.
La futura investigación debe dirigirse a los acontecimientos relacionados con los receptores, que permitan
optimizar los fármacos antipsicóticos, que actuarían sobre un receptor específico, minimizando los efectos secundarios. Otros neurotransmisores como GABA y neuropéptidos deben ser estudiados más profundamente,
para ver su posible implicación en esta compleja red
neural en esquizofrenia.
Históricamente, el énfasis de la acción antipsicótica se
ha centrado en el bloqueo del receptor dopaminérgico
D2 (antipsicóticos típicos), a pesar de sus efectos secundarios extrapiramidales y su poca acción contra los
síntomas negativos. Para mejorar la eficacia de estos
fármacos antagonistas D2 se ha complementado este
mecanismo de acción con una acción en la trasmisión
serotoninérgica (antipsicóticos atípicos). El bloqueo del
receptor serotoninérgico 5-HT2A, junto con un débil bloqueo del receptor D2 contribuye a la habilidad de los
antipsicóticos atípicos a aumentar los niveles dopaminérgicos en el córtex medial prefrontal mientras tienen
un efecto menor en el flujo dopaminérgico del sistema
límbico. Este mecanismo produce mejoras en cognición, síntomas negativos y actividad antipsicótica.
ANTIPSICÓTICOS Y DOPAMINA
La primera hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia se postuló en el año 1952 con el descubrimiento de
neurolépticos. Sin excepción, los antipsicóticos efectivos realizan como mínimo un ligero antagonismo de
los receptores dopaminérgicos. El hecho de que para
bloquear la actividad adenilato ciclasa (mediada por receptores D1) sean necesarias concentraciones de neurolépticos muy superiores a las necesarias para ocupar
sus lugares de unión indica que los neurolépticos ejercen sus acciones básicamente a través de los receptores D2. Estudios de ocupación de receptores de neurolépticos mediante PET así lo confirman.
En 2001, Kapur y Seeman probaron que fármacos de
baja afinidad con efectos modestos sobre los receptores
D2 antagonizaban el sistema de manera que preservaba
la transmisión endógena de dopamina, de manera fisiológica. Otro motivo de discrepancia es la diferencia en6
tre el rápido bloqueo de D2 producido por los antipsicóticos y la gradual remisión de los síntomas psicóticos.
Aunque la introducción de fármacos antipsicóticos
produjo un gran avance en el tratamiento de diversas
enfermedades, no todos son eficaces y pueden producir graves efectos adversos. Por tanto, hay que investigar la obtención de nuevos fármacos más selectivos de
determinadas regiones o capaces de modular el sistema
dopaminérgico a través de la acción de sistemas alternativos, como serotoninérgico y glutamatérgico. Ejemplos de estas alternativas son los fármacos llamados atípicos como clozapina (bloquea los receptores D4,
serotoninérgicos y muscarínicos), risperidona (bloquea
receptores 5-HT2), amisulpiride, quetiapina u olanzapina. Gracias a ellos se ha logrado una ligera mejoría
en los síntomas negativos de la esquizofrenia y una disminución de los efectos adversos producidos por los
antipsicóticos convencionales.
En los últimos años se han abierto nuevas vías alrededor del potencial terapéutico de los agonistas parciales de receptores dopaminérgicos. Un agonista parcial se encuentra entre un efecto de antagonismo total
y agonismo total y su acción sobre el receptor varía dependiendo del ambiente: en presencia de agonistas con
elevada actividad intrínseca, realizan una función antagonista y por su cuenta actúan como agonistas. Los
agonistas parciales del receptor D2 representan una
clase de fármacos con nuevas propiedades ya que su
mecanismo de acción, variable dependiendo de la concentración de dopamina, estabilizaría el desequilibrio
dopaminérgico característico de la esquizofrenia y evitaría los efectos secundarios de los antipsicóticos típicos. El aripiprazol, por ejemplo, realiza este efecto estabilizador por su acción sobre los receptores
presinápticos (autorreceptores) y postsinápticos D2.
PERSPECTIVAS
Actualmente, después de las diversas hipótesis que se
han ido sucediendo, se puede concluir que el sistema
neurotransmisor que mejor explica la complejidad de
la esquizofrenia es el dopaminérgico. Aunque esta base
es la misma que la de la hipótesis inicial dopaminérgica, han tenido lugar ciertos avances como la extensión del concepto de hiper- o hipodopaminergia al de
modulación dopaminérgica o el de antagonistas y agonistas totales al de antagonistas y agonistas parciales o
el descubrimiento de distintos receptores dopaminérgicos de efectos opuestos, complementarios o permisivos y de sistemas específicos dopaminérgicos cerebrales con distintas funciones.
Las posibilidades de futuro son esperanzadoras ya que
gracias al desarrollo tecnológico y bioquímico que tendrá lugar en los próximos años se podrá llegar a obtener un mapa de la distribución cerebral de los diferentes receptores y circuitos neuronales. Este avance
nos permitirá llegar a entender los mecanismos implicados en los diferentes síntomas que se dan en esquizofrenia y conociendo los neurorreceptores se podrán
diseñar nuevos fármacos más selectivos para los diferentes síntomas y con menos efectos indeseables.
Psiquiatría y Atención Primaria, Diciembre 2006
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