REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2012; VOL 7 (1): 45-56 ARTÍCULO DE REVISIÓN Hipogonadismo de inicio tardío: Un síndrome prevalente pero poco detectado Marcelo Marconi T1, Erika Petricevic O2, Daniela Fleck L3. RESUMEN En base a las evidencias actuales y consensos de expertos, el hipogonadismo de inicio tardío (HIT) se define como un síndrome clínico y bioquímico asociado al avance de la edad, caracterizado por síntomas que en general son inespecíficos y bajos niveles de testosterona plasmática (bajo los niveles considerados como normales para adultos). Esta condición puede deteriorar la calidad de vida y afectar negativamente el normal funcionamiento de numerosos sistemas (ej.: óseo, cardiovascular). El HIT afecta del 6% al 10% de los hombres entre los 40 y 60 años y del 34% al 70% de los hombres entre los 70 y 79 años. A pesar de su elevada prevalencia la detección de esta entidad es rara vez realizada en la consulta médica, esto se explica porque los síntomas más frecuentes suelen confundirse con los cambios que culturalmente se asocian al envejecimiento normal. Existe relativo consenso en afirmar que los pacientes sintomáticos se benefician de un tratamiento de suplementación con testosterona; sin embargo aún existen numerosas interrogantes respecto de los beneficios a largo plazo de la misma. Palabras clave: Hipogonadismo inicio tardío, testosterona. SUMMARY Based on the current evidence and consensus of experts late onset hypogonadism (LOH) is defined as a biochemical and clinical syndrome associated with aging, characterized by nonspecific symptoms and low levels of plasmatic testosterone (under the normal levels considered for adults). This condition may impair the quality of life and adversely affect the normal function of numerous systems (e.g. sexual, cardiovascular). Late onset hypogonadism affects 6% to 10% of the general male population between 40 and 60 years and 34% to 70% of men between 70 and 79 years old. Despite its high prevalence, the detection of this condition is rarely done, because the most frequent symptoms are often confused with changes that are culturally associated to normal aging. Despite some controversies in diagnosis there is a consensus that symptomatic patients benefit from treatment with testosterone supplementation; however there are still many questions regarding the real benefits of long-term supplementation. Key words: Late onset hypogonadism, testosterone. 1 2 3 Urólogo Andrólogo, Servicio de Urología Hospital San Juan de Dios. Unidad de Andrología, Clínica IVI Santiago. Médico Especialista en Salud Pública. Médico-Cirujano. E mail: [email protected] (www.andro.cl) 45 Disponible en www.revistaobgin.cl REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2012; VOL 7 (1): 45-56 INTRODUCCIÓN En base a las evidencias actuales y el consenso de expertos el HIT se define como un síndrome clínico y bioquímico asociado al avance de la edad, caracterizado por síntomas que en general son inespecíficos y bajos niveles de testosterona (T) plasmática (bajo los niveles considerados como normales para adultos)1. Esta condición puede deteriorar la calidad de vida y afectar negativamente el normal funcionamiento de numerosos sistemas (ej. óseo, cardiovascular, reproductor). El objetivo de este trabajo es presentar una revisión actualizada de los diferentes aspectos de este síndrome, incluyendo datos epidemiológicos, fisiopatológicos y relacionados con alternativas terapéuticas del mismo. DIAGNÓSTICO El HIT se define como un síndrome clínico y bioquímico asociado al avance de la edad, caracterizado por síntomas generalmente inespecíficos y bajos niveles de T plasmática (bajo los niveles considerados como normales para adultos)1. La definición presenta dos problemas fundamentales. Primero, los síntomas clásicamente asociados a HIT son extraordinariamente inespecíficos y pueden estar presentes en una infinidad de patologías (ej.: anemia, hipotiroidismo, depresión, etc.). A consecuencia de esto, numerosos estudios han tratado de validar cuestionarios (ej. Aging Male Symptom Score (AMS), Androgen Deficiency in Aging Men (ADAM), etc.), que permitan detectar el HIT en la población masculina mayor de 50 años, sin embargo la sensibilidad y especificidad de estos cuestionarios es baja, lo que ha llevado a no recomendar su uso como herramienta de tamizaje ni diagnóstico1. En ese sentido se recomienda realizar la detección de los pacientes con HIT en base a los síntomas característicos del síndrome (Tabla 1). Los cuestionarios y escore de síntomas son útiles en el seguimiento de estos pacientes para evaluar la mejoría2. El segundo problema de la definición del diagnóstico lo representa el nivel de T que define el límite entre lo normal y lo patológico. En un último consenso de la ISA (International Society of Andrology), ISSAM (International Society for the Study of the Aging Male), EAU (European Association of Urology), EAA (European Academy of Andrology) y el ASA (American Society of Andrology), se planteó que en un hombre con un valor de testosterona total (TT) mayor a 350 ng/dl no está indicada la sustitución, y que los pacientes con valores de TT bajo 230 ng/dl se benefician de la terapia de sustitución androgénica1. En aquellos pacientes con valores de TT entre 230 ng/dl y 350 ng/dl, se debe evaluar la severidad de los síntomas y eventualmente calcular los niveles de testosterona libre (TL) en base a la TT, SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) y albúmina. En conocimiento de esa información, el paciente y el tratante deberán evaluar los potenciales beneficios y riesgos de la terapia de sustitución androgénica (TSA). Otro problema del diagnóstico basado en los niveles de T, es que los valores sugeridos por las diferentes sociedades científicas se basan en los valores considerados como normales para los adultos, pero no toma en consideración la disminución normal de la T que se observa con la edad. Este factor, sumado a la presencia de numerosos hombres que poseen valores bajos de T sin síntomas, aún mantiene el HIT como una entidad clínica poco consistente para algunos3. Esto último explica el hecho de que aún no existan evidencias contundentes que permitan plantear realizar un tamizaje de niveles de T a la población general para evaluar quién puede o no ser candidato a TSA. Sin embargo, en el paciente sintomático el escenario es distinto ya que la detección de un HIT puede significar una mejoría significativa de su calidad de vida si se realiza un tratamiento y seguimiento adecuado. Mención aparte merece el tema de qué tipo de T medir: total, libre o biodisponible. Sin duda, que como enfrentamiento diagnóstico inicial es la TT la más recomendada por su fácil accesibilidad (se realiza en la mayoría de los laboratorios) y la baja variabilidad entre diferentes laboratorios1. La TL, tiene el problema de que el único método confiable para su medición es la diálisis de equilibrio, método altamente sofisticado, de alto costo y difícil acceso. Todos los otros métodos como análisis inmunológicos o radioimmunológicos son altamente inespecíficos y poco reproducibles, razón por la cual están desaconsejados para el diagnóstico de HIT1. Si por interés fisiopatológico y de tratamiento se desea evaluar los niveles de TL lo aconsejable es medir TT, SHBG y albúmina; con esos valores se puede calcular en www.issam.org el nivel de TL. La correlación entre la fracción libre (medida por diálisis de equilibrio) y la calculada es alta y confiable4. La determinación del valor de T biodisponible que equivale a la T unida a albúmina más la T libre, no está recomendada para el diagnóstico o seguimiento del HIT1. En suma, para el clínico que se enfrenta a un paciente con sospecha de HIT el diagnóstico se basa en la presencia de síntomas (Tabla 1) y de dos 46 Disponible en www.revistaobgin.cl HIPOGONADISMO Tabla 1. Síntomas característicos de los pacientes con HIT • • • • • Disminución de la líbido Disfunción eréctil Disminución de la capacidad para concentrarse Disminución de la energía Disminución de la masa muscular valores de TT bajo 350 mg/dl1. Es importarte destacar que el diagnóstico se basa en dos mediciones, que deben ser realizadas antes de las 10 am, esto por la variación circadiana de los niveles de T que pueden llevar a interpretaciones erróneas. Una vez confirmado el diagnóstico, el resto del estudio etiológico debería incluir niveles de prolactina sólo si los niveles de TT son menores de 150 mg/dl1. En el caso de la FSH y LH, lo habitual es que en pacientes con HIT genuino, ambas se encuentren normales. Esto refleja la falta de respuesta hipotálamo-hipofisiaria a la baja producción de T desde el testículo, lo cual explica la falla mixta (central y periférica) característica de la fisiopatología del HIT. Finalmente, tomando en consideración la información previa es razonable plantear que en un paciente mayor de 50 años que consulta por estos síntomas, o que viene por otro motivo (ej.: chequeo prostático anual) y al ser interrogado dirigidamente los refiere, uno como clínico debería además de pensar en patologías clásicas como depresión, hipotiroidismo o incluso cambios normales relacionados con la edad, plantear un eventual HIT e indicar un examen de niveles de T que está disponible en laboratorios de baja complejidad y a un costo razonable. Al igual que en el resto de los diagnósticos en medicina, si uno como clínico no lo sospecha difícilmente podrá detectarlo. EPIDEMIOLOGÍA Tomando la definición previa, la mayoría de los trabajos epidemiológicos concuerdan en que el HIT afecta del 6% al 10% de los hombres entre los 40 y 60 años y del 34% al 70% de los hombres entre los 70 y 79 años5-7. En Chile, no tenemos estudios poblacionales de prevalencia de HIT. Su incidencia aumenta con la edad y presenta una prevalencia elevada en pacientes diabéticos y/u obesos donde está presente en el 15% a 30% de los hombres7. En este último grupo la prevalencia de HIT es de alto interés ya que desde el punto de vista fisiopatológico, como se explicará más adelante, el HIT puede preceder a un DE INICIO TARDÍO: UN SÍNDROME PREVALENTE PERO POCO DETECTADO síndrome metabólico o a una diabetes mellitus, lo que significa que un abordaje terapéutico eficaz desde el punto de vista androgénico podría generar un efecto positivo en el manejo de estos pacientes8. Además de los pacientes con síndrome metabólico y diabéticos, existen otros grupos de pacientes en los cuales la prevalencia de HIT parece ser mayor que en la población general. Los pacientes portadores de VIH presentan en varias series clínicas alta prevalencia de HIT y la TSA en estos pacientes ha demostrado beneficios significativos en su calidad de vida9. Niveles bajos de T también han sido reportados como factor de riesgo para desarrollar enfermedad de Alzheimer (EA) y la TSA ha demostrado algunos beneficios también en este grupo de pacientes10. FISIOPATOLOGÍA 1. Etiología del HIT Clásicamente se describen dos tipos de hipogonadismo: el hipogonadotropo (falla hipotálamo-hipofisiaria) y el hipergonadotropo (falla testicular primaria). El HIT corresponde a una falla mixta, es decir existe una falla primaria en la secreción de T desde las células de Leydig, que en condiciones normales desencadenaría una respuesta hipotálamo-hipofisiaria elevando los niveles plasmáticos de LH. Sin embargo, los niveles de esta hormona se mantienen dentro de niveles normales, es decir no reactivos (anormalmente normales)11. A nivel testicular la falla en la secreción de T se explica por una disminución del número de células de Leydig12 y una menor respuesta a la estimulación por LH13. A nivel central el aumento de la edad se asocia a una disminución de la amplitud de pulsos de GNRH y a una baja en el número de picos plasmáticos que ocurren durante el día14. Esto trae como consecuencia que la estimulación de la célula de Leydig esté disminuida, lo que se refleja en una baja secreción de T. Otras alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-testículo asociadas al envejecimiento son la disminución de los niveles de TL y biodisponible, secundario a un aumento de los niveles de SHBG asociados con la edad15. Por otro lado los niveles de estradiol circulante también aumentan en pacientes añosos, secundario a la mayor conversión periférica de T por la aromatasa presente en el tejido adiposo. La mayor concentración de estradiol bloquea el eje a nivel central16. 2. HIT y riesgo cardiovascular El Male Massachusets Aging Study17, publicado en 1994, marcó un hito ya que una de sus conclusiones 47 Disponible en www.revistaobgin.cl REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2012; VOL 7 (1): 45-56 fue que los hombres con niveles bajos de T tenían mayor mortalidad que sus pares con niveles mayores de T. Este estudio dio el punto de partida para buscar las posibles asociaciones entre estos dos factores. Casi 20 años después, existen evidencias clínicas y de ciencias básicas que demuestran que uno de los factores que podría explicar esta asociación es el mayor riesgo de desarrollar síndrome metabólico y sus consecuencias (HTA, DM), con el consiguiente aumento de los factores de riesgo cardiovascular, que poseen los pacientes con hipogonadismo18,19. Del punto de vista epidemiológico, la prevalencia de bajos niveles de T es significativamente mayor en pacientes obesos y diabéticos comparado con controles normales20. La gran duda fisiopatológica en estos casos es qué pasa primero; ¿la obesidad y luego el hipogonadismo?, o ¿primero un hipogonadismo que gatilla una resistencia insulínica y todos los eventos posteriores (ej,: obesidad, diabetes)? Lo más probable es que ambos escenarios estén presentes en proporciones aún desconocidas. En el primer caso, lo que ocurre es que la obesidad se asocia a una mayor conversión periférica de T a estradiol, lo que bloquea el eje hipotálamo-hipófisis-testículo (HHT) determinando una menor secreción de T desde las células de Leydig. En el caso contrario, el paciente sin factores de riesgo cardiovasculares (ej.: HTA, DM, obesidad) que debuta con un cuadro de hipogonadismo no detectado, desarrolla al mediano plazo un aumento del tejido adiposo especialmente a nivel abdominal; esto determina una cascada de eventos, entre los cuales destaca la activación de factores proinflamatorios como interleuquinas y leptina, que de por sí ejercen un efecto negativo sobre el eje HHT21. Por otro lado, los mayores depósitos de grasa desencadenan mayor aromatización de la T circulante aumentando los niveles de estradiol, lo que también determina un efecto negativo sobre el eje. Del punto de vista metabólico, el aumento de los depósitos de grasa desencadena resistencia a la insulina, que se traduce al mediano plazo en un riesgo aumentado de desarrollar diabetes. Todos estos elementos determinan que al largo plazo estos pacientes desarrollan los factores de riesgo cardiovascular clásicos que determinan una mayor morbimortalidad. Un ejemplo clásico de hipogonadismo asociado a aumento de la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo son los pacientes privados de T como opción terapéutica en un cáncer de próstata avanzado. En múltiples estudios estos pacientes presentan mayor riesgo de desarrollar resistencia insulínica, diabetes y eventos cardiovasculares22. Planteada la conexión fisiopatológica cabe preguntarse si en aquellos pacientes diabéticos, obesos o con síndrome metabólico en los cuales la T se encuentra baja pero que no tienen síntomas clásicos de hipogonadismo una TSA mejoraría los parámetros metabólicos. Heufelder y cols23 trataron de responder esta pregunta, realizando un estudio que incluyó 32 pacientes con síndrome metabólico y diabetes, sin síntomas de hipogonadismo pero con niveles plasmáticos de testosterona total bajo 345 ng/dl. Al comparar un grupo control sin TSA versus el grupo con TSA, se evidenció que el grupo de estudio disminuyó de manera significativa la circunferencia abdominal, los niveles de hemoglobina glicosilada y de triglicéridos, este hallazgo ha sido confirmado por otros autores24. Sin embargo, la evidencia aún es insuficiente como para plantear el uso masivo de TSA en pacientes obesos o diabéticos con hipogonadismo de laboratorio pero sin síntomas. Además de los efectos en la masa muscular y en el tejido adiposo que son beneficiosos para el control de los parámetros metabólicos, la T juega un rol interesante en la fisiología endotelial dado que la óxido nítrico sintetasa, enzima productora de óxido nítrico, depende en su actividad de los niveles de T. Esta relación ha sido estudiada con detalle en la función eréctil. Marin y cols25 evaluaron en un modelo animal la dependencia de los niveles de óxido nítrico a la T plasmática y cómo el hipogonadismo se asocia a una disminución significativa de la actividad de la óxido nítrico sintetasa. A nivel clínico, la TSA en pacientes con HIT se asocia a mejoría de la función eréctil y no ejerce efectos significativos sobre la presión arterial en pacientes hipertensos26,27. Considerando las evidencias del párrafo anterior es razonable plantear que la TSA en pacientes con HIT debería mejorar la función endotelial a nivel sistémico. Sería esperable, por ejemplo, la disminución de la presión arterial en pacientes hipertensos que reciben tratamiento, al igual que la mejoría de parámetros más específicos de función endotelial; sin embargo, las evidencias en esta área son contradictorias28,29. Un ejemplo de esta contradicción son los pacientes en estado de privación androgénica crónica como terapia en cáncer de próstata y transexualismos hombre-mujer. Estos pacientes no han demostrado tener efectos adversos significativos a nivel endotelial secundarios al hipogonadismo crónico, de hecho la vasodilatación mediada por flujo, uno de los parámetros que se utiliza para medir función endotelial, es mejor en estos pacientes versus sus pares no hipogonádicos30,31. En el caso de pacientes hipogonádicos que se someten a TSA, generalmente su reactividad endotelial (capacidad de dilatarse) disminuye en la medida que se restablecen los niveles normales de T 48 Disponible en www.revistaobgin.cl HIPOGONADISMO en el plasma. La función endotelial entonces vuelve a ser comparable a la de los individuos “sanos”. El significado clínico de este efecto es incierto ya que no existen reportes que certifiquen que la privación androgénica sea un factor protector de riesgo cardiovascular32, de hecho es al revés, pero aparentemente este mayor riesgo no estaría determinado por un efecto adverso directo de la ausencia de T a nivel endotelial sino más bien por las consecuencias asociadas al hipogonadismo como obesidad, resistencia insulínica y diabetes, que de por sí aumentan el riesgo cardiovascular de esos pacientes. Otra evidencia contradictoria al respecto es el reciente estudio publicado por Basarai y cols33, en el cual se randomizó a 209 hombres hipogonádicos mayores de 65 años que además padecían algún grado de impotencia funcional, a TSA en gel o placebo. El estudio debió ser interrumpido al corto plazo debido al incremento significativo de la morbimortalidad cardiovascular en el grupo que recibió TSA. Este último estudio reveló que aún en esta área del conocimiento son necesarias más evidencias para evaluar esta singular relación T-endotelio y riesgo cardiovascular. 3. HIT y trastornos del metabolismo óseo El depósito de calcio en la matriz ósea depende entre otros factores de los niveles de andrógenos y estrógenos circulantes. Sin embargo, la relación entre la densidad mineral ósea (DMO) y los niveles de T circulantes son en general débiles en la mayoría de los estudios e incluso considerada como no significativa34. Al contrario los niveles de 17ß-estradiol sí demuestran una fuerte correlación con los niveles de DMO35. En el hombre son dos las fuentes de 17ßestradiol; el testículo y la aromatización de los andrógenos circulantes por la aromatasa, ambos contribuyen a mantener el equilibrio entre formación de hueso y resorción ósea. A diferencia de las mujeres en las cuales el declive hormonal es brusco y se produce alrededor de los 50 años, en los hombres el declive de andrógenos es paulatino y más tardío, lo que significa que el deterioro en la masa ósea es tardío y de menor magnitud, lo que determina que en los hombres con HIT el impacto en la DMO es marginal. Sin embargo, estos pacientes generalmente son de mayor peso y con menor fuerza muscular, todo determinado por la baja T circulante. Esto aumenta el riesgo de caídas y mediante este mecanismo estos pacientes pueden tener mayor riesgo de lesiones óseas36. Mención aparte merecen los pacientes con cuadros de hipogonadismo severo inducido como en el caso del cáncer de próstata DE INICIO TARDÍO: UN SÍNDROME PREVALENTE PERO POCO DETECTADO avanzado, en los cuales tanto los niveles de T como de 17ß-estradiol disminuyen bruscamente, desencadenando al corto plazo una disminución de la DMO que se traduce en un mayor riesgo de fracturas37. 4. HIT y deterioro de la función cognitiva Los andrógenos circulantes ejercen múltiples efectos a nivel del sistema nervioso central (SNC). Entre otros, han sido relacionados con el estado de ánimo, destrezas verbales y memoria de largo plazo38-40. Varios estudios han relacionado la baja androgénica relacionada a la edad con el desarrollo de enfermedad de Alzheimer (EA)41,42, esta asociación es más significativa en aquellos pacientes con un factor de riesgo genético de desarrollo de EA, la presencia de un alelo de apolipoproteína Eε443. Estudios en animales confirman una relación entre la apoliproteina E, T y EA44. Del punto de vista epidemiológico el Baltimore Longitudinal Study on Aging45 siguió prospectivamente a un grupo de hombres por un promedio de 19 años (rango 4-37), todos ellos fueron diagnosticados como sanos neurológicamente al ingreso del estudio. Aquellos hombres que desarrollaron una EA durante el seguimiento tenían niveles de TL menores que los sanos, a su vez la disminución de los niveles de T precedió la aparición de la EA en 5 a 10 años, estos hallazgos han sido confirmados también por otros grupos46. Del punto de vista molecular los andrógenos ejercen un efecto protector a nivel neuronal entre otros por un efecto antioxidante que disminuye la degeneración neuronal y mejora la plasticidad de las mismas47. Al parecer en un grupo específico de pacientes la declinación androgénica que ocurre con la edad tendría un rol en la etiopatogenia de la EA; sin embargo, es poco probable que ese rol sea primordial y exclusivo. La experiencia con el uso de TSA en pacientes con EA es escasa y los resultados son contradictorios. Luego de un año de tratamiento con T, algunos estudios han demostrado mejorías en al área cognitiva, pero otros no han confirmado estos hallazgos48,49. 5. HIT y sexualidad 5.1. Líbido Zitzmann y cols50, evaluaron en una población de hombres con HIT la aparición de síntomas en relación a los niveles plasmáticos de T. La disminución de la líbido fue la primera manifestación de bajos niveles de T y es además uno de los primeros síntomas que se revierte una vez que se ha iniciado 49 Disponible en www.revistaobgin.cl REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2012; VOL 7 (1): 45-56 la TSA. La T ejerce un efecto a nivel del sistema nervioso central, más específicamente en la zona periacueductal, hipotálamo y corteza, a través de la activación de sistemas dopaminérgicos que desencadenan una aumento del deseo sexual51. Dentro de niveles terapéuticos existe una relación directamente proporcional entre los niveles de T y el deseo sexual en los hombres52. En niveles suprafisiológicos, como por ejemplo en el abuso de andrógenos, en una primera fase se produce un aumento de la líbido, sin embargo a mediano plazo ésta generalmente disminuye probablemente por la gran conversión periférica de la T a estradiol53. Del punto de vista clínico la mayoría de los estudios coinciden en el efecto positivo de la TSA sobre la líbido54,55. 5.2. Función eréctil A diferencia de la líbido, los niveles plasmáticos de testosterona deben ser significativamente bajos (<230 ng/dl) para que una disfunción eréctil de origen endocrino motive a un paciente a consultar50. Sin embargo, bajas discretas de los niveles de T sí se asocian a disminución de la calidad de la erección. Un ejemplo de esta situación son los pacientes en los cuales se inicia un tratamiento con bloqueadores de la fosfodiesterasa 5 (ej.: sildenafil) y que poseen niveles de T bajo lo normal. Al normalizar los niveles de T, un porcentaje importante de estos pacientes deja de requerir este tipo de fármacos para lograr erecciones satisfactorias. La T estimula directamente la actividad de la óxido nítrico sintetasa, especialmente en los cuerpos cavernosos, por lo tanto regula directamente la función endotelial. Esto queda de manifiesto en estudios de modelo animal en los cuales la estimulación androgénica en tejidos previamente sometidos a ambientes hipoandrogénicos, aumenta la expresión de la óxido nítrico sintetasa y las concentraciones de óxido nítrico25. TRATAMIENTO 1. Indicaciones de tratamiento De acuerdo a la última guía clínica redactada por numerosas sociedades científicas relacionadas con el tema1, la TSA para HIT estaría indicada en el caso de pacientes que cumplan con criterios clínicos (síntomas) y de laboratorio (TT <350 mg/dl). Aquellos pacientes que sólo poseen los síntomas pero tienen T dentro de límites normales no tienen indicación de TSA y se debe buscar otra etiología. En el caso de pacientes asintomáticos, en los cuales se pesquisa de forma incidental TT discretamente bajo los niveles normales considerados para adultos, se deben descartar otras causas de hipogonadismo. Si impresiona como una falla mixta, es decir cumple con el perfil fisiopatológico de un HIT pero sin síntomas, la decisión de instaurar una TSA debe ser evaluada en conjunto por el médico y el paciente, tomando en consideración que no existen evidencias consistentes que permitan afirmar que estos pacientes tengan un beneficio en la morbimortalidad a mediano o largo plazo asociado a la TSA1. En todas otras circunstancias como el síndrome metabólico, obesidad mórbida, VIH, etc., la TSA se utiliza actualmente dentro de protocolos de investigación y su eficacia está aún por ser demostrada1. Al contrario, en todos aquellos pacientes con cuadros de hipogonadismo severo establecido, ya sea hipo o hipergonadotropos (ej.: síndrome de Kallmann, síndrome de Klinefelter), la utilización de TSA está plenamente indicada ya que previene a largo plazo el desarrollo de cuadros como osteoporosis, obesidad, diabetes y otros. 2. Beneficios del tratamiento En pacientes que cumplen con los criterios diagnósticos de HIT, la TSA ha demostrado tener efectos positivos en varios sistemas. Analizaremos a continuación los beneficios en tres áreas: metabólicos, óseos y sexuales. 2.1. Metabólicos Restablecer los niveles de T permite a mediano plazo disminuir el porcentaje de tejido adiposo y aumentar la masa muscular. Si a la TSA se agrega aumento de la actividad física, especialmente aeróbica, el cambio en ambos parámetros es aún más significativo54. Estos cambios permiten entre otros disminuir los niveles de55-57: - Resistencia a la insulina - Interleuquinas proinflamatorias circulantes - Factor de necrosis tumoral alfa - Leptina Todos estos cambios contribuyen a mejorar el ambiente metabólico y al parecer no serían consecuencia directa de la elevación de los niveles de T sino más bien de la mejoría en la distribución de la relación tejido adiposo/muscular. En dosis fisiológicas la TSA no modifica de manera significativa los niveles de LDL ni de HDL58. Sin embargo, en asociación a la mejoría de la composición corporal, la TSA podría asociarse a mejores niveles de colesterol al mediano plazo. Las dosis suprafisiológicas de TSA se asocian a bajas en los niveles de HDL e incremento de los niveles de LDL59. 50 Disponible en www.revistaobgin.cl HIPOGONADISMO Finalmente, no existen evidencias que justifiquen la utilización de TSA en pacientes no hipogonádicos para el manejo de la diabetes mellitus, obesidad o síndrome metabólico. 2.2. Óseos Ya comentamos el efecto de la T sobre el metabolismo óseo. En estudios clínicos, la TSA en pacientes hipogonádicos (jóvenes y adultos), mejora al mediano plazo los valores de densidad mineral ósea60,61. Sin embargo, hasta ahora no está claro que esa mejoría disminuya significativamente el riesgo de desarrollar fracturas1. 2.3. Sexuales a) Líbido El aumento de la líbido asociada a la TSA en pacientes con HIT es probablemente uno de los factores clínicamente más significativos relacionados a esta terapia. Este incremento ha quedado objetivado a través de cuestionarios estandarizados, y a través del aumento del número de encuentros sexuales que estos pacientes refieren antes y después de iniciar la terapia54,55. b) Función eréctil Habitualmente los pacientes con HIT que inician una TSA, refieren una mejoría en la calidad de la erección, en cuanto a su rigidez y duración62. Esta mejoría tiende a ser mayor mientras menor era el nivel de T previo al inicio del tratamiento. Un porcentaje variable de pacientes que eran consumidores asiduos de inhibidores de la fosfodiesterasa 5, pueden dejar de requerirla una vez que han elevado los niveles de T, secundario al mejor trofismo de los cuerpos cavernosos63. 3. Riesgos del tratamiento Las contraindicaciones absolutas y relativas de la TSA se indican en la Tabla 2. En consideración de estos factores todo paciente que es candidato a DE INICIO TARDÍO: UN SÍNDROME PREVALENTE PERO POCO DETECTADO iniciar TSA debe primero ser evaluado por un especialista con experiencia en el tema, esta evaluación debe incluir: - Antígeno prostático específico (APE) - Tacto rectal - Hemograma - Examen físico mamario - Escore de síntomas prostáticos (IPSS: International Prostatic Symptom Score) - Pruebas hepáticas El efecto adverso más frecuente de la TSA es la policitemia, que se presenta en aproximadamente el 5,5% de los pacientes64. En algunos casos el aumento del hematocrito es considerable y obliga a una interrupción transitoria de la terapia. La vía transcutánea parece tener menor riesgo de desarrollar esta complicación, sin embargo las evidencias no son del todo concluyentes65. Por otro lado la discontinuación de la terapia es mucho más fácil cuando el paciente está con terapia tópica (gel) que cuando está con tratamiento parenteral de depósito, de larga duración de efecto (en promedio 3 meses). Sin lugar a dudas que el efecto adverso históricamente más temido de la TSA es el aumento del riesgo de desarrollo de cáncer de próstata. A pesar de las aprensiones entendibles de la mayoría de los colegas, la verdad es que la medicina basada en evidencias no ha demostrado que la TSA aumente el riesgo de desarrollar cáncer de próstata66. La desvinculación de una relación causa efecto directo entre T y cáncer de próstata se basa en los siguientes factores: – El cáncer de próstata aumenta con la edad de los hombres, en cambio la testosterona declina con la edad, es decir existe una relación inversamente proporcional. – El 21,4% de los pacientes a los cuales se les diagnostica un cáncer de próstata presenta niveles bajos de testosterona plasmática67. – No existen estudios que demuestren que la TSA genere, aumente o haga más agresivo un cáncer de próstata68. Tabla 2. Contraindicaciones absolutas y relativas de la TSA Absolutas • Cáncer de próstata • Cáncer de mama Relativas • Policitemia (hematocrito >52%) • Apnea obstructiva del sueño • Insuficiencia cardiaca congestiva CF III ó IV • Uropatía obstructiva baja moderada o severa (IPSS >21) 51 Disponible en www.revistaobgin.cl REV. OBSTET. GINECOL. - HOSP. SANTIAGO ORIENTE DR. LUIS TISNÉ BROUSSE. 2012; VOL 7 (1): 45-56 – Se ha utilizado TSA en pacientes con PIN de alto grado en biopsias prostáticas transrectales, lesión considerada precursora de cáncer de próstata; ninguno de estos pacientes ha desarrollado un cáncer de próstata posterior a la terapia69. Estudios realizados a nivel de parénquima demuestran que la próstata se satura rápidamente de T con niveles plasmáticos cercanos a los niveles considerados de castración (aprox. 50 mg/dl). Por sobre esos niveles, la concentración de T a nivel intraprostático muestra variaciones muy escasas lo cual explicaría los hechos previamente descritos66. En suma, en un paciente en el cual se ha descartado la presencia de un cáncer de próstata la TSA se puede indicar con tranquilidad, pero con la precaución de control seriado de APE, como se detallará más adelante. Otros efectos adversos de menor frecuencia descritos con el uso de TSA son apnea del sueño, infertilidad, acné y alteración de las pruebas hepáticas. 4. Seguimiento De acuerdo a las guías conjuntas de la ISA, ISSAM, EAU, EAA y la ASA1, las recomendaciones de seguimiento en paciente con TSA consisten en realizar a los 3, 6 y 12 meses de iniciado el tratamiento: - Tacto rectal Antígeno prostático específico Hematocrito Niveles de testosterona total Luego el seguimiento es anual salvo excepciones. Se sugiere descontinuar tratamiento en caso de sospecha de cáncer de próstata y alza del hematocrito sobre 52%. 5.- Alternativas terapéuticas en TSA Actualmente en Chile existen dos alternativas farmacológicas de TSA (Tabla 3). La testosterona en presentación gel, viene en sobres de 2,5 y 5,0 gramos equivalentes a 25 y 50 mg de testosterona respectivamente. Se aplica una vez al día en el tronco y se deben ir alternado las zonas de aplicación con el fin de evitar irritaciones. En general la aplicación diaria permite alcanzar niveles terapéuticos a los pocos días de iniciada la terapia. Al aplicarse todos los días los niveles se mantienen estables evitando picos y valles tan característicos de la antigua presentación de enantato de T inyectable. Como ventaja comparativa, con esta presentación se puede interrumpir la terapia de manera instantánea, y por otro lado se puede regular la dosis con facilidad. Dos problemas del gel serían la eventual falta de adherencia a la terapia por su aplicación diaria y la transferencia que Tabla 3. Alternativas de TSA disponibles en Chile a junio de 2011 Presentación Gel al 1% Testosterona undecanoato Administración Cutánea Intramuscular Dosificación 50-100 mg/ día 1.000 mg cada 12 semanas Control Basal: antes del inicio del tratamiento. Control: medir TT a las 2 semanas de iniciada la terapia 2 horas posaplicación del gel. Controlar a los 3-6-12 meses. Basal: antes del inicio del tratamiento. Control: medir TT a las 6 semanas de iniciada la terapia. Controlar a los 3-6-12 meses. Ventajas Logra niveles en rango fisiológico. Mejoría de los síntomas. Flexibilidad de dosis Permite interrupción rápida en caso de efecto adverso. Logra niveles en rango fisiológico. Mejoría de los síntomas. No requiere administración diaria. Desventajas Aplicación diaria. Potencial transferencia a terceros por contacto cutáneo. Requiere inyección intramuscular de volumen no menor (4 ml). Menor flexibilidad en la dosis. 52 Disponible en www.revistaobgin.cl HIPOGONADISMO se puede producir en el contacto íntimo personapersona, esto último se puede evitar con sólo recomendar al paciente que evite ese tipo de contactos hasta cuatro horas después de aplicado el gel. La segunda presentación disponible en Chile es parenteral (intramuscular) de larga duración, denominada undecanoato de T. Esta presentación viene en una ampolla de 4 ml de suspensión oleosa que se aplica cada doce semanas y logra niveles estables y terapéuticos. La ventaja de esta presentación es la adherencia a tratamiento determinada por la ausencia de necesidad de aplicación diaria, la desventaja es la escasa posibilidad de titular o suspender el tratamiento una vez que se ha iniciado ya que el medicamento tiene una duración prolongada. En cuanto a costos, ambas presentaciones tienen valores similares si se toma en cuenta el número total de días de terapia. En ese sentido el médico debe analizar caso a caso cuál es la mejor vía de administración para cada paciente. UN SÍNDROME PREVALENTE PERO POCO DETECTADO Otras presentaciones no disponibles en Chile, son los pellets sublinguales, lo parches escrotales y los parches cutáneos de larga duración. Los dos últimos tienen características relativamente similares al gel. Las terapias orales o sublinguales en general se desaconsejan por el primer paso hepático que destruye casi en su totalidad el principio activo y por la gran variabilidad en la biodisponibilidad. CONCLUSIÓN Si bien existe acuerdo en algunos aspectos clínicos y terapéuticos del HIT, aún queda mucho camino por recorrer, en especial para determinar quiénes son los hombres que realmente se beneficiarían de una TSA a largo plazo, definir la relación entre esa terapia y el riego cardiovascular y finalmente el potencial beneficio de una TSA en pacientes con niveles bajos de testosterona pero sin síntomas. REFERENCIAS 1. WANG C, NIESCHLAG E, SWERDLOFF R, BEHRE HM, HELLSTROM WJ, GOOREN LJ, ET AL. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations. Eur J Endocrinol 2008; 159(5): 507-14. 2. TAYLOR F, LEVINE L. Clomiphene citrate and testosterone gel replacement therapy for male hypogonadism: efficacy and treatment cost. J Sex Med 2010; 7(1 Pt 1): 269-76. 3. MÄKINEN JI, HUHTANIEMI I. Androgen Replacement Therapy in Late-Onset Hypogonadism: Current Concepts and Controversies. Gerontology 2011; 57(3): 193-202. 4. 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