Clase Isósteros Archivo

Descubrimiento y Diseño de Fármacos
Descubrimiento de drogas
Identificación de
un objetivo
biológico
Encontrar un
compuesto
líder
Diseño
Optimización
del compuesto
líder
•SARs
•Farmacóforo
• Farmacodinamia
•Farmacocinética
( ADMET )
Desarrollo
Selección de
un compuesto
candidato
•Patentamiento de la
droga
•Pruebas preclínicas
(metabolismo,
toxicología, formulación,
test de estabilidad,
estudios farmacológicos,
etc.)
•Diseño de un proceso
de manufactura.
•Pruebas clínicas
•Registro y venta
•Recaudar $$$$!
Optimización
del
compuesto
líder
• Identificar las relaciones de estructura-actividad (SARs).
• Identificar el farmacóforo (atomos o grupos funcionales requeridos para
una específica actividad farmacológica, y sus posiciones relativas en el espacio).
• Mejorar la interacción con su objetivo biológico
(Farmacodinamia)
– Unión al receptor, efectos en el organismo, ventana
terapéutica, efectos indeseables.
• Mejorar las propiedades farmacocinéticas
– ADME T
Variación de los sustituyentes
Extensión de la estructura
Extensión o contracción de cadenas o anillos
Variaciones de anillos
Fusiones de anillos
ReemplazosIsóstericos
Isóstericos y bioisóstericos
Reemplazos
y bioisostéricos
Simplificación de la estructura
Rigidización de la estructura
Variaciones moleculares basadas en reemplazos iso-bioistéricos
ISÓSTEROS: átomos o grupos de
átomos que presentan
características electrónicas y
estéricas similares
Isósteros bivalentes
BIOISÓSTEROS: (isósteros
no clásicos) átomos o grupos de
átomos que presentan
propiedades biológicas similares
(aunque la semejanza
fisicoquímica sea vaga)
Reemplazos Isostéricos:
• Mejorar la interacción con su objetivo biológico (Farmacodinamia)
– Unión al receptor, efectos en el organismo, ventana terapéutica,
efectos indeseables.
• Mejorar las propiedades farmacocinéticas
– Absorción Distribución Metabolismo Excreción
 Optimización de propiedades :
Hidro/lipofílicas (LogP)  interacción con
receptores, paso a través de las membranas
Polaridad
Pka
 Modificaciones que afecten la metabolización
Reemplazos isostéricos  Clasificación:
Átomos o grupos univalentes
Átomos o grupos divalentes
Átomos o grupos trivalentes
Anillos equivalentes
Grupos con efectos polares similares:
Biosisot. de ácidos carboxílicos
Biosisot. de ésteres carboxílicos
Bioisost. del enlace carboxamida
Biosisot. de urea
Biosisot. de fenol
Biosisot. de catecol
Biosisot. de sulfonamida
Inversión de grupos funcionales
Reemplazos isostéricos  Clasificación:
Átomos o grupos univalentes
Metabolic product
Anti tumor agents
Reemplazos isostéricos  Clasificación:
Átomos o grupos divalentes
Reemplazos isostéricos  Clasificación:
Átomos o grupos divalentes
Reemplazos isostéricos  Clasificación:
Átomos o grupos divalentes
Reemplazos isostéricos:
Átomos o grupos univalentes
Átomos o grupos divalentes
Átomos o grupos trivalentes
Anillos equivalentes
Grupos con efectos polares similares:
Biosisot. de ácidos carboxílicos
Biosisot. de ésteres carboxílicos
Bioisost. del enlace carboxamida
Biosisot. de urea,
Biosisot. de fenol
Biosisot. de catecol
Biosisot. de sulfonamida
Inversión de grupos funcionales
Anillos equivalentes
Inhibidor de
Acetilcolinesterasa
Anillos equivalentes
Reemplazos isostéricos:
Átomos o grupos univalentes
Átomos o grupos divalentes
Átomos o grupos trivalentes
Anillos equivalentes
Grupos con efectos polares similares:
Biosisot. de ácidos carboxílicos
Biosisot. de ésteres carboxílicos
Bioisost. del enlace carboxamida
Biosisot. de urea,
Biosisot. de fenol
Biosisot. de catecol
Biosisot. de sulfonamida
Inversión de grupos funcionales
Biosisot. de ésteres carboxílicos
Molécula con
una mayor
estabilidad
metabólica,
(t1/2= 61 h)
Reemplazos isostéricos:
Átomos o grupos univalentes
Átomos o grupos divalentes
Átomos o grupos trivalentes
Anillos equivalentes
Grupos con efectos polares similares:
Biosisot. de ácidos carboxílicos
Biosisot. de ésteres carboxílicos
Bioisost. del enlace carboxamida
Biosisot. de urea,
Biosisot. de fenol
Biosisot. de catecol
Biosisot. de sulfonamida
Inversión de grupos funcionales
Bioisost. del enlace carboxamida : clásicos
Bioisost. del enlace carboxamida: no clásicos
Los que más se
aproximan en el
reemplazo del enlace
peptídico
Biosisósteros de urea
tiourea
cianoguanidina
diaminonitroetileno
Inversión de grupos funcionales
Generalmente usado en química de péptidos
Similares valores de inhibición de endopeptidasa neutral y de
termolisina . Diferencias en la inhibicion de la Enz. Convertidora de
angiotensina.
Inversión de grupos funcionales
No peptídicos
y… suerte!
Antihistamínico
Hipnótico
Sedante
antihemético
antidepresivo
antipsicótico
Metabolismo:
Conversión química o transformación, de fármacos o
sustancias endógenas en compuestos más fáciles de eliminar.
 metabolitos activos
 metabolitos inactivos
 productos metabólicos con
menor, mayor o distinta
actividad farmacológica.
Metabolismo:
Glucurónidos
Acetatos
Sulfatos
Oxidaciones:
Cit P450
Oxidaciones:
Cit P450
Hidrólisis:
Amidas se hidrolizan más lento que los ésteres
Modificaciones que hacen a las drogas más resistentes al metabolismo
Remoción, reemplazo de grupos metabólicamente susceptibles:
Grupo Protector estérico:
Bioisósteros de grupos polares:
Bloqueadores de metabolismo:
Remoción o reemplazo de grupos metabólicamente lábiles:
Variación de anillos o sustituyentes de anillos:
Imidazol es más
susceptible a
metabolización
que el triazol.
Modificaciones que hacen a las drogas
menos resistentes al metabolismo
Introducción de grupos metabólicamente lábiles:
Prodrogas
Ésteres:
Compuestos inactivos por sí mismos, pero que son
convertidos a moléculas activas en el organismo,
generalmente mediante una reacción enzimática.
Análisis de las Modificaciones Isostéricas:
compuesto líder
compuesto modificado
Aumento, disminución o anulación de:
Actividad
Potencia
Selectividad
ADME
Toxicidad
Efectos indeseables