Fibrinógeno. Vieja proteína hemostática con nueva función

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REVISIONES
Fibrinógeno. Vieja proteína hemostática con nueva función:
marcador no invasivo de aterosclerosis subclínica
97.489
José A. Páramoa,b, José A. Rodrígueza y Josune Orbea
a
Laboratorio de Aterosclerosis.
Área de Fisiopatología Cardiovascular. Servicio de Hematología. Clínica Universitaria.
Universidad de Navarra. Pamplona. España.
b
La formación del coágulo de fibrina es uno de los mecanismos desencadenantes de las enfermedades vasculares de naturaleza aterotrombótica, como el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular y la
arteriopatía periférica. La fibrina se origina a partir de un precursor circulante, el fibrinógeno, por acción de la trombina. Diversos factores
genéticos y adquiridos pueden determinar los valores circulantes de fibrinógeno. Algunos estudios epidemiológicos han demostrado un papel
predictivo de esta proteína hemostática sobre el riesgo cardiovascular.
Además, como reactante de fase aguda, el fibrinógeno interviene activamente en los procesos inflamatorios. Los recientes estudios de nuestro grupo demuestran, asimismo, que los valores elevados de fibrinógeno pueden constituir un marcador de aterosclerosis subclínica y, por
consiguiente, de utilidad en la identificación de sujetos asintomáticos
con riesgo cardiovascular.
Palabras clave: Fibrinógeno. Inflamación. Aterosclerosis. Enfermedades
cardiovasculares.
Fibrinogen. An old hemostatic protein with a new function:
non-invasive marker of subclinical atherosclerosis
The formation of a fibrin clot is one of the key events in atherothrombotic vascular diseases, such as myocardial infarction, ischemic stroke and peripheral arterial disease. Fibrin is formed from a circulating
precursor, fibrinogen, by the action of thrombin. Both genetic and environmental factors are important determinants of the circulating fibrinogen levels. Epidemiologic studies have demonstrated a role for
this hemostatic protein in the prediction of cardiovascular disease. As
an acute-phase reactant, fibrinogen is also a marker of inflammation.
Likewise, recent studies from our group have shown that increased fibrinogen levels represent a marker of subclinical atherosclerosis, likely to be useful in the identification of asymptomatic subjects at risk
for cardiovascular disease.
Key words: Fibrinogen. Inflammation. Atherosclerosis. Cardiovascular
diseases.
La acción combinada y especializada de elementos celulares de la sangre (plaquetas) y factores hemostáticos (coagulación) permite al organismo humano responder a las lesiones vasculares y sobrevivir a traumatismos graves evitando
una hemorragia excesiva. Sin embargo, el riesgo relacionado con el mantenimiento de un sistema hemostático efectivo es la generación de un coágulo en el territorio vascular y
la formación de un trombo oclusivo, causante de los procesos de isquemia y necrosis en la zona afectada.
Los síndromes clínicos aterotrombóticos, que incluyen el infarto de miocardio (IM), la muerte súbita, el ictus isquémico
y la enfermedad arterial periférica (EAP), principal causa de
Financiado parcialmente por FIMA y acuerdo UTE-CIMa. Universidad de
Navarra. Departamento de Salud. Gobierno de Navarra y RECAVA (Ministerio
de Sanidad y Consumo).
Correspondencia: Dr. J.A. Páramo.
Laboratorio de Aterosclerosis.
Edificio CIMA. Avda. Pío XII, 55. 31008 Pamplona. España.
Recibido el 9-11-2004; aceptado para su publicación el 28-1-2005.
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mortalidad en los países desarrollados, están provocados
por la interacción de factores de riesgo aterogénicos, como
la dislipemia, la hipertensión y la obesidad, con los sistemas
de inflamación y los factores hemostáticos. La rotura o erosión de una placa aterosclerótica inestable expone el material protrombótico del núcleo necrótico con la sangre circulante, hecho que favorece la activación de las plaquetas y
de la cascada de la coagulación y el desarrollo de un coágulo rico en plaquetas y fibrina que ocluye la luz arterial1,2.
La formación del coágulo de fibrina es un elemento clave en
el proceso aterotrombótico. La fibrina representa el principal
constituyente proteico del coágulo y se forma a partir de un
precursor circulante soluble, el fibrinógeno, por acción de la
enzima activa trombina. Algunos estudios clínicos y experimentales recientes indican que la importancia biológica del
fibrinógeno va más allá de su función en el mecanismo hemostático3, ya que puede ser un componente crítico de la
regulación de la respuesta inflamatoria y, por consiguiente,
desempeñar un papel clave en el desarrollo y las complicaciones de la lesión aterosclerótica y constituir un marcador
de aterosclerosis subclínica.
Papel del fibrinógeno en la formación
del coágulo de fibrina
El fibrinógeno es una glucoproteína de peso molecular
340.000 daltons, que consta de tres pares de cadenas polipeptídicas (Aα, Bβ y γ) unidas por puentes disulfuro. La
molécula consta de tres dominios estructurales: a) una región central (E) que contiene los fibrinopéptidos A y B, y la
región NH2-terminal de las 6 cadenas polipeptídicas; b) 2
regiones distales (D) conectadas a la anterior por sendos
segmentos helicoidales, y c) las regiones carboxiterminales
de las cadenas Aα, Bβ y γ4.
La producción de fibrinógeno por el hígado está regulada
por la acción de ciertos estímulos proinflamatorios, como las
interleucinas-1 y 6, y aumenta extraordinariamente en respuesta a infecciones y otros procesos inflamatorios5,6. La
concentración en el plasma es de 150-300 mg/dl y su vida
media de 3-5 días.
En situaciones de lesión tisular e inflamación se genera la
enzima activa trombina, que se une al fibrinógeno circulante con liberación de los fibrinopéptidos A y B, y la formación
de monómeros de fibrina. La liberación de fibrinopéptido A
expone un lugar de polimerización en la región E, que combina con un lugar complementario en la cadena γ y en la región D de una molécula adyacente para formar protofibrillas; la agregación lateral de protofibrillas origina un coágulo
inicial que es friable y susceptible a la lisis. La trombina activa simultáneamente el factor XIII, una transglutaminasa
que introduce enlaces covalentes entre las moléculas de fibrinógeno/fibrina para generar fibrina polimerizada. El resultado de la polimerización es un coágulo estable de fibrina,
rígido y resistente a la lisis7,8.
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PÁRAMO JA, ET AL. FIBRINÓGENO, VIEJA PROTEÍNA HEMOSTÁTICA CON NUEVA FUNCIÓN: MARCADOR NO INVASIVO DE ATEROSCLEROSIS SUBCLÍNICA
Determinantes genéticos y ambientales
de la concentración de fibrinógeno
Diversas influencias genéticas y ambientales permiten explicar las importantes variaciones detectadas en los valores de
fibrinógeno en diferentes poblaciones9,10 (tabla 1).
Los estudios realizados en gemelos han demostrado que el
porcentaje de variación atribuible a factores genéticos oscila
entre el 20 y el 50%11,12, mientras que en otros trabajos realizados en varios miembros de la misma familia el porcentaje de heredabilidad se sitúa en torno al 34%13-15.
Las 3 cadenas polipeptídicas del fibrinógeno están codificadas por 3 genes diferentes localizados en el cromosoma 416.
Se han descrito diversas mutaciones y polimorfismos que
pueden determinar cambios en los valores circulantes de
proteína (tabla 2):
– Fibrinógeno γA/γ’. Esta variante se caracteriza por una
mayor polimerización y resistencia a la lisis que la molécula
nativa, al favorecer la unión del factor XIII a la molécula de
fibrinógeno. Dicha mutación permite explicar un 7-15% de
las variaciones plasmáticas de proteína y su presencia se ha
asociado con un mayor riesgo de trombosis y enfermedad
coronaria17.
– Fibrinógeno AαEC. Se caracteriza por una alteración en la
región carboxiterminal de la cadena Aα que puede explicar
un 1% de la variabilidad plasmática, pero no se ha establecido su papel fisiopatológico en la aterotrombosis18.
– Polimorfismos en la región no codificante del fibrinógeno.
Se han descrito varios polimorfismos, entre los que destacan
el TaqI en la región 3’ del gen de la cadena Aα, el Bcl1 en la
región 3’ del gen de la cadena Bβ y los polimorfismos
–148CT y –455G/A en la región promotora del gen Bβ. De
todos ellos, el –455 G/A ha sido el más estudiado y relacioTABLA 1
Factores de riesgo cardiovascular con componente
genético (heredabilidad, %)
Aumento del cLDL (40-60%)
Descenso del cHDL (45-75%)
Aumento de los triglicéridos (40-80%)
Aumento del índice de masa corporal (25-60%)
Aumento de la presión arterial (50-70%)
Diabetes mellitus tipo 2 (40-80%)
Aumento de la lipoproteína(a) (90%)
Aumento de la homocisteína (45%)
Aumento de la proteína C reactiva (20-50%)
Aumento del fibrinógeno (20-50%)
nado con un incremento de los valores circulantes del fibrinógeno, que explica hasta un 11% de su variabilidad plasmática. Algunos estudios sugieren que este polimorfismo se
asocia con la presencia de diabetes mellitus, enfermedad
coronaria e infarto cerebral19-24. Sin embargo, en una serie
de sujetos asintomáticos analizados por nuestro grupo no se
pudo observar una asociación estadísticamente significativa
entre este polimorfismo y el riesgo cardiovascular ni tampoco
una relación con marcadores de aterosclerosis subclínica25.
– Polimorfismos en la región codificante del fibrinógeno. Se
han descrito 2 polimorfismos: el AαThr312Ala, localizado
en una región importante para la interacción del fibrinógeno
con el factor XIII, que conlleva la formación de coágulos de
fibrina más polimerizada y resistente a la lisis y se asocia
con tromboembolia venosa, y el BβArg448Lis, que afecta la
configuración de la región carboxiterminal del fibrinógeno, y
se ha relacionado con la enfermedad macrovascular en algunos estudios16,26.
Si bien hay una notable influencia de la heredabilidad sobre
la concentración de fibrinógeno, la contribución de polimorfismos individuales es, en general, pequeña. Ello explicaría,
en parte, el hecho de que las asociaciones descritas entre
las manifestaciones clínicas y los citados polimorfismos sean
inconstantes en la mayoría de los estudios27. Por el contrario,
los determinantes ambientales desempeñarían un papel más
importante sobre las variaciones plasmáticas de la proteína.
El fibrinógeno es un reactante de fase aguda cuyas concentraciones aumentan en numerosas situaciones: edad avanzada, sexo femenino, menopausia, hipertensión arterial, tabaquismo, diabetes, dislipemia, obesidad, inflamación e
infección9,10. Por el contrario, el ejercicio físico, la pérdida de
peso, la supresión del tabaco o la dieta mediterránea consiguen una reducción significativa de su concentración en el
plasma28-30. De especial relevancia para el proceso aterosclerótico es la asociación con el tabaquismo. Se ha sugerido
que éste induciría cambios fisiopatológicos similares a los
que se producen como consecuencia de la reacción de fase
aguda secundaria a diversos procesos inflamatorios29,31. Por
consiguiente, es posible que las concentraciones elevadas
de fibrinógeno reflejen simplemente un estado inflamatorio
asociado con la enfermedad vascular.
Fibrinógeno y riesgo cardiovascular
Modificado de Lusis et al15.
cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad.
La noción de que el fibrinógeno se asocia con un mayor
riesgo cardiovascular data de la década de los cincuenta, al
detectarse concentraciones aumentadas de proteína en pacientes con enfermedad coronaria32. Diversos estudios epidemiológicos posteriores demostraron una asociación inde-
TABLA 2
Variantes del fibrinógeno y riesgo cardiovascular
Variante
Función
Clínica
Fibrinógeno γ’
Unión del factor XIII
Reduce el diámetro de la fibrilla
Fibrinógeno AαEC
Desconocida
–
Fibrinógeno AαtaqI
–
–
Fibrinógeno BβBclI
Aumento del fibrinógeno
Más frecuente en la enfermedad coronaria
Fibrinógeno Bβ–455G/A
Aumento del fibrinógeno
Más frecuente en la enfermedad coronaria
Sin asociación con la aterosclerosis subclínica
Fibrinógeno AαThr312Ala
Cambios en la estructura de la fibrina
y en la unión del factor XIII
Fibrilación auricular/embolia pulmonar
Fibrinógeno BβArg448Lis
Cambios en la estructura y la función
de la fibrina
Enfermedad macrovascular
Mayor riesgo de IM
IM: infarto de miocardio.
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Factores genéticos
Fibrinógeno γ
Thr3 12Ala
BβArg 44Lis
Bβ-455G/A
Factores ambientales
Tabaquismo
Infecciones
Obesidad
cLDL
Triglicéridos
Alcohol
Fibrinógeno
Hemostasia y trombosis
Hipercoagulabilidad
Formación de fibrina
Agregación plaquetaria
Hipofibrinólisis
Aterosclerosis
Placa de ateroma
Aumento de la viscosidad
Hiperplasia íntima
Inflamación
Fibrosis
Fig. 1. Papel del fibrinógeno en la aterotrombosis. Influencia de factores genéticos y ambientales. cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad.
pendiente entre el fibrinógeno y la incidencia de trombosis
arterial, incluido el IM, el ictus y la EAP33-43. En uno de los
más representativos, el Northwick Park Heart Study
(NPHS), se demostró que una elevación de una desviación
estándar en la concentración de proteína (aproximadamente 60 mg/dl) se asociaba con un incremento del 84% en el
riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en los siguientes 5 años33. Tres metaanálisis también han demostrado una asociación entre el fibrinógeno y riesgo vascular28,44,45; Danesh et al44 revisaron 18 estudios prospectivos
sobre 4.000 casos de enfermedad coronaria seguidos durante una media de 8 años. Los sujetos en el tercil más elevado de fibrinógeno (350 mg/dl) tenían una odds ratio de
1,8 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,6-2,0) de padecer alguna complicación cardiovascular en relación con los
del tercil inferior (250 mg/dl). Finalmente, otros estudios
han demostrado una asociación entre las concentraciones
de fibrinógeno y la mortalidad cardiovascular en pacientes
diabéticos con enfermedad cardíaca inestable46 y arteriopatía periférica47.
Fibrinógeno como marcador de aterosclerosis subclínica
Como se ha señalado anteriormente, hay numerosas evidencias epidemiológicas que demuestran la asociación de
concentraciones elevadas de fibrinógeno y un aumento de
la incidencia de episodios cardiovasculares. Asimismo, el fibrinógeno podría intervenir en los procesos inflamatorios
agudos y crónicos involucrados en el desarrollo de la aterosclerosis y de sus complicaciones clínicas42. Un aspecto importante, y aún no aclarado totalmente, es si el fibrinógeno
también se relaciona con alteraciones vasculares en sujetos
sin evidencia clínica de enfermedad cardiovascular y, por
consiguiente, podría constituir un marcador de aterosclerosis subclínica.
Los marcadores no invasivos de riesgo cardiovascular pueden clasificarse en estructurales y funcionales: entre los primeros, el grosor de las capas íntima-media de la arteria carótida (GIM) y la hipertrofia ventricular izquierda, y entre los
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segundos, la disfunción endotelial y la microalbuminuria se
han asociado con una mayor incidencia de episodios cardiovasculares48,49. El GIM, medido preferentemente en la arteria carótida primitiva por ultrasonografía, se ha correlacionado con el riesgo cardiovascular y cerebrovascular y con el
riesgo vascular global en poblaciones de diferentes edades50,51.
En un estudio realizado por nuestro grupo en 135 sujetos
asintomáticos con factores de riesgo vascular observamos
una asociación significativa e independiente entre las concentraciones de fibrinógeno y el GIM; dicha asociación fue
independiente de las concentraciones de proteína C reactiva (PCR), un marcador establecido de inflamación, y del
polimorfismo –465G/C del fibrinógeno25. Los resultados de
este estudio han sido validados recientemente en una población de 519 sujetos, en que se ha demostrado que los
valores de fibrinógeno plasmático se asocian con índices
globales de riesgo vascular (PROCAM), marcadores inflamatorios (PCR) y marcadores de daño endotelial (factor Von
Willebrand)52. Aún de mayor interés fue el hecho de que la
asociación entre el fibrinógeno y el GIM permaneció significativa tras ajustar para los factores de riesgo vascular en el
análisis multivariante52. Los resultados de ambos estudios
indican que el fibrinógeno puede constituir una herramienta
útil en la estratificación del riesgo cardiovascular en sujetos
asintomáticos y un marcador predictivo de aterosclerosis
subclínica. Es interesante señalar que otros estudios han
encontrado que el fibrinógeno se asocia con marcadores no
invasivos de disfunción miocárdica53, así como con la composición de la placa de ateroma y del calcio coronario en
pacientes con accidentes cerebrovasculares isquémicos
transitorios y enfermedad coronaria, respectivamente54,55.
Si bien no se ha establecido con precisión si el fibrinógeno
es un mero marcador de inflamación relacionado con la enfermedad vascular56 o si, por el contrario, está involucrado
directamente en su patogenia57, son numerosos los mecanismos por los que podría intervenir en el proceso aterosclerótico a través de acciones proinflamatorias y protrombóticas (fig. 1). Estudios recientes, realizados en ratones
transgénicos con hiperfibrinogenemia, sugieren que el fibrinógeno participaría activamente en la enfermedad vascular,
aumentando el depósito de fibrina en ciertos órganos y regulando el recambio de fibrina58,59. Kerlin et al60 han demostrado recientemente que el fibrinógeno es capaz de alterar
el remodelado vascular inducido en ratones mediante ligadura de la arteria carótida e inducir hiperplasia de la íntima
vascular. Por el contrario, la deficiencia de fibrinógeno redujo el desarrollo de aterosclerosis en un modelo transgénico
de ratones que expresaban apolipoproteína(a)61. Otros trabajos experimentales recientes sugieren que el fibrinógeno
es un componente crítico de la respuesta inflamatoria a través de la integrina αMβ2, presente en los neutrófilos, que es
capaz de unirse a fibrinógeno/fibrina inmovilizados; ratones
portadores del alelo Fib γ390-396A mantienen concentraciones
normales de fibrinógeno y retienen la función hemostática
de la proteína, así como la agregación plaquetaria, pero tienen alterada la adhesión de neutrófilos mediada por dicha
integrina. Estos ratones muestran una respuesta inflamatoria muy disminuida in vivo tras la administración intraperitoneal de Staphylococcus aureus, con un notable déficit de
aclaramiento bacteriano mediado por los leucocitos62. Los
resultados de este estudio sugieren que la unión del fibrinógeno al ligando αMβ2 puede constituir un importante nexo
de la respuesta inflamatoria ante diversos estímulos. Finalmente, el hecho de que el fibrinógeno, o derivados inducidos por acción de la trombina, poseen un efecto estimulador de la mitogénesis de fibroblastos en cultivo, sugiere que
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podría intervenir en los procesos de fibrosis y remodelado
vascular aterosclerótico63.
La posibilidad de que el fibrinógeno represente un potente
mediador inflamatorio en la aterogénesis podría tener importantes connotaciones clínicas; en primer lugar, el complejo fibrinógeno-integrina podría constituir una diana para
el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas; se ha demostrado en modelos murinos que la depleción farmacológica del fibrinógeno reduce la progresión del proceso inflamatorio articular en modelos experimentales de artritis64.
Una segunda implicación es que se podrían diseñar estrategias dirigidas a interferir la interacción fibrinógeno-leucocitos, sin afectar el proceso hemostático y, por consiguiente,
sería posible controlar la inflamación sin incrementar el riesgo de hemorragias o trombosis.
Implicaciones terapéuticas
Los cambios en el estilo de vida, fundamentalmente el
abandono del hábito tabáquico, la reducción del peso y la
realización de ejercicio físico, consiguen disminuir la tasa de
fibrinógeno plasmático29,30.
Si bien no se dispone en la actualidad de ningún fármaco
capaz de reducir eficazmente la concentración de fibrinógeno, un grupo heterogéneo de agentes empleados por vía
oral en pacientes con un elevado riesgo cardiovascular consiguen una reducción apreciable; entre ellos destacan los fibratos, como el bezafibrato, que alcanzan una disminución
de hasta un 40%, y las tienopiridinas, como la ticlopidina,
potentes fármacos antiagregantes plaquetarios65,66. Algunas
estatinas (p. ej., atorvastatina), en virtud de su propiedades
antiinflamatorias, también reducen los valores de fibrinógeno en un 15-30%67,68. Entre los agentes empleados en el
tratamiento del ictus isquémico merecen consideración dos
derivados de venenos de serpiente administrados por vía
parenteral, ancrod y batroxobina69. Otro grupo de fármacos
antiplaquetarios por vía parenteral, los inhibidores de las
glucoproteínas IIb/IIIa, también consiguen una reducción
significativa70. Finalmente, las técnicas de aféresis basadas
en la reducción de la viscosidad sanguínea y de las concentraciones de lípidos71 también consiguen una rápida reducción del fibrinógeno.
Conclusiones
La formación de un coágulo rico en plaquetas y fibrina es
un elemento clave en la fisiopatología de las enfermedades
cardiovasculares, como el IM y el ictus. El fibrinógeno desempeña un papel importante en estos procesos, ya que interviene en la agregación plaquetaria, la formación de fibrina, la viscosidad plasmática y la aglutinación de hematíes.
El fibrinógeno se comporta, además, como un reactante de
fase aguda en respuesta a estímulos inflamatorios.
La cuestión que se plantea es si el fibrinógeno representa
exclusivamente un marcador del proceso inflamatorio implicado en la aterosclerosis o es un mediador y, por consiguiente, cumple un papel patogénico, y es susceptible de
modulación farmacológica. No todos los estudios realizados
en humanos permiten contestar a esta pregunta, y tampoco
parece que diversos polimorfismos en el gen del fibrinógeno
que determinan variaciones de sus concentraciones circulantes se asocien con un riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares.
Sin embargo, importantes estudios epidemiológicos prospectivos, que incluyen un amplio número de pacientes, han
demostrado una asociación entre el incremento de fibrinógeno y el riesgo de presentar enfermedades cardiovascula43
res, y otros trabajos han descrito que el fibrinógeno es un
predictor de mortalidad en pacientes de alto riesgo. Algunos
estudios clínicos recientes han encontrado, asimismo, una
relación entre el fibrinógeno y el GIM de la carótida, un marcador establecido de aterosclerosis subclínica. Asimismo,
hay trabajos experimentales que demuestran que el fibrinógeno es un elemento importante en la patogenia de las enfermedades vasculares de naturaleza aterosclerótica, y ciertos estudios in vitro demuestran que el fibrinógeno aumenta
los procesos de migración/proliferación celular. Finalmente,
la reducción farmacológica de las concentraciones de fibrinógeno (p. ej., con estatinas o fibratos) podría explicar en
parte su efecto beneficioso en la prevención y la progresión
de la enfermedad cardiovascular.
Conocer el modo en que los factores de riesgo cardiovascular inducen un aumento de fibrinógeno representa un gran
reto en este campo. Por otra parte, un mejor conocimiento
del papel del proteoma para determinar un fenotipo concreto de fibrinógeno puede proporcionar nuevas oportunidades
en el desarrollo de estrategias terapéuticas que demuestren
que la reducción del fibrinógeno previene eficazmente la
aparición de síndromes aterotrombóticos.
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