Tratamiento de la sepsis neonatal vertical

XVIII Congreso Español de Medicina Perinatal
Tratamiento de la sepsis neonatal vertical
J. López Sastre, A. Ramos Aparicio, B. Fernández Colomer
Servicio de Neonatología. Hospital Central de Asturias
INTRODUCCIÓN
La terapéutica de la sepsis de transmisión vertical es con frecuencia compleja y se deben tener en cuenta el tratamiento antibiótico,
el de soporte de las complicaciones y una serie de tratamientos
controvertidos que precisan demostrar la evidencia de que son útiles y que sus efectos secundarios son asumibles.
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO
En el tratamiento con antibióticos hay que diferenciar la antibioterapia empírica inicial, que se instaurará cuando haya un diagnóstico precoz de posible sepsis y la terapéutica posterior cuando se llegue al diagnóstico definitivo de sepsis vertical, sepsis clínica o
bacteriemia.
Los antibióticos a utilizar en la terapéutica inicial deben estar
en función de los resultados bacteriológicos y las sensibilidades
bacterianas obtenidas en los últimos años en cada servicio de
neonatología. En este sentido nosotros utilizamos una combinación de ampicilina por ser activa frente a S. agalactiae y S. faecalis y gentamicina ya que históricamente en nuestro servicio los gérmenes gramnegativos aislados (E. coli) son sensibles a dicho antibiótico(1). Al analizar los resultados del «Grupo de Hospitales
Castrillo» se objetiva una epidemiología semejante(2) y, por tanto,
sugerimos que el tratamiento empírico más adecuado en nuestro
país sería la combinación de ampicilina más gentamicina a las
dosis referidas en la tabla 1. Los aminoglucósidos son nefro y ototóxicos especialmente en el RN prematuro y, por ello, se aconseja
monitorizar los valores séricos; recientemente se ha demostrado
que el empleo de dosis más elevadas con intervalos de 24 horas(3),
mantiene la eficacia bactericida, disminuye los efectos secundarios
renales y cocleares y no precisa control de valores séricos(3,4). El
tratamiento empírico se mantiene hasta que lleguemos al diagnóstico definitivo y se suspende cuando el diagnóstico sea de falsa
sospecha de sepsis.
Cuando se confirme el diagnóstico, los antibióticos a utilizar
dependerán de la sensibilidad y resistencia del microorganismo
infectante y se utilizarán a las dosis referidas en la tabla 1. En cuanto a duración de la terapéutica en general será de 2 semanas, no
obstante, en caso de que la evolución clínica sea favorable el control seriado de la PCR podría acortar el tratamiento y así se aconseja suspenderlo cuando se tengan dos controles normales separados 48 horas(5). En la situación de sepsis vertical clínica se recomienda continuar con la terapéutica empírica inicial hasta que no
haya sintomatología y el hemograma y la PCR sean normales en
dos controles separados 48 horas(5). En las bacteriemias verticales
no hay consenso para el tratamiento con antibióticos, pero en general se recomienda continuarlo durante 10 días para así disminuir la
frecuencia de sepsis verticales de inicio tardío(1,5).
TRATAMIENTO DE SOPORTE
En el tratamiento de las complicaciones es importante la terapéutica precoz y eficaz del fallo respiratorio, la anemia, la trombopenia,
la coagulopatía intravascular diseminada (CID), el shock séptico y
la hipertensión pulmonar(1). El soporte ventilatorio tiene como
objetivo mantener una ventilación alveolar adecuada y una correcta oxigenación tisular. Los pacientes inestables que presenten alteración del sensorio, fatigabilidad o apneas, shock, signos de bajo
gasto cardíaco o hipertensión pulmonar precisarán soporte respiratorio(6). En caso de anemia se deberá utilizar concentrado de hematíes y en caso de plaquetopenia concentrado de plaquetas(1). En los
RN con CID al tratamiento estándar con plasma fresco (10-15
ml/kg) se pueden añadir mediadores purificados de la coagulación
TABLA 1. EMPLEO DE ANTIMICROBIANOS EN EL PERÍODO NEONATAL
Dosificación (mg/kg/dosis) e intervalos
Antibiótico
Penicilina G*
Ampicilina*
Cloxacilina
Mezlocilina
Nafcilina
Cefalotina
Cefazolina
Cefotaxima
Moxalactan
Ceftriaxona
Ceftazidima
Gentamicina**
Tobramicina**
Amikacina**
Netilmicina**
Eritromicina
Ticarcilina
Vancomicina***
Clindamicina
Metronidazol
Aztreonam
Imipenem
Vías
IV
IV, IM
IV, IM
IV, IM
IV, IM
IV
IV, IM
IV, IM
IV, IM
IV
IV, IM
IV, IM
IV, IM
IV, IM
IV, IM
PO
IV, IM
IV
IV, IM, PO
IV, PO
IV, IM
IV
Peso < 2.000 g
0-7 días
>7 días
Peso > 2.000 g
0-7 días
>7 días
250.000
U/12 h
25/12 h
25/12 h
75/12 h
25/12 h
20/12 h
20/12 h
50/12 h
50/12 h
50/24 h
50/12 h
2,5/12 h
2/12 h
7,5/12 h
2,5/12 h
10/12 h
75/12 h
10/12 h
5/12 h
7,5/24 h
30/12 h
25/12 h
Igual/8 h
25/8 h
25/8 h
75/8 h
25/8 h
20/8 h
20/8 h
50/8 h
50/8 h
50/24 h
50/8 h
2,5/8 h
2/8 h
7,5/8 h
2,5/8 h
10/8 h
75/8 h
10/8 h
5/8 h
7,5/12 h
30/8 h
25/8 h
Igual/8 h
25/8 h
25/8 h
75/12 h
25/8 h
20/8 h
20/8 h
50/12 h
50/12 h
50/24 h
50/8 h
2,5/12 h
2/12 h
10/12 h
2,5/12 h
10/12 h
75/8 h
15/12 h
5/8 h
7,5/12 h
30/8 h
25/12 h
Igual/6 h
25/6 h
25/6 h
75/8 h
25/6 h
20/6 h
20/6 h
50/8 h
50/8 h
75/24 h
50/8 h
2,5/8 h
2/8 h
10/8 h
2,5/8 h
10/8 h
75/6 h
10/8 h
5/6 h
15/12 h
30/6 h
25/8 h
* En meningitis el doble de la dosis señalada.
** En <1.200 g se dosifica cada 18-24 horas. Hay que monitorizar los valores plasmáticos.
*** Es nefrotóxico, sobre todo en combinación con aminoglicósidos.
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Ponencia mixta: sepsis de transmisión vertical
(antitrombina III, proteína C, proteína S) que además de regular la
cascada de la coagulación modulan la liberación de citocinas(7).
Teniendo en cuenta la fisiopatología del shock infeccioso, el tratamiento se fundamentará en reponer el volumen plasmático,
mejorar la actividad de la bomba cardíaca y/o actuar sobre las
resistencias vasculares periféricas(1). Para reponer el volumen
plasmático se ha de utilizar plasma fresco congelado y posteriormente suero fisiológico o glucosalino en cantidad suficiente para
normalizar la presión venosa central; la presión arterial media no
es muy fiable, porque puede ser normal por la vasoconstricción
periférica que ocurre en la primera fase del shock séptico y, sin
embargo, existir depleción del volumen plasmático(1). La administración de albúmina para reponer el volumen plasmático está contraindicada, pues no es más eficaz que los cristaloides, puede desencadenar reacción anafiláctica y aumentar la pérdida proteica en los
alveolos pulmonares favoreciendo la inactivación del surfactante(8,9,10). El rendimiento de la bomba cardíaca se puede mejorar con
dopamina que tiene el efecto β1 de aumentar la frecuencia cardíaca y en menor medida la fracción de eyección, efecto periférico
vasodilatador y dopaminérgico de aumento del flujo renal, se debe
utilizar a dosis de 5-15 µg/kg/min y solamente se emplearán dosis
superiores en fases tardías del shock, cuando se busque efecto
vasoconstrictor periférico. Otras drogas vasoactivas utilizadas son
la dobutamina y el amrinone. La dobutamina a dosis de 10-15
µg/kg/min tiene acción selectiva β1 de aumentar la fracción de
eyección y en menor medida la frecuencia cardíaca y no tiene efectos periféricos sobre la resistencia vasculares ni acción dopaminérgica. El amrinone a dosis de 2-10 µg/kg/min inhibe la 5-fosfodiesterasa y tiene efectos inotrópicos (aumenta la fracción de eyección)
y vasodilatadores periféricos actuando sobre el esfínter prearteriolo-capilar(1). Sobre las resistencias vasculares periféricas se puede
actuar disminuyéndolas en situaciones de bajo gasto cardíaco con
resistencias periféricas aumentandas (dopamina, amrinone, isoproterenol, nitroprusiato sódico) o aumentándolas en situaciones de
shock con vasodilatación periférica y escape de líquido (Dopamina
a dosis superiores a 15 µg/kg/min y/o adrenalina a dosis de 0,1-1
µg/kg/min)(1). Otros agentes que se mencionan como útiles en el
tratamiento del shock séptico son los inhibidores de la C1 estearasa, los anticuerpos monoclonales frente al factor XII tisular y los
inhibidores del factor activador de las plaquetas (TVC-309) del
tromboxano A2 y de la bradicinina(6,7).
En situaciones de sepsis con hipertensión pulmonar se debe
mantener la presión arterial de CO2 entre 35 y 40 mmHg, el exceso de bases elevado (superior a +5) y la PaO2 superior a 50 mmHg
mediante la utilización de ventilación convencional (frecuencias
altas, tiempos inspiratorios cortos) y la perfusión de bicarbonato
sódico(1). En caso de fallo de la ventilación convencional se utilizará ventilación de alta frecuencia y/o terapéutica con óxido nítrico. Cuando todo lo anterior no sea suficiente se recurrirá a
ECMO(1).
OTROS TRATAMIENTOS
En cuanto a tratamientos sujetos a discusión y de los que no hay
evidencia de su utilidad destacamos la terapéutica con inmunoglobulinas intravenosas, los factores estimulantes de colonias de granulocitos (rhG-CSF) y de granulocitos y macrófagos (rhGM-CSF),
los inhibidores de la respuesta inflamatoria (pentoxifilina, ibuprofeno), la transfusión de neutrófilos y la exanguinotransfusión.
Mediante el tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas
(300-750 mg/kg/24 h), se pueden neutralizar antígenos bacterianos
circulantes, estimular la vía clásica de activación del complemento y facilitar la opsonización, como inconvenientes se refiere el
bloqueo de las células del sistema reticuloendotelial y la liberación
rápida de mediadores de la inflamación (fiebre, escalofríos, rash,
etc.)(1,6,11,12). Mediante el tratamiento con imnuglobulinas y antibióticos, algunos autores han reducido la mortalidad en la sepsis
neonatal(11,12) y Christensen refiere que en RN con sepsis y neutropenia se consigue un rápido incremento del número de neutrófilos
y una movilización de cayados y metamielocitos desde la médula
ósea(13). Recientemente en las sepsis por S. agalactiae se está
dando gran valor a la terapéutica con inmunoglobulinas con alto
contenido de anticuerpos específicos frente a S. agalactiae (suero
obtenido de personas vacunadas con antígenos de S. agalactiae o
anticuerpos específicos obtenidos por técnicas monoclonales)(1).
Ohlsson (Cochrane, 2001) no encuentra evidencia suficiente que
sugiera que la administración de inmunoglobulinas disminuya la
mortalidad en neonatos con sepsis y señala que no existen estudios
de relación costo-beneficio de análisis de los efectos a largo
plazo(14).
El factor estimulante de colonias de granulocitos obtenido por
ingenieria genética (rhG-CSF) a dosis de 5-10 µg/kg/día en perfusión de 2 horas y durante 3 días (se puede prolongar el tratamiento en función de la respuesta) moviliza y estimula la proliferación
de células progenitoras a neutrófilos maduros, aumenta su número
en sangre periférica de forma precoz y mejora su función(15), en el
RN apenas tiene efectos secundarios, aunque se han descrito trombopenia y empeoramiento en neonatos con enfermedad de membrana hialina(16). En el momento actual y hasta que existan estudios
de evidencia, el uso de rhG-CSF debe limitarse a los casos de sepsis con neutropenia grave(15,17). El factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (rhGM-CSF), estimula además
la proliferación de eosinófilos y macrófagos y se ha comprobado
que disminuye la mortalidad en modelos experimentales de sepsis
neonatal(6), su principal inconveniente es que estimula la producción de TNFα y puede agravar la sepsis y favorecer la instauración
de CID(1,6,7).
La mortalidad en la sepsis puede estar relacionada con la intensidad de la respuesta inflamatoria (cifras elevadas de TNFα y otros
eicosanoides)(7,18) y así algunos fármacos antiinflamatorios (ibuprofeno, paracetamol, naproxeno, pentoxifilina, etc.) condicionan
mayor supervivencia en sepsis experimentales(18). Quizás el más
estudiado sea la pentoxifilina que a dosis de 5 mg/kg cada 6 horas
y durante 3 días consecutivos, disminuye el valor de TNFα, la acidosis metabólica, la incidencia de enterocolitis necrotizante, la
insuficiencia renal y la mortalidad(19).
Con la transfusión de neutrófilos en RN con sepsis y neutropenia se pretende aportar células con capacidad de fagocitosis, pero
con los riesgos teóricos de causar una reacción de injerto contra
huésped, transmitir citomegalovirus con los neutrófilos y provocar
sensibilización de grupo o de HLA(1). Con este tipo de tratamiento algunos autores han conseguido disminuir la mortalidad(20), y
otros no(21).
Con la exanguinotransfusión se reponen factores de la coagulación e inmunoglobulinas, se aportan hematíes que mejoran la oxigenación de los tejidos y se eliminan productos tóxicos y bacterianos, el principal problema es que causa cambios hemodinámicos
que pueden ser muy peligrosos en un RN séptico con compromiso
cardivascular(1). Baley en 1998 observó que la supervivencia en
sepsis pasaba del 38 al 62%(12), pero en la actualidad por no existir evidencia de la eficacia, por sus complicaciones y por la mortalidad que causa (cercana al 1%) ha dejado de utilizarse(6).
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