i consenso venezolano de anemias aplásicas

2015
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I CONSENSO VENEZOLANO
DE ANEMIAS APLÁSICAS
2
Diagramación y edición:
Triphammer Comunicación, C.A.
Todos los derecho reservados,
Sociedad Venezolana de Hematología®
Depósito Legal: If25220156102604
ISBN: 978-980-7371-05-6
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Sociedad Venezolana de Hematología
CONTENIDO
Introducción......................................................................................................... 5
Prólogo.................................................................................................................. 7
Abreviaciones........................................................................................................ 9
Capítulo 1.......................................................................................................... 11
Definiciones, clasificaciones, epidemiología y fisiopatología de la
Anemia Aplásica Adquirida
Capítulo 2.......................................................................................................... 35
Síndromes de Falla Medular: Constitucionales o Hereditarios
Capítulo 3.......................................................................................................... 65
Tratamiento de Anemia Aplásica Adquirida en niños, adolescentes,
adultos y en situaciones especiales
Capítulo 4.......................................................................................................... 81
Soporte Transfusional en la Aplasia Medular
Profilaxis antimicrobiana en pacientes con Anemia Aplásica
Tratamiento de infecciones en anemia aplásica
Inmunizaciones en pacientes con Anemia Aplásica
Afrontamiento psicológico en el paciente con diagnóstico de Aplasia Medular
3
4
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Coordinación General: Dra. Zulay Chona
Coordinadores: Dr. Carlos Mendoza
Dra. Exarela de Baena
Dra. Zulay Chona
Dr. Mauricio Salazar
Colaboradores: (Por orden alfabético) Dra. Mildred Borrego
Dra. Ana Carvajal
Dra. Zulay Chona
Dr. Marcos Di Stefano
Dra. Marie Laure García
Dra. María Esther Guevara
Dra. Sandra González
Dra. Ada Hernández
Dr. Marcos Hernández
Dra. Mª Eugenia Landaeta
Dr. Carlos Mendoza
Dra. Ciramar Navarro
Lic. Alejandra Oliveros
Lic. Aramilena Prado
Dr. Francisco Ramírez
Dra. Carolyn Redondo
Dr. Alejandro Rísquez
Lic. Norma del Rosario Rodríguez
Lic. Patricia Rodríguez
Dra. Exarela Salazar
Dr. Mauricio Salazar
Dra. Christiane Saltiel
Dra. Maureen Sánchez
Dra. Elsa Tovar
Dra. Dalia Velásquez
Sociedad Venezolana de Hematología
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Introducción
La Aplasia Medular forma parte de los síndromes de insuficiencia medular, que quizás
debido a su relativa baja incidencia, es una de las patologías que aún estaba pendiente
por revisión por parte de la Sociedad Venezolana de Hematología, organismo que
desde hace varios años viene auspiciando la elaboración de consensos y manuales que
sirvan de guías diagnósticas, facilitando la divulgación del conocimiento en forma
estandarizada, así como el establecimiento de guías terapéuticas.
Durante el presente período, la junta directiva de la SVH, delegó en un grupo
de expertos la labor de recoger y resumir la información actualizada sobre esta enfermedad, los cuales hoy nos presentan un completo consenso que será una valiosa
herramienta en el manejo de los pacientes con aplasia.
Mi reconocimiento al grupo de médicos que con gran capacidad de trabajo, responsabilidad y dedicación, hicieron posible la publicación de este consenso.
Dra. Mercedes Prieto
Presidenta Sociedad Venezolana de Hematología
2015
2015
I CONSENSO VENEZOLANO
DE ANEMIAS APLÁSICAS
Sociedad Venezolana de Hematología
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Prólogo
El I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas tiene como objetivo unificar los
criterios clínicos, diagnósticos y terapéuticos; presentarlos como una guía práctica y
accesible para el médico, basados en la mejor evidencia científica disponible y adaptada al contexto nacional. Está organizado en 4 capítulos donde, en el primero se describen Definiciones, clasificaciones, epidemiología y fisiopatología de la Anemia
Aplásica Adquirida, el segundo habla de los Síndromes de Falla Medular Constitucionales o Hereditarios, el tercero del Tratamiento de Anemia Aplásica Adquirida
en niños, adolescentes, adultos y en situaciones especiales y el cuarto destaca las
medidas de soporte que incluyen el Soporte Transfusional, la Profilaxis antimicrobiana, el Tratamiento de infecciones e Inmunizaciones en pacientes con Anemia
Aplásica y el Afrontamiento psicológico en el paciente con diagnóstico de Aplasia
Medular. Cabe destacar que los consensos están enmarcados dentro de los objetivos
que se ha planteado la Sociedad Venezolana de Hematología, en su búsqueda por
alcanzar la unificación del diagnóstico y tratamiento de las patologías hematológicas;
para lo cual contamos esta vez con la participación de un grupo selecto de hematólogos, infectólogos, psicólogo y bioanalistas quienes tuvieron una participación activa y
decisiva en el mismo, mediante reuniones de trabajo, revisiones bibliográficas actualizadas y discusiones grupales que finalmente se plasmó con las respectivas conclusiones
y recomendaciones en este consenso.
Por último agradezco a todos los profesionales de la salud que con compromiso,
profesionalismo, ímpetu científico y devoción me han acompañado en la realización
de este proyecto y por supuesto al laboratorio Sanofi-Aventis por su apoyo para la
publicación y distribución del contenido de este consenso.
Dra. Zulay Chona
Coordinadora del I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Caracas, Octubre 2015
2015
I CONSENSO VENEZOLANO
DE ANEMIAS APLÁSICAS
Sociedad Venezolana de Hematología
Abreviaciones:
AA:
Anemia aplásica
AAa:
Anemia aplásica adquirida
ADN:
Ácido desoxirribonucleico
AF:
Anemia de Fanconi
ARN:
Ácido ribonucleico
CD:
Complejo de diferenciación
CMF:
Citometría de flujo
CMV:Citomegalovirus
CPH
Célula(s) progenitora(s) hematopoyética(s)
CPM-MO: Célula(s) pluripotencial(es) mesenquimática(s) de la médula ósea
CPPH:
Células pluripotenciales/progenitoras hematopoyéticas
CRC:
Citopenia refractaria congénita
CXCR4:
Receptor tipo 4 de quimioquina, fusina o CD184
DC:
Disqueratosis congénita
FBTC:
Factor beta transformador del crecimiento
FNT-α:
Factor de Necrosis Tumoral alfa
FOXP3:
“Forkhead box P3” (“caja de cabeza de tenedor” P3), o scurfina
FSP:
Frotis de sangre periférica
FSP:
Frotis de sangre periférica
GPI
Glicosil fosfatidil inositol
HLA:
Antígeno leucocitario humano
HPN:
Hemoglobinuria paroxística nocturna
IFN-γ:
Interferón gamma
IL-17:
Interleuquina 17
MIP-l alfa: Proteína inflamatoria derivada del macrófago 1 alfa
MO:
Médula ósea
NCS:
Neutropenia congénita severa
PA-GPI:
Proteínas ancladas al GPI
PIG-A: Fosfatidil inositol n-acetilglucosaminiltransferasa
RCP:
Reacción en cadena de la polimerasa
SDB:
Síndrome de Diamond-Blackfan
SMD:
Síndrome mielodisplásico
SSD:
Síndrome de Shwachman-Diamond
TAR: Trombocitopenia con ausencia de radio
TCAM:
Trombocitopenia congénita amegacariocítca
TCPH: Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
TERC:
Componente ARN de la telomerasa
TERT:
Telomerasa transcriptasa inversa
Th:
Linfocitos T “helper” (ayudadores)
TIS:
Terapia inmunosupresora
TMO alo: Trasplante de médula ósea alogénico
TMO:
Trasplante de médula ósea
Tregs:
Linfocitos T reguladores
VEB:
Virus Epstein Barr
VHH-6:
Virus herpes humano 6
VIH:
Virus de la inmunodeficiencia humana
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I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Coordinador:
Dr. Carlos Mendoza
Médico Hematólogo. Unidad Académica de Histología. Facultad de Medicina. Universidad de Los Andes
(ULA). Centro Integral de Hematología y Oncología Médica (CIMHO), Edo. Mérida
Colaboradores:
Dra. Marie Laure García
Médico Patólogo. Sección de Hemo-Patología. Instituto de Anatomía Patológica José O’Daly.
Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas.
Dra. María Esther Guevara
Médico Patólogo. Sección de Hemo-Patología. Instituto de Anatomía Patológica José O’Daly.
Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas.
Lic. Alejandra Oliveros
Lcda. en Bioanálisis. Especialista en Citometría de Flujo. Sección de Citometría de Flujo del Hospital Dr.
Domingo Luciani (IVSS). Caracas.
Dra. Aramilena Prado
MSc. Biología Celular. Sección de Citometría de Flujo. Laboratorio UNIDIN. Caracas.
Lic. Patricia Rodríguez
Lcda. en Bioanálisis. Especialista en Citometría de Flujo. Unidad de Citometría de Flujo del Banco
Metropolitano de Sangre del Distrito Capital. Caracas.
Dra. Christiane Saltiel
Médico Hematólogo. Banco Metropolitano de Sangre del Distrito Capital. Policlínica Metropolitana.
Caracas.
Dra. Elsa Tovar
Médico Hematólogo. Laboratorio Biocell. Caracas.
Dra. Dalia Velásquez
Médico Hematólogo. Servicio de Hematología y Banco de Sangre. Hospital Universitario de Caracas.
Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas.
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CAPÍTULO 1
Definiciones, clasificaciones, epidemiología y
fisiopatología de la Anemia Aplásica Adquirida
Definición y clasificación etiológica
La anemia aplásica (AA) es una enfermedad hematológica no maligna, poco frecuente, que forma parte de los síndromes de falla medular, caracterizada por pancitopenia
periférica y médula ósea (MO) hipocelular de forma persistente, en ausencia de signos morfológicos displásicos mayores y fibrosis, más al menos dos de los siguientes
hallazgos:1
a. Hemoglobina < 10 g/dL
b. Cuenta de plaquetas < 50 x 109/L
c. Cuenta de neutrófilos < 1,5 x109/L
Desde el punto de vista etiológico, puede tratarse de un problema adquirido o
congénito. A su vez, la anemia aplásica adquirida (AAa), puede ser primaria/idiopática o secundaria. La mayoría de los casos corresponde a AAa idiopática. Puede afectar
a niños y adultos2 (Tabla 1).
Tabla 1. Clasificación etiológica de los síndromes de Falla Medular 2,3
Hereditarios:
Anemia de Fanconi (AF), Disqueratosis Congénita (DC), Síndrome
de Diamond-Blackfan (SDB), Síndrome de Shwachman-Diamond
(SSD), neutropenia congénita severa (NCS), trombocitopenia
congénita amegacariocítica (TCAM) y trombocitopenia con
ausencia de radio (TAR)
Adquiridos:
1) Primario/idiopático: Representa el 70% - 80% de los casos
2) Secundario a infecciones, medicamentos, tóxicos, irradiación
Fuentes:
Miano M, Dufour C. The diagnosis and treatment of aplastic anemia: a review. Int J Hematol. 2015 Jun;101(6):527-35. Shimamura A. Inherited bone marrow failure syndromes: molecular features. Hematology A Soc Hematol Educ Program. 2006:63-71.
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I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Epidemiología
Se calcula que la incidencia en Europa y en los Estados Unidos de América es de 2
a 2,34 casos por millón de habitantes; mientras que en el este y en el sureste asiático
es mayor (3,9 a 5 casos por millón de habitantes en Tailandia y 7,4 casos por millón
de habitantes en China).4 La AA en niños también pareciera ser más frecuente en los
países asiáticos, por ejemplo en Alemania se ha informado una incidencia de 2 casos
pediátricos por cada millón de habitantes por año, en comparación con lo reportado
en Corea del Sur de 4,6 casos pediátricos de AA por cada millón de habitantes. En
los niños con AA se ha tratado de identificar algunas diferencias en relación con los
adultos, por ejemplo la frecuencia de HLA-DR2 en la edad pediátrica. La evaluación
de los niños requiere una mayor atención en el reconocimiento de síndromes hereditarios en los que la insuficiencia de la médula ósea (MO) es una característica.5
La AA es más frecuente en hombres que en mujeres. En Venezuela, no contamos
con un registro confiable de los casos con AA, sin embargo, en un estudio de seguimiento a 40 pacientes, durante 16 años realizado en el Hospital Dr. Domingo Luciani
(Caracas, Venezuela) se reportó que el 37,5% de los pacientes eran de sexo femenino
y el 62,5% de sexo masculino, el 80% presentó AA idiopática.6
Criterios de severidad
La clasificación de la severidad de la AA de acuerdo con la intensidad de la disminución de la celularidad en la MO y de las citopenias periféricas, se mantiene desde
1976 (Tabla 2).7,8
Tabla 2. Clasificación de la AA de acuerdo con la severidad7,8
GRADO
CRITERIO
Severa
Celularidad en la MO <25 % (tomando en cuenta la edad del
paciente) y al menos dos de los siguientes criterios:
- Cuenta de neutrófilos en sangre periférica <0,5 x 109/L
- Cuenta plaquetaria en sangre periférica <20 x 109/L
- Cuenta de reticulocitos <20 x 109/L
Muy severa
Los mismos criterios anteriores pero con neutropenia <2,0 x 109/L
No severa
Disminución en la celularidad de la MO y citopenias periféricas,
pero sin llegar a las cifras señaladas para AA severa y/o muy severa
Fuente: Bacigalupo A, Hows J, Gordon-Smith EC, et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia from donors
other than HLA identical siblings: a report of the BMT Working Party. Bone Marrow Transplant 1988;3:531–5. Camitta BM,
Thomas ED, Nathan DG, et al. Severe aplastic anemia: a prospective study of the effect early marrow transplantation on acute
mortality. Blood 1976;48(1):63–9.
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Fisiopatología de la AA
La patogénesis de esta enfermedad es muy heterogénea. La AAa es considerada como
una enfermedad inmunomediada, lo cual difiere de otras AA asociadas con mecanismos genéticos. Aunque la AAa ha sido asociada con muchos agentes: Virus, drogas,
benceno y radiación, en la mayoría de los casos no se logra la identificación de algún
agente causal. La destrucción inmunomediada de la célula progenitora hematopoyética (CPH) juega un papel primordial en la fisiopatología de la AAa. La desregulación
de linfocitos T citotóxicos CD8+, linfocitos T CD4+, incluyendo T helper (Th) 1,
Th2, linfocitos reguladores (Tregs) y células Th17, células natural killer (NK), junto con la producción anormal de citoquinas tales como interferón gamma (IFN-γ),
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), factor transformador del crecimiento beta
(TGF-β), inducen apoptosis de la CPH, lo que constituye una característica consistente y definitoria en la AAa severa. Alteraciones en los polimorfismos de los genes de
TGF-β, IFN-γ y TNF-α, así como ciertos alelos del antígeno leucocitario humano
(HLA) podrían responder por la propensión de muerte inmunomediada de las CPH
y/o hematopoyesis ineficaz. Aunque los auto-antígenos incitantes no han sido identificados, frecuentemente se detectan auto-anticuerpos en el suero. Adicionalmente
estudios recientes aportan evidencias genéticas y moleculares de que el desarrollo de
la insuficiencia medular pudiera obedecer a la presencia de defectos intrínsecos y/o
secundarios de la CPM-MO.9 (Figura 1).
Figura 1 Destrucción inmune anormal de CPH en AAa10
Células Defectuosas
TNK, CD4+, CD25+,
Treg, NK
Activación de
Linfocitos Th1, T CD8+
Activación de
Células Dendríticas
Aumento de
IFN- , TNF- , IL-2, 12, 15, 17
MIP-lα
Célula progenitora
hematopoyética
Hipoplasia de
médula ósea
Disminución de
IL-1, 3,11, TGF-ß
Células progenitoras
angioblásticas/endoteliales
Célula progenitora
mesenquimal
Deficiente
proliferación
Apoptosis
inducida
Deficiente
diferenciación
Telómero
corto
Sustitución grasa de
médula ósea
Fuente: Li JP, Zheng CL y Han ZC. Reviews in Oncology/Hematology 75 (2010): 79–93.
Angiogénesis
reducida
14
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
En definitiva, una gran cantidad de datos clínicos y de laboratorio sugieren que la
supresión inmunomediada a través de la expansión oligoclonal de linfocitos T autoreactivos que inducen apoptosis del “stem cell” o progenitor hematopoyético, juega un
papel esencial en la patogénesis de la AAa. Esta apoptosis puede ser mediada a través de
una interacción vía ligando-Fas/receptor-FAS o por producción de citoquinas proinflamatorias e inhibidoras de crecimiento, con el resultado de una depleción del compartimiento del “stem cell” hematopoyético en la MO. Adicionalmente, estudios recientes
aportan evidencias de que la CPH y la célula progenitora mesenquimática (CPM) de
la MO son portadoras de defectos intrínsecos que contribuyen a su vulnerabilidad en
desarrollar falla de la MO. A continuación hacemos un resumen de los elementos celulares y fenómenos fisiopatológicos involucrados en el desarrollo de la AAa.
Influencia de la inmunogenética
Dado el hecho de que los linfocitos T expandidos de manera oligoclonal están involucrados en la fisiopatología de la AAa y porque la interacción entre linfocitos CD8+ o
CD4+ y sus blancos es mediada por HLA clase I o péptidos clase II respectivamente,
se ha sugerido en muchos estudios y existen datos que apoyan la influencia potencial
de los polimorfismos del HLA en la fisiopatología de la AAa (Tabla 3).9 Se han reportado alelos HLA que están asociados con incremento o disminución11,12 de la susceptibilidad a desarrollar AAa. Además, ciertos alelos HLA parecen jugar algún papel en
predecir la respuesta a la TIS.13 Diversos estudios, utilizando tipificación serológica y
molecular, han demostrado que el gen HLA-DR2 está asociado con susceptibilidad a
desarrollar AAa y en particular el alelo HLA-DRB1*15 en chinos, japoneses y caucásicos14. También han sido investigados otros alelos HLA que predisponen al desarrollo
de AAa: HLA-DRB1*04:05, HLA-DRB1*04. Este último fue asociado, además, con
una pobre respuesta a la ciclosporina y tendencia a peor pronóstico. Se han reportado
otros alelos candidatos a predisponer el desarrollo de AAa y AAa severa en niños tales
como HLA-B*48:01, HLA-DRB1*09:01 y HLA-B14.12
Sin embargo, en estudios recientes se demostró que diferentes asociaciones HLA
ocurren en niños y adultos, por tanto cualquier supuesta relación de distribución
de alelos HLA entre estos grupos debe ser hecha con precaución.14 Existen reportes
contradictorios sobre la correlación entre HLA-DRB1*1501, presencia de clones de
HPN y buena respuesta a la terapia inmunosupresora (TIS). 13,15
Tabla 3. Influencia de la inmunogenética en AAa9
Alelos HLA que aumentan
susceptibilidad a AAa
HLA-DRB1*1501
HLA-DRB1*0405
HLA-DRB1*09:01
HLA-DRB1*07
HLA-B14
Alelos HLA que disminuyen
susceptibilidad a AAa
HLA-DRB1”03:01
HLA-DRB1”11:01
HLA-DRB1”03
HLA-B*51:01
HLA-B*48:01
Fuente: Zeng Yi and Katsanis E. The Complex Pathophysiology of Acquired Aplastic Anemia. Clinical Experimental Immunology.
2015 Jun;180(3):361-70.
Sociedad Venezolana de Hematología
15
De manera paralela a estos alelos de riesgo, hay estudios que revelan el posible
papel protector de variantes HLA: HLA-B*51:01, HLA-DRB1*03 para desarrollar
AAa.12 Hay observaciones que sugieren que ciertos alelos HLA participan en la activación de clones de linfocitos T autoreactivos en pacientes con AAa. Se ha sugerido
que el efecto protector de determinadas moléculas de HLA sea debido a la insuficiente
generación de linfocitos Tregs autoreactivos que suprimen la autoinmunidad. Esto en
combinación con la observación de que la frecuencia de linfocitos Tregs se corresponde con la severidad y la respuesta en AAa, argumenta que algunas moléculas de HLA
pueden estar asociadas con falla para proteger, más que con inducción activa de un
ataque inmune.9
Desregulación de la respuesta de linfocitos T en AAa
En análisis transcripcional del genoma completo de linfocitos T de pacientes con
AAa ha revelado un gran número de genes desregulados en los linfocitos T CD4+ y
T CD8+.9 Una combinación de expansión anormal de linfocitos Th1, Th2 y Th17, y
una función disminuida o alterada de los linfocitos Tregs constituyen una característica consistente y definitoria de AAa severa.16
Linfocitos T supresores/citotóxicos CD8+
De acuerdo con una variedad de evidencias clínicas y experimentales los linfocitos T
CD8+ juegan un papel crítico de en la patogénesis de AAa. La observación temprana
de que los linfocitos de sangre periférica y MO de pacientes con AAa son capaces de
suprimir la hematopoyesis in vitro, indica que los linfocitos T juegan un papel primordial en la fisiopatología de la AAa. Subsecuentemente, los linfocitos T CD8+ han
sido identificados como la subpoblación de linfocitos que inhibe la hematopoyesis en
pacientes con AAa.17 Sin embargo, ni las características de la respuesta inmune ni la
naturaleza del o los antígenos incitantes han sido bien caracterizados. En AAa se han
detectado linfocitos T citotóxicos CD8+ con intensa restricción de la diversidad del
receptor de linfocitos T (TCR).9 En pacientes que responden a la TIS se ha reportado una disminución en la frecuencia de clones inmunodominantes así como una
restauración de la variabilidad del TCR.16,18 En el momento de la recaída, los clones
originales dominantes, supuestamente patogénicos, reaparecen y algunas veces son
acompañados por nuevos clones, lo cual es consistente con una propagación de la
respuesta inmune. La sobre-expresión de ciertos alelos HLA en pacientes con AAa,
sugiere que el reconocimiento de antígenos juega algún papel en la activación de los
linfocitos T.9
Linfocitos T ayudadores/inductores CD4+
En pacientes con AAa se han reportado anomalías en el número y función de los linfocitos T CD4+, incluyendo linfocitos CD4+ productores de IFN-γ, linfocitos Th1,
linfocitos T CD4+ productores de interleukina-4 (IL-4), linfocitos Th2, linfocitos
Tregs y linfocitos T ayudadores CD4+ productores de interleuquina-17 (linfocitos
Th17), lo que sugiere su papel potencial en la patogénesis de la enfermedad. Gian-
16
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
nakoulas y col9 reportaron que pacientes con AAa no tratados o refractarios tienen
una mayor proporción de linfocitos Th1 no estimulados que producen IFN-γ e IL-2,
mientras que los linfocitos Th2 no difieren de los de los controles, lo que resulta en
una desviación de la relación Th1/IL-4 hacia una respuesta tipo Th1. Los pacientes
en remisión también tienen incrementada la proporción de linfocitos Th1 con un
aumento paralelo de linfocitos Th2 y relación IFN-γ/IL-4 normal.9
Linfocitos T reguladores (Tregs)
Los linfocitos Tregs son células CD4+, CD25+, FoxP3+ que juegan un papel fundamental en la autoinmunidad. Los linfocitos T “Forkhead box P3” (“caja de cabeza de tenedor” P3 o scurfina) (Linfocitos FoxP3+), CD4+ están compuestos de tres
subpoblaciones fenotípicas y funcionalmente diferentes: Linfocitos Tregs quiescentes
CD45RA+, FoxP3bajo; linfocitos Tregs activados CD45RA+, FoxP3alto, ambos supresores in vitro y secretantes de citoquinas; y linfocitos T no supresores, CD45RA−,
FoxP3bajo.19 Las proporciones y funciones de estas subpoblaciones Tregs varían en
diferentes trastornos autoinmunes. Los linfocitos Tregs activados y quiescentes están
disminuidos en pacientes con AAa. En contraste, los linfocitos Tregs no secretantes
de citoquinas están aumentados. Desde el punto de vista funcional, los Tregs de pacientes con AAa tienen alteraciones intrínsecas. Ellos tienen la capacidad migratoria
alterada debido a baja expresión del receptor tipo 4 de quimioquina, fusina o CD184
(CXCR4) y tienen disminución de la propiedad para suprimir las funciones efectoras
normales de los linfocitos T, incluyendo la producción de IFN-γ.17,20 Los pacientes
con mayor cantidad de Tregs, probablemente responderán mejor al tratamiento con
la TIS.17
Linfocitos T ayudadores tipo 17 (Th17)
Los linfocitos Th17 son células T CD4+ que secretan IL17A, una citoquina que coordina la inflamación de los tejidos a través de la inducción de quimioquinas tales como
CXCL8, CXCL6 y CXCL1, factores de crecimiento como el factor estimulante de
colonias de granulocitos (FSC-G), el factor estimulante de colonias de granulocitos y
monocitos (FSC-GM), y la interleuquina 6 (IL6), y moléculas de adhesión tales como
la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), conduciendo a un incremento en
la acumulación de neutrófilos, también como a la granulocitopoyesis. La asociación
entre interleuquina 17 (IL17) y trastornos autoinmunes tales como la enfermedad
inflamatoria intestinal, artritis reumatoide (AR) y lupus eritematoso sistémico (LES)
está bien reconocida. Sin embargo, el papel de los linfocitos Th17 en AAa no ha
sido bien establecido y parece haber una relación recíproca entre linfocitos Th17 y
linfocitos Tregs subyaciendo a los procesos de autoinmunidad en AAa. Los datos disponibles actualmente sugieren que una combinación de expansión de Th1, Th2, y
posiblemente Th17 paralelamente a un inmunofenotipo y función de Tregs disminuida, probablemente contribuyen a la patogénesis de AAa particularmente severa y
muy severa. La secuencia precisa de eventos que conducen a la falla hematopoyética
no está clara, pero la evidencia actual sugiere que la expansión de linfocitos Th1 pro-
Sociedad Venezolana de Hematología
17
bablemente es conducida por antígenos; los linfocitos Th17 pueden modular directa
o indirectamente a los linfocitos Th1; y la presencia de linfocitos Tregs disfuncionales
puede agravar esta respuesta autoinmune.17,21
Autoantígenos en AAa
Como se mencionó anteriormente, es ampliamente aceptado que la inmunidad celular mediada por linfocitos T juega un papel crítico en la patogénesis de la AAa. Sin
embargo, se desconoce todavía la existencia de supuestos autoantígenos que inducirían la repuesta inmune aberrante contra las CPH. Una variedad de autoanticuerpos
han sido detectados en el suero de pacientes con AAa. Hay alguna evidencia in vitro
de que estos supuestos autoantígenos pueden desencadenar un ataque inmune contra
las CPH.22 Sin embargo, la carencia de especificidad para las CPH limita la relevancia
clínica de estos autoantígenos y autoanticuerpos. Partiendo de la investigación de
anticuerpos en el suero de pacientes han sido mostrados unos pocos antígenos contra
kinectina, una proteína ampliamente expresada, unida a anticuerpos, en acerca de
40% de pacientes aplásicos. Otro antígeno unido a anticuerpos en una minoría de
pacientes con insuficiencia medular es el de la proteína-1 relacionada a unión a diazepam, una enzima esencial en la oxidación de ácidos grasos insaturados y ampliamente
distribuida en los tejidos.23 La relevancia de estos autoanticuerpos a la fisiopatología
celular de la AAa no está clara. Linfocitos T citotóxicos reactivos a kinectina pudieron
ser generados in vitro e inhibieron la formación de colonias hematopoyéticas, pero
linfocitos T anti-kinectina no han sido encontrados en pacientes con AAa.23
Inmunidad innata
Aunque la mayoría de los estudios se han enfocado en los linfocitos T y B, hay evidencia emergente que indica que la inmunidad innata disfuncional también puede
jugar un papel en la patogénesis de la AAa. Algunos estudios muestran que el número
y la actividad citolítica de las células NK están alteradas en AAa y la recuperación de
la citotoxicidad de las células NK se correlaciona con recuperación hematopoyética
después de TIS.23
El déficit de la actividad citolítica de las células NK puede ser secundario a una
mutación intrínseca del gen de la perforina o el resultado de la supresión por granulocitos autólogos en pacientes con AAa, lo cual origina la pregunta de si la deficiencia
de las células NK es el resultado más que el detonante de la insuficiencia de la MO.24
Citoquinas mielosupresoras
Los linfocitos T autoreactivos en pacientes con AAa secretan citoquinas pro inflamatorias tales como IFN-γ y TNF-α, lo que resulta en elevados niveles de citoquinas
en la médula ósea y sangre periférica de pacientes con AAa.25,26 El IFN-γ y el TNF-α
reducen la formación de colonias de las CPH humanas in vitro por inducción de
apoptosis de las células CD34+, a través de la vía ligando-Fas/receptor-Fas y/o vía
inducción de la apoptosis por el ligando relacionado con el factor de necrosis tumoral
(del inglés, TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand o TRAIL).27 La presencia de
18
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
IFN-γ intracelular en linfocitos T en sangre y MO de pacientes con AAa puede predecir la respuesta a la TIS y también el inicio de recaída. En contraste, la expresión
intracelular de TNF-α en linfocitos T de la MO está asociada con evolución clínica
favorable. El factor transformador del crecimiento β1 (TGF-β1) es otra citoquina
con efectos multifuncionales que juega un papel en la hematopoyesis. La frecuencia
de genotipos asociados con alta producción de TGF-β1 está incrementada en pacientes con AAa.28,29
Células pluripotenciales/progenitoras hematopoyéticas (CPH)
Aunque la destrucción inmunomediada de las CPH de la MO es un mecanismo
subyacente bien conocido de la fisiopatología de la AAa, recientes estudios revelan
que la CPH en subgrupos de pacientes con AAa son portadoras de defectos cualitativos intrínsecos que contribuyen a su vulnerabilidad en desarrollar AAa. Ha habido
reportes de acortamiento significativo del telómero en leucocitos en subpoblaciones
de pacientes, especialmente aquellos que no responden a la TIS.30 Los telómeros,
secuencias repetitivas al final de los cromosomas, son estructuras altamente conservadas desde los organismos primitivos a los humanos, que protegen los cromosomas.
Los telómeros se acortan inevitablemente con cada ciclo celular y se ha planteado
la hipótesis de que su agotamiento es fundamental para la senescencia normal de
las células, tejidos y organismos. Existen mecanismos moleculares para mantener su
longitud y su función protectora; la telomerasa (TERT) es una enzima transcriptasa
reversa que usa una molécula de ARN (TERC) como modelo para alargar el extremo
3’ de los telómeros. Se conoce bajo la denominación de “Shelterin” a la colección
de proteínas unidas al ADN que cubren y protegen los telómeros. Recientemente
se han descubierto mutaciones en genes que funcionan para reparar los telómeros
como factores etiológicos en una variedad de enfermedades humanas, que tienen manifestaciones clínicas en diversos tejidos incluyendo el tejido hematopoyético; esto
sugiere que defectos en la protección y reparación de los telómeros puede causar falla
orgánica. El prototipo de enfermedad de los telómeros es la DC que está caracterizada
por insuficiencia de la MO además de anomalías mucocutáneas, fibrosis pulmonar,
cirrosis hepática, y aumento de la susceptibilidad para desarrollar cáncer y leucemia
mieloblástica aguda (LMA). La AAa también está asociada con mutaciones hereditarias en los genes que reparan o protegen a los telómeros. Mutaciones en el complejo
de genes de la telomerasa tales como el componente ARN telomerasa (TERC) y
la transcriptasa reversa de la telomerasa (TERT) conducen a defectos en el mantenimiento de la longitud del telómero, y como consecuencia deficiente sobrevida y
capacidad proliferativa hematopoyética y finalmente un reducido compartimiento de
CPH.31,32 Estos pacientes, cuando son expuestos a daño medioambiental que induce
destrucción inmunomediada de CPH, pueden ser más susceptibles a desarrollar insuficiencia medular con respuesta sub-óptima a la TIS. Sin embargo, la mayoría de
pacientes con AAa con telómeros cortos carecen de mutaciones genéticas conocidas
responsables por el acortamiento de los telómeros, lo que sugiere afectación de otros
genes y/o factores medioambientales.33 El acelerado acortamiento de los telómeros
Sociedad Venezolana de Hematología
19
en subpoblaciones de pacientes con AAa no tratados o refractarios, se cree sea el resultado de la proliferación incrementada de CPH, similar a lo que ha sido reportado
en pacientes después de trasplante alogénico de CPH.33 Así, en lugar de ser producto
de la etiología genética de la enfermedad, en subpoblaciones de pacientes con AAa,
el acortamiento de los telómeros puede ser la consecuencia de una hematopoyesis
clonal restringida y estrés regenerativo conduciendo a inestabilidad cromosómica en
las CPH.34,35 Hay correlación significativa entre la longitud del telómero y citopenia
persistente después de la TIS. Estudios recientes demuestran que la menor longitud
del telómero está asociada con un mayor riesgo de recaída, evolución clonal y monosomía 7, al igual disminución en la sobrevida global.33,36 Independientemente de la
etiología del acortamiento del telómero en pacientes con AAa, los telómeros cortos y
disfuncionales no solo restringen la proliferación de las CPH normales, sino que también producen inestabilidad cromosómica y predisponen a transformación maligna.
El agotamiento acelerado del telómero precediendo a la aneuploidía y la evolución
clonal a monosomía 7, sugiere que la longitud críticamente acortada del telómero
podría servir como biomarcador para transformación clonal en pacientes con AAa.
Además las CPH CD34+ de pacientes con AAa también despliegan alteraciones de
genes que regulan el ciclo celular, tales como la quinasa dependiente de ciclina 6
(CDK6), CDK2, ciclinas E y A, c-myb y c-myc. Estas alteraciones podrían aportar
mecanismos adicionales que expliquen: 1) La inestabilidad de las CPH remanentes
para replicarse de manera competente y finalmente compensar la destrucción inmunomediada, y 2) El desarrollo de células aneuploides premalignas en pacientes con
AAa, quienes permanecen susceptibles a evolución clonal a mielodisplasia o leucemia
mieloide, incluso años después de haber alcanzado recuperación hematológica con
TIS.36 Alternativamente, es posible que estos defectos del ciclo celular puedan ser
secundarios a la disfunción del telómero en AAa.
Célula progenitora mesenquimal de médula ósea (CPM-MO)
Las células progenitoras mesenquimales/estromales son progenitores multipotenciales
capaces de diferenciarse en tipos de células mesenquimales como adipocitos, condrocitos y osteoblastos, adicionalmente muestran un amplio potencial para diferenciarse
en otros tipos de células, tales como miocitos, hepatocitos e incluso neuronas.37,38
Originalmente aisladas de la médula ósea, también han sido aisladas en una variedad de tejidos, incluyendo pulpa dental, hueso, pulmón, tejido adiposo y cordón
umbilical.39,40 Las células “stem” mesenquimales han sido objeto de mucha atención
durante la última década en el campo de la medicina regenerativa, principalmente
debido a su capacidad para diferenciarse en tipos celulares específicos, su abundante
producción de factores de crecimiento y citoquinas solubles, y sus propiedades inmunomoduladores.41 Las CPM-MO son las células precursoras claves del microambiente
medular que juegan un papel importante en el mantenimiento de la hematopoyesis a
largo plazo. Las CPM-MO se diferencian en una variedad de células estromales que
constituyen el nicho de la CPH. El CPM-MO y las células estromales diferenciadas
soportan la hematopoyesis y regulan la función de las células inmunes para mantener
20
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
la hematopoyesis y la homeostasis inmune a través de la producción y secreción de
citoquinas, quimioquinas y moléculas de la matriz extracelular. Dado que las células
mesenquimales poseen marcadas propiedades inmunosupresoras sobre los linfocitos
T, células NK, y células presentadoras de antígenos, es plausible razonar que la disfunción de las CPM-MO puede contribuir a la patogénesis de la AA. Algunos estudios
demostraron que las CPM-MO aplásicas portaban defectos intrínsecos y/o secundarios incluyendo pobre proliferación, reducido potencial clonogénico, incrementada
apoptosis, diferenciación aberrante e inadecuada supresión de la activación de los
linfocitos T, producción de TNF-α y IFN-γ in vitro.42,43,44,45 De manera interesante,
el defecto de las CPM-MO para la regulación de linfocitos T, la proliferación, y la
liberación de citoquinas persiste indefinidamente después de la TIS, pero puede ser
restaurada después del trasplante de médula ósea (TMO). Otros estudios revelaron
un inmunofenotipo y propiedades inmunosupresoras normales de las CPM-MO de
pacientes con AAa.46 Tal discrepancia entre estos estudios puede reflejar diferencias en
la patogénesis entre 1) AA en adultos y AA pediátrica; y 2) AA moderada a severa y AA
muy severa. Sin embargo, el perfil de expresión genética de las CPM-MO de pacientes
con AA reveló una marcada diferencia en la expresión de un gran número de genes
implicados en el ciclo celular, división celular, proliferación, quimiotaxis, señalización
de citoquinas de adipogénesis y diferenciación del linaje celular hematopoyético47 lo
que sugiere función celular intensamente alterada. La expresión de GATA2, factor de
transcripción críticamente requerido en la génesis y función de las CPH, está disminuido no solo en las CPH sino también en las CPM-MO en pacientes con AA debido
a mecanismos desconocidos.48 La supresión de GATA2 en la CPM-MO compromete
la capacidad formadora de colonias de las CPH humanas y acelera la diferenciación
de adipocitos in vitro.48 Tales hallazgos sugieren que la reducida expresión de GATA2
en CPH y en CPM-MO puede contribuir a un reducido compartimiento de CPH y
a sustitución grasa de la MO.
Drogas y virus
La etiología de la AA secundaria está representada por exposición a radiación, drogas
y químicos; virus [virus Epstein Barr (VEB), virus de hepatitis, parvovirus, virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH), entre otros]; enfermedades inmunes (fascitis
eosinofílica, timoma); hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN); embarazo; el
resto de los casos de AAa están representados por la AA idiopática. Se ha descrito que
las vías fisiopatológicas son: 1) Daño del ADN induciendo apoptosis por la quimioterapia citotóxica, irradiación, agentes químicos o físicos; 2) Insuficiencia medular
causada por drogas médicas (cloranfenicol, drogas anti-inflamatorias no esteroideas,
antiepilépticos, sales de oro, drogas anti-tiroideas); y 3) Reacciones por complejos
inmunes inducidas por virus que conducen a insuficiencia medular. Los virus pueden
lesionar la MO directamente, por infección y citólisis de las células hematopoyéticas,
o indirectamente, a través de la inducción de vías inmunes secundarias e iniciación de
procesos autoinmunes que conducen a depleción de células pluripotenciales y CPH,
o destrucción del estroma de soporte. Los virus inducen severa pancitopenia, leucope-
Sociedad Venezolana de Hematología
21
nia, linfocitosis atípica, macrocitosis y trombocitopenia. Varias drogas y xenobióticos
(drogas anti-inflamatorias no esteroideas, benceno, agentes citotóxicos, cloranfenicol, antiepilépticos, sales de oro) inducen toxicidad química directa y destrucción
inmunomediada. Muchas AA asociadas con drogas médicas son idiosincráticas. Su
peligro potencial depende de la cantidad de exposición, variaciones genéticas en el
metabolismo de la droga y la capacidad detoxificante del receptor, las propiedades físicas del agente, vías enzimáticas que alteran químicamente la droga. Un catabolismo
defectuoso de estas sustancias o sus metabolitos puede hacer que ejerzan sus efectos
sobre el “stem cell” en una forma más prolongada o intensa facilitando así el daño a
las células hematopoyéticas (vía activación de los linfocitos T). Polimorfismos genéticos de algunas importantes enzimas detoxificantes están asociados con baja o ausente
actividad catalítica de la proteína (citocromos, glutation S-transferasas y quinoneoxidoreductasas).49 Las drogas citotóxicas inducen toxicidad química directa y destrucción inmunomediada. El busulfán causa depresión de la función de la MO y reduce
su capacidad regenerativa. El cloranfenicol a dosis ordinarias determina alteraciones
reversibles de la eritropoyesis, disminuye la formación de colonias hematopoyéticas,
inhibe la proliferación de las células estromales de la MO y la producción de factores
de crecimiento; produce también anomalías cromosómicas en los glóbulos blancos.
Las sales de oro inducen leucopenia dependiente de la dosis, inhiben la formación de
colonias hematopoyéticas in vitro. Las drogas antitiroideas y el trimetoprin sulfametoxazol están asociados con agranulocitosis. La exposición intermitente al benceno
daña el “stem cell” y el estroma medular. El benceno induce leucopenia, anemia,
trombocitopenia, linfocitopenia, macrocitosis, anomalía de Pelger-Hüet adquirida,
eosinofilia, basofilia. La MO usualmente es normocelular, un aspecto hipocelular
puede preceder a la aplasia completa. La exposición crónica está asociada con necrosis medular, fibrosis, edema y hemorragia. Pesticidas, insecticidas, especialmente
Clordane y Lindane, están asociados con AA severa. Su mecanismo de acción está
representado por toxicidad directa al “stem cell” y por destrucción inmunomediada.
La radiación aguda (rayos X, partículas α y β) alteran tanto al “stem cell” como a las
células progenitoras: Replicación alterada de las células progenitoras, depleción de
células hematopoyéticas, destrucción directamente de los linfocitos. El aspecto histológico incluye necrosis, picnosis nuclear, cariorrexis y citólisis, fagocitosis, congestión,
seguido rápidamente por reemplazo graso. La exposición crónica a radiación de bajo
nivel induce linfocitosis, neutropenia, células blancas inmaduras o dimórficas, y plaquetas gigantes. Las enfermedades inmunes están asociadas con destrucción de tejido
de órganos específicos mediada por linfocitos T, iniciada por activación de linfocitos
citotóxicos, producción de citoquinas (TNF-α, IFN-γ, IL-6) quienes suprimen la
proliferación del “stem cell” y las células progenitoras.50
Clones de HPN como marcadores de autoinmunidad.
La HPN es una patología clonal no maligna adquirida y crónica de la CPH caracterizada por una mutación somática del gen que codifica la sub-unidad A de la enzima PIG-A, ubicado en el cromosoma X. Esta enzima es necesaria para la síntesis de
22
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
glucosil fosfatidil inositol (GPI), un glucolípido de la membrana celular que permite
la fijación o anclaje de varias proteínas en la superficie de las células sanguíneas, dos
de ellas fundamentales para el control del sistema del complemento: CD55 (factor
acelerador de la degradación del complemento) y CD59 (inhibidor de la lisis reactiva
de la membrana). Estando ausentes, los glóbulos rojos son muy susceptibles a lisis por
complemento, lo que consecutivamente produce destrucción celular, inflamación,
trombosis, disminución de óxido nítrico que explican los síntomas relacionados con
anemia, citopenias, distonías musculares, dolor abdominal, hipertensión pulmonar,
daño renal y trombosis que es la principal causa de muerte.51 Actualmente se clasifica en HPN clásica (hemólisis clínica o HPN hemolítica), HPN asociada con falla
medular [presencia de hemólisis en el contexto de falla medular, fundamentalmente
AA y síndrome mielodisplásico (SMD)] y HPN subclínica (presencia de clones en
síndromes de falla medular sin hemólisis clínicamente significativa).52 Desde que el
síndrome de AA-HPN fue reportado en 1967, la superposición entre AA y HPN
ha sido bien conocida. Alrededor de 70% de pacientes con AAa tienen un pequeño
clon de HPN al diagnóstico.53 El vínculo entre las dos enfermedades se hizo aún
más evidente cuando la TIS mejoró la sobrevida de pacientes con AA severa. Más de
10% de pacientes con AA desarrollan HPN clínicamente evidente. Adicionalmente,
el análisis por citometría de flujo demuestra que la mayoría de los pacientes con AA
tienen un porcentaje subclínico de granulocitos con fenotipo HPN. Algunos de ellos
tienen clones HPN claramente reconocibles. Los granulocitos con un fenotipo HPN
a menudo son encontrados también en individuos normales, aunque en un porcentaje de células mucho menor. Estos hallazgos sugieren que un clon de HPN se expande
en AA consistente con una hipótesis de que las células sanguíneas de pacientes con
HPN son más resistentes a un medio ambiente autoinmune. La sobrevida de clones
de HPN en una MO patológica puede explicar la limitada expansión de clones de
HPN; sin embargo, cambios genéticos adicionales que confieran a las células un fenotipo de crecimiento se requieren para el desarrollo completo de HPN. El hecho
de que puedan existir células deficientes de GPI en personas sanas sin consecuencias
clínicas y que la inducción de la mutación no reproduce la enfermedad humana en
modelos múridos, ha hecho surgir la hipótesis dual de la fisiopatología de la HPN:
1) La de la ventaja relativa o teoría de escape, en la que el déficit de PA-GPI sobre
la superficie de este “stem cell” mutado lo hace relativamente resistente a un ataque
inmune, así que, las células no tienen una ventaja proliferativa inherente pero tienen
una ventaja condicional debido a que ellas escapan a la destrucción inmune. La mutación PIG-A no es suficiente para causar la enfermedad, y requiere un segundo evento
independiente. Es decir la mutación per se no debería generar problemas ya que no
hay razones para que ese clon anormal se expanda en presencia de una vasta mayoría
de células normales; 2) El segundo evento podría ser un ataque autoinmune contra
la hematopoyesis, incluso dirigido contra el propio GPI, permitiendo así a las células
deficientes de GPI (clon HPN) sobrevivir y expandirse. Esto podría explicar la falla
medular moderada a severa siempre presente en pacientes con HPN.54,55 Otra hipótesis se relaciona con inmunidad mediada por NKG2D, que se expresa por ligandos
Sociedad Venezolana de Hematología
23
como las proteínas que unen UL-16 (ULBP), que requieren anclaje por GPI y se expresan en linfocitos T CD8+ y NK. Como las células HPN no tienen GPI que ancle
ULBP, sobreviven al ataque.56 A pesar de la carencia de estudios que lo demuestren, la
explicación más ampliamente aceptada es la hipótesis de los dos pasos. El primer paso
es la ocurrencia de la mutación del gen PIG-A. En este momento no hay expansión
clonal y el paciente es asintomático. Un daño a la MO normal (segundo paso) es entonces necesario, el cual conduce a una activación de los linfocitos T y las células NK.
Las células hematopoyéticas dañadas pero PIG-A no mutadas son destruidas por este
ataque inmune pero las células PIG-A mutadas escapan al mismo. Esto probablemente es debido a la ausencia de péptidos blanco unidos a GPI requeridos para el ataque
de los linfocitos T, sobre las células mutadas. Esto hace a las células HPN resistentes
a la citotoxicidad mediada por linfocitos T.57 El resultado es insuficiencia de la MO
y expansión clonal de las células PIG-A mutadas. Se cree que esta es la base para la
alta incidencia de clones de HPN en AA. Basados en este hallazgo se ha hipotetizado
que la presencia de HPN podría distinguir las causas inmunes de las causas genéticas
de AA. Karadimitris y Kordasti, enfatizaron la importancia de descifrar el papel de
la autoinmunidad en AAa y HPN para comprender mejor la patogénesis de la enfermedad y predecir la evolución al tratamiento.58 El diagnóstico de AA puede presentar
dificultades debido a la imbricación con otras entidades, en especial los síndromes de
falla medular y entre ellos, la HPN (Figura 2). La presencia de diminutos clones al
momento del diagnóstico de la AA detectados por métodos de muy alta sensibilidad
[fenotipo HPN por citometría de flujo (CMF) o citogenética en SMD] puede crear
dificultades diagnósticas y de clasificación.59,60 Igualmente, pueden ser detectados clones HPN en pacientes con SMD.
Aún es controversial si la detección de un pequeño clon HPN en pacientes con falla medular hipocelular tiene significado clínico o si predice la respuesta a tratamiento
y el pronóstico.61
Personas sanas pueden tener clones tipo HPN menores de 0,02% por mutaciones
no clonales que inactivan el gen PIG-A.62 De 6.808 pacientes referidos a un laboratorio de los Estados Unidos de América para detección de clones HPN por CMF de
alta sensibilidad, 421 fueron positivos y de esos, en 26,3% la causa de solicitud de la
prueba fue AA, siendo la indicación más común para estudio de clones HPN.63
Un estudio multicéntrico prospectivo en los Estados Unidos de América detectó
clones HPN >1% en 3,7% de 5.398 pacientes con falla medular: 18,5% de los pacientes con AA, 1,1% con SMD y 2,3% con otras causas de falla medular (neoplasias mieloproliferativas, citopenias no explicadas, leucemia mielomonocítica crónica).
Curiosamente, el tamaño promedio del clon fue significativamente mayor en pacientes con SMD (17,6%) y con otras causas de falla medular (24,4%) que en pacientes
con AA (5,1%). Los pacientes jóvenes mostraron tendencia aumentada a desarrollar
clones HPN con el tiempo.64
Kahng y col,67 en su novedosa propuesta de una prueba de tamizaje para HPN
usando parámetros de un contador automatizado, observaron que los glóbulos rojos
(GR) de pacientes con AA sin clones HPN por CMF, tienen un grado importante de
24
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
similitud en los parámetros hematimétricos escogidos para el estudio, con los GR de
pacientes con HPN.65
La presencia de clones HPN ha sido usada para descartar síndromes de falla medular congénitos: Ninguno de los 20 pacientes tenía clones HPN estudiados por
DeZern y col.66
Figura 2. Síndromes de falla medular67
HPN
LGL
LMA
AP SR
SMD
AF
AA
Bajo
riesgo
DC
5q-
Alto
riesgo
SMD/SMP
SDR
Fuentes: http://reunionhpn.com/dia4/ponencias/02_colado/colado.htm. Kahng J, Kim Y, Kim JO, Koh K, Lee JW, Han K. A novel
marker for screening paroxysmal nocturnal hemoglobinuria using routine complete blood count and cell population data. Ann
Lab Med. 2015. Jan;35(1):35-40.
Evolución de clones HPN en pacientes con AA
La mejoría de la sobrevida por la TIS en pacientes con AA, ha hecho posible la aparición de eventos clonales. La expansión de la clona aberrante es probablemente el
resultado de la selección inmune, por lo que la progresión clonal puede ser vista como
una forma de escape inmunológico. Después de la recaída y la refractariedad, la evolución a enfermedades clonales como HPN y SMD es la más seria de las complicaciones
a largo plazo de la AA. Las tasas de evolución clonal en AA son de 10% - 15% en 10
años.68
En muchos aspectos la evolución a HPN es similar a la evolución de los clones
con anomalías cromosómicas. De hecho, han sido descritas en estudios por polimorfismos de un solo nucleótido (en inglés, SNP), microdeleciones del locus HPN
(SMD-HPN). Por tanto, la patogénesis de la HPN y del SMD secundario puede ser
similar y ligada en forma inherente -más no exclusiva- a la reducción de los compartimientos de CPH. Varios estudios han demostrado recientemente, la evolución
Sociedad Venezolana de Hematología
25
clonal en grandes poblaciones de pacientes con AA. Yoshikato y col69 presentaron en
el Congreso Anual de la Asociación Americana de Hematología (en inglés, ASH)
del año 2014, que la mitad de los 439 pacientes con AA (de Estados Unidos y de Japón), tenían mutaciones en genes recurrentes en neoplasias mieloides, en especial en
pacientes mayores. Las mutaciones en gen PIG-A y BCOR/BCOR1 fueron las más
frecuentes, y en 46 pacientes que pudieron seguirse tendieron a disminuir. Estas dos
mutaciones se asociaron a mayor sobrevida global comparadas con otras 17 mutaciones detectadas, consideradas de alto riesgo.71
Las mutaciones del gen PIG-A en AA pueden ser eventos genéticos primarios o
secundarios.70 Las lesiones cromosómicas constituyen marcadores de evolución clonal.
En forma similar, la mutación del gen PIG-A puede servir como marcador clonal fácilmente reconocible por citometría de flujo, lo que podría ser una herramienta para el
seguimiento clonal. En las recaídas de AA, el clon HPN parece acelerarse lo que sugiere
que el clon HPN sobrevive preferencialmente en el contexto del ataque autoinmune.71
Los métodos de CMF de alta sensibilidad permiten la detección de clones HPN en
el 50% de pacientes con AA.72 En el curso de la AA, van aumentando en algunos pacientes, quienes finalmente desarrollan hemólisis franca, con una incidencia acumulada
en 2 a 11 años de 2,1% a 19%.73 Otros pacientes tienen clones HPN estables asintomáticas. No está claro que factores producen la progresión, aunque la mayoría de los
pacientes han recibido TIS, otros tienen hemólisis desde el momento del diagnóstico
de AA.
Diagnóstico
Los pacientes que se presentan con citopenia y cumplen con los criterios de AA, pueden estar afectados con diferentes condiciones que deben ser excluidas antes de establecer el diagnóstico de AAa. Todos los pacientes deben ser estudiados para descartar
leucemia/SMD hipoplásico, falla medular congénita, infecciones y HPN.
El aspirado y biopsia de médula ósea son las herramientas más importantes para
confirmar el diagnóstico de AA. La hipocelularidad hematopoyética debe ser evaluada
por biopsia y debe ser <30% en niños y adultos jóvenes. Los pacientes ancianos pueden tener una celularidad fisiológicamente disminuida por lo que ese valor de corte
no se puede aplicar en esta población. La biopsia también debe descartar infiltrados
anormales y fibrosis.
En cuanto a las alteraciones citogenéticas, se ha descrito que cerca del 10% los
pacientes con AAa pueden presentar clones con alteraciones citogenéticas no relacionadas directamente con SMD. Los estudios han demostrado que la mayoría de los
pacientes con AA cursan con citogenética normal y cuando están presentes, las más
frecuentes son la trisomía 8, deleción de 7q, y la supresión de 1q.74 El hallazgo de 5qes útil para orientar el diagnóstico de SMD y no de AA.75
Una historia familiar positiva para anemia, citopenia o cualquier malignidad hematológica puede ser compatible con un síndrome de falla medular hereditario, que
debería también ser considerado en la presencia de anomalías físicas: Talla baja o
dimorfismos, tales como paladar hendido, malformaciones cardíacas, renales y del
26
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
tracto genitourinario, anomalías esqueléticas, ungueales, dentales, de la piel y de los
ojos deben alertar a los médicos para descartar síndromes de falla medular hereditario
aún en ausencia de historia familiar y de anomalías físicas.
Debe realizarse el inmunofenotipo de sangre periférica y los niveles séricos de
inmunoglobulinas, para excluir una inmunodeficiencia subyacente. Investigar la exposición a drogas e infecciones precedentes, ya que ambas pueden causar hipoplasia
medular y pancitopenia. Estudios de hepatitis viral, VEB, citomegalovirus (CMV),
parvovirus, virus herpes humano tipo 6 (VHH-6), virus herpes simple (VHS), VIH,
adenovirus y varicela zoster pueden ayudar a distinguir aplasia post-viral. El enfoque
diagnóstico también debe considerar investigación de HPN.77 Los pacientes con AA
pueden desarrollar un clon HPN y pacientes con HPN hemolítica establecida pueden
desarrollar AA. La tipificación HLA debe hacerse fundamentalmente por dos razones:
1) Tener acceso al registro internacional de donantes de MO, pensando en la posibilidad terapéutica de TCPH en pacientes jóvenes que no posean donante emparentado
compatible y 2) Para identificar pacientes con HLA-DR2 y HLA-DRB1*15, respondedores a la TIS pero dependientes de ciclosporina.
Estudios recomendados en pacientes con pancitopenia:76
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Hemograma.
Cuenta de reticulocitos.
Frotis de sangre periférica (FSP).
Bioquímica sanguínea: Funcionalismo renal y hepático, lactato deshidrogenasa (LDH), haptoglobina, función tiroidea.
Aspirado y biopsia de MO. Es importante que el cilindro óseo sea representativo y se recomienda que posea al menos 2 cm de longitud (1,5 cm para
el paciente pediátrico, teniendo la consideración técnica de no extraer tejido
cartilaginoso vecino a la meseta tibial en niños menores de 1 año) y evitar
biopsias tangenciales, dado que la médula subcortical es siempre hipocelular.77
Inmunofenotipo a través de CMF de MO/sangre periférica (siempre en una
muestra de sangre periférica para HPN).
Estudio citogenético.
Serología viral: Virus A, B y C de la hepatitis, VEB, CMV, VIH, VHH-6 y
Parvovirus B19.
Descartar enfermedades autoinmunes, como LES.
Estudio de fragilidad cromosómica.
Tipificación HLA.
Para el diagnóstico diferencial de pacientes con pancitopenia en sangre periférica,
las generalidades se muestran en la Tabla 4.
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27
Tabla 4. Diagnóstico diferencial de la pancitopenia periférica.78
CONDICIÓN
CELULARIDAD
EN LA MÉDULA ÓSEA
INVESTIGACIONES DIAGNÓSTICAS
Anemia aplásica idiopática
Hipocelular
Diagnóstico de exclusión
Pancitopenia asociada con drogas y
tóxicos
Hipocelular
Historia clínica cuidadosa
Pancitopenia asociada con embarazo
Hipocelular
-hCG
Pancitopenia asociada con infecciones Hipocelular (variable)
virales (CMV, VEB, VIH, VHH-6,
hepatitis no-A, B, C, entre otros)
Serología, RCP para el ADN viral,
pruebas específicas para antígenos
HPN
Variable
Inmunofenotipo de sangre periférica
para moléculas asociadas o unidas al
PIG
SMD
Hipercelular o hipocelular
Leucemia mieloblástica aguda (LMA)
Hipercelular (es raro que sea
hipocelular)
Es variable, pero puede incluir:
Aspirado/biopsia de médula ósea,
inmunocitoquímica/
inmunohistoquímica, inmunofenotipaje,
citogenética y análisis moleculares
Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
Hipercelular o hipocelular
Linfoma de Hodgkin
Infiltrada (puede ser hipocelular)
Tumores sólidos
Infiltrada (mieloptisis)
Mielofibrosis
Fibrosis
Trastornos histiocíticos
Hipocelular/hemofagocitosis
Osteopetrosis
Incremento de trabéculas óseas
Biopsia de médula ósea
Enfermedades por depósito
Hipercelular (infiltrada)
Biopsia de médula ósea
Anorexia nerviosa
Hipocelular+/- necrosis grasa
Historia cuidadosa, examen físico,
valoración psiquiátrica
Deficiencia nutricional adquirida
Hipercelular
Niveles séricos de vitamina B12 y
folato (pre-transfusional). Análisis de
vías metabólicas
Es variable, pero puede incluir:
Aspirado/biopsia de médula ósea,
inmunocitoquímica/
inmunohistoquímica,
inmunofenotipaje, citogenética y
análisis moleculares
Fuente: Guinan EC. Diagnosis and Management of Aplastic Anemia. American Society of Hematology (2011):78-81.
Anatomía patológica
La biopsia de MO debe dar la información suficiente para que el clínico pueda establecer un adecuado manejo del paciente. El patólogo debe sistematizar el informe de
la biopsia de MO para no omitir ningún elemento morfológico importante para el
diagnóstico.79
La celularidad de la MO está en relación con la cantidad de adipocitos y con el
componente hematopoyético, y depende entre otras cosas de:
1. Edad del paciente. Hasta el primer año de vida, no hay adipocitos en la MO, por
28
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
lo tanto la celularidad es cercana al 100%. Luego se observa una disminución
progresiva en la celularidad al 50% en la 4ª década y se mantiene relativamente
constante hasta la 7ª década. En la 8ª década puede disminuir hasta 15% - 20%.
2. La localización. Los dos o tres espacios intertrabeculares bajo la cortical del hueso, son generalmente hipocelulares, especialmente en personas ancianas y no son
representativos de la celularidad real. Por esto es importante que la longitud del
cilindro de MO sea lo suficientemente amplia para garantizar la adecuada evaluación de la celularidad. Por otra parte, también se describe la presencia de aplasia
peritrabecular, que suele asociarse con osteopenia senil.
Estas variantes anatómicas con hipocelularidad más o menos focal se distinguen
de la verdadera aplasia medular por la ausencia de fenómenos de reacción inmune o
inflamatorios propios de ésta, como edema, hemorragia o infiltrados linfoplasmocitarios.80
Frente a la sospecha clínica de AA, es mandatoria la realización de la biopsia de
MO. La elaboración de extendidos o frotis de MO obtenida por aspiración puede ser
útil, sobre todo en la evaluación de cambios morfológicos sugestivos de SMD, pero
el diagnóstico morfológico de AA se hace a partir del estudio de la biopsia, no de los
extendidos. Podemos decir por tanto, que la indicación de biopsia de MO es absoluta
cuando se tenga la presunción de AA e imprescindible para establecer el diagnóstico
de aplasia medular severa, así como para establecer el diagnóstico diferencial con otros
trastornos como mielofibrosis, enfermedad granulomatosa, neoplasias, entre otras.81
Distinguir la AA hereditaria de la AAa no es un simple ejercicio académico. El
diagnóstico particular tendrá un impacto significativo en el manejo adecuado y las
aproximaciones terapéuticas.81
El diagnóstico diferencial de la AA y el SMD hipoplásico puede ser difícil y algunas veces arbitrario en casos de ausencia de anormalidades citogenéticas. Esta distinción no es crítica ya que puede existir una superposición sustancial entre la AA y el
SMD hipoplásico. El examen morfológico del aspirado de la MO a menudo muestra
un patrón diseritropoyético, pero signos de displasia de megacariocitos o granulocitos
no deben estar presentes en pacientes con AA. El patrón de megacariocitos puede
ser útil en distinguir SMD y AA, ya que en AA a menudo se encuentran reducidos
o ausentes, mientras que megacariocitos pequeños o aberrantes son más típicos de
SMD. En AA relacionada con trastornos autoinmunes, en la biopsia de MO también
se puede apreciar un infiltrado linfoplasmocitario.82
Citometría de Flujo (CMF) en el estudio de la AA
La CMF en AA posee importancia en la detección de clones HPN. De igual manera,
esta tecnología puede aportar información para el estudio de la patogénesis, en la
evaluación del tratamiento, en la evolución, progresión de la enfermedad a SMD e
incluso en el diagnóstico diferencial de esta entidad con AA. Existe una relación bien
documentada entre AA y HPN, en la que se indica que los pacientes que presentan
Sociedad Venezolana de Hematología
29
clones tipo HPN, se encuentran en rangos que pueden fluctuar del 40% al 70%,
dependiendo de la sensibilidad del método de CMF empleado.81,66,82 El porcentaje
de células tipo HPN, en estos desórdenes de falla medular, es típicamente más bajo
que el observado en los casos de HPN clásica, lo que conlleva a la necesidad de ensayos de detección y seguimiento por CMF con una sensibilidad mayor, conocidos
como ensayos de alta sensibilidad, que son aquellos definidos por su capacidad para
identificar clones HPN, de tamaño igual a 0,01%, o incluso menores.83,66 Para dichos
ensayos resulta indispensable la consideración de precauciones especiales, que minimicen la ocurrencia de resultados falsos negativos, orientadas principalmente tanto
a la adquisición de suficientes eventos celulares, así como a la selección de patrones
fenotípicos característicos que de manera única e inequívoca marquen la presencia
del clon patológico HPN.83 Para este fin, las guías para la evaluación de clones de
HPN tanto en glóbulos rojos, como en granulocitos y en monocitos, los niveles de
alta sensibilidad se resumen en las tablas 5 y 6.83,66 De igual manera, se recomienda
que los análisis de eritrocitos, de granulocitos y de monocitos a través de CMF de alta
sensibilidad, deben realizarse en pacientes con AA en el momento del diagnóstico y
con periodicidad anual, aunque no exista evidencia clínica de hemólisis (incluso en
pacientes con tratamiento terapéutico inmunosupresor).
La introducción del derivado fluorescente de la toxina bacteriana aerolisina o
FLAER (de las siglas en inglés, fluorescinated inactive aerolysin variant) en los ensayos de CMF ha mejorado de manera significativa, el grado de sensibilidad de detección de clones pequeños HPN en las AA, y ha sido recomendado reiteradamente,
desde su aparición, en diversos grupos de investigación clínica.83,66
Tabla 5. Consideraciones de la muestra para los ensayos de alta sensibilidad por
Citometría de Flujo
TIPO DE MUESTRA ANTICOAGULANTE
Sangre periférica
EDTA
(ACD ó Heparina)
VOLUMEN
CONSERVACIÓN
ESTABILIDAD
1 - 3 mL
20ºC a 28ºC
24 horas
Fuente: Sachdeva MU, Varma N, Chandra D, Bose P, Malhotra P, Varma S. Multiparameter FLAER-based flow cytometry for screening of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria enhances detection rates in patients with aplastic anemia. Ann Hematol. 2015
May;94(5):721-8. Raza A, Ravandi F, Rastogi A, Bubis J, Lim SH, Weitz I, Castro-Malaspina H, Galili N, Jawde RA, Illingworth A.
A Prospective Multicenter Study of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Cells in Patients with Bone Marrow Failure. Cytometry
Part B (Clinical Cytometry).2014:86B:175-182. Sutherland R, Keeney M and Illingworth. Practical Guidelines for the High-Sensitivity Detection and Monitoring of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Clones by Flow Cytometry. Cytometry Part B (Clinical
Cytometry).2012:82B:195-208.
30
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Tabla 6. Recomendaciones técnicas para la investigación de clones HPN en ensayos
de alta sensibilidad por Citometría de Flujo
POBLACIONES
NÚMERO DE EVENTOS
CELULARES A ADQUIRIR
POR POBLACIÓN
COMBINACION DE
MARCADORES
ASOCIADOS A GPI
PARÁMETROS PARA
SELECCIONAR LA
POBLACIÓN CELULAR
ERITROCITOS
1.000.0000
CD59 PE
SSC/CD235a FITC
GRANULOCITOS
100.000 - 250.000
FLAER/CD24
SSC/CD45/CD15
MONOCITOS
20.000 - 50.000
FLAER/CD14
SSC/CD45/CD64
Fuente: Sachdeva MU, Varma N, Chandra D, Bose P, Malhotra P, Varma S. Multiparameter FLAER-based flow cytometry for screening of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria enhances detection rates in patients with aplastic anemia. Ann Hematol. 2015
May;94(5):721-8. Raza A, Ravandi F, Rastogi A, Bubis J, Lim SH, Weitz I, Castro-Malaspina H, Galili N, Jawde RA, Illingworth A.
A Prospective Multicenter Study of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Cells in Patients with Bone Marrow Failure. Cytometry
Part B (Clinical Cytometry).2014:86B:175-182. Sutherland R, Keeney M and Illingworth. Practical Guidelines for the High-Sensitivity Detection and Monitoring of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Clones by Flow Cytometry. Cytometry Part B (Clinical
Cytometry).2012:82B:195-208.
Referencias:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Kojima S, Nakao S, Young N, Bacigalupo A, Gerard G, Hirano N, et al. Consensus Conference on the treatment
of aplastic anemia. Int J Hematol. 2011 Jun;93(6):832-7.
Miano M, Dufour C.The diagnosis and treatment of aplastic anemia: a review. Int J Hematol. 2015 Jun;101(6):52735.
Shimamura A. Inherited bone marrow failure syndromes: molecular features. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program. 2006:63-71.
Visconte V, Lindsley RC, Berlyne D. Aplastic Anemia & MDS International Foundation (AA&MDSIF): Bone
Marrow Failure Disease Scientific Symposium 2014.Leuk Res. 2015 Jan;39(1):110-3.
Guinan EC. Acquired aplastic anemia in childhood. Hematol Oncol Clin North Am. 2009 Apr;23(2):171-91.
Gutiérrez, M., Ramírez, F., García, R., Landolfi, C., Chiquin D. y Ball M. Anemia Aplásica Adquirida en adultos
y niños. Seguimiento durante 16 años. Revista del Hospital Dr. Domingo Luciani 2005(4);2:21-27.
Bacigalupo A, Hows J, Gordon-Smith EC, Gluckman E, Van Lint MT, Congiu M, et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia from donors other than HLA identical siblings: a report of the BMT Working Party.
Bone Marrow Transplant. 1988 Nov;3(6):531-5.
Camitta BM, Thomas ED, Nathan DG, Santos G, Gordon-Smith EC, Gale RP, et al. Severe aplastic anemia: a
prospective study of the effect of early marrow transplantation on acute mortality. Blood. 1976 Jul;48(1):63-70.
Zeng Y, Katsanis E. The complex pathophysiology of acquired aplastic anaemia. Clin Exp Immunol. 2015
Jun;180(3):361-70.
Li JP, Zheng CL, Han ZC. Abnormal immunity and stem/progenitor cells in acquired aplastic anemia. Crit Rev
Oncol Hematol. 2010 Aug;75(2):79-93.
Dhaliwal JS, Wong L, Kamaluddin MA, Yin LY, Murad S. Susceptibility to aplastic anemia is associated with HLADRB1*1501 in an aboriginal population in Sabah, Malaysia. Hum Immunol. 2011 Oct;72(10):889-92.
Chen C, Lu S, Luo M, Zhang B, Xiao L. Correlations between HLA-A, HLA-B and HLA-DRB1 allele polymorphisms and childhood susceptibility to acquired aplastic anemia. Acta Haematol. 2012;128(1):23-7.
Song EY, Kang HJ, Shin HY, Ahn HS, Kim I, Yoon SS, et al. Association of human leukocyte antigen class II
alleles with response to immunosuppressive therapy in Korean aplastic anemia patients. Hum Immunol. 2010
Jan;71(1):88-92.
Mavroudi I and Papadaki HA. Genetic Associations in Acquired Immune-Mediated Bone Marrow Failure Syndromes: Insights in Aplastic Anemia and Chronic Idiopathic Neutropenia. Clinical and Developmental Immunology
2012:1-7
Sugimori C, Yamazaki H, Feng X, Mochizuki K, Kondo Y, Takami A, et al. Roles of DRB1 *1501 and DRB1
*1502 in the pathogenesis of aplastic anemia. Exp Hematol. 2007 Jan;35(1):13-20.
Kordasti S, Marsh J, Al-Khan S, Jiang J, Smith A, Mohamedali A, et al. Functional characterization of CD4+ T cells
in aplastic anemia. Blood. 2012 Mar 1;119(9):2033-43.
Xing L, Liu C, Fu R, Wang H, Wang J, Liu X, et al. CD8+HLA-DR+ T cells are increased in patients with severe
aplastic anemia. Mol Med Rep. 2014 Sep;10(3):1252-8.
Sociedad Venezolana de Hematología
31
18. Schuster FR, Hubner B, Führer M, Eckermann O, Gombert M, Dornmair K, et al. Highly skewed T-cell receptor
V-beta chain repertoire in the bone marrow is associated with response to immunosuppressive drug therapy in
children with very severe aplastic anemia. Blood Cancer J. 2011 Mar;1(3):e8.
19. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, Shima T, Wing K, Niwa A, et al. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor. Immunity. 2009 Jun 19;30(6):899-911.
20. Shi J, Ge M, Lu S, Li X, Shao Y, Huang J, et al. Intrinsic impairment of CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in
acquired aplastic anemia. Blood. 2012 Aug 23;120(8):1624-32.
21. de Latour RP, Visconte V, Takaku T, Wu C, Erie AJ, Sarcon AK, et al. Th17 immune responses contribute to the
pathophysiology of aplastic anemia. Blood. 2010 Nov 18;116(20):4175-84.
22. Goto M, Kuribayashi K, Takahashi Y, Kondoh T, Tanaka M, Kobayashi D, et al. Identification of autoantibodies
expressed in acquired aplastic anaemia. Br J Haematol. 2013 Feb;160(3):359-62.
23. Liu C, Li Z, Sheng W, Fu R, Li L, Zhang T, et al. Abnormalities of quantities and functions of natural killer cells
in severe aplastic anemia. Immunol Invest. 2014;43(5):491-503.
24. Sutton KS, Shereck EB, Nemecek ER, Kurre P. Immune markers of disease severity and treatment response in
pediatric acquired aplastic anemia. Pediatr Blood Cancer. 2013 Mar;60(3):455-60.
25. Wu Q, Zhang J, Shi J, Ge M, Li X, Shao Y, et al. Increased bone marrow (BM) plasma level of soluble CD30 and
correlations with BM plasma level of interferon (IFN)-γ, CD4/CD8 T-cell ratio and disease severity in aplastic
anemia. PLoS One. 2014 Nov 10;9(11):e110787.
26. Li J, Zhao Q, Xing W, Feng J, Wu H, Li H, et al. Interleukin-27 enhances the production of tumour necrosis factor-α and interferon-γ by bone marrow T lymphocytes in aplastic anaemia. Br J Haematol. 2011 Jun;153(6):76472.
27. Liu CY, Fu R, Wang HQ, Li LJ, Liu H, Guan J, et al. Fas/FasL in the immune pathogenesis of severe aplastic
anemia. Genet Mol Res. 2014 May 30;13(2):4083-8.
28. Lee YG, Kim I, Kim JH, Bae JY, Kwon JH, Shin DY, et al. Impact of cytokine gene polymorphisms on risk and
treatment outcomes of aplastic anemia. Ann Hematol. 2011 May;90(5):515-21.
29. Serio B, Selleri C, Maciejewski JP. Impact of immunogenetic polymorphisms in bone marrow failure syndromes.
Mini Rev Med Chem. 2011 Jun;11(6):544-52.
30. Kulasekararaj AG, Jiang J, Smith AE, Mohamedali AM, Mian S, Gandhi S, et al. Somatic mutations identify a subgroup of aplastic anemia patients who progress to myelodysplastic syndrome. Blood. 2014 Oct 23;124(17):2698704.
31. Han B, Liu B, Cui W, Wang X, Lin J, Zhao Y. Telomerase gene mutation screening in Chinese patients with aplastic
anemia. Leuk Res. 2010 Feb;34(2):258-60.
32. Scheinberg P, Cooper JN, Sloand EM, Wu CO, Calado RT, Young NS. Association of telomere length of peripheral bloodleukocytes with hematopoietic relapsemalignant transformation,and survival in severe aplastic anemia.
JAMA. 2010 Sep 22;304(12):1358-64.
33. Gadalla SM, Savage SA. Telomere biology in hematopoiesis and stem cell transplantation. Blood Rev. 2011
Nov;25(6):261-9.
34. YoungNS.Telomere biology and telomere diseases: implications for practice and research. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program. 2010;2010:30-5.
35. Dumitriu B, Feng X, Townsley DM, Ueda Y, Yoshizato T, Calado RT, et al.Telomere attrition and candidate gene
mutations preceding monosomy 7 in aplastic anemia. Blood. 2015 Jan 22;125(4):706-9.
36. Calado RT, Cooper JN, Padilla-Nash HM, Sloand EM, Wu CO, Scheinberg P, et al. Short telomeres result in chromosomal instability in hematopoietic cells and precede malignant evolution in human aplastic anemia. Leukemia.
2012 Apr;26(4):700-7.
37. Thanabalasundaram G, Arumalla N, Tailor HD, Khan WS. Regulation of differentiation of mesenchymal stem
cells into musculoskeletal cells. Curr Stem Cell Res Ther. 2012 Mar;7(2):95-102.
38. Zhang L, Ye JS, Decot V, Stoltz JF, de Isla N. Research on stem cells as candidates to be differentiated into hepatocytes. Biomed Mater Eng. 2012;22(1-3):105-11.
39. Huang GT, Gronthos S, Shi S. Mesenchymal stem cells derived from dental tissues vs. those from other sources:
their biology and role in regenerative medicine. J Dent Res. 2009 Sep;88(9):792-806.
40. Lin CS, Lin G, Lue TF. Allogeneic and xenogeneic transplantation of adipose-derived stem cells in immunocompetent recipients without immunosuppressants. Stem Cells Dev. 2012 Oct 10;21(15):2770-8.
41. Kastrinaki MC, Pavlaki K, Batsali AK, Kouvidi E, Mavroudi I, Pontikoglou C, et al. Mesenchymal stem cells in
immune-mediated bone marrow failure syndromes. Clin Dev Immunol. 2013;2013:265608.
42. Chao YH1, Peng CT, Harn HJ, Chan CK, Wu KH. Poor potential of proliferation and differentiation in bone marrow mesenchymal stem cellsderived from children with severe aplastic anemia. Ann Hematol. 2010 Jul;89(7):71523.
43. Li J, Yang S, Lu S, Zhao H, Feng J, Li W, et al. Differential gene expression profile associated with the abnormality
of bone marrow mesenchymal stem cells in aplastic anemia. PLoS One. 2012;7(11):e47764.
44. Li JP, Zheng CL, Han ZC. Abnormal immunity and stem/progenitor cells in acquired aplastic anemia. Crit Rev
Oncol Hematol. 2010 Aug;75(2):79-93.
32
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
45. Li J, Lu S, Yang S, Xing W, Feng J, Li W, et al. Impaired immunomodulatory ability of bone marrow mesenchymal
stem cells on CD4(+) T cells in aplastic anemia. Results Immunol. 2012 Jul 28;2:142-7.
46. Bueno C, Roldan M, Anguita E, Romero-Moya D, Martín-Antonio B, Rosu-Myles M, et al. Bone marrow mesenchymal stem cells from patients with aplastic anemia maintain functionaland immune properties and do not
contribute to the pathogenesis of the disease. Haematologica. 2014 Jul;99(7):1168-75.
47. Chao YH, Wu KH, Chiou SH, Chiang SF, Huang CY, Yang HC, et al. Downregulated CXCL12 expression in
mesenchymal stem cells associated with severe aplastic anemia in children. Ann Hematol. 2015 Jan;94(1):13-22.
48. Kamata M, Okitsu Y, Fujiwara T, Kanehira M, Nakajima S, Takahashi T, et al. GATA2 regulates differentiation of
bone marrow-derived mesenchymal stem cells. Haematologica. 2014 Nov;99(11):1686-96.
49. Dufour C, Svahn J, Bacigalupo A, Longoni D, Varotto S, Iori AP, et al. Genetic polymorphisms of CYP3A4,
GSTT1, GSTM1, GSTP1 and NQO1 and the risk of acquiredidiopathic aplastic anemia in Caucasian patients.
Haematologica. 2005 Aug;90(8):1027-31.
50. Găman A, Găman G, Bold A. Acquired aplastic anemia: correlation between etiology, pathophysiology, bone marrow histology and prognosis factors. Rom J Morphol Embryol. 2009;50(4):669-74.
51. Saltiel C, Mendoza C. Hemoglobinuria Paroxística Nocturna. En: Aplicaciones y práctica de la Medicina Transfusional, Grupo Cooperativo de Medicina Transfusional, Primera Edición, Tomo II:753-763.
52. Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura J, Bessler M, Ware R, et al. Diagnosis and management of paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2005 Dec 1;106(12):3699-709.
53. Nakao S, Sugimori C, Yamazaki H. Clinical significance of a small population of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-type cells in the management of bone marrow failure. Int J Hematol. 2006 Aug;84(2):118-22.
54. Risitano AM. Anti-Complement Treatment in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Where we Stand and Where we are Going. Transl Med UniSa. 2014 Feb 4;8:43-52. eCollection 2014.
55. Visconte V, Lindsley RC, Berlyne D. Aplastic Anemia & MDS International Foundation (AA&MDSIF): Bone
Marrow Failure Disease Scientific Symposium 2014. Leuk Res. 2015 Jan;39(1):110-3.
56. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014 Oct 30;124(18):2804-11.
57. Devalet B, Mullier F, Chatelain B, Dogné JM, Chatelain C. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a review. Eur J Haematol. 2015 Mar 6.
58. Visconte V, Lindsley RC, Berlyne D. Aplastic Anemia & MDS International Foundation (AA&MDSIF): Bone
Marrow Failure Disease Scientific Symposium 2014. Leuk Res. 2015 Jan;39(1):110-3.
59. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia.
Blood. 2006 Oct 15;108(8):2509-19.
60. Young NS. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and myelodysplastic syndromes: clonal expansion ofPIG-A-mutant
hematopoietic cells in bone marrow failure. Haematologica. 2009 Jan;94(1):3-7.
61. Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplastic anemia. Blood. 2012 Aug 9;120(6):1185-96.
62. Hu R, Mukhina GL, Piantadosi S, Barber JP, Jones RJ, Brodsky RA. PIG-A mutations in normal hematopoiesis.
Blood. 2005 May 15;105(10):3848-54.
63. Movalia M, Illingworth A, Weitz I and Lim SH. Incidence of PNH clones by diagnostic code utilizing high sensitivity flow cytometry. Abstract #1033 presentado en la 53ª Reunión Anual de la American Society of Hematology,
2011.
64. Raza A, Ravandi F, Rastogi A, Bubis J, Lim SH, Weitz I, et al. A prospective multicenter study of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria cells in patients with bone marrow failure. Cytometry B Clin Cytom. 2014 May;86(3):17582.
65. Kahng J, Kim Y, Kim JO, Koh K, Lee JW, Han K. A novel marker for screening paroxysmal nocturnal hemoglobinuria using routine complete blood count and cell population data. Ann Lab Med. 2015 Jan;35(1):35-40.
66. DeZern AE, Symons HJ, Resar LS, Borowitz MJ, Armanios MY, Brodsky RA. Detection of paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria clones to exclude inherited bone marrow failure syndromes. Eur J Haematol. 2014 Jun;92(6):46770.
67. http://reunionhpn.com/dia4/ponencias/02_colado/colado.htm
68. Maciejewski JP, Selleri C. Evolution of clonal cytogenetic abnormalities in aplastic anemia. Leuk Lymphoma. 2004
Mar;45(3):433-40.
69. Yoshikato T, Dumitriu B, Hosokawa K, Makishima H, Yoshida K, Sato Aiko et al. Chronological análisis of clonal
evolution in acquired aplastic anemia. Abstract #508 presentado en la 56ª Reunión Anual de la American Society
of Hematology, 2014.
70. Shen W, Clemente MJ, Hosono N, Yoshida K, Przychodzen B, Yoshizato T, et al. Deep sequencing reveals stepwise
mutation acquisition in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. J Clin Invest. 2014 Oct;124(10):4529-38.
71. Savage WJ, Barber JP, Mukhina GL, Hu R, Chen G, Matsui W, et al. Glycosylphosphatidylinositolanchored proteindeficiency confers resistance to apoptosis inPNH. Exp Hematol. 2009 Jan;37(1):42-51.
72. Mukhina GL, Buckley JT, Barber JP, Jones RJ, Brodsky RA. Multilineage glycosylphosphatidylinositol anchordeficient haematopoiesis in untreated aplastic anaemia. Br J Haematol. 2001 Nov;115(2):476-82.
73. Afable MG 2nd, Tiu RV, Maciejewski JP. Clonal evolution in aplastic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program. 2011;2011:90-5.
Sociedad Venezolana de Hematología
33
74. Kim SY, Lee JW, Lee SE, Cho BS, Kim M, Eom KS, et al. The characteristics and clinical outcome of adult patients
with aplastic anemia and abnormalcytogenetics at diagnosis.Genes Chromosomes Cancer. 2010 Sep;49(9):84450.
75. Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, Darbyshire P, Dokal I, Gordon-Smith EC, et al. Guidelines for the diagnosis and
management of aplastic anaemia. Br J Haematol. 2009 Oct;147(1):43-70.
76. Brodsky A, Drelichman G, Elena G, Fernández Escobar N, Milovic V, Ramos A, Rossi B. Síndromes de Fallo
Medular. Sociedad Argentina de Hematología (2012):363-394.
77. Hernández-Nieto, L. Biopsia de la Médula Ósea: perspectiva clínico-patológica. Grupo Acción Médica S.A. España. 2006.
78. Guinan EC. Diagnosis and management of aplastic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
2011;2011:76-81.
79. Ortiz-Hidalgo C, Lara CO. Interpretación de la biopsia de médula ósea: el informe histopatológico básico. Patología 2004. 42: 39-49.
80. Bain B, Clark D, Lampert I, Wilkins B. Bone marrow pathology. 3° ed. Blackwell Science. United Kingdom. 2001.
81. Sachdeva MU, Varma N, Chandra D, Bose P, Malhotra P, Varma S. Multiparameter FLAER-based flow cytometry
for screening of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria enhances detection rates in patients with aplastic anemia.
Ann Hematol. 2015 May;94(5):721-8.
82. Sutherland DR, Keeney M, Illingworth A. Practical guidelines for the high-sensitivity detection and monitoring of
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2012 Jul;82(4):195208.
83. Borowitz MJ, Craig FE, Digiuseppe JA, Illingworth AJ, Rosse W, Sutherland DR, et al. Guidelines for the diagnosis
and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B
Clin Cytom. 2010 Jul;78(4):211-30.
34
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Coordinadora:
Dra. Exarela de Baena
Médico Hematólogo. Hospital de niños de Maracaibo. Instituto Hematológico de Occidente. Edo. Zulia.
Colaboradores:
Dra. Zulay Chona
Médico Hematólogo y Pediatra. Servicio de Hematología y Banco de Sangre. Hospital Universitario de
Caracas (UCV) y Hospital Dr. Domingo Luciani IVSS. Caracas.
Dra. Sandra González
Médico Hematólogo y Pediatra. Hospital Metropolitano del Norte. Valencia, Edo. Carabobo.
Dra. Maureen Sánchez
Médico Hematólogo Pediatra. Hospital Dr. Domingo Guzmán Lander IVSS. Barcelona Edo. Anzoategui
Sociedad Venezolana de Hematología
35
CAPÍTULO 2
Síndromes de Falla Medular: Constitucionales o
Hereditarios
Los Síndromes Hereditarios de Fallo Medular (SHFM) son un grupo de desórdenes
heterogéneos y clínicamente relacionados, en los cuales al menos una línea hemopoyética está reducida significativamente. La comprensión de la biología molecular y
bioquímica de los SHFM ayuda en el diagnóstico y manejo adecuado de los pacientes
afectados y también orienta sobre la fisiología de la hematopoyesis normal y los mecanismos de la carcinogénesis. Las mutaciones de alta penetración en la línea germinal
afectan los genes de reparación del ADN, la biología de telómeros o la biogénesis de
los ribosomas que son la causa de la anemia en Anemia de Fanconi (AF), Diskeratosis
congénita (DC) y Anemia de Diamond Blackfan (ADB) respectivamente.1
1.- Anemia de Fanconi (AF)
La AF es un desorden de fragilidad cromosómica caracterizado por una hipersensibilidad del ADN a agentes clastogénicos debido a mutaciones de la línea germinal que
resultan en un ADN defectuoso. Descrita por Guido Fanconi en 1927, se caracteriza
por anormalidades genéticas, desarrollo progresivo de falla medular y una fuerte predisposición a malignidades hematológicas y epiteliales, con una probabilidad acumulativa para síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia de aproximadamente el
40% a los 30 años de edad, en el caso de los tumores sólidos el más frecuente es el
sarcoma de células escamosas.2 Los pacientes pueden tener una o más anormalidades
somáticas que incluyen: piel (manchas café con leche), esqueléticas (hipoplasia del
radio), genitourinarias (riñón único), gastrointestinal (atresia duodenal) y anormalidades neurológicas.3,4 Se considera la causa hereditaria más común de falla medular.
La falla medular en Fanconi típicamente ocurre en la primera década de la vida (6 a 8
años de edad) e inicialmente se presenta como una citopenia unilineal o bilineal. La
severidad de la falla medular puede progresar y requerir intervención médica como
soporte transfusional con concentrado de glóbulos rojos de manera regular o TCPH.5
Todos los subtipos conocidos de AF, 16 hasta ahora, son causados por mutaciones de
la línea germinal que afectan componentes clave en la vía de reparación del ADN.6 El
36
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
patrón de herencia es autosómica recesiva con excepción del subtipo B que es recesivo
ligado al cromosoma X. Las manifestaciones somáticas se encuentran en la Tabla 1.7,8
Tabla 1. Alteraciones somáticas en los síndromes congénitos de falla medular.8
ANEMIA DE
FANCONI (FA)
ANEMIA BLACKFAN
DIAMOND (ABD)
DISQUERATOSIS
CONGÉNITA
Piel
Manchas café con leche
Hiperpigmentación
-
Pigmentación reticulada
Uñas displásicas
Talla baja
Si
Si
Si. Retardo del crecimiento
intrauterino
Miembros superiores
Pulgar y radio anormales
Pulgares anormales o
trifalángicos
Hipoplasia tenar
Uñas displásicas
Gónada masculina
Hipogonadismo
-
Hipogonadismo
Estenosis uretral
Cabeza y cara
Criptorquidia / Microcefalia
Cara triangular
-
Microcefalia
Ojos
Microftalmia
Hipertelorismo
Estenosis del conducto
lagrimal
Retinopatía exudativa
Renal
Ectópico / En herradura
Raro
-
Orejas y audición
Canales pequeños
Sordera
Microtia
Sordera rara vez
Miembros inferiores
Luxación congénita de cadera
-
Uñas displásicas en pies
Cardiopulmonar
Raro
Defectos del septum
auricular y ventricular
Fibrosis pulmonar
Gastrointestinal
Atresia, ano imperforado
-
Fibrosis esofágica / hepática
Pelo
-
-
Escaso, color claro y grisaceo
Oral
-
Fisura labiopalatina
Leucoplasia
Esqueleto
Deformidad ósea
Cuello corto
Sprengel Klippel Feil
Osteoporosis
Necrosis aséptica
Retraso en el desarrollo
Alguno
Raro
Alguno
Sistema Nervioso Central
Pituitaria pequeña
-
Hipoplasia cerebelar
Fenotipo Normal
Aprox. 25%
Aprox. 70%
Aprox. 10%
SISTEMA
Fuente: Síndromes de Fallo Medular. Sociedad Argentina de Hematología.
Sociedad Venezolana de Hematología
37
Diagnóstico
Las células de la AF presentan una alta frecuencia de rupturas cromosómicas espontáneas y una hipersensibilidad a los agentes que producen la reticulación del ADN.
El test más ampliamente usado es con diepoxibutano o mitomicina. La inestabilidad
cromosómica especialmente después de la exposición a los agentes alquilantes está
presente en los pacientes afectados y es la base del test diagnóstico, sin embargo,
cuando no es concluyente como ocurre en los casos de mosaisismo somático debe
realizarse en los fibroblastos de la piel. La secuenciación completa del exoma (WES:
por sus siglas en ingles) ha permitido la identificación de mutaciones en casos raros
de Fanconi. Los subtipos genéticos más frecuentes son: FANCC (70%) y el FANCC
(14%) (subtipos genéticos son iguales) que representan más del 90% de los casos de
AF en la población occidental.1,2,3,6
Tratamiento
El trasplante hemopoyético es el único tratamiento que corrige las manifestaciones
hematológicas en los pacientes con AF. Debido a la gran sensibilidad de los pacientes
a la radiación y a la quimioterapia, en estos casos, se prefieren regímenes de intensidad reducida. La terapia con andrógenos puede usarse para mejorar la función de
la medula ósea con una tasa de respuesta hematológica que varía de 50%-80%, sin
embargo su uso se asocia a efectos colaterales significativos como el riesgo elevado
para desarrollar carcinoma hepatocelular.2,9
Figura 1. Algoritmo Diagnóstico para Anemia de Fanconi (AF)
Sospecha Clínica de AF
Test de Fragilidad cromosómica en sangre
Ambiguo
Anormal
Repetir test de fragilidad cromosómica
Normal
Alta sospecha de AF
Baja sospecha de AF
Test de Fragilidad cromosómica
con fibroblastos de piel
Anormal
Diagnóstico de Anemia de Fanconi
Normal
Considerar otro Síndrome
de Falla Medular
Estudio Genético para determinar la mutación
Otros genes asociados a Fanconi
Fuente: Current insights into inherited bone marrow failure syndromes Korean J Pediatr 2014;57 (8):337-344
38
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
2.- Disqueratosis congénita (DC)
La DC es un síndrome de falla medular muy raro, causado por una mutación de la
línea germinal, que ocasiona un defecto en la biología del Telómero (región de ADN
no codificante que se encuentra en los extremos de los cromosomas). Tiene un patrón de herencia variado, puede ser ligado al cromosoma X, autosómico dominante
o autosómico recesivo.10 Predomina en el sexo masculino, se trasmite por un patrón
de herencia ligado al cromosoma X y se produce por una mutación en una ribonucleoproteína pequeña asociada con la telomerasa (disquerina) que interviene en la
biosíntesis del ARN ribosomal y en el ensamblaje de las subunidades de los ribosomas. La alteración de este proceso fisiológico ocasiona insuficiencia regenerativa de la
piel, uñas y médula ósea. Se presenta como una tríada clínica mucocutánea: hiperpigmentación reticulada de la piel, displasia ungeal y leucoplaquia oral. Estos pacientes
tienen alto riesgo de falla medular trilineal, fibrosis pulmonar y enfermedad hepática
(cirrosis y fibrosis). Otros problemas clínicos son necrosis avascular del fémur y húmero, estenosis del esófago, de la uretra y conductos lacrimales. Los pacientes con DC
al igual que los de AF tienen alto riesgo de desarrollar cáncer. La principal causa de
muerte es la falla medular que se desarrolla en aproximadamente el 85% de los casos.
Existen 2 grandes subtipos severos de DC: 1) Síndrome de Hoyeraal Hreidarsson
(HH) caracterizado por hipoplasia cerebelar, microcefalia, retraso del desarrollo, inmunodeficiencia, retardo del crecimiento intrauterino y falla medular y 2) Síndrome
de Revesz que se presenta con falla medular, retinopatía exudativa, retardo del crecimiento intrauterino y calcificaciones en el sistema nervioso central; algunos pacientes
muestran displasia ungueal y leucoplaquia oral.11
Diagnóstico
En el grupo pediátrico a menudo se presenta como un desorden multisistémico, de
manera que tiene un espectro clínico y genético muy amplio.
Criterios diagnósticos:
1. Triada clínica mucocutanea.
2. Pacientes con 1 de 3 manifestaciones mucocutáneas + falla medular +2 características somáticas de la enfermedad.
3. Pacientes que se presentan con anemia aplásica / SMD / fibrosis pulmonar asociada, una variante de telomerasa patogénica.
4. Pacientes que tengan 4 o más manifestaciones del síndrome de Hoyeraal– Hreidarsson
5. Pacientes con 2 o más manifestaciones de DC con telómeros muy cortos.
Después de demostrar el acortamiento de la longitud del telómero debe realizarse
un estudio genético por PCR en tiempo real, citometría de flujo e hibridización in
situ, esta última la más específica y sensible.12
Sociedad Venezolana de Hematología
39
Tratamiento
No existen terapias específicas. Los pacientes usualmente mueren debido al fallo medular y a la incapacidad de renovación de las células progenitoras hematopoyéticas. La
falla medular no responde a terapia inmunosupresora (GAT/CsA). Se ha demostrado
que el 50% -70% de los pacientes responde a andrógenos, pero deben ser monitorizados muy cuidadosamente debido a las alteraciones en triglicéridos, colesterol y
función hepática.11
El trasplante alogénico es la única alternativa de tratamiento, sin embargo, se ha
descrito toxicidad severa debido a la disfunción orgánica subyacente, particularmente
con el uso de regímenes de acondicionamiento mieloablativo.13
Las Sirtuinas, una familia de 7 proteínas humanas (SIRT1-SIRT7) que están
comprometidas en las vías de función y estructura de la piel, incluyendo envejecimiento, foto envejecimiento inducido por luz ultravioleta, inflamación, cáncer y una
gran variedad de funciones celulares que incluyen el ciclo celular, reparación de ADN
y proliferación, constituyen una posible terapia en DC especialmente la SIRT6, que
protege la cromatina del telómero del envejecimiento y de los cambios inducidos por
anormalidades cromosómicas. La investigación del rol de las Sirtuinas está en estadios
iniciales pero ya están siendo evaluadas para el tratamiento de una variedad de enfermedades incluyendo la DC.11,14
3.- Síndrome de Shwachmann Diamond (SSD)
El SSD es una enfermedad rara, pero es la causa más común de insuficiencia pancreática en niños, después de la fibrosis quística y probablemente la tercera causa
hereditaria más común de síndrome de falla medular, siguiendo a la AF y la anemia
de Blackfan- Diamond. Afecta de manera principal el páncreas, la médula ósea y los
huesos, pero el hígado, los riñones, los dientes y el sistema inmune también pueden
estar afectados.15,16
Epidemiología
Su incidencia se ha estimado en 1 caso por 77.000 habitantes, mediante la comparación de datos de la fibrosis quística. A nivel Internacional se han reportado en la literatura más de 200 casos, sin predilección étnica, ni de género. Se diagnostica durante
el período neonatal o en la infancia, cuando los pacientes presentan malabsorción e
infecciones recurrentes.16
Genética
Se hereda de forma autosómica recesiva. En el 90% de los pacientes se han encontrado
mutaciones en el gen SBDS. Las mutaciones más frecuentes se deben a la conversión
de genes entre el gen SBDS y su pseudogén. El gen SBDS es una proteína que juega
un papel importante en la biosíntesis de los ribosomas, el montaje de huso mitótico,
la quimiotaxis y la regulación de la generación de especies reactivas de oxígeno. El
40
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
locus responsable de este síndrome se ha identificado en la región centromérica del
cromosoma 7 (7p10-7q11), mientras que el gen responsable de este fenotipo pleiotrópico y complejo está en vías de ser descubierto.15
Manifestaciones clínicas16,17
Alteraciones hematológicas: La neutropenia es la alteración hematológica más común, ocurre en un 88-100% de los pacientes y se identifica desde el periodo neonatal,
por lo general es intermitente y fluctúa entre niveles muy bajos y normales.18 Los
neutrófilos tienen alteraciones en la movilidad, la migración y la quimiotaxis. Anemia: Hasta el 80% de los pacientes tienen anemia leve, microcítica e hipocrómica,
con reticulocitos bajos y hemoglobina fetal elevada, lo que refleja una hematopoyesis
de estrés, relacionada con apoptosis.19 Trombocitopenia: Se encuentra en el 24-88%
de los pacientes. Pueden aparecer hematomas y equimosis y se han reportado hemorragias masivas fatales. Pancitopenia: Ocurre en el 10-65% de los pacientes. Tanto la
anemia como la trombocitopenia por lo general son leves, pero la neutropenia tiende
a ser más severa. La presencia de pancitopenia con hipoplasia de las tres líneas celulares a nivel medular, conlleva un mal pronóstico y un riesgo elevado de desarrollar
aplasia medular severa, SMD o LMA.19 Hallazgos en la médula ósea: La severidad
de la citopenia no siempre se correlaciona con la celularidad de la médula ósea, observándose diversos grados de hipoplasia medular e infiltración grasa, aunque se han
reportado médulas normales o incluso con celularidad aumentada. Transformación
mieloide maligna: Se considera un estado previo a un SMD, la transformación hacia
la malignidad ocurre cuando las citopenias se vuelven refractarias y cuando se agregan
anormalidades citogenéticas, causadas presuntivamente por aumento en la apoptosis,
mediada por la vía Fas, así como por la sobre-expresión de p53. La frecuencia de leucemia en pacientes con síndrome de Shwachman-Diamond, particularmente LMA,
es hasta un 36% en la edad de 30 años y aumenta a 71% en la edad de 50 años. Puede
haber un marcador específico (isocromosoma 7q) de la transformación maligna mieloide en asociación con este síndrome.17
Alteraciones inmunológicas: Estos pacientes son particularmente susceptibles a
infecciones recurrentes virales, bacterianas y micóticas, incluyendo otitis media, sinusitis, bronconeumonía, osteomielitis, sepsis e infecciones de la piel, causado por las
alteraciones cualitativas y cuantitativas de los neutrófilos, siendo la inmunodeficiencia
un componente del síndrome.
Alteraciones pancreáticas: Grados variables de insuficiencia pancreática, secundaria a alteraciones en el desarrollo acinar, es la característica principal de esta enfermedad. Los estudios patológicos han demostrado sustitución extensa de los acinos
pancreáticos por grasa, conservando una arquitectura ductal relativamente normal.
Estudios de estimulación pancreática confirman las alteraciones en la secreción enzimática. Síntomas de insuficiencia pancreática exocrina, malabsorción y esteatorrea,
están presentes en el 86% de los pacientes, estas alteraciones pueden contribuir y
predisponer a un estado de desnutrición y de deficiencias de vitaminas liposolubles
(A, D, E y K).
Sociedad Venezolana de Hematología
41
Alteraciones óseas: Aproximadamente la mitad de los niños con síndrome de
Shwachman-Diamond tienen disostosis metafisiaria, que involucra la cabeza del fémur y que usualmente es asintomática. Otras alteraciones incluyen la presencia de
clinodactilia, sindactilia, pie cavo, xifosis, escoliosis, osteopenia y dedos u ortejos supernumerarios. La talla baja también se debe en menor medida a una disminución en
la hormona de crecimiento cuyo mecanismo de depleción se desconoce. La falla en
el crecimiento es muy común y está causada por varios factores, los cuales incluyen:
disostosis metafisiaria, insuficiencia pancreática e infecciones recurrentes.
Otras alteraciones: Pueden encontrarse alteraciones estructurales y funcionales
del hígado incluyendo hepatomegalia o enzimas hepáticas aumentadas entre el 5075% de los pacientes, siendo la enfermedad hepática leve y con pocas consecuencias.
Diagnóstico18
La evaluación inicial debe incluir una revisión exhaustiva de la historia familiar, exploración física del paciente y de la familia, estudios de hematología completa, frotis
de sangre periférica, cuantificación de reticulocitos, hemoglobina fetal y pruebas de
coagulación, de la función pancreática y hepática, incluyendo un ultrasonido o una
tomografía computada del páncreas.
De acuerdo al consenso en la conferencia internacional en 2002, para el diagnostico se deben cumplir los siguientes criterios:
Al menos 2 de los siguientes criterios:
• Citopenia(s) crónica detectada al menos 2 ocasiones durante al menos 3 meses
• Progenitores de médula reducidos
• Elevación persistente de la hemoglobina F
• Macrocitosis RBC persistente (no causada por la deficiencia nutricional)
Al menos 1 de los siguientes criterios:
• Evidencia de lipomatosis de páncreas
• Los niveles reducidos de al menos 2 enzimas pancreáticas, ajustada a la edad
Pruebas genéticas
• Positivas
Miembro de primer grado: la familia con síndrome de Shwachman -Diamond
Tratamiento19,20,21,22
Debe llevarse a cabo por parte de un equipo multidisciplinario. Los objetivos incluyen:
1.- Suplementos de enzimas pancreáticas
2.- Prevención o tratamiento de infecciones graves e invasivas con la atención temprana a enfermedades febriles.
3.- Corrección de anormalidades hematológicas.
4.- Prevención de deformidades ortopédicas.
42
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Manejo de la falla medular severa: En los casos de citopenias severas, los pacientes deben de ser revisados cada 1 a 3 meses por el hematólogo, con biometría hemática completa y frotis de sangre periférica. El aspirado y biopsia de médula ósea pueden
ser necesarios cada 3 a 6 meses, para evaluar la respuesta a tratamientos específicos y
con el fin de descartar transformación maligna. Tratamiento de sostén: En los casos
de fiebre y neutropenia severa, debe ser a base de antibióticos intravenosos de amplio
espectro, siendo benéfico el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos
(FSC-G). La trombocitopenia y anemia requieren múltiples transfusiones, así como
un programa de quelación del hierro. Terapia inmunosupresora: Muchos pacientes
tratados con corticosteroides han demostrado mejoría hematológica. Tratamiento
de la transformación mieloide maligna: En los casos de leucemia franca se debe
iniciar la quimioterapia inmediata. Hasta el momento, el único tratamiento curativo
de las alteraciones hematológicas es el TCPH, actualmente hay poco más de 15 casos
reportados en la literatura, refiriendo curación de las complicaciones hematológicas.
A pesar de que el síndrome de Shwachman-Diamond es una enfermedad que se identifica desde la infancia y que es poco común, el internista debe siempre tenerla en
mente en aquellos pacientes con neutropenias fluctuantes e infecciones recurrentes.
Causas de muerte y pronóstico La morbilidad y mortalidad están determinadas en la
mayoría de los casos por los cuadros infecciosos y en la edad adulta por las citopenias,
se calcula que la esperanza de vida en estos pacientes no es mayor al 35%.
4.- Citopenias de un solo linaje
Anemia de Blackfan Diamond (ABD)
Otras denominaciones: anemia hipoplásica eritroide congénita, aplasia pura de serie
eritroide. Se trata de un síndrome de fallo medular hereditario y fenotipicamente
heterogéneo, caracterizado por anemia hipoproliferativa (disminución o ausencia de
Figura 2. Anemia de Blackfan-Diamond22
Medula ósea revelando falta de precursores eritroides (A: tinción de Wright × 400)
A
Fuente: Liu JM, Lipton JM, Mani S. Sixth International Congress on Shwachman-Diamond syndrome:
from patients to genes and back. Ann N Y Acad
Sci. Dec 2011; 1242:26-39.
Sociedad Venezolana de Hematología
43
precursores eritroides), malformaciones físicas variables y predisposición a enfermedades malignas. El sello distintivo de la ABD clásica es la anemia macrocítica-normocrómica con reticulocitopenia y ausencia o insuficiencia de precursores eritroides en
una médula ósea normocelular.23 (Figura 2A).
Genética
Se describen formas familiares y esporádicas, la más frecuente es la forma autosómica
dominante, que se presenta en ambos sexos. Se ha constatado en casos familiares y esporádicos, la afectación del gen que codifica la proteína ribosomal RPS 19, localizado
en el cromosoma 19, en el 25% de los casos24,25. Se han descrito, 10 genes que codifican RPS: 6 genes en la subunidad pequeña (RPS24, localizado en el Cr 10q22-q23
en el 2% de los casos, RPS17 localizado en el cromosoma 15q25 en 1% de los casos,
RPS19, RPS10, RPS26 y RPS7) y 4 genes en la subunidad grande (RPL35A, el RPL5
y RPL11 localizados en el cromosoma 1 (en 6,6% y 4,8% de los casos) entre otros
hallazgos24,25 y el RPL26.23,25 En la actualidad la ABD es considerada como un defecto
en el funcionamiento ribosomal (ribosomopatía). El RPS 19 está involucrado en la
síntesis de proteínas y su afectación origina “in vitro” una alteración de la diferenciación y proliferación eritroide. Recientemente se ha descrito que la activación de p53
y el aumento de la expresión de genes regulados por p53, genera una disminución de
la proliferación eritroide y apoptosis. No está claro aún como el déficit de la función
ribosomal aumenta la actividad de p53.24,26
Epidemiología
Es una enfermedad rara, con una incidencia de 7 por millón de nacidos vivos, sin
predilección étnica, ni de género. El 90% de los pacientes se diagnostican dentro del
primer año de vida. La edad media al diagnóstico es de 12 semanas.23
Manifestaciones clínicas
No hematológicas: El 50% presenta retardo de crecimiento y anormalidades físicas.
Las más comunes son: defectos de la línea media craneofacial (paladar hendido),
hipertelorismo, malformaciones renales, cardíacas de diversa gravedad, alteraciones
en falanges y talla corta. Se describen algunos casos de deficiencia mental. Hematológicas: Anemia macrocítica, reticulocitopenia, disminución o ausencia de precursores
eritroides son los criterios mayores de diagnóstico. La mayoría de los pacientes tienen
persistencia de Hb fetal, presencia aumentada de antígeno “i” y elevados niveles de
adenosina deaminasa (ADA) en los hematíes. Las plaquetas usualmente son normales
en número y función, raramente se encuentran aumentadas y los leucocitos suelen
descender con la edad de los pacientes. Al examen de médula ósea se observa disminución o falta de precursores eritroides, conservándose el resto de las series hematopoyéticas. Hay predisposición a malignidades, siendo las más frecuentes, la LMA y
SMD con una frecuencia de 1,9 a 6,6%, seguidas de osteosarcoma. También se ha
comunicado la aparición de carcinoma hepatocelular, carcinoma gástrico, linfomas
Hodgkin y no Hodgkin.26,27,28
44
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Diagnóstico diferencial
ABD con otros fallos medulares congénitos
• Anemia de Fanconi
• Síndrome de Shwachman-Diamond
• Síndrome de Pearson
• Disqueratosis congénita
• S. Hoyeraal-Hreidarsson (variante de Diskeratosis congénita sintomática desde edad temprana).
ABD con anemias arregenerativas
• Eritroblastopenia transitoria de la infancia
• Infecciones virales (incluye HIV)
• Exposición a tóxicos y/o drogas
• Insuficiencia renal severa
• Anemia post-trasplante ABO incompatible
• Síndromes Mielodisplásicos
Tratamiento8,27,28,29,30
Corticoides: El 60% a 80% de los pacientes responde a los corticoides. La dosis
convencional de prednisona es 2 mg/kg/día. La respuesta se monitorea de acuerdo
al aumento de reticulocitos, que suele ocurrir a los 10-15 días, descendiendo la dosis
lentamente, hasta donde permita la independencia transfusional. La dosis de mantenimiento es muy variable; en ocasiones se logra mantener al paciente con bajas dosis
de esteroides, que se administran en días alternos. No se deben administrar corticoides en etapas críticas del crecimiento: primer año de vida y prepuberal. En estos
períodos se recomienda realizar transfusiones periódicas con el objeto de lograr la
mejor talla posible. La resistencia a corticoides puede aparecer en forma imprevista en
cualquier momento de la evolución, la misma debe ser reevaluada siempre que se vayan a emprender tratamientos cruciales, especialmente un trasplante de médula ósea.
Alrededor del 20% de los pacientes, se tornan independientes de todo tratamiento en
la adolescencia, lo cual no puede considerarse cura, ya que la eritropoyesis continúa
mostrando alteraciones, como macrocitosis y aumento de ADA.
Transfusión de glóbulos rojos: los pacientes refractarios a corticoides se manejan
con régimen transfusional, que permita un correcto crecimiento y desarrollo pondo
estatural, tratando de mantener la concentración de hemoglobina entre 8 y 10 g/
dL, lo que lleva aparejado una progresiva sobrecarga de hierro. Dado que no existe
eritropoyesis inefectiva en ABD, la indicación de transfusión depende del ritmo de
crecimiento y de la capacidad de desempeño del paciente y no de lograr un determinado valor umbral de hemoglobina para suprimir la eritropoyesis a diferencia de las
hemoglobinopatías.
Quelación de hierro: La hemocromatosis secundaria a transfusiones, después de
la mortalidad asociada al trasplante de stem cells hemopoyéticas, constituye la 2ª causa de fallecimiento de los pacientes con ABD. El tratamiento quelante es indicado al
igual que en otras patologías como talasemias, aplasias, etc.
Sociedad Venezolana de Hematología
45
Trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas. Este tratamiento, en caso de ser exitoso, restaura la hematopoyesis normal. Existe consenso
en realizar el procedimiento en aquellos pacientes dependientes de transfusiones con
hermano histoidéntico. En estos casos el trasplante es exitoso en 90% de los casos en
pacientes entre 3 y 9 años y en el 70% en los mayores de 9 años. Los hermanos deben
ser estudiados para descartar formas leves y fenotipos silentes de DBA: macrocitosis,
ADA elevado, mutación del gen RPS19 sin anemia. El trasplante con donante no
relacionado tiene indicación en complicaciones hematológicas severas como aplasia
medular, mielodisplasia o leucemia.
Complicaciones
El curso clínico de la ABD, varía en cada paciente y en general es impredecible, está
condicionado al uso crónico de corticoides, la sobrecarga de hierro por las múltiples transfusiones de hematíes y a los efectos del trasplante de células progenitoras
hemopoyéticas. La sobrevida se ha prolongado, por lo que se observan en la adultez
complicaciones como aplasia medular, mielodisplasias, leucemias, linfomas y tumores
sólidos, especialmente osteosarcomas. Otros cánceres como el carcinoma gástrico,
de colón, hepatocelular y de mama, se presentan a edades más tempranas que en la
población general y su pronóstico es peor. La quimioterapia antineoplásica produce,
en estos enfermos, una toxicidad hematológica y sistémica superior a la habitual.
La infertilidad se ha reducido en las mujeres con ABD, pero presentan con mayor
frecuencia, pre-eclampsia, muerte fetal, partos prematuros y malformaciones en un
66% de los casos.
Tabla 2. Criterios diagnósticos de ABD27
Criterios mayores
•
•
•
•
•
Edad < 1 año
Anemia macrocítica
Reticulocitos y eritroblastos disminuidos
Historia familiar con diagnóstico de ABD
Detección de mutaciones específicas
Criterios menores
•
•
•
•
ADA eritrocitaria elevada
Hemoglobina fetal elevada
Anormalidades congénitas de ABD
Sin evidencia de otros fallos congénitos
Fuente: Vlachos A, Ball S, Dahl N, Alter BP, Sheth S, Ramenghi U, et al. Diagnosing and treating Diamond Blackfan anaemia:
results of an international clinical consensus conference. British Journal of Haematology Review. 2008.
46
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Recomendaciones terapéuticas8,27,28,29,30
A.- Transfusiones de Glóbulos Rojos ± Quelación de hierro.
Indicaciones
a. Períodos de rápido crecimiento (menores de un año o en la pubertad)
b. Resistencia a corticoides
c. Toxicidad por corticoides
d.Embarazo
f. Perioperatorio de cirugías programadas
Recomendaciones
I. Transfundir glóbulos rojos leucodepletados de donantes no relacionados para
disminuir la sensibilización a aloantígenos.
II. Monitorear en forma regular la aparición y evolución de la sobrecarga de hierro.
III. Terapia quelante de hierro si es necesaria.
B.- Corticoterapia.
Recomendaciones
a. Pacientes sensibles a corticoides
b. Reducir a la menor dosis posible en días alternos tras obtener respuesta a dosis
estándar de 2 mg/kg/d de prednisona x 2 semanas
c. Administrar dosis más elevadas en situaciones de stress (por ejemplo: pericirugía
de emergencia o infecciones severas)
d. Monitorear en forma regular aumento de talla y efectos adversos severos: osteoporosis, cataratas, glaucoma, diabetes e hipertensión arterial.
C.- Trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas.
Indicaciones
a. Resistencia a corticoides (con donante histoidéntico emparentado). Descartar
compromiso genético de ABD del donante (macrocitosis, ADA elevada, test del
defecto genético del paciente)
b. Evolución a aplasia medular o a mielopatía clonal (con donante histoidéntico,
emparentado o no).
5.- Neutropenia Congénita Severa (NCS).
Sindrome de Kostmann.
Fue descrita en 1956 como una enfermedad autosómica recesiva, caracterizada por
neutropenia severa e infecciones bacterianas graves en edades tempranas.31 Kostmann
estudió 14 niños de una familia consanguínea de la provincia de Norrbotten, Suecia
e informó que la neutropenia estaba acompañada por “una insuficiencia primaria de
la médula ósea y que la enfermedad se determina por una diferencia de gen recesi-
Sociedad Venezolana de Hematología
47
vo simple”. Cincuenta años más tarde, las mutaciones homocigóticas en el gen que
codifica la proteína mitocondrial HCLS1 asociada X1 (HAX1 ) y el gen G6PC3 se
encontraron en los descendientes afectados de la familia original de Kostmann.32 Los
neutrófilos experimentan apoptosis, luego de actuar ante una bacteria y posteriormente eliminados por macrófagos.33
La neutropenia se define como una reducción en el número absoluto de neutrófilos inferior a 1,5 × 109/L en niños mayores de 1 año y menor de 2,0 x 109/L en niños
de edades comprendidas entre 2 y 12 meses.34,35
La NCS, como su nombre lo indica, se caracteriza por una severa neutropenia
periférica (<0,5 x 109/L) durante al menos 3 meses, ya sea intermitente o permanente.
Han sido identificadas varias causas genéticas de la neutropenia congénita grave, pero
un rasgo común entre las variantes, es la excesiva apoptosis de los neutrófilos, la disminución en su producción y una vida media corta, resultando en un menor número
de células en la periferia.36
La proteína desdoblada activada (UPR: Unfolded Protein Response) se ha propuesto como una posible explicación para el aumento de la apoptosis que se observa
en la NCS. El aumento del estrés del retículo endoplásmico conlleva a una acumulación de proteínas desdobladas en el lumen, lo cual conduce a la producción de
la UPR. La UPR trabaja para proteger a la célula contra el daño causado por estas
proteínas plegadas incorrectamente. Su función es mantener la homeostasis de la célula mediante la detención de la traducción de proteínas y la promoción de vías de
señalización que conducen a una mayor producción de las presentadoras moleculares,
para ayudar con el plegamiento de proteínas. Si esto no sucede, la UPR inicia la
apoptosis.37
Epidemiología
Los datos epidemiológicos son limitados, se piensa que puede haber subregistros.
De acuerdo con los datos del Registro Internacional de Neutropenia, desde 2003 se
han reportado 731 casos, con una prevalencia de aproximadamente 1 caso por cada
millón de personas, en zonas con una población total de 700 millones de personas
en países como Estados Unidos, Canadá, Australia y Europa (excepto Francia).38 La
tasa de mortalidad es del 70% en el primer año de vida, en ausencia de atención
médica y administración del factor estimulante de colonias de granulocitos (FSC-G)
el trasplante de médula ósea o de células madre de sangre periférica.39 Los pacientes
con neutropenia congénita grave tienen un mayor riesgo de infecciones bacterianas y
fúngicas, que involucran la piel, mucosas, nariz, garganta y pulmones. Las infecciones
bacterianas incluyen Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis, estreptococos, enterococos, neumococos, Pseudomona aeruginosa bacilos gram negativos e
infecciones por hongos como Candida o Aspergillus.40 Aproximadamente 1 de cada
5 pacientes desarrollan cánceres secundarios. La incidencia de LMA o SMD después
de 10 años de tratamiento con FSC-G es del 21%. Las mutaciones adquiridas en CSF3R, receptor de FSC-G son un marcador altamente predictivo de la progresión de
la neutropenia congénita grave a leucemia.41 De los pacientes con mutaciones severas,
48
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
el 20-30% han adquirido el gen CSF3R y una fuerte predisposición para el SMD
y LMA. En cuanto a su estirpe, probablemente existen diferencias importantes en la
prevalencia de los distintos países. Sin embargo, ciertas mutaciones están vinculadas
a su origen geográfico, como HAX1 en el Kurdistán y Suecia y G6PC3 en Arameos.
42
El tratamiento con FSC-G puede salvar vidas en este contexto clínico debido a los
riesgos innatos de infección en un recién nacido prematuro.43
Genética
Se hereda en forma autosómica dominante, recesiva, ligada al cromosoma X La causa
más frecuente son las mutaciones heterocigotas del gen de la elastasa de neutrófilos
(ELA2) y están presentes en los pacientes con formas esporádicas y familiares.44,45
El exceso de apoptosis de los neutrófilos es el mecanismo central en la patogénesis.
Varias de las mutaciones asociadas a este aumento incluyen además de las destinadas
a ELA2; WASP, HAX1 y potencialmente, GFI1. Esto sugiere que los errores en la
respuesta de la proteína desplegada / desdoblada (UPR) pueden ser desencadenantes
de la muerte prematura de los neutrófilos. Cuando se produce la transformación leucémica o mielodisplásica, la citogenética de la médula ósea presenta monosomía 7 en
el 50% de los casos.46
Clínica47
Los signos y síntomas de la enfermedad de Kostmann incluyen:
• Úlceras orales, gingivitis, que puede conducir a pérdida temprana de los dientes
permanentes
• Faringitis, sinusitis , otitis media
• Linfadenopatía, linfadenitis
• Bronquitis, neumonía
• Celulitis, absceso cutáneo, forúnculos, onfalitis
• Absceso pulmonar, absceso hepático
• Peritonitis, enteritis con diarrea crónica y vómitos.
• Bacteriemia y/o septicemia, más comúnmente causada por estreptococos o estafilococos, Pseudomonas, hongos y en casos raros, Clostridium.
• Infección del tracto urinario
• Fracturas o dolor en los huesos
• Esplenomegalia
• Síntomas neurológicos, incluyendo epilepsia y déficit neuropsicológico.
Diagnóstico diferencial
• Agammaglobulinemia
• Neutropenia autoinmune y crónica benigna
• Síndrome de Barth
• Neutropenia cíclica
• Neutropenia étnica
• Síndrome de Pearson
Sociedad Venezolana de Hematología
•
•
49
Inmunodeficiencia Combinada Severa
Síndrome de Shwachman-Diamond
Diagnóstico
Debido a la mutación WASp sólo se ve en los niños. Se diagnostica poco después del
nacimiento con infecciones bacterianas recurrentes en los primeros meses de vida.
Aunque la neutropenia es frecuente en los prematuros enfermos y la NCS es relativamente rara, debe considerarse, si no se encuentran otras etiologías. El aspirado de
MO es necesario para descartar condiciones malignas, evaluar la maduración mieloide, determinar la celularidad, y dilucidar la etiología. Los pacientes suelen presentar
infecciones recurrentes, potencialmente mortales en la primera infancia y mostrar detención de la maduración en las primeras etapas de desarrollo de los neutrófilos en la
MO. (Figura 3) La biopsia de MO puede ser útil en el diagnóstico.48 Las mutaciones
del receptor de granulocitos se producen dentro de una parte intracelular del receptor
y pueden ser identificados a partir de muestras de sangre periférica o médula ósea.49
Figura 3. Neutropenia congénita severa.
MO.Aumento de promielocitos y marcada ausencia
de granulocitos maduros (tinción de Wright)
Fuente: Liu JM, Lipton JM, Mani S. Sixth International Congress on Shwachman-Diamond syndrome:
from patients to genes and back. Ann N Y Acad Sci.
Dec 2011; 1242:26-39.
Tratamiento
La profilaxis antimicrobiana puede ser útil en la prevención de infecciones recurrentes. Se ha utilizado el sulfametoxazol / trimetoprim oral a una dosis de 50 mg/kg. Esto
evita parcialmente la gingivoestomatitis.50 También se puede añadir metronidazol,
que cubre la flora saprofita oral, especialmente anaerobios,51 FSC-G y factor estimulante de colonias de macrófagos (FSC-GM) se utilizan para corregir la neutropenia.
El FSC-G se ha utilizado desde la década de 1980 y ha mostrado una tasa de respuesta
superior al 90%, es más eficaz y tolerable que FSC-GM. Existen 2 formas de FSC-G
disponibles: filgrastim (Neupogen® en viales 480 o 330 mg) y lenograstim (Granocyte® en viales 340 o 130 mg) y Lenograstim que es la forma glicosilada de FSC-G.52
Filgrastim / lenograstim (FSC-G)
Hay una fase de inducción con FSC-G para evaluar la respuesta de los individuos,
con un aumento en el VAN (> 1500 /ml) y la mejoría clínica después de 10-15 días.
50
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
La dosis diaria inicial es de 5 µg/kg por vía subcutánea. Si no hay respuesta después
de 15 días, la dosis diaria se incrementa en 5 µg/kg. Si la respuesta es rápida o excesiva
(VAN> 5000 /ml), la dosis se reduce a la mitad. Una vez que se determina la dosis diaria mínima, la fase de mantenimiento puede comenzar, con seguimiento de recuentos
de neutrófilos cada 3-6 meses. Casi dos tercios de los pacientes responden a una dosis
diaria de 2-10 µg/kg, mientras que el 20% responden a 10-20 µg/kg. Un pequeño
porcentaje de los pacientes requieren dosis más altas, de hasta 100 µg/kg. Alrededor
del 10% de los pacientes no responden a la terapia con FSC-G.53 La trombocitopenia es el efecto adverso hematológico más común y generalmente es moderada y se
resuelve cuando se reduce la dosis de FSC-G. La osteoporosis se observa hasta en un
25% de los pacientes que reciben tratamiento con FSC-G; 2 casos de fracturas patológicas han sido reportados. Se asocia con osteopenia, aunque puede estar presente
antes de que comience el tratamiento.54 El TPH puede ser curativo y es la única opción cuando los pacientes siguen teniendo infecciones severas a pesar del tratamiento
con FSC-G. El TPH está indicado cuando hay resistencia a FSC-G (>50µg/kg/día)
y mielodisplasia/transformación leucémica.55 Los pacientes dependientes crónicos de
altas dosis de FSC-G (por lo menos 20µg/kg al menos 3 meses al año) deben ser considerados para el injerto de médula ósea ya que existe un alto riesgo de transformación
leucémica. La supervivencia con TPH es más del 70%, incluso ante la transformación
maligna en la mayoría de los casos.56
6.- Trombocitopenia con Ausencia de Radio (TAR)
La TAR es un síndrome de herencia variable, que consta de trombocitopenia en asociación de ausencia bilateral de radios con pulgares presentes y otras anormalidades
congénitas adicionales. La combinación de trombocitopenia y radios ausentes, fue
descrito por primera vez en 1929,57 Sin embargo, fue delineada como un síndrome, con una descripción de las manifestaciones cardinales por Hall y cols en 1969.58
Desde entonces, numerosos informes han sido publicados y esto ha dado lugar a
una mejor apreciación de las diversas anomalías asociadas con el síndrome de TAR3.
Anteriormente se pensaba que su patrón de herencia era autosómico recesivo.59,60 Se
ha informado recientemente que todos los individuos investigados tienen una microdeleción específica del cromosoma 1q21.1.61 La media de las plaquetas al diagnóstico
es de 21x 109/L y las plaquetas son de tamaño y morfología normal.62 La trombocitopenia al nacimiento puede ser de severidad variable, con recuentos de plaquetas que van desde 10 a 100 x 109/L. El aspirado de MO normalmente demuestra
una reducción en el tamaño y número de megacariocitos. Los niveles plasmáticos de
trombopoyetina (TPO) por lo general son elevados.63,64 Estudios de pacientes con
TAR revelan que los megacariocitos maduros se bloquean y la señalización es anormal
en respuesta a una TPO elevada.65,66 Sin embargo, no hay mutaciones en el receptor
c-Mpl o su quinasa asociada a Jak2.67,68 Cualquier mecanismo propuesto para explicar
la deteriorada megacariopoyesis en TAR debe tener en cuenta la observación de que
Sociedad Venezolana de Hematología
51
los recuentos de plaquetas normalmente se recuperan espontáneamente a niveles casi
normales después del primer año de vida.69 Este patrón ha llevado a algunos a postular que el defecto TAR subyacente es relativamente específico para megacariocitos
fetales. Aunque las diferencias entre la megacariopoyesis fetal y de adultos siguen
siendo poco conocidos, está claro que los megacariocitos fetales y adultos responden
de manera diferente a la estimulación de citoquinas y tienen diferentes potenciales de
proliferación y maduración.70 La insuficiencia de la médula generalmente no se ve en
el síndrome TAR, sin embargo, en los pacientes con dicho síndrome se ha notificado tendencia a desarrollar tanto LMA y LLA.71,72 Debido a que la trombocitopenia
tiende a remitir, el tratamiento de TAR es en gran parte apoyo con transfusiones de
plaquetas en el primer año de vida cuando sea necesario para el control de síntomas
de sangrado y facilitar procedimientos ortopédicos u otros.59 La aplasia radial bilateral
es la característica que define el esqueleto en TAR, con frecuencia se observan anomalías esqueléticas adicionales, incluyendo malformaciones mayores de las extremidades
superiores, focomelia y en extremidades inferiores malformaciones en hasta el 50%
de los pacientes. Anomalías no esqueléticas también son comunes, incluyendo gastroenteritis e intolerancia a la de leche de vaca en un 47%, malformaciones renales en
el 23%, defectos cardíacos en un 15%, dismorfia facial en un 53%, baja estatura en
95%, macrocefalia en 76% y hemangioma capilar en 24% de los pacientes.72
7.- Síndrome de Barth (SBTH)
Descrito en 1983, por el Dr. Peter Barth es considerada como una enfermedad genética rara ligada al cromosoma X, caracterizada por cardiomiopatía (CM), miopatía
esquelética, retraso en el crecimiento, neutropenia y aumento de la excreción urinaria
del ácido 3- metilglutacónico (3-MGCA).
Sinónimos.
Aciduria 3-metilglutacónico tipo 2, Miopatía cardio-esquelética y neutropenia ligada
al cromosoma X, Miopatía cardio-esquelética y neutropenia y mitocondrias anormales, Fibroelastosis Endocardica tipo 2 (EFE2).72
Es causado por mutaciones en el gen TAZ, también llamado G4.5 que se encuentra en Xq28, el brazo más largo del cromosoma X, que codifica la aciltransferasa Taz1p implicada en el metabolismo de la cardiolipina. La función defectuosa de
Taz1p, da lugar a una remodelación anormal de la cardiolipina lo cual compromete
finalmente la estructura mitocondrial.73,74
Su prevalencia e incidencia se estima en 1/300.000-400.000 nacidos vivos (Categoría Orphanet <1-9/1, 000,000) y está asociado frecuentemente con aborto involuntario
y muerte fetal. El síndrome de Barth se ha localizado exclusivamente en hombres, es
transmitido de madre a hijo a través del cromosoma X ,relacionado con las mutaciones
en el gen tafazzin (TAZ); el ElTAZ codifica una aciltransferasa del metabolismo lipídico
que cataliza la remodelación de cardiolipina en las membranas mitocondriales.75,76
52
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Características clínicas.
Era considerada como una enfermedad cardíaca, pero en la actualidad, como un trastorno multisistémico. Su presentación clínica es variable. Puede iniciarse in útero,
causando fallo cardíaco, hidropesía fetal y aborto espontáneo o muerte fetal durante
el segundo o tercer trimestre del embarazo. La mayoría de los niños desarrollarán
cardiomiopatía dilatada (CMD) durante la primera década, generalmente durante
el primer año de vida, que puede estar acompañada por fibroelastosis endocárdica
(FE) y/o ausencia de compactación ventricular izquierda (ACPVI), miocardiopatía
no compactada (VINC), arritmia ventricular y muerte súbita. A menudo existe un
retraso significativo en diagnosticar el SBTH en pacientes con miocardiopatia (MC).
Un estudio australiano sugiere que el 4,8% de niños con diagnóstico de MC en 19871996 tenían SBTH y 7.2% de ellos con formas de cardiomiopatía no hipertrófica.77
Datos de miocardiopatía pediátrica (EE.UU.) sugieren que el 3-5% de todos los niños con MC tendrán SBTH. También se observa déficit motor con retraso, escaso desarrollo de la musculatura locomotora y visceral, retraso del crecimiento, intolerancia
al ejercicio, miopatía proximal, letargo y fatiga, neutropenia (ausente a grave; persistente, 90% de los casos, intermitente o cíclica) el nadir en el recuento de neutrófilos
se asocia con infección bacteriana recurrente que va desde infecciones prolongadas del
tracto respiratorio superior, úlceras bucales, encías inflamadas y dermatitis perianal,
sepsis y fallo multiorgánico con monocitosis compensatoria, (Figura 1) Hipoglicemia,
acidosis láctica, retraso del crecimiento y desarrollo puberal, problemas de alimentación, diarrea episódica, facies característica.78,79
Figura 4. Síndrome de Barth8
Aspirado Médula ósea de un
paciente con SBTH mostrando
detención típica mieloide, exceso de monocitos y ausencia
de neutrófilos maduros.
Brodsky A, Drelichman G, Fernández N, Milovic V, Ramos A,
et al. Síndromes de Fallo Medular. Sociedad Argentina de
Hematología.
Los niños con SBTH muestran notables similitudes características, en la cara sobre
todo desde la infancia a la adolescencia temprana. En la primera infancia, la cara es
redonda con mejillas llenas y una apariencia general “angelical” mientras que después
de la primera década y especialmente después de la pubertad, la cabeza y la cara se
vuelven estrechas con orejas más prominentes y en algunos hay distribución relativa
de grasa en el tronco (Figura 5).80
Sociedad Venezolana de Hematología
53
Figura 5. Aspecto facial de niños con SBTH con rasgos faciales consistentes en frente
ancha alta, cara redonda con mejillas llenas, orejas prominentes y ojos hundidos80
Fuente: Hastings R, Steward C, Tsai-Goodman B, Newbury-Ecob R: Dysmorphology of Barth syndrome. Clin Dysmorphol 2009, 18:185–187
Diagnóstico
El diagnóstico está basado en un cribado metabólico de la orina, mostrando excreciones elevadas de ácidos orgánicos, por lo general ácido 3-metilglutacónico (3-MGC)
y por la secuenciación del gen TAZ. Sin embargo, la excreción de 3-MGC puede ser
normal incluso en casos graves. Por lo que la prueba diagnóstica de elección es el análisis de la relación de monolisocardiolipina / cardiolipina en sangre, tejidos, fibroblastos o muestras de sangre del cribado neonatal. El análisis de la cardiolipina permite el
diagnóstico definitivo en un costo mucho más bajo que las pruebas genéticas y podría
ser ahora considerado un componente rutinario de las pruebas de los varones con
MCD idiopática, especialmente los que se presentan en el período neonatal o primera
infancia. La secuenciación de TAZ también permite la detección de portadores de
sexo femenino y la selección prenatal. El diagnóstico prenatal es posible en familias
en las que se conoce la mutación.81,82,83
54
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Tabla 3. Pruebas Diagnosticas SBTH84
Prueba
Descripción
Determinación en orina del acido 3
metilglutacónico (3-MGC) tipo 2.
Hallazgo de un aumento 5 - 20 veces mayor de
3-MGC, por excreción urinaria No es específico. La
confirmación del diagnóstico es requerido por la
determinación del gen TAZ / prueba de cardiolipina.
Monolisocardiolipina / Cardiolipina
(MLCL: L4-CL)
Esta prueba ofrece la mejor combinación de velocidad,
costo y precisión diagnóstica, con un 100% de
sensibilidad y especificidad. Las pruebas se pueden
realizar en muestras de sangre o tejido almacenado o
manchas de sangre seca.
Secuenciación del Gen TAZ
Dirigido a pacientes con determinación anormal de
cardiolipina. Pruebas de cardiolipina no disponibles
Investigación familiar.
Fuente: Clarke et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2013, 8:23 Page 4 of 17
http://www.ojrd.com/content/8/1/23
Tratamiento
Son esenciales equipos multidisciplinarios clínicos, permitiendo que muchas más personas con SBTH puedan vivir hasta la edad adulta. En la terapia médica de CM, se
usa el tratamiento estándar para insuficiencia cardíaca, que incluye inhibidores de la
enzima convertidora de la angiotensina, bloqueadores beta, digoxina y diuréticos,
aunque no existen estudios publicados que analicen su eficacia 14% de los pacientes
han requerido trasplante cardiaco.85
Los antibióticos profilácticos se utilizan con frecuencia para reducir el riesgo de infecciones graves, especialmente en los niños que cursan con neutropenia intermitente.
Aquellos con neutropenia sintomática suelen ser tratados con una combinación de
FSC-G y antibióticos. Ningún suplemento de medicamentos o alimentos, como el
acido pantotenico ha demostrado ser beneficioso. Se ha reportado individualmente
que han empeorado después de la introducción de la L-carnitina.86 Las dificultades en
la alimentación pueden necesitar sonda nasogástrica o gastrostomía.
Pronóstico
Históricamente, la mayoría de los niños con SBTH murieron durante la vida fetal o
en la primera infancia por insuficiencia cardiaca o infección generalizada. Un artículo
publicado en 2005 mostró que el 70% de los pacientes diagnosticados retrospectivamente habían muerto antes del diagnóstico Esto contrastaba con los pacientes
identificados prospectivamente para quien la mortalidad había caído a sólo el 10%87
lo que enfatiza la importancia del diagnostico temprano. Los pacientes ya están sobreviviendo a 40 años y se espera que vivan por encima de esa edad.
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55
8.- Síndrome de Pearson (SP)
Descrito en 1979; es una enfermedad mitocondrial multisistémica rara, resultante
de un defecto en la fosforilación oxidativa debido a deleción o duplicación del ADN
mitocondrial (ADNmt).88 Aunque se ha descrito la transmisión materna, suele ser
esporádico. Se presenta en los primeros meses de la vida, pero se han descrito algunos casos en el periodo neonatal. En la población adulta tiene una prevalencia de
1,6/100.000 habitantes. Esta caracterizado por anemia sideroblástica refractaria con
vacuolización de los precursores medulares (Figura 6), asociada a neutropenia, trombocitopenia en grado variable y disfunción pancreática exocrina.89 La distribución al
azar del ADN mitocondrial durante la división celular provoca la presencia de unas
células normales y otras con mutaciones. Esta coexistencia, llamada heteroplasmia,
explica la gran variabilidad de expresión clínica observada tanto entre pacientes como
entre los diferentes órganos de un mismo sujeto afectado, tales como: manifestaciones
neurológicas, endocrinológicas, renales, hepáticas, gastrointestinales y cardiológicas.
Se ha observado que los pacientes con SP que sobreviven evolucionan a un Síndrome
de Kearns-Sayre (SKS).90
Figura 6. Síndrome de Pearson89
Morfología de la Medula ósea. Vacuolización de precursores hematopoyéticos sideroblastos en anillo
Fuente: Guirado Giménez F1, Montoya Villarroya J, Oliván del Cacho MJ, Playán Ariso A, Alcaine Villarroya MJ, Rábano Rodríguez
A, et al: Paciente con síndrome de Pearson y de Kearns-Sayre y la deleción común de 4,9 Kb del ADN mitocondrial en sangre,
An Esp Pediatr. 1998 Nov;49(5):510-2.
Diagnóstico
La presentación clínica es variable, por lo que es necesario un adecuado seguimiento
de la evolución del paciente y un detallado estudio bioquímico molecular para establecer el diagnóstico. Puede efectuarse un análisis preventivo para determinar las alteraciones genéticas más frecuentes en el ADNmt. Si estas pruebas resultasen negativas,
debe procederse, en la mayoría de los casos, a realizar una biopsia muscular, a fin de
realizar otros estudios bioquímicos.91
56
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Tratamiento
Sintomático, incluyendo los episodios infecciosos y los problemas metabólicos, transfusión en caso de anemia grave, en ocasiones asociada con terapia con eritropoyetina,
extractos pancreáticos y manejo de los trastornos endocrinos. Puede producirse la
muerte antes de alcanzar los tres años de edad, debido a los riesgos de sepsis, crisis
metabólicas con acidosis láctica o al fallo hepatocelular. Los afectados que sobreviven
a la infancia temprana continúan una evolución fenotípica: los signos hematológicos
se solventan de forma espontánea, mientras que los signos neurológicos y miopáticos aparecen o empeoran. Algunos casos derivan, hacia el síndrome de Kearns Sayre
(SKS) con oftalmoplejía, ataxia, retinitis pigmentaria, defectos de conducción cardiaca y miopatía.92
9.- Anemia Diseritropoyetica Congénita (ADEC)
tipo I y II
Las anemias diseritropoyéticas congénitas (ADEC) son desórdenes hereditarios raros
de la eritropoyesis, los cuales se acompañan de hemólisis; por defecto cualitativo de
los glóbulos rojos y se caracterizan por eritropoyesis ineficaz y alteraciones morfológicas de los precursores eritroides.93,94
Epidemiología y fisiopatología
Se han descrito tres tipos: ADEC I, II y III (tabla 1). La ADEC tipo II, que es la
más frecuente, se conoce también como eritroblastosis multinuclear hereditaria con
prueba sérica acidófila positiva (HEMPAS). Las ADEC I y II se producen en < 1 por
cada 100.000 nacimientos cada año; la ADEC III es aún más rara.95 La sobrecarga de
hierro se asocia a los tipos I y II, pero no al tipo III.
Tabla 4. Tipos de anemia diseritropoyética congénita (ADC)95
Tipo
Localización cromosómica
Rasgo
Incidencia mundial
ADC I
Cromosoma 15
Recesiva
Se produce en < 1
por cada 100.000
nacimientos cada año
ADC II
Cromosoma 20
Recesiva
Se produce en < 1
por cada 100.000
nacimientos cada año
ADC III
Cromosoma 15
Dominante
Más rara que la ADC I
y la ADC II
Fuente: Delaunay J. Orphanet Encyclopedia. 2003. Available from: http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-CDA.pdf.
Accessed May 2011
Sociedad Venezolana de Hematología
57
Clínica
Los síntomas y signos, incluyen anemia de intensidad variable, ictericia intermitente,
hepatoesplenomegalia y sobrecarga progresiva de hierro, mas manifiesta en los tipos I
y II. La anemia o la ictericia se identifican habitualmente en los niños o en los adultos
jóvenes. La esplenomegalia y la sobrecarga de hierro se producen como consecuencia
de la eritropoyesis ineficaz. En los pacientes con ADC I y II se observa con frecuencia
colelitiasis y también pueden presentar malformaciones congénitas, que en la tipo I
generalmente se asocia a dismorfias que afectan de manera particular los dedos.93,94
Los pacientes con ADC I y II tienen riesgo de sobrecarga de hierro debido tanto a la
eritropoyesis ineficaz como al tratamiento con transfusiones sanguineas.96 Por este
motivo, se recomienda vigilar periódicamente los niveles de hierro e iniciar su tratamiento, por flebotomía o quelación, cuando sean elevados.
Diagnóstico
Para el diagnóstico, se requieren los criterios siguientes: 1) evidencia de anemia o
ictericia hereditaria o congénita, 2) evidencia de eritropoyesis ineficaz 3) morfología
típica de los eritroblastos en la médula ósea 4) exclusión de otras anemias hereditarias (talasemias, anemia sideroblástica) o adquiridas (anemia megaloblástica, SMD).
El diagnóstico general, se realiza, con el estudio hematológico de sangre periférica,
examen de la médula ósea y niveles séricos de bilirrubina. El diagnóstico específico
se lleva a cabo mediante métodos adicionales, como electroforesis de proteínas de
membrana o genotipificación. La ADEC tipo II, es la más frecuente, se caracteriza
por eritroblastos binucleados y restos de retículo endoplásmico. El diagnóstico debe
sospecharse con la prueba de Ham positiva (hemólisis en medio ácido); los valores
de hemoglobina son por lo general aceptables, pero pueden disminuir en el curso de
infecciones; los reticulocitos pueden estar normales, o disminuidos y la morfología
eritrocitaria muestra anisopoiquilocitosis con punteado basófilo; la concentración de
bilirrubina y la actividad de la deshidrogenasa láctica sérica están elevadas y la haptoglobina disminuida.93,94
Tratamiento
Muchos pacientes requieren tratamiento con transfusiones ocasionales o regulares; solamente se deben indicar transfusiones de glóbulos rojos, cuando la anemia es severa o
exista marcada disminución de la hemoglobina y en consecuencia mejorar la calidad
de vida.96 El uso de derivados del hierro está contraindicado. En algunos casos puede
estar indicada la esplenectomía o la colecistectomía. La ADEC I grave, puede tratarse
con interferón alfa-2A recombinante. El tratamiento crónico con transfusiones tiene
un gran número de efectos adversos potenciales, como infecciones, aloinmunización
y el problema principal es la sobrecarga de hierro. Para la ADEC tipo II, la alternativa terapéutica es la esplenectomía, la mayoría de los pacientes logran incremento
de la hemoglobina y disminuyen la dependencia transfusional. Si la enfermedad es
muy grave, debe considerarse el trasplante de médula osea. Todos los pacientes con
ADEC I y la mayoría de los pacientes con ADEC II desarrollan sobrecarga de hierro
58
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
como consecuencia de la eritropoyesis ineficaz y la mayor destrucción de hematíes
periféricos, pero también debido al tratamiento con transfusiones.93,94 Dentro de las
complicaciones de las anemias diseritropoyéticas, se encuentra la hemocromatosis, la
cual se relaciona con múltiples transfusiones durante periodos prolongados. Por lo
que se recomienda vigilar periódicamente los niveles de hierro e iniciar su tratamiento
por flebotomía o quelación, cuando los niveles de hierro sean elevados, pues la esplenectomía no reduce la posibilidad de sobrecarga de hierro.
10.- Síndromes Hereditarios de Fallo de la Médula Ósea
(SHFM) sin clasificación
En algunos casos, se pueden presentar pacientes con fallo de medula ósea (FMO)
y tener características, tales como anomalías congénitas o antecedentes familiares,
que sugieren un trastorno hereditario, pero no en consonancia con un cuadro bien
definido de características compatibles con síndromes hereditarios de insuficiencia de
medula ósea (SHFM) conocidos, así mismo las presentaciones atípicas de trastornos
conocidos también pueden complicar el diagnóstico. Con los avances en curso de la
tecnología de secuenciación de nueva generación (NGS por sus siglas en ingles) se ha
logrado un impacto sustancial en descubrir la etiología genética de la mayoría de los
SHFM clínicamente diagnosticados y podemos esperar conocer más sobre la fisiopatología de los síndromes de fallo medular a través del estudio de los pacientes y las
familias con estos trastornos y hacer que sea posible descubrir la etiología genética de
muchos pacientes previamente no clasificados.97,98,99 Por ejemplo, estudios realizados
previamente no habían revelado la causa genética de la vinculación entre el FMO
y sordera nerviosa congénita en una familia de tres hermanos y su madre, pero la
secuenciación del exoma (WES por sus siglas en ingles) de los cuatro individuos afectados llevó al descubrimiento de mutaciones germinales en SRP72 en esta familia.100
Sociedad Venezolana de Hematología
59
Tabla 5. Ejemplos de estudios con WES para determinar la etiología genética de
SHFM no clasificados
Clínica
Herencia
Vía biológica
Referencia
Neutropenia y
trombocitopenia
primaria, albinismo
oculo cutáneo,
enfermedad inflamatoria
del intestino
AR:
SLC45A2
AR:
G6PC3
SLC45A2: Factor de
transcripción
implicado en tráfico de
proteínas melanocitos
específica a
melanosomas
Síndrome MonoMac:
pancitopenia, infección
grave con micobacterias
no tuberculosas, PAP*
Síndrome Emberger;
familiar SMD/LMA
AD: GATA2
Factor de transcripción
implicado en el
desarrollo y proliferación
de linajes celulares
hematopoyéticos y
endocrinos.
Hsu et al. (2011)101
Insuficiencia de la
médula ósea, sordera
nerviosa congénita, SMD
AD: SRP72
Factor de transcripción
implicado en
translocación intracelular
de proteínas de retículo
endoplásmico
Kirwan et al. (2012)102
Presentación familiar
anemia aplástica como
no diagnosticada
trombocitopenia
congénita
amegacariocítica
AR: MPL
Codifica receptor de TPO
involucrado en
megacariopoyesis y
mantenimiento HSC
Walne et al. (2012)100
Neutropenia congénita,
insuficiencia de médula
ósea y mielofibrosis
primaria en la infancia,
anormalidades oseas,
nefromegalia
AR: VPS45
Factor de transcripción
implicado en la
regulación del sistema
endosomal
Trombocitopenia, pelo y
piel rubia
AR: SBF2
Desconocida
Culliane et al. (2011)97
Stephensky et
al. (2013)103
Abuzenadah et
al. (2013)8
Fuente: Cullinane AR, Vilboux T, O’Brien K, Curry JA, Maynard DM, Carlson-Donohoe H, et al. Homozygosity mapping and
whole-exome sequencingto detect SLC45A2 and G6PC3 mutations in a single patient with oculocutaneous albinism and neutropenia. J Invest Dermatol. 2011 Oct;131(10):2017- 25. doi: 10.1038/jid.2011.157. Epub 2011 Jun 16. Hsu AP1, Sampaio EP,
Khan J, Calvo KR, Lemieux JE, Patel SY, et al. Mutations in GATA2 are
associated with the autosomal dominant and sporadic monocytopenia and mycobacterial infection (MonoMAC) syndrome.
Blood. Sep; 2011 118(10):2653–5. [PubMed: 21670465]. Kirwan M1, Walne AJ, Plagnol V, Velangi M, Ho A, Hossain U, et al.
Exome sequencing identifies autosomal-dominant SRP72 mutations associated with familial aplasia and myelodysplasia. American Journal of Human Genetics. May; 2012 90(5):888–92. [PubMed: 22541560]. Walne AJ1, Dokal A, Plagnol V, Beswick R,
Kirwan M, de la Fuente J, et al. Exome sequencing identifies MPL as a causative gene in familial aplastic anemia. Haematologica. Apr; 2012 97(4):524–8. [PubMed: 22180433]. Stepensky P1, Saada A, Cowan M, Tabib A, Fischer U, Berkun Y, et al. The
Thr224Asn mutation in the VPS45 gene is associatedwith the congenital neutropenia and primary myelofibrosis of infancy.
Blood. Jun; 2013 121(25)5078–87. [PubMed: 23599270]. Brodsky A, Drelichman G, Fernández N, Milovic V, Ramos A, et al.
Síndromes de Fallo Medular. Sociedad Argentina de Hematología.
*PAP. Proteinosis alveolar pulmonar. SMD, síndrome mielodisplásico; AD, autosómico dominante; AR, autosómico recesivo; HSC,
stem cell hematopoyético ; WES, secuenciación completa del exoma.
60
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Tabla 6. Hallazgos más frecuentes en los síndromes de falla medular heredados104
Hallazgo
AF
DC
Masc : Femen
Edad del Dx.
(rango)
Hallazgos
físicos
Hallazgo
hematológico
Anemia
Aplásica
Prueba de
Laboratorio
Evolución a
leucemia o a
SMD
Tumores
sólidos
1,2:1
6,6 (0-49)
Edad media del
cáncer (rango)
Probabilidad
acumulada (%)
de cáncer por
edad 40-50
años
Edad media de
sobrevida
% vivos o
muertos ≥16
años de edad
Patrón
genético
Genes
ShwachmanDiamond
1,5:1
1 (0-41)
NCS
TCAM
TAR
4:1
15 (0-75)
DiamondBlackfan
1,1:1
0,25 (0-64)
1,2:1
3 (0-70)
0,8:1
0,1 (0-11)
0,7:1
0-0,6
Sí
Sí
Sí
Sí
No
No
Sí
Pancitopenia
Pancitopenia
Anemia
Neutropenia
Neutropenia
Sí
Sí
Rara
Sí
No
Sí
No
Rotura
cromosómica
Sí
Longitud de los
telómeros
Sí
Deaminasa de
adenosina
Sí
Insuficiencia
pancreática
Sí
Arresto en
promielocito
Sí
Megacariocitos
ausentes/anormales
Sí
Ausencia de
megacariocitos
Sí
Osteosarc.
No
No
No
No
23 (1,2-44)
18 (2-43)
14 (2-26)
12 (1,6-17)
5,3 (0-67)
Cabeza y cuello, Cabeza y cuello
ginecolog.,
cerebro
15 (0,1-48)
28 (1,5-68)
Trombocitopenia Trombocitopenia
85
35
52
71
55
53 (por edad 17)
14
23
45
39
35
50
16
>70
27
58
22
22
32
5
16
AR, ALX
ALX, AD, AR
AD
AR
AD, AR
AR
AR?
>13
>3
>2
>1?
>3
1
?
Abreviaciones: Masc., Masculino; Femen., Femenino; AR, Autosómico Recesivo; RLX, Recesivo Ligado al cromosoma X; AD, Autosómico
Dominante; SMD, Síndrome Mielodisplásico; Cabeza y cuello, carcinoma escamoso de cabeza y cuello; Osteosarc., Osteosarcoma;
Ginecolog, Ginecológico.
Fuente: Alter BP. Diagnosis, genetics, and management of inherited bone marrow failure syndromes. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program. 2007:29-39.
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Nack-Gyun Chung, MD, Myungshin Kim, MD. Current insights into inherited bone marrow failure syndromesKorean J Pediatr 2014;57(8):337-344
David B. Wilson, Daniel C. Link, Philip J. Mason& Monica Bessler.Inherited bone marrow failure syndromes in
adolescents and young adults.Annals of Medicine, 2014; 46: 353–363
Fernando O. Pinto, Thierry Leblanc, Delphine Chamousset, Gwenaelle Le Roux, Benoit Brethon et al. Diagnosis
of Fanconi anemia in patients with bone marrow failure.Haematologica 2009; 94(4) | 487.
Dokal. Inherited bone marrow failure syndromes. Hematology Education: the education program for the annual
congress of the European Hematology Association 2014; 8(1) 299
Byung Gyu Yoon, MD, Hee Na Kim, MD, Ui Joung Han, MD, Hae In Jang, MD, Dong Kyun Han, MD, Hee Jo
Baek, MD, Tai JuHwang, MD, Hoon Kook, MD. Long-term follow-up of Fanconi anemia: clinicalmanifestation
and treatment outcome.Korean J Pediatr 2014; 57(3):125-134
Payal P. Khincha and Sharon A. Savage. Genomic Characterization of the Inherited Bone Marrow Failure Syndromes.Semin Hematol. 2013 October; 50(4).
Garaycoechea and K. J. Patel.Why does the bone marrow fail in Fanconi anemia?Blood, 2 january 2014.volume
123, number 1
Brodsky A, Drelichman G, Fernández N, Milovic V, Ramos A, et al. Síndromes de Fallo Medular. Sociedad Argentina de Hematología.
Yoshimi A, Niemeyer C, Baumann I, Schwarz-Furlan S, Schindler D, Ebell W, et al. High incidence of Fanconi
Sociedad Venezolana de Hematología
61
anaemia in patients with a morphological picture consistent with refractory cytopenia of childhood Br J Haematol.
2013;160: 109– 11.
10. Sudipta Saha, Arnab Banerjee, Rajeev Ranjan, Mrinal Acharya, Abdullah Md. Hasan et al. Dyskeratosis congénita:
a rare congenital pancytopenia International Journal of Medical Science and Public Health 2015 Vol 4 Issue 4
11. M Soledad Fernández García Julie Teruya-Feldstein. The diagnosis and treatment of dyskeratosis congenital: a
review Journal of Blood Medicine 2014:5 157–167
12. Adam SInderjeet Dokal, Tom Vulliamy, Philip Mason and Monica Bessler. Clinical utility gene card for: Dyskeratosis congenita – update 2015. European Journal of Human Genetics (2015)
13. Adam S. Nelson , Stella M. Davies , Kasiani C. Myers , Rebecca A. Marsh, Sonata Jodele et al. Improved Outcomes in Patients with Dyskeratosis Congenital (DC) Undergoing Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation
(HCT) Using Reduced Intensity Conditioning. . Abstracts Biol Blood Marrow Transplant 21 (2015)
14. Mialou V, Leblanc T, Peffault de Latour R, Dalle JH, Socié G.Dyskeratosis congenita: an update. Arch Pediatr.
2013 Mar;20(3):299-306.
15. Henson AL, Moore JB 4th, Alard P, Wattenberg MM, Liu JM, Ellis SR. Mitochondrial function is impaired in
yeast and human cellular models of Shwachman Diamond syndrome. Biochem Biophys Res Commun. Jul 19
2013; 437(1):29-34.
16. Myers KC, Davies SM, Shimamura A. Clinical and molecular pathophysiology of Shwachman-Diamond syndrome: an update. Hematol Oncol Clin North Am. Feb 2013;27(1):117-28, ix.
17. Dhanraj S, Manji A, Pinto D, Scherer SW, Favre H, Loh ML. Molecular characteristics of a pancreatic adenocarcinoma associated with Shwachman -Diamond syndrome. Pediatr Blood Cancer. May 2013; 60(5):754-60.
18. Rothbaum R, Perrault J, Vlachos A, Cipolli M, Alter BP, Burroughs S. Shwachman-Diamond syndrome: report
from an international conference. J Pediatr. Aug 2002; 141(2):266-70.
19. Dror Y, Donadieu J, Koglmeier J, Dodge J, Toiviainen-Salo S, Makitie O, et al. Draft consensus guidelines for
diagnosis and treatment of Shwachman-Diamond syndrome. Ann N Y Acad Sci. Dec 2011; 1242:40-55.
20. André V, Longoni D, Bresolin S, Cappuzzello C, Dander E, Galbiati M, et al. Mesenchymal stem cells from Shwachman-Diamond syndrome patients display normal functions and do not contribute to hematological defects.
Blood Cancer J. Oct 12 2012; 2:e94.
21. Dall’oca C, Bondi M, Merlini M, Cipolli M, Lavini F, Bartolozzi P. Shwachman-Diamond syndrome. Musculoskelet Surg. Dec 27 2011.
22. Liu JM, Lipton JM, Mani S. Sixth International Congress on Shwachman-Diamond syndrome: from patients to
genes and back. Ann N Y Acad Sci. Dec 2011; 1242:26-39.
23. Nack-Gyun Chung, Myungshin Kim. Current insights into inherited bone marrow failure syndromes. Korean J
Pediatr 2014; 57(8):337-344.
24. Doherty L, Sheen MR, Vlachos A, Choesmel V, O’Donohue MF, Clinton C, et al. Ribosomal protein genes RPS
10 and RPS26 are commonly mutated in Diamond-Blackfan anemia. American Journal of Human Genetics. 2010;
86 (2): 222-8.
25. Boria I, Garelli E, Gazda HT, Aspesi A, Quarello P, Pavesi E, Ferrante D, et al. The ribosomal basis of DiamondBlackfan anemia: mutation and database update. Human Mutation. 2010; 31 (12): 1269-79.
26. Payal K and Sharon S. Genomic Characterization of the Inherited Bone Marrow Failure Syndromes. Semin Hematol. 2013 October; 50(4):1-22.
27. Vlachos A, Ball S, Dahl N, Alter BP, Sheth S, Ramenghi U, et al. Diagnosing and treating Diamond Blackfan
anaemia: results of an international clinical consensus conference. British Journal of Haematology Review. 2008.
28. Sjogren S , Flygare J. Progress towards mechanism-based treatment for Diamond-Blackfan anemia. The Scientific
World Journal. 2012 Article ID 184362, pag 1-8
29. Sieff CA, Yang J, Merida-Long L B, Lodish H F. Pathogenesis of the erythroid failure in Diamond Blackfan Anemia. British Journal of Haematology. 2010; 148 (4): 611-22.
30. Vlachos A and E. Muir. How I treat Diamond-Blackfan Anemia. Blood. 2010; 116 (19): 3715-23.
31. Kostmann R. Infantilegeneticagranulocytosis; agranulocytosisinfantilis hereditaria. Acta PaediatrSuppl. Feb
1956;45:1-78
32. Klein C, Grudzien M, Appaswamy G, Germeshausen M, Sandrock I, Schäffer AA, et al. HAX1 deficiency causes
autosomal recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease). NatGenet. Jan 2007;39(1):86-92
33. BoxerLA.Severe congenital neutropenia: genetics and pathogenesis. Trans Am ClinClimatol Assoc. 2006;117:1331; discussion 31-2.
34. Weinberg AG, Rosenfeld CR, Browne R. The neonatal blood count in health and disease. I. Reference values for
neutrophili cells. J Pediatr 1979;95:89-98.
35. Schelonka RL, Yoder BA, desJardins SE, Hall RB, Butler J. Peripheral leukocyte count and leukocyte indexes in
healthy newborterm infants. J Pediatr 1994;125:603-6
36. Peter N Huynh, MD; Chief Editor: Harumi Jyonouchi, MD Kostmann Disease http://emedicine.medscape.com/
article/887140­overview Nov 15, 2013
37. Nanua S, Murakami M, Xia J, Grenda DS, Woloszynek J, Strand M. Activation of the unfolded protein response is associated with impaired granulopoiesis in transgenic mice expressing mutant Elane. Blood. Mar 31
2011;117(13):3539-47.
38. Xia J, Bolyard AA, Rodger E, S Stein, Aprikyan AA, Dale DC. La prevalencia de mutaciones en Elane, GFI1,
HAX1, SBDS, ERA y G6PC3 en pacientes con neutropenia congénita grave. Br J Haematol . 11 2009; 147 (4):
535-42.
39. Connelly JA, Choi SW, Levine JE. Hematopoietic stem cell ransplantation for severe congenital neutropenia.
CurrOpinHematol. Jan 2012;19(1):44-51.
40. Putsep K, Carlsson G, Boman HG, Andersson M. Deficiency of antibacterial peptides in patients with morbusKostmann: an observation study. Lancet Oct 12 2002;360(9340):1144-9
41. Germeshausen M, Welte K, Ballmaier M. In vivo expansion of cells expressing acquired CSF3R mutations in
patients with severe congenital neutropenia. Blood. Jan 15 2009;113(3):668-70.
42. Zeidler C, Germeshausen M, Klein C, Welte K. implicaciones clínicas de ELA2-, HAX1-, y G-CSF-receptor (CSF3R) mutaciones en la neutropenia congénita grave. Br J Haematol . 02 2009; 144 (4): 459-67.
43. Carlsson G, van’t Hooft I, Melin M, Entesarian M, Laurencikas E, Nennesmo I, et al. El compromiso del sistema
62
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
nervioso central en la neutropenia congénita grave: Anormalidades neurológicas y neuropsicológicas asociadas con
mutaciones específicas HAX1 J InternMed. 10 2008; 264 (4): 388-400
44. Zeidler C, Germeshausen M, Klein C, Welte K. Clinical implications of ELA2-, HAX1-, and G-CSF-receptor
(CSF3R) mutations in severe congenital neutropenia. Br J Haematol 2009;144:459-67.
45. Current insights into inherited bone marrow failure syndromes. Korean J Pediatr 2014;57(8):337-344
46. Klein C, Grudzien M, Appaswamy G, Germeshausen M, Sandrock I, Schäffer AA, et al. Deficiencia HAX1 causa
neutropenia severa congénita autosómica recesiva (enfermedad de Kostmann). NatGenet . 01 2007; 39 (1): 86-92
47. Dong F, Brynes RK, Tidow N, K Welte, Löwenberg B, Touw IP. Las mutaciones en el gen de la estimulante de
colonias de granulocitos y factor de receptor en pacientes con leucemia mieloide aguda precedido por neutropenia
congénita severa. N Engl J Med. 24 de agosto 1995; 333 (8): 487-9
48. Horwitz MS, Duan Z, Korkmaz B, Lee HH, Mealiffe ME, Salipante SJ. Elastasa de neutrófilos en la neutropenia
congénita cíclico y severa. Sangre. 01 de marzo 2007; 109 (5): 1817-1824.
49. Persona RE, Li FQ, Duan Z, Benson KF, Wechsler J, Papadaki HA. Las mutaciones en el proto-oncogen GFI1
causan neutropenia humana y ELA2 objetivo. NatGenet. 07 2003; 34 (3): 308-12.
50. Carlsson G, Aprikyan AA, Tehranchi R, Dale DC, Porwit A, Hellström-Lindberg E. Kostmann síndrome de: neutropenia congénita severa asociada con la expresión defectuosa de Bcl-2, la liberación mitocondrial constitutiva del
citocromo c, y la apoptosis excesiva de células progenitoras mieloides. Blood. 01 de mayo 2004; 103 (9): 3355-61.
51. Boztug K, Appaswamy G, Ashikov A, AA Schäffer, Salzer U, Diestelhorst J. Un síndrome con neutropenia congénita y mutaciones en G6PC3. N Engl J Med. 01 de enero 2009; 360 (1): 32-43.
52. Choi LM, Guelcher C, Guerrera MF. Tratamiento novedoso para la neutropenia congénita grave con pegfilgrastim.
Sangre. 01 de diciembre 2007; 110 (12): 4134.
53. Fioredda F, M Calvillo, Lanciotti M, T Lanza, Giunti L, Castagnola E. pegfilgrastim en niños con neutropenia
congénita grave. PediatrBloodCancer. 03 2010; 54 (3): 465-7.
54. Beaupain B, Leblanc T, Reman O, O Hermine, Vannier JP, Suárez F. Es pegfilgrastim seguro y eficaz en la neutropenia congénita? Un análisis de la grave Registro neutropenia crónica francesa. PediatrBloodCancer. 12 2009; 53
(6): 1068-1073
55. Salehi T, Fazlollahi MR, Maddah M, Nayebpour M, TabatabaeiYazdi M, Alizadeh Z, et al. Prevención y Control de
Infecciones en pacientes con neutropenia severa congénita; A El estudio complementario. Irán J AllergyAsthmaImmunol. 03 2012; 11 (1): 51-6.
56. Germeshausen M, Grudzien M, Zeidler C, Abdollahpour H, Yetgin S, Rezaei N, et al. Mutaciones HAX1 novela en
pacientes con neutropenia congénita grave revelan asociaciones genotipo-fenotipo isoforma dependiente. Sangre.
15 de mayo 2008; 111 (10): 4954-7.
57. Ballmaier M, Schulze H, Strauss G, Cherkaoui K, Wittner N, Lynen S, et al. Thrombopoietin in patients with
congenital thrombocytopenia and absent radii: elevated serumlevels, normal receptor expression, but defective
reactivity to thrombopoietin. Blood. 1997 Jul 15;90(2):612-9.
58. Hall JG, Levin J, Kuhn JP, Ottenheimer EJ, van Berkum KA, Thrombocytopenia with absent radius (TAR). Medicine (Baltimore) 1969;48(6):411-439
59. Thrombocytopenia-Absent Radius Syndrome Helga V. Toriello, Ph.D Seminars in thrombosis and hemostasis/
volume 37, number 6 2011
60. Schnur RE, Eunpu DL, Zackai EH. Thrombocytopenia with absent radius in a boy and his uncle. Am J Med Genet
1987;28(1):117-123
61. Edelberg SB, Cohn J, Brandt NJ. Congenital hypomegakaryocytic thrombocytopenia associated with bilateral
absence ofthe radius – the TAR syndrome. Hum Hered 1977;27(2):147-152
62. Klopocki E, Schulze H, Strauss G, Ott CE, Hall J, Trotier F, et al. Complex inheritance pattern resembling autosomal recessive inheritance involving a microdeletion in thrombocytopenia-absent radius syndrome. Am J Hum
Genet 2007;80(2):232-240
63. Hedberg VA, Lipton JM. Thrombocytopenia with absent radii. A review of 100 cases. Am J PediatrHematolOncol
1988;10(1):51-64.
64. Ballmaier M, Schulze H, Strauss G, Cherkaoui K, Wittner N, Lynen S, et al. Thrombopoietin in patients with
congenital thrombocytopenia and absent radii: elevated serum levels, normal receptor expression, but defective
reactivity to thrombopoietin. Blood 1997;90(2):612-9.
65. Letestu R, Vitrat N, Massé A, Le Couedic JP, Lazar V, Rameau P, et al. Existence of a differentiation blockage
at the stage of a megakaryocyte precursor in the thrombocytopenia and absent radii (TAR) syndrome. Blood
2000;95(5):1633-41.
66. Jefri AH, Dror Y, Bussel JB, Freedman MH. Thrombocytopenia with absent radii: frequency of marrow megakaryocyte progenitors, proliferative characteristics, and megakaryocyte growth and development factor responsiveness.
PediatrHematolOncol 2000;17(4):299-306.
67. Ballmaier M, Schulze H, Cremer M, Folman CC, Strauss G, Welte K. Defective c-Mpl signaling in the syndrome
of thrombocytopenia with absent radii. Stem Cells 1998;16(Suppl 2): 177-84.
68. Strippoli P, Savoia A, Iolascon A, Tonelli R, Savino M, Giordano P, et al. Mutational screening of thrombopoietin receptor gene (c-Mpl) in patients with congenital thrombocytopenia and absent radii (TAR). Br J Haematol
1998;103(2):311-4.
69. Klopocki E, Schulze H, Strauss G, Ott CE, Hall J, Trotier F, et al. Complex inheritance pattern resembling autosomal recessive inheritance involving a microdeletion in thrombocytopeniaabsent radius syndrome. Am J Hum
Genet 2007;80(2):232-40.
70. Fadoo Z, Naqvi SM. Acute myeloid leukemia in a patient with thrombocytopenia with absent radii syndrome. J
PediatrHematolOncol 2002;24(2):134-5.
71. Camitta BM, Rock A.. Acute lymphoidic leukemia in a patient with hrombocytopenia/absent radii (Tar) syndrome. Am J PediatrHematolOncol 1993;15(3):335-7.
72. Greenhalgh KL1, Howell RT, Bottani A, Ancliff PJ, Brunner HG, Verschuuren-Bemelmans CC, et al. Thrombocytopenia-absent radius syndrome: a clinical genetic study. J Med Genet 2002;39(12):876-81. 330Geddis
73. Barth PG, Scholte HR, Berden JA, Van der Klei-Van Moorsel JM, Luyt-Houwen IE, Van ‘t Veer-Korthof ET, et.al
An X-linkedmitochondrial disease affecting cardiac muscle, skeletal muscle and neutrophil leucocytes. J Neurol Sci
1983, 62:327–355.
Sociedad Venezolana de Hematología
63
74. Kelley RI, Cheatham JP, Clark BJ, Nigro MA, Powell BR,et.al: X-linked dilated cardiomyopathy with neutropenia,.
growth retardation, and 3-methylglutaconic aciduria. J Pediatr 1991,119:738–747.
75. Kulik W, van Lenthe H, Stet FS, Houtkooper RH, Kemp H, Stone JE, et al. Bloodspot assay using HPLC-tandem
mass spectrometry for detection of Barth syndrome». Clinical Chemistry 54 (2): 371–8.feb.2008
76. Vreken P, Valianpour F, Nijtmans LG, Grivell LA, Plecko B, Wanders RJ, et.al, Defective remodeling of cardiolipin
and phosphatidylglycerol in Barth syndrome. Biochem Biophys Res Comm 2000, 279:378–382.
77. Schlame M1, Kelley RI, Feigenbaum A, Towbin JA, Heerdt PM, Schieble T, et al. Phospholipid abnormalities in
children with Barth syndrome. J Am Coll Cardiol. 2003 Dec 3;42(11):1994-9.
78. Xu Y, Sutachan JJ, Plesken H, Kelley RI, Schlame M: Characterization of lymphoblast mitochondria from patients
with Barth syndrome. Lab Investig 2005, 85:823–830.
79. Nugent AW1, Daubeney PE, Chondros P, Carlin JB, Cheung M, Wilkinson LC, et.al.The epidemiology of childhood cardiomyopathy in Australia. N Engl J Med 2003, 348:1639–1646
80. Hastings R, Steward C, Tsai-Goodman B, Newbury-Ecob R: Dysmorphology of Barth syndrome. Clin Dysmorphol 2009, 18:185–187
81. Kulik W, van Lenthe H, Stet FS, Houtkooper RH, Kemp H, Stone JE, et.al: Bloodspot assay using HPLC-tandem
massspectrometry for detection of Barth syndrome. Clin Chem. 2008 Feb;54(2):371-8. Epub 2007 Dec 10.
82. Houtkooper RH1, Rodenburg RJ, Thiels C, van Lenthe H, Stet F, Poll-The BT, et al: Cardiolipin and monolysocardiolipin analysis in fibroblasts, lymphocytes, and tissues using high-performance liquid chromatography-mass
spectrometry as a diagnostic test for Barth syndrome. Anal Biochem 2009, 387:230–237.
83. Bowron A1, Frost R, Powers VE, Thomas PH, Heales SJ, Steward CG. Diagnosis of Barth syndrome using a novel
LC-MS/MS method for cardiolipin analysis which is suitable for use in a clinical laboratory. J Inherit Metab Dis.
2013 Sep;36(5):741-6. doi: 10.1007/s10545-012-9552-4. Epub 2012 Oct 30.
84. Clarke et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2013, 8:23 Page 4 of 17 http://www.ojrd.com/content/8/1/23
85. Spencer CT: Barth Syndrome Registry. USA: Barth Syndrome Foundation; 2011
86. Rugolotto S1, Prioli MD, Toniolo D, Pellegrino P, Catuogno S, Burlina AB Long-term treatment of Barth syndrome with pantothenic acid: a retrospective study. Mol Genet Metab. 2003 Dec;80(4):408-11.
87. Huhta JC, Pomerance HH, Barness EG: Clinicopathologic conference: Barth syndrome. Fetal Pediatr Pathol 2005,
24:239–254.
88. Cammarata-Scalisi F1, López-Gallardo E, Emperador S, Ruiz-Pesini E, Da Silva G, Camacho N, et al: Síndrome
de Pearson. Reporte de un caso, Invest Clin. 2011 Sep;52(3):261-7.
89. Guirado Giménez F1, Montoya Villarroya J, Oliván del Cacho MJ, Playán Ariso A, Alcaine Villarroya MJ, Rábano
Rodríguez A, et al: Paciente con síndrome de Pearson y de Kearns-Sayre y la deleción común de 4,9 Kb del ADN
mitocondrial en sangre, An Esp Pediatr. 1998 Nov;49(5):510-2.
90. E. Martín Hernández, M.T. García Silva, P. Quijada Fraile, A. Martínez de Aragón, A. Cabello, et al: Síndromes
de Pearson y de Kearns-Sayre: dos enfermedades mitocondriales multisistémicas, debidas a deleciones en el ADN
mitocondrial, Acta Pediátrica Española 2010; 68(9): 451-459
91. Loïc Garçon: Síndrome de Pearson, Orpahnet; Cfr. artículo de Salvatore DiMauro-and Michio Hirano: Mitochondrial DNA Deletion Syndromes, National Center for Biotechnology Information, Mayo 2011.
92. Campos, Y. et al: Protocolo de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades mitocondriales, Asociación Española
para el Estudio de Errores Congénitos del Metabolismo.
93. Heimpel H, Schwarz K, Ebnöther M, Goede JS, Heydrich D, Kamp T, et al. Congenital dyserythropoietic anemia
type I (CDA I): molecular genetics, clinical appearance, and prognosis based on long-term observation. Blood.
2006 Jan 1;107(1):334-40. Epub 2005 Sep 1.
94. Heimpel H, Anselstetter V, Chrobak L, Denecke J, Einsiedler B, Gallmeier K, et al. Congenital dyserythropoietic
anemia type II: epidemiology, clinical appearance, and prognosis based on long-term observation. Blood. 2003 Dec
15;102(13):4576-81. Epub 2003 Aug 21. Review.
95. Delaunay J. Orphanet Encyclopedia. 2003. Available from: http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-CDA.pdf.
Accessed May 2011
96. Hellström-Lindberg E1. Management of anemia associated with myelodysplastic syndrome. Semin Hematol. 2005
Apr;42(2 Suppl 1):S10-3.
97. Cullinane AR, Vilboux T, O’Brien K, Curry JA, Maynard DM, Carlson-Donohoe H, et al. Homozygosity mapping and whole-exome sequencingto detect SLC45A2 and G6PC3 mutations in a single patient with oculocutaneous albinism and neutropenia. J Invest Dermatol. 2011 Oct;131(10):2017-25.
98. Abuzenadah AM, Zaher GF, Dallol A, Damanhouri GA, Chaudhary AG, Al-Sayes F, et al. Identification of a
novel SBF2 missense mutation associated with a rare case of thrombocytopenia using whole-exome sequencing. J
Thromb Thrombolysis. 2013 Nov;36(4):501-6.
99. Khincha PP, Savage SA.Genomic Characterization of the Inherited Bone Marrow Failure Syndromes Semin Hematol. 2013 Oct;50(4):333-47.
100. Walne AJ1, Dokal A, Plagnol V, Beswick R, Kirwan M, de la Fuente J, et al. Exome sequencing identifies MPL as
a causative gene in familial aplastic anemia. Haematologica. Apr; 2012 97(4):524–8.
101. Hsu AP1, Sampaio EP, Khan J, Calvo KR, Lemieux JE, Patel SY, et al. Mutations in GATA2 are associated with the
autosomal dominant and sporadic monocytopenia and mycobacterial infection (MonoMAC) syndrome. Blood.
Sep; 2011 118(10):2653–5. 102. Kirwan M1, Walne AJ, Plagnol V, Velangi M, Ho A, Hossain U, et al. Exome sequencing identifies autosomaldominant SRP72 mutations associated with familial aplasia and myelodysplasia. American Journal of Human
Genetics. May; 2012 90(5):888–92.
103. Stepensky P1, Saada A, Cowan M, Tabib A, Fischer U, Berkun Y, et al. The Thr224Asn mutation in the VPS45
gene is associatedwith the congenital neutropenia and primary myelofibrosis of infancy. Blood. Jun; 2013
121(25)5078–87.
104. Alter BP. Diagnosis, genetics, and management of inherited bone marrow failure syndromes. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program. 2007:29-39.
64
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Coordinadora:
Dra. Zulay Chona
Médico Hematólogo y Pediatra. Servicio de Hematología y Banco de Sangre. Hospital Universitario de
Caracas (UCV) y Hospital Dr. Domingo Luciani IVSS. Caracas.
Colaboradores:
Dra. Mildred Borrego
Médico Hematólogo. Banco Metropolitano de Sangre del Distrito Capital. Hospital de Clínicas Caracas
Dra. Exarela De Baena
Médico Hematólogo. Hospital de niños de Maracaibo. Instituto Hematológico de Occidente. Edo. Zulia.
Dr. Marcos Di Stefano
Médico Hematólogo. Servicio de Hematología y Banco de sangre Hospital Dr. Domingo Luciani IVSS.
Hospital de Clínicas Caracas
Dra. Sandra González
Médico Hematólogo. Hospital Metropolitano del Norte. Valencia, Edo. Carabobo
Dra. Ada Hernández
Médico Hematólogo y Pediatra. Servicio de Hematología y Banco de Sangre. Hospital Universitario de
Caracas (UCV)
Dr. Marcos Hernández
Médico Hematólogo. Hospital Central Ciudad Tejera. Valencia. Edo. Carabobo
Dra. Ciramar Navarro
Médico Hematólogo. Clínica Briceño Rossi. Caracas
Dr. Francisco Ramírez
Médico Hematólogo. Hospital de Clínicas Caracas. Caracas
Dra. Christiane Saltiel
Médico Hematólogo. Banco Metropolitano de Sangre del Distrito Capital. Policlínica Metropolitana.
Caracas.
Dra. Maureen Sánchez
Médico Hematólogo. Hospital Dr. Domingo Guzmán Lander IVSS. Barcelona Edo. Anzoategui
Sociedad Venezolana de Hematología
65
CAPÍTULO 3
Tratamiento de Anemia Aplásica Adquirida en niños,
adolescentes, adultos y en situaciones especiales.
Introducción
Las estrategias de tratamiento para los pacientes con Anemia Aplásica Adquirida (AAa)
dependerán de la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente y la disponibilidad
de un donante emparentado. Las mejoras en la supervivencia se deben también en
parte a la terapia de apoyo o de soporte, ya que las infecciones y el sangrado siguen
siendo una causa importante de la morbilidad y la mortalidad.1 La supervivencia es
significativamente mejor en los niños en comparación con los adultos.2 Es recomendable un enfoque multidisciplinario en su atención. Hay dos opciones terapéuticas:
la primera y de elección, es el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
(TCPH), de preferencia con un donante emparentado compatible u otra fuente de
CPH, y la segunda, un tratamiento médico dirigido a la supresión del proceso destructivo inmunológico.3
Medidas Generales:
Los síntomas relacionados con la anemia y trombocitopenia pueden corregirse con
transfusiones, las infecciones se deben abordar con antibióticos de amplio espectro
cuando la fiebre o infección se produzca en presencia de neutropenia severa (<0,5
x109/L) y se debe evitar el uso excesivo de componentes sanguíneos.4,5
Soporte Transfusional. Ver Capítulo 4
Terapia inmunosupresora (TIS)
El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) de un donante emparentado compatible es el tratamiento de primera línea, se prefiere el trasplante cuando
es factible, ya que es curativo. Sin embargo, la mayoría de los pacientes no cuentan
con un donante por lo tanto, la terapia inmunosupresora se emplea comúnmente
como tratamiento de primera línea.6
La decisión para la primera línea de tratamiento depende de la edad del paciente,
disponibilidad de un donante HLA idéntico, y en parte, de la severidad de la enfermedad.7 Para los pacientes que no reúnen los criterios de severidad pero que son
66
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
dependientes de transfusiones se indica el mismo tratamiento. Se recomienda por lo
tanto, el tipaje HLA a la primera sospecha de la enfermedad.7 El tratamiento estándar
de primera línea para los pacientes con reciente diagnóstico de AAA es el trasplante
de médula ósea (TMO) alogénico de un donante HLA idéntico o terapia inmunosupresora (TIS) con una combinación de una globulina anti-timocítica (GAT) y
ciclosporina A (CsA).
Tabla 1. Algoritmo de tratamiento.7
TRATAMIENTO
< 40 AÑOS
> 40 AÑOS
1era línea
TMO donante idéntico
GAT+CsA si no hay donante
GAT + CsA
2da línea
TMO con donante no
relacionado
GAT + CsA si no hay donante
TMO con donante idéntico
GAT + CsA si no hay donante
3era línea
Terapia inmunosupresora
experimental
TMO con donante alternativo
Mejores cuidados de soporte
TMO con donante no
relacionado
Tratamiento inmunosupresor
experimental
Mejores cuidados de soporte
Fuente: Jakob R. Passweg and Judith C.W. Marsh. et al. Aplastic Anemia: First-line Treatment by Immunosuppression and Sibling
Marrow Transplantation . 52nd ASH.Education Program book. pag 36-42.Orlando.Florida. December. 4-7,2010.
La terapia específica comprende:
1. Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH).
2. Tratamiento inmunosupresor (TIS)
1. Trasplante de TCPH
En el trasplante alogénico, el paciente recibe células madres de un donante emparentado idéntico; es el tratamiento de primera línea en pacientes pediátricos y adultos
jóvenes (< 40 años). Las tasas de trasplantes exitosos son mayores en niños. O bien recibe células de un donante no relacionado o de cordón umbilical. Más del 80% de los
pacientes trasplantados tienen recuperación completa de la función medular.8 Se ha
confirmado que los factores predictores de sobrevida al TMO, incluyen: Un donante
hermano HLA compatible, edad inferior a 16 años, trasplante temprano (tiempo desde el diagnóstico hasta el trasplante menor de 83 días) y sin régimen de acondicionamiento con radiación.9 Una ventaja del TMO sobre el tratamiento inmunosupresor
estándar es la marcada reducción tanto en el riesgo de recaída como evolución hacia
trastornos clonales como SMD y HPN.7,10 En pacientes con donante HLA idéntico,
en quien el TMO no es usado como tratamiento de primera línea, permanece como
una opción de tratamiento de segunda línea en caso de falla del TIS.6
Sociedad Venezolana de Hematología
67
La selección del mejor régimen de acondicionamiento para el trasplante depende
de la condición del paciente, los tratamientos previos recibidos, el número y calidad
de las transfusiones recibidas que a menor cantidad la primera opción es Ciclofosfamida (CFA) y a mayor número por aumentar la posibilidad de rechazo temprano o
tardío hasta en un 20%, se asocian otros agentes como Busulfán (BU) y Fludarabina
(FLU).11,12
Los pacientes deben ser tratados en centros con personal calificado y recursos
adecuados de soporte para una pancitopenia profunda y prolongada. La sobrevida ha
mejorado en forma progresiva al ser analizada por décadas.13 Es de buen pronóstico
la realización de TCPH emparentado en los 3 primeros meses del diagnóstico y la
identificación de anemia aplásica refractaria al tratamiento inmunosupresor, que pudiera estar asociada con alteraciones no inmunológicas14 como síndrome de telómeros
cortos y que requiere con urgencia de un donante no emparentado para el trasplante,
obtenido de los registros internacionales.15,16 La posibilidad de utilizar un donante
emparentado con la implementación de trasplante Haploidéntico administrando Ciclofosfamida posterior a la infusión de Células Progenitoras Hematopoyéticas (CPH)
es una buena opción de tratamiento17,18 y es reportada su aplicación en centros internacionales incluyendo los países Latinoamericanos (LABMT).
Tabla 2. Donante emparentado idéntico: Tipos de acondicionamiento de acuerdo al
número de transfusiones.19
a) ≤ 15 transfusiones
D-6
D-5
D-4
D-3
CFA
CFA
CFA
CFA
D-2
D-1
D-CERO
TMO
b) 16-50 transfusiones
D-8
D-7
D-6
D-5
BU
BU
BU
BU
D-4
D-3
D-2
CFA
CFA
D-1
D-CERO
D-1
D-CERO
TMO
c) > 50 transfusiones
D-6
D-5
D-4
D-3
D-2
FLU
FLU
FLU
FLU + BU
FLU + BU
TMO
Fuente: (Directrices Brasileñas de Trasplante 2012. Falencias medulares adquiridas e hereditarias capitulo 2 pag. 19-30 Boffim
C, Medeiros L, Calado, R Pasquini R)
En el grupo de menos de 15 transfusiones se asocia Globulina antilinfocito obtenida de conejo (GAL) 3,5 mg/kg o de caballo (GAT) 30mg/kg/3 días.
La fuente de obtención de células progenitoras hematopoyéticas (CPH), recomendada es la medula ósea en dosis mayores a 2 x 108 mononucleares por kg de peso
del receptor con CD34+ mayor a 2 x 106 kg de peso del receptor.
68
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Inmunoprofilaxis:
Se realiza con metotrexate 15mg/m2 SC día +1 (24 horas después de la infusión de
CPH) y 10 mg/m2 día +3, +6,+11, y ciclosporina desde día -1 a 3 mg/kg endovenoso
en el periodo del trasplante y luego vía oral a dosis de 5-7mg/kg de peso para mantener
niveles en sangre entre 200 y 300 mg., la retirada lenta después del año al tener independencia de transfusiones, valores hematológicos normales, sin enfermedad injerto contra
huésped y en una forma muy lenta en el tiempo por el riesgo elevado de rechazo tardío.
- Donantes no emparentados, requieren mayor inmunosupresión con GAL, radioterapia corporal total en bajas dosis y otros agentes inmunosupresores como tacrolimus y micofenolato.
- Trasplante singénico, merece una consideración especial ya que un 30% de los pacientes que reciben infusión de medula ósea, sin acondicionamiento pueden recuperar la función hematopoyética, los que no responden reciben acondicionamiento
logrando buena sobrevida.20,21
- Los paciente con HPN y forma aplásica tienen indicación de TCPH con donante emparentado compatible, el trasplante no emparentado tiene mayor riesgo de
EICH aguda y crónica, requiere mayor inmunosupresión con GAL, debe ser realizado en centros con experiencia reconocida. También debe considerarse el TCPH
en pacientes que no logren acceso o respuesta al eculizimab.
2. Terapia inmunosupresora (TIS)
En pacientes sin indicación de TCPH o que no cuenten con un donante compatible.
Los fármacos inmunosupresores que se utilizan en el tratamiento estándar con más
frecuencia son: la globulina antitimocítica (GAT) en combinación con un inhibidor
de la calcineurina: la Ciclosporina-A (CsA) más metilprednisolona; por un período
Tabla 3. Diferentes tipos de Globulina Antitimocítica.7
Tipo de GAT
Células usadas
para inmunización
Especie animal
Dosis
ATGAM (globulina
anti-timocítica
de caballo)
timocitos humanos
Caballo
40mg/kg/día x 4 días Tratamiento estándar
en USA
LINFOGLOBULINA
timocitos humanos
Caballo
15mg/kg/día x 5 días
Ya no disponible
TIMOGLOBULINA
(globulina
anti-timocítica
de conejo)
timocitos humanos
Conejo
3,75 mg/kg/día x
5 días
Pocos estudios
publicados. Única
disponible en Europa
GAT Fresenius
Línea celular Jurkat
LLA-Células T*
Conejo
5mg/kg/día x 5 días
Datos de respuesta
inferiores en estudios
con un número
limitado de pacientes
Observaciones
* LLA –T: Leucemia Linfoblástica Aguda a células T.
Fuente: Passweg JR, Marsh JC. Aplastic anemia: first-line treatment by immunosuppression and sibling marrow transplantation.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:36-42.
Sociedad Venezolana de Hematología
69
de tres o más meses junto con la terapia de apoyo, obteniéndose un 60-80% de respuesta, que puede ser completa o parcial y 75% de supervivencia a los 5 años, mayor
en los pacientes más jóvenes.22
2.1.- La Globulina anti–timocítica (GAT) es obtenida por inmunización de conejos
o caballos con timocitos humanos y una tercera globulina antilinfocítica se obtiene de
la línea celular de LLA T Jurkat.
Mecanismo de acción:
- Produce intensa depleción de las células T en sangre, bazo, ganglios, por lisis mediada por complemento.
- Modula los mecanismos de activación, de migración celular y citotoxicidad de las
células T.
- Induce apoptosis de células B, NK y monocitos, pero en poca intensidad.
- La depleción ocurre a las 24 horas de la primera dosis y el efecto es profundo y
prolongado.
Dosis:
- Globulina Anti-timocítica de caballo: 40 mg/kg/día X 4 días
- Globulina Anti-timocítica de conejo: 3,75 mg/kg/día x 5 días o 1,5 fco. Ampolla/
10 kg peso/día x 5 días.
- Globulina Anti-linfocítica (línea celular LLAT Jurkat): 5 mg/kg/día x 5 días.
Infusión de la GAT.
Prueba de sensibilidad: Se lleva a cabo una prueba de sensibilidad intradérmica solo
para el suero de caballo; y se realiza desensibilización a los que reaccionan a la inyección intradérmica. La infusión se coloca a través de una vía central preferiblemente
bilumen o trilumen y se mantienen las cifras de plaquetas > 20 x 109/L durante el
período de administración. Se recomienda la supervisión de la infusión por personal
médico. La infusión inicial se realiza durante varias horas según la GAT empleada,
con premedicación 30 minutos antes (maleato de clorfeniramina, antipiréticos, hidrocortisona), para reducir las reacciones a la infusión que suelen ser severas, como la
aparición de anafilaxia, fiebre, temblores, rash, hipertensión y/o hipotensión, trombocitopenia. La enfermedad del suero, consecuencia de la administración de esta proteína heteróloga, ocurre entre 7 y 14 días de iniciada la infusión y se manifiesta por
artralgias, mialgias, rash, fiebre y/o proteinuria; se previene con el empleo de metilprednisolona y se trata con hidrocortisona hasta la mejoría del cuadro.
2.2.- Metilprednisolona/Prednisona: a dosis de 2 mg/kg/día IV desde el día 1 a 5
de la infusión de la GAT, luego Prednisona a 1 mg/kg/día VO desde el día 6 al 11 y
descenso gradual hasta suspensión el día 21.
2.3.- Ciclosporina A (CsA): inhibidor potente de los linfocitos T, vía inhibición de
la calcineurina. Es la única droga que tiene eficacia en la anemia aplásica comparable
a la GAT, pero los estudios han demostrado que su efecto es mayor al asociarla a esta
70
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
última. Se administra a dosis de 15 mg/kg/día en niños y a 10 mg/kg/día en adultos
VO repartido en dos dosis, cada 12 horas, comenzando el mismo día de la GAT, o
más tardíamente, una vez suspendida la metilprednisolona. Se recomienda realizar el
nivel sérico el día 14 que debe encontrarse entre 200-400 μg/L en adultos y niños.23
El descenso de la CsA, se inicia después de 12 meses de obtenida la máxima
respuesta (este lapso de tiempo puede variar, pero todos los protocolos recomiendan
dejar pasar al menos 3 meses, luego de obtenida la máxima respuesta). Este debe ser
muy lento, aproximadamente el 10% de la dosis por mes. El descenso rápido de la
CsA se correlaciona con desarrollo de recaída de la enfermedad. Un 15% a 20% de
los pacientes requieren CsA permanentemente.
Anemia aplásica en el embarazo
La anemia aplásica puede presentarse en el embarazo debido al azar y a otras causas
que deben ser investigadas. La enfermedad puede remitir después de la culminación
de la gestación bien sea espontánea o terapéuticamente. Puede progresar durante el
embarazo y hay un riesgo significativamente alto de recaída en pacientes quienes previamente habían respondido con la terapia inmunosupresora. En contraste, después
del TMO alogénico exitoso, el embarazo no parece desencadenar la recaída de la
enfermedad.12 Es posible para una paciente con anemia aplásica tener un embarazo
seguro.
El pronóstico es mejor que hace años atrás, en gran parte debido a mejores cuidados de soporte particularmente con apoyo transfusional. Los cuidados de soporte es
el principal tratamiento en la anemia aplásica del embarazo y el contaje plaquetario
pudiese si es posible, mantenerse por encima de 20 x 109/L con transfusiones plaquetarias.12,24 La GAT no se recomienda durante el embarazo.4,25 Se puede considerar la
ciclosporina en el embarazo a la dosis de 5 mg/kg por día, para mantener los niveles
entre 150 μg/dl y 250 μg/dl. La respuesta a la ciclosporina es tardía y puede observarse entre 6 y 12 semanas. Es esencial que la paciente y sus recuentos sanguíneos sean
monitoreados frecuentemente a lo largo del embarazo.12
Anemia aplásica en el Anciano
La decisión de usar GAT en pacientes ancianos puede ser difícil y requerir una valoración cuidadosa y discusión de los riesgos del paciente. Los porcentajes de respuesta
y supervivencia son bajos comparados con los pacientes jóvenes.7,12 Los porcentajes
de respuestas para los pacientes en mayores de 60 años, 50-59 y menores de 50 años
son de 37%, 49% y 57%, la supervivencia a 5 años es de 50%, 57% y 72% respectivamente. Para los pacientes mayores de 70 años, la supervivencia a 10 años es de
33% comparado con 60% para aquellas edades comprendidas entre 50 y 70 años.7,12
Los pacientes mayores de 60 años también tienen un alto riesgo de eventos cardíacos serios después de la GAT. Aunque no hay una edad límite para el tratamiento con
GAT, las consideraciones para el tratamiento pueden ser precedidas por valoraciones
médicas que excluyan co-morbilidades significativas y reevaluación de médula ósea
incluyendo citogenética y/o FISH para excluir SMD hipoplásico. Se debe explicar al
Sociedad Venezolana de Hematología
71
paciente el riesgo de mortalidad por sangrado, infección o eventos cardíacos del tratamiento con GAT. La ciclosporina debe considerarse, pero debido a que incrementa
el riesgo de toxicidad renal e hipertensión en pacientes ancianos debe utilizarse una
dosis que mantenga los niveles de ciclosporina entre 100-150 µg/l.7,12
Tabla 4. Esquemas de TIS en AAa en niños, adolescentes y adultos2
MEDICAMENTO
PREMEDICACION*:
Acetaminófen/Paracetamol
Maleato de Clorfeniramina/
Clorotrimeton®
ATGAM *
(globulina antitimocítica
de caballo)
ó
Timoglobulina *
(globulina antitimocítica
de conejo)
Ciclosporina (CsA)
DOSIS
VÍA DE
ADMINISTRACIÓN
VO
Ambos 30 minutos antes
de la infusión de GAT
10-15 mg/Kg/dosis
2,5 mg/m2/dosis
MAXIMA 12 MG
IV / VO
40 mg/Kg/día
IV
3.75 mg/Kg/día
IV
10 mg/Kg/dosis Adultos
VO
A partir del día 1 ó 5
Realizar nivel sérico el
día 14 y debe estar entre
200-400 ng/ml.
Se administra por 12
meses, luego del año
disminuir según
respuesta.
IV / VO
Días 1 al 5:
2mg/kg/dosis
Después del GAT
cambiar a prednisona 1
mg/kg/dosis VO del día 6
al 10, con reducción del
día 11 al 21.
15 mg/Kg/dosis Niños
Metilprednisolona/
prednisona
ESQUEMA
2 mg/Kg/dosis
Días 1 al 4
Infusión: 4 a 6 horas
Días 1 al 5
Infusión: 6 a 8 horas
Fuente: Modificada de Hartung HD, Olson TS, Bessler M. Acquired aplastic anemia in children. Pediatr Clin North Am. 2013
Dec;60(6):1311-36.
Respuesta al Tratamiento
Las tasas históricas de respuesta publicadas son de 50%-70%. Sin embargo, los últimos trabajos prospectivos con GAT de conejo mostraron resultados inferiores, en el
orden del 35% - 50%.
La respuesta es evidente dentro a los 3-4 meses de iniciado el tratamiento. Un
número importante de pacientes mejora la calidad de la respuesta a los 6 meses. La
mortalidad temprana reportada es de 0 a 6%4.
72
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Tipos de respuesta al tratamiento inmunosupresor:
- Respuesta Completa (RC): independencia transfusional asociada a recuentos:
Hb > 11 g/dL
Plaquetas > 100 x109/L
Neutrófilos > 1,5 x 109/L
- Respuesta Parcial (RP): independencia transfusional, pero sin lograr los valores de la RC en el hemograma.
- No respondedores (NR): no obtienen la independencia transfusional.
La no respuesta puede definirse a los 6 meses de recibido el tratamiento inmunosupresor.
Factores predictivos de no respuesta al tratamiento inmunosupresor:
1. Edad > 18 años.
2. Recuento absoluto de linfocitos < 1 x 109/L
3. Reticulocitos < 25 x109/L4,7
Seguimiento
El seguimiento después del tratamiento con GAT y ciclosporina, los pacientes deben
ser monitoreados cuidadosamente con contajes sanguíneos completos para evidenciar
recaídas y también para detectar desordenes clonales tardíos tales como HPN, SMD
y LMA. A los 3-4 meses post-GAT, un estudio para HPN pudiese ser realizado. La
reevaluación de la médula ósea con citogenética está indicada si hay evidencia de
recaída o algún otro cambio en la cuenta sanguínea.7
Recaída de la enfermedad
Es la reaparición de pancitopenia, luego de por lo menos 3 meses de independencia
transfusional, tras excluir la progresión clonal a LMA o SMD. Las tasas de recaída
publicadas oscilan del 13% en pacientes pediátricos al 20% en adultos, a los 5 años
post-tratamiento, tasas que se han reducido significativamente desde la década de
1980, con la administración prolongada de CsA. La mayoría de los pacientes que recaen lo hacen entre los 2 a 4 años post-tratamiento, aproximadamente el 60% pueden
responder a un segundo ciclo de GAT más ciclosporina.4,26,27
Pacientes refractarios al primer ciclo de tratamiento inmunosupresor
Excepto el TCPH, ninguna otra terapia ha demostrado hasta la fecha ser una opción
terapéutica apropiada, en pacientes refractarios. Algunos pacientes pueden responder a:
- Nuevo ciclo de GAT + CsA. (30%)
- Danazol: logra 20% de RC a 3 meses de iniciado el tratamiento. Se asocia a un
aumento importante de recaída en niños.
Sociedad Venezolana de Hematología
73
- Aumentar los niveles de CsA: puede mejorar la respuesta.
- Otros tratamientos inmunosupresores no han demostrado superioridad a la combinación GAT-CsA y se usan en grupos seleccionados de pacientes.
Micofenolato de Mofetil: Puede ser una alternativa para los pacientes no respondedores.7,12
Ciclofosfamida: en altas dosis 45 mg/kg/día x 4 días se observa respuesta en 40% de
los pacientes, pero con alta morbimortalidad debida a una aplasia muy prolongada, es
considerada solo como terapia de 2ª y 3ª línea.2,28
Oximetolona: Está disponible como opción para aquellos pacientes en quienes fallaron varios cursos de GAT y ciclosporina y en aquellos donde el tratamiento estándar
inmunosupresor no es posible.12
Agonistas de TPO: en este momento existen trabajos en curso son eficaz para el tratamiento de la AAS refractaria a TIS. Existe evidencia de que la droga actúa estimulando directamente las células progenitoras hematopoyéticas medulares promoviendo
la recuperación hematológica en los pacientes con falla medular. Muchos estudios
están en curso en este momento asociando esta droga con la TIS convencional para
el tratamiento de AAS, AA refractaria y AANS. Una preocupación en relación al uso
del Eltrombopag es la potencial evolución clonal; sin embargo, es muy pronto para
saber si esta droga aumento el riesgo de transformación clonal.21,22 Estudios recientes sugieren que eltrombopag y otros agonistas de los receptores de trombopoyetina
(c-MPL), pueden representar un nuevo enfoque para el tratamiento de la AAa, una
preocupación importante es el posible aumento del riesgo de evolución clonal y leucemia.2,28,29,30,31
Alemtuzumab: (Campath) Datos recientes provenientes de diferentes grupos de trabajo han demostrado claramente la eficacia biológica especialmente en el contexto de
la AA en recaída, con experiencia menos amplia en pacientes con AA refractaria de
acuerdo al consenso del EBMT para pacientes con AA que fallan a la terapia inicial
con GAT y no son candidatos a trasplante.32,33
Inhibidores de la kinasa mTOR: sirolimus (rapamicina), en la prevención del
EICH. Se han estudiado anticuerpos monoclonales dirigidos contra los antígenos de
los linfocitos T. A excepción de reportes de casos, nada ha sido probado como tratamiento, Anti-IL2R (anti-CD25) (daclizumab): respuesta en 20%.28
Rol del FEC-G en el tratamiento de la anemia aplásica adquirida.
Agregar FSC-G no ha demostrado aumentar la tasa de respuestas, ni la supervivencia
global. Se evidencia una menor incidencia de infecciones y reducción en los días de
hospitalización. Se ha reportado la asociación de su administración prolongada con
74
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
desarrollo de evolución clonal a LMA y SMD. Por ello, se recomienda su empleo sólo
en pacientes con infecciones severas, por periodos cortos y que al presentar aumento
del recuento de neutrófilos dentro de la semana de iniciado el FSC-G se suspenda.
Del 10% al 15% de los pacientes pueden presentar progresión clonal a LMA, SMD
o expansión de un clon HPN con franca hemólisis a 5-10 años del diagnóstico.34,35
El tratamiento inmunosupresor en comparación con TMO
La tasa de respuesta hematopoyética después de GAT / CsA es del 60-70% y la probabilidad de supervivencia a los 5 años varía de 60 a 85%, sin embargo, hasta 40%
de los pacientes eventualmente recaen. En un estudio reciente de los resultados de
la EBMT de 2479 pacientes con AAS, los análisis de supervivencia actuariales se
realizaron de acuerdo a si el tratamiento de primera línea del paciente era TMO o
TIS. A los 10 años la supervivencia fue del 73% en receptores de TMO y 68% en los
tratados con TIS (p= 0,002). Las tasas de cáncer secundario fue diez veces mayor en
los pacientes que recibieron TIS solo (1,2%) en comparación con los que recibieron
TMO (0,1%).36
Anemia aplásica y clon de Hemoglobinuria Paroxística Nocturna
(HPN)
El tratamiento de la HPN en el contexto de AA no ha sido bien estudiado. La hemólisis por HPN no se beneficia de globulina antitimocítica, pero los pacientes en los
que coexiste AA y HPN pueden responder a ciclosporina. Los pacientes con HPN
que responden a eculizumab, no mejoran sus recuentos de plaquetas ni de neutrófilos. Cuando los pacientes con HPN tienen reticulocitopenia, la anemia está probablemente más relacionada con producción eritroide deficiente que con hemólisis,
aunque la falla medular y la hemólisis pueden coexistir. El inhibidor de complemento
Eculizumab es un tratamiento altamente efectivo para reducir la hemólisis y el riesgo
de trombosis, pero no mejora la función medular ni la AA que acompaña a HPN, de
modo que el medicamento está indicado fundamentalmente para los pacientes con
HPN clásica. En el primer reporte del registro internacional de HPN, 43.5% de los
1.610 pacientes registrados tenían diagnostico de AA37. Independientemente del tamaño del clon HPN, el diagnóstico de AA severa debe ser atendido de inmediato con
TIS o TCPH, debido a que las complicaciones de las pancitopenias severas (en especial la neutropenia) representan la causa principal de morbimortalidad en AA severa.38
Clones HPN como marcador pronóstico en AA
Aunque en varios estudios la presencia de clonas HPN ha resultado ser un factor de
buen pronóstico para la respuesta a TIS, la teoría del privilegio inmune de la evolución de la HPN, implicaría que en los pacientes respondedores al tratamiento se
aliviaría la presión inmune que lleva al escape. Por el contrario, muchos pacientes que
responden a globulina antitimocítica o ciclosporina muestran progresión a hemólisis
por HPN, debido a desinhibición de la proliferación de los clones HPN. Esta observación es consistente con la posibilidad de que el fenotipo HPN pueda ser un dispa-
Sociedad Venezolana de Hematología
75
rador para la reacción inmune, que no es selectiva, por lo que, ahora sin inhibición,
los clones HPN proliferan libremente.39
Hay poca evidencia concreta y reproducible de que la población celular HPN sea
más susceptible a TIS.40 La presencia de un clon HPN ha sido reportada como predictiva de buena respuesta a TIS por unos,40,41 pero otros autores no han encontrado
los mismos resultados.42,43,44 Uno de los problemas es la falta de consenso para definir
expansión clonal, con rangos entre 0,003% a 1%.45
En la evaluación de la historia natural de 27 pacientes con AA y clon HPN tratados con inmunosupresores o con ciclofosfamida, Pu y cols describieron que en
aproximadamente la mitad de ellos el tamaño del clon aumentó, mientras que en
el 25% se redujo y en otro tanto permaneció estable. En ese estudio, la hemólisis
(evidenciada por nivel de lactato deshidrogenasa mayor de 1.5 el límite superior), se
correlacionó con el tamaño del clon en glóbulos rojos y en granulocitos; en un solo
paciente la hemólisis intravascular fue significativa y requirió terapia con eculizumab
y ninguno desarrolló trombosis.46 En un reporte de 807 pacientes con AA en un
único centro en China, el grado de leucopenia fue el único factor de riesgo para la
evolución de AA a HPN.47
En 207 pacientes con AA estudiados retrospectivamente, Scheinberg y cols encontraron que el desarrollo de clones HPN en pacientes que no lo tenían previo a
la TIS con el esquema de globulina antitimocítica de caballo y ciclosporina, es poco
común, y en aquellos con clones HPN preexistentes, lo más probable es que el gen
disminuya de tamaño en los años siguientes. Solo en 25% de ellos el clon se expande,
y la hemólisis suele ser leve o subclínica y la trombosis muy infrecuente.46
En Venezuela, Gutiérrez y cols presentaron en 2007, la detección de clones HPN
por citometría, en glóbulos rojos y polimorfonucleares en 65% de pacientes con AA,
que se correlacionó con mejor respuesta al TIS. En esta investigación solo se utilizó
el marcador CD55.48
Antes de la introducción del eculizumab, los pacientes con HPN clásica con síntomas severos (trombosis, dolor intratable, hemólisis severa) y aquellos con HPN
asociada a falla medular (AA) eran tratados con trasplante de CPH, especialmente si
tenían donante emparentado. Hoy en día, la indicación de trasplante ha cambiado
sustancialmente. El trasplante de CPH no debe ser ofrecido como terapia inicial a los
pacientes con HPN clásica, excepto si el eculizumab no está disponible.
Tanto la HPN como la AA pueden ser curadas con trasplante alogénico de médula
ósea pero solo es ofrecido a la minoría debido a la elevada morbimortalidad potencial y a la disponibilidad de terapias menos tóxicas49. El Internacional Bone Marrow
Transplant Registry reporta SV a los 2 años de 56% y el European Blood and Marrow
Transplant Group reporta SV a 5 años de 70% después de trasplante alogénico, aunque en este último sólo la mitad de los pacientes cumplían criterios de HPN clásica.
Los pacientes con peor SV fueron aquellos en los que la indicación de trasplante fue
tromboembolismo50. El trasplante con acondicionamiento no mieloablativo ha demostrado ser capaz de erradicar el clon HPN.51
El trasplante de CPH es la mejor opción para los pacientes con HPN que cum-
76
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
plen criterios de AA severa o aquellos raros pacientes con HPN clásica que no responden a eculizumab.
Síndromes Mielodisplásicos (SMD)
Los SMD son un grupo heterogéneo de neoplasias hematológicas de desórdenes clónales caracterizados por displasia, hematopoyesis inefectiva y la presencia de citopenias de grado variable con una tendencia a evolucionar a leucemia mieloblástica
aguda (LMA), en un 25% de los casos.52 Así mismo es la neoplasia hematológica
más frecuente en personas de edad avanzada, con una mediana de presentación de 70
años, y un 25% de los pacientes diagnosticados con más de 80 años. El diagnóstico
de los SMD requiere siempre poner en marcha un procedimiento amplio que permita
excluir la existencia de otras enfermedades que presentan algunas características comunes. Es imprescindible tener presente que mielodisplasia no es sinónimo de SMD.
Al no disponer de un dato patognomónico de SMD, en todos los casos, se debe excluir toda causa de citopenia y displasia transitoria. Los estudios deben realizarse tanto
en sangre periférica (SP) como en MO.
La terapia Inmunosupresora (TIS) ha demostrado de inducir respuesta hematológica en un grupo de pacientes con SMD. Hay estudios con el uso de globulina antitimocitica, no se conocen los mecanismos precisos, se ha planteado que se produce
una disminución en la supresión mediada por linfocitos al microambiente de la MO.
La consideración de TIS en los SMD, consistente en el uso de GAT combinada
o no con CsA.53 Si bien se han usado ambos agentes por separado, la combinación
se ha asociado con mejores resultados. Aunque controvertidos, los factores descritos
asociados a una mejor probabilidad de respuesta al TIS son la edad inferior a 60 años,
HLA DR15, un IPSS intermedio-1 (el número de IPSS bajo en la serie era muy pequeño), menor duración del requerimiento transfusional, sin blastos en MO, MO hipoplasica y cariotipo sin alteraciones o presencia de trisomía 8.54 Aunque no se puede
recomendar un número mínimo de criterios para iniciar el tratamiento, es aconsejable
que estas pruebas estén disponibles antes del inicio del TIS. En una serie publicada55
las respuestas globales con TIS fueron del 30%. Un tercio de ellas fueron respuestas
completas, y el resto, respuestas parciales. La mediana de duración de la respuesta fue
de 3 años. Comparando pacientes que habían recibido TIS (ATG, CsA o ambos) en
tres protocolos consecutivos frente a la base de datos internacional de pacientes con
SMD (estos pacientes sólo habían recibido tratamiento de soporte) se evidenció que
los pacientes que respondían al TIS presentaban una mejor SG y mejor supervivencia
libre de evolución a LMA.56 Sin embargo, en un estudio clínico en fase III recientemente publicado en el que se comparaba TIS (GAT/CsA) en 45 pacientes frente al
mejor tratamiento de soporte en 43 pacientes, se demostró que el tratamiento con
GAT/CsA se asociaba a mejor respuesta hematológica, pero sin impacto sobre la SG
(49% vs. 63% a los 2 años) ni supervivencia libre de transformación leucémica (46%
vs. 55% a los 2 años.57 Recientemente se han publicado unos resultados preliminares
muy alentadores con alemtuzumab en un grupo de pacientes con SMD altamente
seleccionado.58 Las indicaciones del TIS en SMD de bajo riesgo son muy limitadas en
Sociedad Venezolana de Hematología
77
la actualidad y debe reservarse a pacientes que han fracasado a otras líneas previas de
tratamiento y presenten una elevada probabilidad de respuesta. El TIS en los SMD
de bajo grado se debe basar en el uso de ATG asociada o no a CsA. Ambas GAT de
suero de equino y de conejo se han utilizado en este grupo de pacientes, combinado
con ciclosporina. Es la reaparición de pancitopenia, luego de por lo menos 3 meses
de no soporte transfusional, tras excluir la progresión clonal a LMA o SMD. Las tasas
de recaída publicadas oscilan del 13% en pacientes pediátricos al 20% en adultos, a 5
años post-tratamiento. Se han reducido significativamente desde la década de 1980,
con la administración prolongada de CSA. La mayoría de los pacientes que recaen
lo hacen entre los 2 a 4 años post tratamiento. Aproximadamente el 60% pueden
responder a un segundo ciclo de GAT más CSA.57,58
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Young NS, Maciejewski JP. Aplastic Anemia in Hoffman Basic Principles and Practice (ed 5th). Philadelphia:
Churchill Livingston Elsevier; 2009.
Hartung HD, Olson TS, Bessler M. Acquired aplastic anemia in children. Pediatr Clin North Am. 2013
Dec;60(6):1311-36.
Bacigalupo A. Treatment strategies for patients with severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant. 2008 Aug;42
Suppl 1:S42-S44.
Brodsky A, Drelichman G, Elena G, Fernández Escobar N, Milovic V, Ramos A, Rossi B. Síndromes de Fallo
Medular. Sociedad Argentina de Hematología (2012):363-394.
Marsh J, Socie G, Tichelli A, Schrezenmeier H, Hochsmann B, Risitano AM, et al. Should irradiated blood products be given routinely to all patients with aplastic anaemia undergoing immunosuppressive therapy with antithymocyte globulin (ATG)? A survey from the European Group for Blood and Marrow Transplantation Severe
Aplastic Anaemia Working Party. Br J Haematol. 2010 Aug;150(3):377-9.
Marsh JC, Ganser A, Stadler M. Hematopoietic growth factors in the treatment of acquired bone marrow failure
states. Semin Hematol. 2007 Jul;44(3):138-47.
Passweg JR, Marsh JC. Aplastic anemia: first-line treatment by immunosuppression and sibling marrow transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:36-42.
Barriga C F, Wietstruck P A, Becker K A, Zúñiga C P, Besa De C P, Alvarez Z M, et al.Treatment of acquired severe
aplastic anemia in pediatric patients with immunosuppression and allogeneic stem cell hematopoietic transplant.
Rev Med Chil. 2007 Nov;135(11):1421-8.
Socié G, Henry-Amar M, Bacigalupo A, Hows J, Tichelli A, Ljungman P, et al. Malignant tumors occurring after
treatment of aplastic anemia. European Bone Marrow Transplantation-Severe Aplastic Anaemia Working Party. N
Engl J Med. 1993 Oct 14;329(16):1152-7.
Locasciulli A, Oneto R, Bacigalupo A, Socié G, Korthof E, Bekassy A, et al. Outcome of patients with acquired
aplastic anemia given first line bone marrow transplantation or immunosuppressive treatment in the last decade: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica. 2007
Jan;92(1):11-8.
Scheinberg P. Aplastic anemia: therapeutic updates in immunosuppression and transplantation. Hematology Am
Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:292-300.
Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, Darbyshire P, Dokal I, Gordon-Smith EC, et al. Guidelines for the diagnosis and
management of aplastic anaemia. Br J Haematol. 2009 Oct;147(1):43-70.
Passweg JR, Marsh JC. Aplastic anemia: first-line treatment by immunosuppression and sibling marrow transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:36-42. doi: 10.1182/asheducation-2010.1.36.
Mehta P, Locatelli F, Stary J, Smith FO. Bone marrow transplantation for inherited bone marrow failure syndromes. Pediatr Clin North Am. 2010 Feb;57(1):147-70.
Eapen M1, Horowitz MM. Alternative donor transplantation for aplastic anemia. Hematology Am Soc Hematol
Educ Program. 2010;2010:43-6.
Maury, S., Balére-Appert, ML., Chir, Z., Boiron, JM., Galambrun, C., Yakouben, K., Unrelated stem cell transplantation for severe acquired aplastic anemia: improved outcome in the era of high-resolution HLA matching
between donor and recipient. Haematological/ the hematology Journal 2007; 95 (05) 589-595.
Brodsky, R., Luznik, L., Bolaños-Meade, J., Leffell M., Jones, R. and Fuchs, E. Reduced intensity HLA-haploidentical BMT with post transplantation cyclophosphamide in nonmalignant hematologic diseases. Bone Marrow
Transplant. 2008 October; 42(8): 523-527.
Luznik, L. and Fuchs, E. High-dose, post-transplantation cyclophosphamide to promote graft-host tolerance after
78
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
allogenic hematopoietic stem cell transplantation. Immunol Res. 2010 July; 47 (1-3):65-77.
19. Medeiros, L., Pasquini, R. Anemia aplásica adquirida e anemia de Fanconi Diretrizes Brasileiras em Transplante de
Células-Tronco Hematopoéticas. Acquited aplastic anemia and Fanconi anemia - Brazilian Guidelines in Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea, 2012-10;
32. 40-45.
20. Ramírez, F., Gutiérrez, M., García, R., Landolfi, C., de Izaguirre, J., Peñalver, E. Anemia aplásica adquirida en
niños. Seguimiento durante 14 años. Archivos Venezolanos de Puericultura y Pediatria 2004;67(3).
21. Bacigalupo A., Passweg, J. Diagnosis and Treatment of Acquired Aplastic Anemia. Hematol Oncol Clin North Am.
2009 Apr;23(2):159-70.
22. Amy E DeZern and Robert A Brodsky. Clinical management of aplastic anemia. Expert Rev Hematol. 2011 April;
4(2): 221–230.
23. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, Schrezenmeier H, German Aplastic Anemia Study Group. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic
anemia. Blood. 2003 Feb 15;101(4):1236-42.
24. Maciejewski J., Risitano A. Aplastic anemia: Management of adults patients. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program. 2005:110-7.
25. Stibbe KJ1, Wildschut HI, Lugtenburg PJ. Management of aplastic anemia in a woman during pregnancy: a case
report. J Med Case Rep. 2011 Feb 15;5:66.
26. Scheinberg P, Wu CO, Nunez O, Young NS. Long-term outcome of pediatric patients with severe aplastic anemia
treated with antithymocyte globulin and cyclosporine. J Pediatr. 2008 Dec;153(6):814-9.
27. Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplastic anemia. Blood. 2012 Aug 9;120(6):1185-96.
28. Perruccio K1, Mastrodicasa E1, Arcioni F1, Capolsini I1, Cerri C1, Gurdo G1, Caniglia M1. Sirolimus-based
immunosuppression as GVHD prophylaxis after bone marrow transplantation for severe aplastic anaemia: a case
report and review of the literature. Case Rep Hematol. 2015;2015:321602.
29. Kantarjian HM, MuftiGJ, FenauxP, etal.Treatment with thethrombopoietin(TPO)-receptoragonistromiplos-timinthrombocytopenicpatients(Pts)withloworinter-mediate-1(int1)riskmyelodysplasticsyndrome(MDS):followupAMLandsurvivalresultsofarandomized,double-blind,placebo(PBO)-ControlledStudy.Blood.2012;120:21.
30. Desmond R, Townsley DM2, Dunbar C2, Young NS2. Eltrombopag in aplastic anemia. Semin Hematol. 2015
Jan;52(1):31-7.
31. Desmond R, Townsley DM, Dumitriu B, Olnes MJ, Scheinberg P, Bevans M, et al. Eltrombopag restores trilineage
hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug. Blood. 2014
Mar 20;123(12):1818-25.
32. Scheinberg P, Nunez O, Weinstein B, Scheinberg P, Wu CO, Young NS. Activity of alemtuzumab monotherapy in
treatment-naive, relapsed, and refractory severe acquired aplastic anemia. Blood. 2012 Jan 12;119(2):345-54.
33. Risitano AM, Schrezenmeier H. Alternative immunosuppression in patients failing immunosuppression with ATG
who are not transplant candidates: Campath (Alemtuzumab) Bone Marrow Transplant. 2013 Feb;48(2):186-90.
34. Marsh JC, Ganser A, Stadler M. Hematopoietic growth factors in the treatment of acquired bone marrow failure
states. Seminars in hematology. 2007;Jul;44(3):138-47.
35. Tichelli A, Schrezenmeier H, Socié G, Marsh J, Bacigalupo A, Dührsen U, et al. A randomized controlled study in
patients with newly diagnosed severe aplastic anemia receiving antithymocyte globulin (ATG), cyclosporine, with
or without G-CSF: a study of the SAA Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2011 Apr 28;117(17):4434-41.
36. Führer M, Rampf U, Baumann I, Faldum A, Niemeyer C, Janka-Schaub G, et al. Immunosuppressive therapy for
aplastic anemia in children: a more severe disease predicts better survival. Blood. 2005 Sep 15;106(6):2102-4. Epub
2005 Jun 2.
37. Saltiel C, Mendoza C. Hemoglobinuria Paroxística Nocturna. En: Aplicaciones y práctica de la Medicina Transfusional, Grupo Cooperativo de Medicina Transfusional, Primera Edición, Tomo II, pp 753-763.
38. Young NS. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and myelodysplastic síndromes: clonal expansion of IG-A-mutant hematoipoietic cells in bone marrow failure. Haematologica. 2009;94(1):3-7.
39. Schrezenmeier H, Muus P, Socié G, Szer J, Urbano-Ispuzua A, Maciejewski JP et al. Baseline characteristic and
disease burden in patients in the international paroxysmal nocturnal hemoglobinuria registry. Haematologica.
2014;99(5):922-929.
40. Parker C, Omine M, Richards F, Nishimura J, Bessler M, Ware R. Diagnosis and management of paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2005;106(12):3699-3709.
41. Risitano AM. Anti-complement treatment in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: where we stand and where we
are going. Translational Medicine. 2014;8(6):43-52.
42. Visconte V, Lindsley RC, Berlyne D. Aplastyc Anemia & MDS International Foundation (AA&MDSIF): Bone
marrow failure disease scientific symposium 2014. Leukemia Research. 2015;39:110-113.
43. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014;124(18):2804-2811.
44. Schrezenmeier H, Muus P, Socié G, Szer J, Urbano-Ispuzua A, Maciejewski JP et al. Baseline characteristic and
disease burden in patients in the international paroxysmal nocturnal hemoglobinuria registry. Haematologica.
2014;99(5):922-929.
Sociedad Venezolana de Hematología
79
45. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia.
Blood. 2006 Oct 15;108(8):2509-19.
46. Sutton KS, Schereck EB, Nemecek ER, Kurre P- Immune markers of disease severity and tratment response in
pediatric acquired aplastic anemia. Pediatr Blood Cancer. 2013;60(3):455-460.
47. Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplastic anemia. Blood. 2012;120(6):1185-1196
48. Hu R, Mukhina GL, Piantadosi S, Barber JP, Jones RJ, Brodsky RA. PIG-A mutations in normal hematopoiesis.
Blood. 2005;1053848-3854.
49. Movalia M, Illingwoth A, Weitz I, Lim SH. Incidence of PNH clones by diagnostic code utilizing high sensitivity
flow cytometry. Abstract #1033 presentado en la 53ª Reunión Anual de la American Society of Hematology, 2011.
50. Raza A, Ravandi F, Rastogi A, Bubis J, Lim SH, Weitz I et al. A prospective multicenter study of paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria cells in patients with bone marrow failure. Cytometry Part B (Clinical Citometry).
2014;86B:175-782.
51. Kahng J, Kim Y, Kim JO, Koh KT, Lee JW, Han K. A novel marker for screening paroxysmal nocturnal hemoglobinuria using routine complete blood count and cell population data. Ann Lab Med. 2015;35:35-40
52. Mufti GJ, Figes A, Hamblin TJ, Oscier DG, Copplestone JA. Immunological abnormalities in myelodysplastic
syndromes. I. Serum immunoglobulins and autoantibodies. Br J Haematol 1986;63: 143–147.
53. Sloand EM, Mainwaring L, Fuhrer M, Ramkissoon S, Risitano AM, Keyvanafar K et al. Preferential suppression of
trisomy 8 compared with normal hematopoietic cell growth by autologous lymphocytes in patients with trisomy 8
myelodysplastic syndrome. Blood 2005; 106: 841–851.
54. Nakao S, Takami A, Sugimori N, Ueda M, Shiobara S, Matsuda T et al. Response to immunosuppressive therapy
and an HLA-DRB1 allele in patients with aplastic anaemia: HLA-DRB1*1501 does not predict response to antithymocyte globulin. Br J Haematol 1996; 92: 155–158.
55. Sloand EM, Wu CO, Greenberg P, Young N, Barrett J. Factors affecting response and survival in patients with
myelodysplasia treated with immunosuppressive therapy. J Clin Oncol 2008; 26 (15): 2505-11.
56. Saunthararajah Y, Nakamura R, Wesley R, Wang QJ, Barrett AJ. A simple method to predict response to immunosuppressive therapy in patients with myelodysplastic syndrome. Blood 2003; 102 (8): 3025-7
57. Lim ZY, Killick S, Germing U, Cavenagh J, Culligan D, Bacigalupo A, et al. Low IPSS score and bone marrow
hypocellularity in MDS patients predict hematological responses to antithymocyte globulin. Leukemia 2007; 21
(7): 1436-41.
58. Passweg JR, Giagounidis AA, Simcock M, Aul C, Dobbelstein C, Stadler M, et al. Immunosuppressive therapy for
patients with myelodysplastic syndrome: a prospective randomized multicenter phase III trial comparing antithymocyte globulin plus cyclosporine with best supportive care – SAKK 33/99. J Clin Oncol 2011; 29 (3): 303-9.
80
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Coordinador:
Dr. Mauricio Salazar
Médico hematólogo. Servicio de Hematología y Banco de Sangre. Hospital Universitario de Caracas.
Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas.
Sociedad Venezolana de Hematología
CAPÍTULO 4
Tratamiento de Soporte
Soporte Transfusional en la Aplasia Medular
Profilaxis antimicrobiana en pacientes
con Anemia Aplásica
Tratamiento de infecciones en Anemia Aplásica
Inmunizaciones en pacientes con Anemia Aplásica
Afrontamiento psicológico en el paciente con
diagnóstico de Aplasia Medular
81
2015
I CONSENSO VENEZOLANO
DE ANEMIAS APLÁSICAS
Sociedad Venezolana de Hematología
83
Soporte Transfusional en la Aplasia Medular
Dr. Mauricio Salazar
Médico hematólogo. Servicio de Hematología y Banco de Sangre. Hospital Universitario de Caracas. Universidad
Central de Venezuela (UCV). Caracas.
Consideraciones Generales1,2,3,4
La aplasia medular debe ser considerada como una emergencia médica, principalmente por las graves consecuencias de la pancitopenia severa que no son reconocidas
a tiempo. Su manejo a menudo requiere de apoyo transfusional intensivo con componentes de la sangre, sin embargo una política transfusional no planificada aumenta
el riesgo en estos pacientes, pero también es cierto que un enfoque transfusional excesivamente conservador, puede poner en peligro la vida del paciente y aumentar su
morbilidad. La terapia de soporte requiere por lo tanto una actitud observadora, con
respecto a los problemas diarios que se producen como consecuencia de la pancitopenia y el reconocimiento de su impacto sobre sus posibilidades de curación o mejoría.
Las transfusiones de concentrados de glóbulos rojos (CGR) y concentrados de
plaquetas (CPL) son esenciales para estos pacientes, tomando en cuenta que esta
práctica lleva implicita una serie de complicaciones que incluyen la transmisión de
infecciónes virales y bacterianas, la enfermedad injerto vs huesped asociada a la transfusión (EIvH-AT), reacciones transfusionales febriles no hemolíticas (RTFNH) y el
daño pulmonar agudo relacionado con la transfusión (TRALI), así como la aloinmunización (AI) a los antígenos de los glóbulos rojos (GR) que puede llegar a generar dificultades en la selección de sangre compatible y a los antígenos leucocitarios
humanos (HLA) expresados sobre las plaquetas (PL) que provocaría posteriormente
refractariedad a la transfusion de estas últimas. El uso apropiado de cada uno de los
componentes de la sangre, ayuda a minimizar estas complicaciones, muchas de las
cuales no son específicas para una patología en especial, por eso se hace obligatorio
definir políticas y procedimientos transfusionales robustos basados en guías nacionales e internacionales y documentos de consenso que describan los umbrales y las dosis
a ser usadas para la transfusión de cada componente y situación clínica en particular,
que debe conducir a auditorías regulares para asegurar que los mismos están siendo
utilizados apropiadamente.
Como una guía para los médicos que participan en la prescripción de cada uno de
los componentes de la sangre en estos pacientes, se presentan a continuación las re-
84
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
comendaciones actuales para el uso de cada uno de estos componentes que incluyen:
CGR, CPL, CG, componentes plasmáticos (PFC y crioprecipitados) y componentes
especiales como CGR y CPL irradiados y leucoreducidos.
Soporte de glóbulos rojos: Concentrados de glóbulos rojos (CGR)
Recomendaciones:5,6.7,8,9,10,11,12,13
• Los CGR son transfundidos para corregir la anemia sintomática debido a falla
medular, hemorragia o hemólisis con el objetivo de mantener el nivel de hemoglobina o el volumen celular por encima de los valores predefinidos para asegurar
una adecuada oxigenación de los tejidos.
• Los requerimientos de cada paciente deben estar basados en su estado clínico mas que
en valores predeterminados de hemoglobina(Hb) y hematocrito(Hto). El nivel de Hb
y del Hto por debajo del cual las transfusiones de CGR deben ser administradas, debe
ser fijado. Se sugiere una Hb menor de 8,0 g/dL y un Hto menor de 25%.
• En los adultos 1 unidad de CGR eleva la Hb en 1 g/dL y el Hto en aproximadamente 3%. En los pacientes pediátricos, la dosis recomendada es de 10 – 20 mL/
kg o puede ser calculado el volumen a transfundir mediante la siguiente fórmula:
Volumen= Aumento requerido de la Hb (gr/dl) x 4 x Peso (Kg). La transfusión de
10 mL/kg en los niños aumenta la concentración de Hb en 2 - 3 g/dL y el Hto en
aproximadamewnte un 6%. Medir resultados, aproximadamente, 24 horas después de la transfusión.
• Los CGR deben ser ABO y Rh compatibles y un fenotipo extendido para antígenos Kell, Duffy, Kidd, MNSs, puede ser aconsejable para estos pacientes debido
al soporte transfusional sostenido.
Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH)14
• La mayoria de los receptores de TCPH requieren soporte transfusional en el periodo peritrasplante.
• La anemia sintomática es la principal causa de la necesidad de transfusión en los
receptores de TCPH
• En ausencia de anemia sintomática el estatus del paciente y las condiciones de
comorbilidad pueden ser usadas para determinar cuando la tranfusión debe ser
garantizada.
• No existe un umbral específico para la transfusión, pero un nivel de 7 gr/dL es
comunmente apropiado para receptores adultos estables, no en postoperatorios.
Un umbral de 8gr/dL es apropiado para adultos con enfermedad cardiaca preexistente, riesgo de daño orgánico o receptores de TCPH en estado postoperatorio.
• Los recipientes de TCPH allogénica experimentan un prolongado período de niveles bajos inapropiados de EPO endógeno, durante el período post trasplante
que siempre necesita soporte transfusional prolongado, lo cual no es necesario en
los recipientes de TCPH autólogo.
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85
Soporte de plaquetas: Concentrados de plaquetas (CPL)
Recomendaciones:10,11,12,13,15,16,17,18
• Los CPL están indicados para el tratamiento del sangrado asociado con trombocitopenia o disfunción plaquetaria. Pueden también estar indicados en pacientes
durante procedimientos quirúrgicos o antes de ciertos procedimientos invasivos
en pacientes con recuentos bajos de PL
• Las transfusiones de CPL deben ser dadas terapéuticamente en el caso de una
hemorragia manifiesta y pueden estar indicadas cuando el recuento de plaquetas
es menor de 10 x 109/L.
• La transfusión profiláctica de CPL está indicada para reducir el riesgo de hemorragia en pacientes con trombocitopenia grave de menos de 10 x 109 plaquetas/L,
asociada con una médula hipoplásica resultante de quimioterapia, invasión tumoral o aplasia primaria. Este rango puede ser más alto para pacientes con factores
clínicos complicantes. No se han observado diferencias en el riesgo de sangrado
entre los umbrales de la transfusión con PL de 10 x 109/L y 20 x 109/L.
• La dosis usual para un paciente trombocitopénico que sangra es de 1 unidad de
CPL (con al menos 5.5 x 1010 PL) por 10 Kg de peso corporal, generalmente de
4 a 8 unidades para un adulto. El estándar de las PL colectadas por aféresis ha
sido aceptado como de 3.0 x 1011 /U y representan un incremento similar a la
transfusión de un pool de 6 a 8 unidades de PL obtenidas de sangre total (ST).
Una unidad de CPL usualmente eleva el recuento de PL en un adulto de 70Kg en
5.000/uL y una unidad de PL de aféresis puede aumentar usualmente en 30.000
– 50.000/uL.
• Una dosis de CPL calculada de 5 a 10 mL/kg para los recién nacidos (RN) y 0,1
a 0,2 U/kg para los niños de más de 10 kg debe resultar en un incremento del
recuento de PL de 50.000/uL a 100.000/uL, si no existen factores de riesgo predisponentes de refractariedad.
• Hay que destacar que no todos los pacientes trombocitopénicos requieren o se
beneficiarán de la transfusión de CPL y que la decisión de administrarlos no está
basada únicamente en la cuenta de PL, sino más bien individualizada según la
situación clínica específica.
• Es importante considerar que el umbral para la transfusión varía según el diagnóstico del paciente, la condición clínica, la causa del sangrado, el número y funcionalidad plaquetaria y la modalidad de tratamiento.
• Los factores clínicos considerados al evaluar la necesidad de una transfusión de
CPL incluyen: el diagnóstico inicial, la función de la médula ósea y su capacidad
para compensar o recuperarse, la presencia de fiebre, sepsis o esplenomegalia, que
aumenta el consumo de PL y la presencia de uremia o medicamentos que alteran
la función plaquetaria.
86
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Umbral del recuento de PL para la transfusión profiláctica
de CPL: 10,11,15, 16, 17
• Se recomienda en este caso emplear un umbral de 10 x 109/L en pacientes trombocitopénicos estables, con buenas condiciones generales, por quimioterapia o
TCPH. Este es un enfoque equivalente a la utilización de un umbral de 20 x
109/L.
• Se considera razonable utilizar directrices similares para los niños e infantes mayores y los adolescentes. Se recomiendan niveles más altos en los RN.
• Para la transfusión de CPL en RN, se ha considerado que un umbral de 30 x
109/L sin otros factores de riesgo, es seguro para la mayoría de estos pacientes.
• Un umbral superior a 20 x 109/L debe utilizarse para pacientes con fiebre, sepsis,
esplenomegalia y causas bien establecidas de un consumo aumentado de PL
• La decisión de transfundir a un umbral preciso, debe considerar el contexto clínico y el patrón del recuento reciente de PL. Esta determinación se basa en pacientes
con signos de hemorragia, fiebre alta, hiperleucocitosis, caída rápida del recuento
de PL o anomalías de la coagulación y en los sometidos a procedimientos invasivos o en circunstancias en que transfusiones de CPL pueden no estar disponibles
fácilmente en caso de emergencia.
Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH).14,15,17
• La tasa a la cual los pacientes se hacen transfusión-independientes, depende de
una serie de factores que incluyen: la relación donante-receptor (relacionados vs
no relacionados); régimen condicionante usado; presencia de EIvH; infección por
CMV y el curso/dosis de CPH(CD34+)
• Los estudios sugieren que una baja respuesta en la producción de las PL tiende a
ser mas común en pacientes que reciben trasplante de donantes no relacionados,
que tienen un alto grado de EIvH o que tienen infecciones virales pre transfusión
• Existen evidencias que sugieren que el curso del trasplante de un alogénico como
HPCs de cordón (HPCC) vs HPC de aferesis (HPCA) es predictivo del tiempo
de respuesta de las PL. Se ha presentado que el tiempo medio de la respuesta de
las plaquetas para trasplantes HPC(C) es en promedio significativamente mayor
que para receptores de HPC(A) o HPCs de MO.
• Una importante consideración en los receptores de TCPH es la compatibilidad.
Aunque la transfusión de limitadas cantidades de plasma ABO incompatible y PL
es común en la rutina transfusional, esta práctica no puede ser aplicada fácilmente
a los receptores de TCPH allogénica sin una cuidadosa consideración
• En TCPH ABO incompatible, el plasma de los componentes debe en lo posible,
ser compatible con donante y receptor.
• La transfusión profiláctica, similar a la usada en los pacientes con leucemia aguda,
puede ser utilizada en los receptores de trasplante. El aumento en el uso de las células madre de sangre periférica con duraciones más cortas de la trombocitopenia,
debe disminuir el riesgo hemorrágico en estos pacientes.
• Se recomienda un límite de 10.000/mL para la transfusión profiláctica de pla-
Sociedad Venezolana de Hematología
•
•
•
•
87
quetas en pacientes adultos en tratamiento, en base a los resultados de múltiples
estudios clínicos aleatorios que demuestran que este enfoque es equivalente a la
utilización de un umbral de 20.000/mL.
La transfusión a altos niveles puede ser necesaria en los recién nacidos(RN) o en
pacientes con signos de hemorragia, fiebre alta, hiperleucocitosis, caída rápida del
recuento de PL o anomalías de la coagulación y en aquellos sometidos a procedimientos invasivos o en circunstancias en donde las transfusiones de CPL pueden
no estar fácilmente disponibles en caso de emergencias.
Se recomienda seguir las mismas directrices en pacientes adolescentes, niños mayores o infantes.
Aunque los contadores automatizados modernos de células son bastante precisos
para detector los bajos recuentos de PL, pueden haber variaciones modestas en
cuanto al recuento debido a las limitaciones de la tecnología usada.
La decisión de cuando transfundir a un nivel preciso, debe considerar el contexto
clínico y el recuento de PL reciente.
Procedimientos quirúrgicos o invasivos en pacientes
trombocitopénicos.15
• Los pacientes trombocitopénicos frecuentemente requieren procedimientos invasivos diagnósticos o terapéuticos, siendo los más comunes: la colocación de catéteres venosos centrales permanentes o temporales, biopsia de MO y eventualmente
cirugía mayor.
• Se sugiere, sobre la base de la evidencia clínica acumulada que un recuento de PL
de 40 x 109/L a 50x 109/L es suficiente para realizar procedimientos invasivos principales con seguridad, en la ausencia de anormalidades asociadas de la coagulación.
• Ciertos procedimientos, como biopsias, aspirados de MO, claramente pueden
realizarse con seguridad con recuentos menores a 20 x 109/L.
• Si un procedimiento invasivo está previsto, como una línea central, el recuento de
PL debe ser > 50 x 109/L
• Una cuenta de PL igual o mayor a 50 x 109/L es considerado como un estándar
para realizar una cirugía mayor con seguridad. Pacientes con anormalidades simultáneas de la coagulación son más propensos a tener sangrado significativo.
• Para los pacientes con AI, PL histocompatibles deben estar disponibles en estas
circunstancias.
Punción lumbar (PL).15
• La trombocitopenia desempeña un papel importante en las complicaciones así
como la habilidad de la persona que realiza el procedimiento; el recuento de PL
y su velocidad de descenso son importantes factores en la determinación de la
seguridad del procedimiento.
• Las transfusiones de CPL se recomiendan justo antes de la punción lumbar si el
recuento es inferior a 20 x 109/L. En el caso de punción lumbar para la aplicación
de quimioterapia, la cuenta de plaquetas no debe ser menor de 50 x 109/L.
88
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Otras situaciones:
Prevención de la aloinmunización por antígenos RhD10,11,13,15
• Los CPL deben ser ABO y Rh compatibles siempre que sea posible, ya que la
incompatibilidad ABO puede reducir el incremento esperado del recuento en un
10- 30% debido a la presencia de antígenos ABH sobre las plaquetas
• Los CPL del grupo O deben ser evaluados para altos títulos de anti A y anti B y
de ser positivos deben ser transfundidos únicamente a receptores del grupo O para
evitar la hemólisis causada por la administración pasiva de anticuerpos
• Los CPL que contengan plasma ABO incompatible pueden ser transfundidos y
es una práctica aceptable, cuando CPL ABO compatibles no están disponibles o
cuando PL HLA compatibles son requeridas
• El plasma contenido en las unidades de CPL transfundidas ABO incompatibles
pueden causar una prueba de Coomb Directo (CD) positiva y muy raramente
hemólisis en el receptor
• Siempre que sea posible, CPL plasma ABO compatible deben ser seleccionados
• Otros esquemas incluyen la reducción del volumen; limitaciones del volumen de
plasma incompatible por 24 horas y el screening de donantes para identificar altos
títulos de anticuerpos ABO
• Actualmente no existen esquemas estandarizados o recomendaciones para la
transfusión de CPL que contengan plasma ABO incompatibles. Considerar la
prevención de la aloinmunización RhD, resultante de la transfusión de los GR
que contaminan los CPL, mediante el uso exclusivo de CPL RhD negativos o
inmunoprofilaxis con anti-D en pacientes RhD negativos (especialmente mujeres
y niñas).
• La dosis de inmunoglobulina anti-D necesaria para prevenir la sensibilización
depende del número de GR contaminantes en los CPL. Se recomienda una dosis
de 25 mg (125 IU) de inmunoglobulina anti-D para proteger contra 1 mL de GR.
Si las plaquetas Rh positivas son administradas a una mujer Rh en edad fértil, se
recomienda una dosis de 250UI. Si es posible, la inmunoglobulina debería darse
antes o inmediatamente después de la transfusión, aunque puede ser eficaz si se
administra en un plazo de 72 horas después de la exposición a los GR RhD positivos; considerando que la probabilidad de inmunización Rh es menos del 5%.
• Tomando en consideración que la vida media de la IgG es de 3 semanas, una sola
dosis puede proveer profilaxis para múltiples transfusiones por un período de 2 a
4 semanas, período en el cual el anti D es serológicamente detectable.
Seguimiento de las transfusiones de PL:10,11
• El resultado de las transfusiones de PL puede ser monitoreado por:
- Cesación del sangrado
- Medir el recuento de PL a las 24 horas. Un valor persistente < 20 x 109/L sugiere
refractariedad.
• Si el paciente es refractario a la transfusión de CPLs, considerar causas clínicas.
Sociedad Venezolana de Hematología
89
• Si ninguna causa está presente, obtener muestras para detectar anticuerpos anti
HLA.
• PL HLA - compatibles recolectadas por aféresis de donantes HLA- tipiados deben
ser usadas en pacientes refractarios con AI - HLA
• Si el recuento de PL permanece <10 x 109 y/o persistencia del sangrado:
- Investigue para causas no-inmunes de refractariedad.
- Investigue anticuerpos específicos para PL. Esto es una causa rara de refractariedad en pacientes con TCPH.
- Considere el uso de CPL compatibles. Unidades HLA- tipiadas o random o
cruzar los CPL contra el suero del paciente generalmente por una técnica de inmunofluorescencia y unidades no-reactivas son seleccionadas si es posible.
- Si el recuento de PL permanece <10 x 109/L despues de la transfusión de CPL
HLA compatibles y el paciente no está sangrando, entonces mantenerlo sin transfusión de CPL.
Soporte de granulocitos: Concentrados de granulocitos (CG) 13,14
Generalidades
• El desarrollo de las técnicas de aféresis permitió la colecta de granulocitos (neutrófilos) para transfundir a pacientes con neutropenia e infecciones serias. No todos
los pacientes se beneficiaron de esta terapia, sin embargo únicamente modestas
mejoras en los resultados fueron notados en una mayoría pero no en todos los
estudios. Con el desarrollo de potentes drogas antimicrobianas y la disponibilidad
de las citoquinas que promueven una mas rápida recuperación de la producción
de granulocitos, diferenciación y función, la frecuencia de su uso cayó a niveles
bajos. La baja en su utilización fue provocada también por el reconocimiento de
que la cantidad de granulocitos colectados era apenas del del 1 a 10% de la que
una persona sana puede producir cada día en respuesta a infecciones serias. Mas
recientemente el concepto de terapia con granulocitos usando componentes con
más altos o mas contenidos terapéuticos, ha generado una renovada atención en
este componente.
• Las unidades de CG granulocitos deben ser almacenadas por un corto período de
tiempo a la temperatura ambiente (TA), sin agitación y administradas a través de
un filtro regular de sangre (170 micrones).
• Las drogas conocidas a interactuar con los granulocitos como la anfotericina deben ser dadas alejadas de la transfusión, por ejemplo 12 horas antes o después.
• Las transfusiones son dadas usualmente diarias y algunas veces mas frecuentemente, si el rendimiento es bajo, hasta que el paciente se recupera de la infección y/o
la producción de neutrófilos retorna.
Pruebas de compatibilidad19
• Los CG deben ser sometidos a las mismas pruebas de compatibilidad usadas para
los CGR, deben ser ABO compatibles, si contienen 2 mL o más de GR, como
90
•
•
•
•
•
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
siempre es el caso. La presencia de anticuerpos contra los antígenos de GR puede
reducir significativamente la viabilidad del componente.
Componentes CMV negativos deben expedirse solamente para los receptores
CMV negativos en riesgo de enfermedad por CMV.
Los CG HLA compatibles deben considerarse para pacientes con AI que cumplen
con uno de los siguientes criterios. Donantes disponibles HLA compatibles son
sin embargo probablemente poco disponibles:
- Se ha documentado previamente la refractariedad a las transfusiones de plaquetas debido a los anticuerpos HLA (es decir respuesta a CPL HLA compatibles
pero refractariedad a las CPL random). Un estudio de componentes no compatibles debe realizarse sin embargo en la ausencia del siguiente criterio en vista de la
extremadamente limitada disponibilidad del componente.
- Que hayan tenido reacciones transfusionales severas como resultado de tales
anticuerpos (hipotensión, o hipoxia / TRALI).
Se recomienda que las investigaciones siguientes deben solicitarse en una muestra
pre transfusión de granulocitos tomada del receptor:
- Tipiaje HLA
- Detección de anticuerpos Anti-HLA clases I y II
- La detección de anticuerpos como se define anteriormente debe repetirse si:
- Se produce refractariedad a la transfusión de PL
- Ocurren reacciones severas (hipoxia / TRALI o hipotensión)
La presencia de anticuerpos solos, en ausencia de refractariedad plaquetaria o granulocitos, no es una indicación para productos HLA compatibles debido a las
dificultades logísticas en la obtención de tales donaciones y la falta de evidencia
del beneficio de evitar los antígenos implicados en esta situación.
Cuidadoso monitoreo de refractariedad y reacciones tales como TRALI debería
realizarse tanto en la presencia y la ausencia de anticuerpos incidentalmente identificados.
Indicaciones clínicas para las transfusiones de CG10,12,19
• Los estudios recientes han demostrado un papel potencial en pacientes con infecciones bacterianas o fúngicas graves, sugiriendo que pueden tener un papel
coadyuvante en infecciones graves en estos pacientes. Para los pacientes con sepsis
neutropénica con peligro para la vida, considerar la transfusión de CG irradiados.
• Debido a la falta de estudios controlados randomizados que sostengan su eficacia
y los recientes desarrollos de mejores agentes antimicrobianos, aún existen dudas
sobre la eficacia del uso sistemático de las transfusiones de CG en infecciones
neutropénicas refractarias prolongadas.
• Las transfusiones terapéuticas de CG pueden estar indicadas en pacientes con
neutropenia severa que cumplan con todos los criterios siguientes:
- Neutropenia severa, definida como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN)
< 0,5 x 109/L, en pacientes en los cuales se espera una recuperación de los neutrófilos (RAN > 0,5x109/L) en un futuro cercano y/o en quien una terapia definitiva
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91
de potencial curativo está planteada.
- Recibiendo tratamiento activo en un intento de lograr la remisión de la enfermedad.
- Probada o altamente probable infección micótica o bacteriana que no responde
a la terapia antimicrobiana apropiada demostrada por la diseminación de lesiones
visibles en piel, mucosa o por examen radiológico.
• Las transfusiones de CG no deben ser consideradas para uso terapéutico en:
- Pacientes con insuficiencia de la MO donde no se prevé que la recuperación
de neutrófilos recurra espontáneamente y no está previsto un futuro tratamiento
activo.
- Sepsis en ausencia de la neutropenia o disfunción conocida del neutrófilo.
• Pacientes con TCPH:
- Los pacientes con TCPH tienen un alto riesgo de sepsis neutropénica debido a
la duracion y profundidad de la neutropenia.
- Tambien son administrados como profilaxis secundaria a pacientes con una historia de infecciones fúngicas severas o raramente bacterianas previos al TCPH o
como terapia en aquellos en los que tales infecciones se desarrollan post transplante y que no responden a la terapia antimicrobiana apropiada.
- No existen evidencias concluyentes de la eficacia clínica de las transfusiones de
CG solos en el tratamiento de la sepsis neutropénica o como profilaxis para pacientes de alto riesgo.
- Igualmente la evidencia de transfusiones de CG en el tratamiento de la sepsis
neutropénica no provee evidencias conclusivas de eficacia en reducir la mortalidad
y mejorar el resultado de la infección.
• Medicamentos conocidos a interactuar con los granulocitos, como la anfotericina,
deben administrarse alejados de las transfusiones de CG (aproximadamente unas
12 horas).
Dosis de administración13,19
• No existe actualmente ningún consenso sobre la dosis efectiva requerida. Sin embargo, un número mayor de células transfundidas resulta en incrementos más
altos (en ausencia de AI).
• Las transfusiones generalmente se administran diariamente (a veces más frecuentemente, si los rendimientos son bajos) hasta que el paciente se recupera de la
infección, o hasta que la producción de neutrófilos retorna, o ambos.
• Se ha recomendado:
- Para los RN y niños pequeños, infusión diaria de 1 a 2 x 109 células polimorfonucleares (PMN) / kg
- Para los niños más grandes, se recomienda una dosis diaria absoluta de al menos
4 a 8 x 1010 PMNs, hasta la recuperación
• Los CG deben ser transfundidos a través de un filtro estándar para CGR. La dosis
total debe ser infundida durante 1-2 horas. No debe utilizarse ningún otro filtro
que no sea el usado para CGR.
92
•
•
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Las transfusiones deben cumplirse hasta uno de los siguientes eventos:
- Claras evidencias de recuperación endógena, basada en el recuento de neutrófilos.
- Ocurre una resolución de la infección.
- Deterioro clínico a pesar de un mínimo de tres días de transfusiones.
- Reacciones severas a las transfusiones de granulocitos.
Los CG se preparan específicamente para un paciente determinado, por lo tanto cambios en la condición clínica del paciente como recuperación o muerte,
significa que ya no son necesarios, por lo tanto la información debe ser enviada
urgentemente al banco de sangre para permitir que los recursos puedan ser apropiadamente reubicados.
Reacciones adversas12,19
• Los eventos adversos como reacciones febriles, aloinmunización HLA y TRALI
son complicaciones bien reconocidas después de las transfusiones de CG.
• Los pacientes HLA - AI previamente, tienen el mayor riesgo de presentar reacciones adversas.
• Los pacientes deben ser estudiados para detectar la presencia de anticuerpos anti
HLA y antineutrófilo antes de la primera transfusión de CG y periódicamente
durante ciclos prolongados de transfusiones o cuando existe la preocupación por la
AI (por ejemplo, pobre incremento postransfusional de glóbulos blancos (GB) y/o
plaquetas, infiltrado pulmonar o reacciones febriles frecuentes por la transfusión).
• Una preocupación adicional de AI implica la probabilidad de futuros pacientes
con trasplante de MO de encontrar a un posible donante HLA compatible. Esto
es importante especialmente cuando miembros de la familia son considerados
como donantes; estos individuos no deben considerarse como donantes de granulocitos para pacientes antes del trasplante de MO.
• Si la AI ocurre, CG HLA - compatibles deben ser solicitados.
• Los CG siempre deben ser irradiados ya que tienen el potencial de causar GvHD-AT. Deben ser CMV negativo si corresponde a los receptores, ya que la leucoreducción está contraindicada.
Manejo y Precauciones11,13
• El producto final no deberá ser calentado ni refrigerado.
• Transportar rápidamente y en forma dirigida al servicio clínico en recipiente termoaislante a temperatura ambiente.
• Al momento de recibir la unidad a transfundir se deberá verificar que cuente con
fecha de extracción, fecha de caducidad, número de unidad, tipo de anticoagulante, volumen, tipo de producto, grupo sanguíneo, ABO y Rh, serología negativa
para VIH, HVB, HVC, sífilis, Chagas, HTLV I/II y las que se implementen con
el tiempo.
• Deberá existir en el expediente clínico la indicación médica, el consentimiento
informado firmado y la constancia de su transfusión de acuerdo con la normatividad vigente.
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93
• Que no presenten evidencias de hemólisis, coágulos u otros.
• Aplicación inmediata a su llegada al servicio clínico. Transfundir con filtro estándar de 170 a 210µ.
• El tiempo de infusión depende del volumen a administrar y de la capacidad cardiovascular del paciente.
• No administrar conjuntamente con medicamentos u otras soluciones.
• Suspender de inmediato ante una reacción transfusional, llevar el componente
sanguíneo al banco de sangre y seguir protocolos de manejo de reacciones transfusionales adversas.
Soporte plasmático
Plasma fresco congelado (PFC)
Recomendaciones11,12,14,20
• Tratamiento de una coagulopatía clínicamente debida a la deficiencia de factores
procoagulantes además de Factor VIII, IX o fibrinógeno según lo indicado a continuación:
- Reemplazo de deficiencias de un solo factor congénito raro cuando no existen
concentrados específicos (por ejemplo, proteína C o II, V, X, XI y XIII de la deficiencia del factor)
- Paciente sangrando activamente o programado para cirugía o procedimiento
invasivo con PT y/o PTT > 1.5 veces la media del rango de referencia.
- Como profilaxis en pacientes críticamente enfermos con una coagulopatía clínica en riesgo.
• Dosis: la dosis depende de la situación clínica y del proceso de la enfermedad de
base. Comúnmente para reemplazamiento en coagulopatías la dosis es de 1020mL/kg (equivalente a 3 – 6 unidades en el adulto) y se espera un aumento en
el nivel del factor de coagulación de un 20% inmediatamente después de la infusión.
• Velocidad de infusión: más común de 10-20 mL/kg/h (aproximadamente 30 minutos por unidad)
• Las pruebas de compatibilidad no son requeridas pero debe ser usado ABO compatible
• La leucoreducción y la irradiación son innecesarias para la prevención de reactivación del CMV y EIvH-AT, en pacientes de alto riesgo, ya que por el proceso de
congelación en la ausencia de un crioprotector, la mayoría de los GB han muerto
o no son funcionales.
• El control de la respuesta clínica es monitoreado por el tiempo de protrombina
(PT) y el tiempo parcial de tromboplastina activada (PTTa) o pruebas específicas
del factor de coagulación.
94
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
En TCPH10.13,14
• La transfusión de PFC está indicada después de TCPH en las siguientes circunstancias:
- Enfermedad hepática que causa defectos significativos de los factores de la coagulación
- Coagulación intravascular diseminada (CID).
• La transfusión de PFC puede también indicarse después de TCPH donde:
- La transfusión de un gran volumen de sangre, por ejemplo, después de una hemorragia, causada por una coagulopatía dilucional.
- Volumen transfundido: 10-15 mL/kg
Crioprecipitados10,12,13
• Cada unidad de crioprecipitado contiene un mínimo de 80 unidades de actividad
del factor VIII y 150 mg de fibrinógeno usualmente en > 75% de las unidades.
• Para corregir estados de hipofibrinogenemia en general, 1U / 5 kg de peso corporal es una dosis hemostática adecuada y debe aumentar el fibrinógeno de un niño
pequeño por aproximadamente 100 mg/dL.
• El control de la respuesta clínica es monitoreado por el PT y el PTTa. En la CID
el fibrinógeno debe ser mayor de 100 mg/dL.
• Otra posible terapia hemostática se deriva de que la EIvH siempre resulta en una
depleción del factor XIII, incrementando el riesgo de severidad de la hemorragia
gastrointestinal. La alta concentración de FXIII en los crioprecipitados lo hace
potencialmente una terapia útil para el sangrado relacionado con EIvH.
Recomendaciones10, 20
• Hipofibrinogenemia documentada.
- Paciente sangrando activamente con fibrinógeno ≤ 100 mg/dL.
- Profilaxis en pacientes en quienes un sangrado puede causar secuelas clínicas
graves y un fibrinógeno ≥ 100 mg/dl.
- Fibrinógeno < 125 mg / dL asociado con hemorragia microvascular difusa.
• Disfibrinogenemia.
• Deficiencia del factor XIII.
• Preparación de cola de fibrina
• No existe ninguna recomendación específica con relación a la transfusión de
PFC, crioprecipitados o concentrados de factores de la coagulación en pacientes
en TCPH, por lo tanto la adherencia a guías generales o recomendaciones de
expertos para la transfusión de estos componentes es requerida.La principal y mas
importante medida es el grupo ABO del receptor y del donante
• Para la TCPH complicada con EIvH, existe un interés en determinar si los concentrados de factores recombinates pueden ser usados para tratar las complicaciones
del sangrado. Para muchos el factor VIIa recombinante parece ser inefectivo como
primera linea de tratamiento para el sangrado asociado con EIvH, sin embargo
puede ser útil como último recurso para los pacientes con sangrado intratable.
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95
Componentes especiales.
Componentes leucorreducidos10,11,12,13,21
Generalidades
• Son aquellos componentes (CGR y CPL) a los cuales se les ha removido la mayor
parte de los leucocitos presentes. Estos leucocitos no son removidos por los filtros
standard para sangre de 170 – 260 micrones.
• Los componentes reducidos de leucocitos pueden también ser referidos como
componentes filtrados o CMV seguros.
• El método más usado actualmente, para la leucorreducción es la filtración, que
puede realizarse pre-almacenamiento del componente y post almacenamiento en
el laboratorio o a la cabecera del paciente, posterior al almacenamiento del componente. La leucorreducción pre almacenamiento es utilizada ahora más comúnmente y ha demostrado que disminuye las RTFNH, en comparación con las otras
técnicas de filtración, además de que permite disponer de productos de forma
inmediata cuando se requieran.
• Los diversos filtros que existen en el mercado resultan en más del 99% de reducción de leucocitos, mientras depletan menos del 5 - 10% de los GR y en las
plaquetas puede no afectar su recuento.
• Los standares de la AABB, especifican que los CGR preparados de ST que serán
modificados por reducción de leucocitos (CGR leucocitos reducidos o leucoreducidos) deben contener <5 x 106 leucocitos/U y retener al menos el 85% de los
GR originales, mientras que el Consejo de Europa requiere un valor de <1 x 106
leucocitos/U y tener como mínimo 40gr de Hb, en cada unidad después de la
leucoreducción. Para los CGR por aferesis leucoreducidos, se recomienda que un
poco más de 5 x 106 leucocitos/U y al menos 51 gr de Hb deben estar presentes.
• Los CPL leucoreducidos obtenidos de ST, deben contener según los estándares
de la AABB < 8.3 x 105 leucocitos/U y para el Consejo de Europa < 0.2 x 106
leucocitos residuales/ U de PL. Similarmente las PL de aféresis reducidas deben
contener <5 x 106 leucocitos/U. El paso de PL a través del filtro generalmente
remueve menos del 10% de las PL.
• El beneficio de la eliminación de leucocitos en unidades destinadas a pacientes
que reciben trasplantes o transfusiones múltiples es claramente evidente en términos de tasas reducidas de AI, disminución de los episodios de refractariedad a la
transfusión de PL y menos reacciones febriles.
• Los componentes leucoreducidos deben ser transfundidos a través de un filtro
estándar de 170 – 260 micrones.
96
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Concentrados de glóbulos rojos leucorreducidos (CGRLR)
Indicaciones:10,11,13,21,22
• Prevención de RTFNHs. Es la indicación principal, considerando que es el efecto adverso más común de la transfusión, particularmente en pacientes politransfundidos.
- Causadas por la presencia de anticuerpos contra los GB:
Pacientes con RTFNH;
Pacientes que necesitan soporte transfusional prolongado: pacientes politransfundidos
- Causada por la presencia de citoquinas liberadas de los leucocitos durante el
almacenamiento.
• Reducción de la incidencia de infecciones por CMV relacionada con la transfusión en:
- Pacientes CMV negativo con inmunodeficiencia congénita o adquirida;
- Receptores de un TCPH, CMV negativo de un donante CMV negativo.
• Prevención de la AI-HLA, particularmente en pacientes candidatos potenciales a
TCPH y para evitar la refractariedad en pacientes que requieren soporte transfusional por largo tiempo.
• Prevención de la inmunosupresión mediada por la transfusión, que es especialmente preocupante en el período postoperatorio: recurrencia del cáncer o el incremento en las infecciones, después de las transfusiones.
Concentrado de plaquetas leucorreducidos (CPLLR)
Indicaciones: 10,11,15,16
• Reducción de las tasas de AI plaquetaria: Prevención de la AI- HLA, particularmente en pacientes candidatos potenciales a TCPH y para evitar la refractariedad
plaquetaria en pacientes que requieren soporte transfusional por largo tiempo. Las
normas de la AABB, plantean que el número de leucocitos totales debe ser menor
de 5 x 106 cuando están dirigidas para este propósito. Con la introducción de filtros
de leucorreducción de tercera generación para CGR y CPL, esta meta es alcanzable.
• Prevención de RTFNHs recurrentes: No todas estas reacciones se previenen con
el uso del filtro LR ya que pueden ser secundarias a las citoquinas liberadas por
los leucocitos contaminantes, contenidos en el componente sanguíneo previo a la
leucorreducción.
• Prevención de la transmisión del CMV por transfusión en pacientes de riesgo.
• Prevención de la inmunomodulación: Se ha planteado que los GB presentes en
los CPL pueden contribuir a efectos inmunomoduladores de la transfusión, tales
como una mayor incidencia de infecciones postoperatorias y la formación de metástasis en pacientes con cáncer. Si las transfusiones tienen efectos inmunomoduladores, aún es controversial.
Sociedad Venezolana de Hematología
97
Indicaciones para componentes leucoreducidos en pacientes en
trasplante10,13,23
• Pre- y post- TCPH para prevenir RTFNH recurrente;
• Pre- y post- TCPH para minimizar AI-HLA y refractariedad plaquetaria. Esto es
opcional ya que no existen evidencia de un significativo impacto en resultados
clínicos importantes
• Como alternativa a los componentes CMV seronegativos.
Componentes irradiados 10,11,22
Generalidades
• Linfocitos viables del donante en los componentes de la sangre pueden proliferar
en el receptor y causar EIvH-AT que es fatal en >90% de los casos.
• Los componentes celulares de la sangre son irradiados para prevenir EIvH-AT,
originada por la infusión de linfocitos T viables e inmunocompetentes que se
injertan en un receptor inmunodeprimido, aunque también ha sido reportado en
pacientes no inmunocomprometidos debido a haplotipos compartidos, pacientes
en TCPH son de alto riesgo, incluyendo recipientes de TCPH autóloga.
• Situaciones probadas donde debe realizarse la irradiación, incluyen pacientes que
reciben TCPH alogénico, pacientes que reciben componentes de la sangre de donantes relacionados y para los pacientes que están seriamente immunocomprometidos, generalmente debido a su enfermedad o su tratamiento.
• Los componentes plasmáticos congelados como el PFC y el crioprecipitado no
son irradiados ya que ellos son considerados componentes no celulares, por otra
parte el pequeño número de linfocitos T presentes en estos componentes no puede sobrevivir en el ciclo congelamiento- descongelamiento.
• La irradiación tiene como objetivo eliminar la capacidad mitótica de los linfocitos
para evitar la EIvH-AT en receptores de riesgo. Consecuentemente, la identificación de grupos vulnerables e individuales antes de la transfusión es fundamental
en la prevención de este riesgo transfusional no infeccioso.
- La radiación gamma de los componentes sanguíneos no sirve para reducir la
formación de aloanticuerpos, ni para evitar RTFNHs. Invariablemente deberá
usarse un filtro estándar para transfusión.
- Los cursos de irradiación en uso incluyen los rayos gamma (cesium 137 o cobalto 60) y los rayos X producidos por aceleradores lineares para terapia radiante,
ambos cursos de radiación alcanzan satisfactoriamente los resultados de inactivar
los linfocitos T.
- En USA la dosis de radiación para el centro del campo irradiado debe ser de al
menos 25 Gy y no más de 50 Gy. El estándar europeo requiere una dosis mayor
con ninguna parte del componente recibiendo menos de 25 Gy y una dosis máxima de cualquier parte de componente de 50Gy. En el UK las normas recomiendan 25 Gy en todas las partes del componente.
- Cada instrumento usado para la irradiación, debe ser rutinariamente monitori-
98
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
zado para garantizar que una adecuada dosis sea liberada en el recipiente se guarda
la bolsa del componente durante la irradiación. Un mapa de dosis es usado para
monitorear la función del instrumento.
- En USA los CGR pueden ser irradiados después del final de su vida media de
almacenamiento. La expiración post irradiación es de 28 días o la fecha de expiración original, según lo que ocurra primero. En Europa los CGR pueden ser
irradiados hasta los 28 después de ser colectados. Las células irradiadas no deben
ser almacenadas por más de 14 días post irradiación o 28 días post colecta. Las
PL pueden ser irradiadas hasta su fecha de expiración y su fecha de expiración
post irradiación es la misma fecha original de su expiración. La irradiación de los
CGR seguida por almacenamiento resulta en una disminución del porcentaje de
recuperación después de la transfusión y un aumento en el nivel de potasio. Las
PL no son dañadas por la irradiación aun a 50 Gy.
- Pacientes con riesgo de EIvH –AT deben ser concientizados de la necesidad de
recibir componentes sanguíneos irradiados y proporcionarles información escrita
adecuada y una tarjeta de alerta para el personal clínico.
- Se deben establecer iniciativas para mejorar los sistemas de gestión de información clínica, que incluyan enlaces con la farmacia y servicios de diagnóstico y
el banco de sangre para destacar a estos pacientes como “pacientes en riesgo”, y
deben ser incorporadas a las políticas locales y auditadas regularmente.
- Se debe establecer una buena comunicación entre los centros que participan
en la “atención compartida” de los pacientes con información de su riesgo y el
desarrollo de un sistema nacional estandarizado para la documentación y transferencia de detalles sobre los requerimientos especiales de la transfusión, como un
requisito urgente para mejorar la seguridad del paciente. (Recomendación grado
2, grado C).
Recomendaciones generales para componentes de la sangre
irradiados.10,11,13,14,24,25
• Para los pacientes en riesgo, todos los componentes como CGR, CPL y granulocitos deben ser irradiados, excepto los GR criopreservados después de desglicerolización. No es necesario irradiar PFC, crioprecipitado y productos fraccionados
de plasma tales como concentrados del factor de coagulación, albúmina e inmunoglobulina intravenosa (IgIV).
• Todas las transfusiones de parientes de primer o segundo grado deben ser irradiadas, incluso si el paciente es inmunocompetente.
• Todos los componentes HLA leucocitario compatibles deben ser irradiados, incluso si el paciente es inmunocompetente.
• Cuando el paciente es de riesgo particular de hiperpotasemia, se recomienda que
los CGR deben transfundirse dentro de las 24 horas post irradiación o que las
células sean lavadas.
• Las plaquetas pueden ser irradiadas en cualquier momento durante el almacenamiento y después de eso puede ser almacenadas por encima de su vida útil normal
Sociedad Venezolana de Hematología
99
después de la recolección.
• Todas las plaquetas HLA compatibles deben ser irradiadas, incluso si el paciente
es inmunocompetente.
• Todas las transfusiones de granulocitos deben ser irradiadas para receptores de
cualquier edad y deben ser transfundidas tan pronto como sea posible después de
la irradiación. (Grade 1 recommendation; level C evidence).
• Componentes irradiados no utilizados para el receptor destinatario, pueden con
seguridad ser devueltos al inventario para ser utilizados en receptores que no requieren componentes irradiados. La reducción de la vida útil debe observarse.
• Todas las unidades irradiadas deben ser etiquetadas como tal, usando el código
de barras aprobado o cualquier otro método de identificación aceptable. Cada
unidad debe controlarse empleando un dispositivo sensible a la radiación, y el resultado debe ser registrado permanentemente, manualmente o por computadora.
En la etiqueta debe especificarse la fecha de extracción y de caducidad y demás
datos requeridos por la normativa.
• Todos los receptores de TCPH deben recibir componentes de la sangre irradiados
desde el momento de la iniciación de la quimiorradioterapia de acondicionamiento.
• Los componentes irradiados deben continuarse mientras el paciente sigue recibiendo profilaxis para EIvH –TA. Se recomienda:
- Para TCPH autóloga: generalmente por 3 meses post trasplante y por 6 meses si
irradiación corporal total fue usada(ICT)
- Para TCPH alogenico: desde el inicio de la quimioterapia hasta su suspensión o
que el recuento de linfocitos sea > 1x109/L.
- Si EIvH crónica está presente o si se requiere tratamiento inmunosupresor, los
componentes sanguíneos irradiados deben administrarse indefinidamente.
• Los pacientes sometidos a cosecha de la MO o células madre de sangre periférica
para futura re-infusión autóloga deben recibir los componentes sanguíneos celulares irradiados durante y por 7 días antes de la cosecha de la stem cell/de la MO
para prevenir la colecta de linfocitos T alogénicos viables, que potencialmente
puedan soportar la criopreservación.
• Todos los pacientes sometidos a trasplante de MO autóloga o trasplante de células madre de sangre periférica deben recibir componentes de la sangre irradiados
desde la iniciación de la quimio/radioterapia de acondicionamiento hasta 3 meses
de post trasplante (6 meses si la irradiación corporal total fue utilizada en el acondicionamiento).
• Los pacientes tratados con fármacos análogos de las purinas (fludarabina, cladribina and deoxycoformicin) deben recibir componentes sanguíneos irradiados por
tiempo indefinido.
• La situación con otros antagonistas de purinas y agentes nuevos o relacionados,
tales como la bendamustina y clofarabina, no está clara, pero se recomienda el uso
de componentes sanguíneos irradiados, considerando que estos agentes tienen un
modo de acción similar.
100
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
• Los componentes sanguíneos irradiados deben utilizarse después de la terapia con
alemtuzumab (anti-CD52). No se recomienda el uso de rituximab (anti-CD20)
en este momento. Como nuevos fármacos inmunosupresores potentes y agentes
biológicos se introducen en la práctica hay una necesidad de revisión regular de
estas recomendaciones.
• Teniendo en cuenta el reciente cambio de globulina antitimocítica (ATG) de caballo a la de conejo más inmunosupresora, se recomienda el uso de componentes
sanguíneos irradiados en pacientes con anemia aplásica recibiendo terapia inmunosupresora con ATG (y/o alemtuzumab). No se puede hacer una recomendación
firme en cuanto hasta cuando los componentes irradiados deben seguir utilizándose después de la administración de ATG.
• Hasta el presente la leucodeplesión no es considerada suficiente para prevenr
EIvH- AT en individuos inmunocomprometidos
• Aunque está generalmente aceptado que los receptores de TCPH requieren componentes irradiados durante y por al menos 1 año después del trasplante, no está
claro cuando estos pacientes requieren componentes irradiados después de este
tiempo.
• Independientemente de la ausencia de evidencias con respecto a este tiempo, muchas instituciones proveen productos irradiados indefinidamente a recipientes de
TCPH.
• Esta es una política prudente dado el potencial para inmunosupresión por largo
tiempo asociada con TCPH y la posibilidad de recaída de la patología para la cual
el paciente recibió inicialmente la TCPH.
• Los bancos de sangre (BS) y los servicios de transfusión (ST) deben asegurar rigurosamente la irradiación de los componentes para receptores de TCPH. Parte de
esta vigilancia consiste es el desarrollo de sistemas o políticas para identificar a los
pacientes que requieren productos irradiados
• Un esquema para ayudar a reducir la posibilidad de liberación inadvertida de una
unidad no irradiada para transfusión de un paciente para TCPH, es requerir la
irradiación universal de los componentes seleccionados de la sangre.
• En algunas instituciones todos los productos plaquetarios son irradiados. Aunque
esta estrategia puede no ser práctica para otros componentes, tales como CGR,
esquemas adicionales deben ser desarrollados, tales como irradiación de todos los
componentes para todos los pacientes internos y externos de las salas de oncología
y hematología.
• Los procesos de irradiación, el control de calidad del irradiador y la garantía deben
ser manejados por cada servicio.
Sociedad Venezolana de Hematología
101
Escalas de sangrado26,27,28
Para los propósitos de la transfusión de PL es útil definir el tipo de sangrado.
• Sangrado mayor: Se define como tal a la hemorragia que se manifiesta como
melena, hematemesis, hematuria, hemoptisis, epistaxis profusa, hemorragia intracraneal, hemorragia retiniana con alteración de la visión, así como los sangrados
de tejidos blandos que requieren transfusiones de CGR.
• Sangrado menor: Corresponde a hemorragias mucocutáneas, retinianas sin alteración de la visión o hematomas superficiales que no requieren transfusiones de
CGR.
El desarrollo de una escala específica, validada y confiable para medir la gravedad y
la incidencia de hemorragia es un primer paso necesario en este proceso. Una vez establecida esta escala, será importante definir y luego determinar la incidencia de sangrado
clínicamente significativo (es decir, sangrado que puede ser prevenido con las transfusiones profilácticas de plaquetas) entre pacientes con TCPH y pacientes oncológicos.
Son diversas las escalas que se han desarrollado y están generalmente estructuradas en asignar un grado de severidad a episodios de sangrado. Estas escalas incluyen:
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, The Eastern Cooperative Oncology
Group Common Toxicity Criteria, the World Health Organization (WHO) Bleeding
Scale (Tabla 1), and the revised WHO bleeding severity scale. Más recientemente se
ha desarrollado un Instrument, Bleeding Severity Measurement Scale (BSMS) (Tabla 2),
diseñado para ser utilizado como medida primaria de resultado en ensayos clínicos
que evalúan los efectos de tratamientos hemostáticos en pacientes hospitalizados y
ambulatorios con trombocitopenia inducida por la quimioterapia (TIQ).26, 29, 30
Tabla 1. Escala de sangrado de la OMS
GRADO DE SANGRADO
0
1
2
3
4
DESCRIPCION DEL SANGRADO
Ninguno
Petequial
Pérdida leve de sangre
Pérdida gruesa de sangre
Pérdida debilitante de sangre
Una hemorragia menor es definida como un score de 1. Una hemorragia mayor es definida como un score de 2
o mayor
Fuente: Webert KE, Arnold DM, Lui Y, Carruthers J, Arnold E, Heddle NM. A new tool to assess bleeding severity in patients with
chemotherapy-induced thrombocytopenia. Transfusion 2012; 52:2466-74.
102
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Tabla 2. Escala de medición de la severidad del sangrado. Bleeding Severity Measurement Scale (BSMS)
GRADO DE SANGRADO Y CLASIFICACION
No sangrado
1. Sangrado clínicamente
no significativo
2. Sangrado clínicamente
significativo
DESCRIPCION DEL SANGRADO
No sangrado
No sangrado
1(a) Trazas de sangrado
Sangrado mínimo o sangrado detectable solo por
mediciones de laboratorio. El sangrado no tiene
ningún impacto sobre el paciente o sobre el nivel de
los cuidados dispensados al paciente.
1(b) Sangrado leve
Sangrado clínicamente no significativo. El sangrado
no tiene ningún impacto sobre el paciente o sobre el
nivel de los cuidados dispensados al paciente.
2(a) Sangrado serio
Sangrado directamente resultante de uno más de lo
siguiente:
• Dolor significativo ( requiere tratamiento médico o
intervención)
• Necesidad de intervenciones (incluyendo
transfusión, cirugía, procedimientos invasivos,
administración de medicación, etc.)
• Necesidad de investigación invasiva o monitoreo
aumentado
2(b) Sangrado serio que
causa morbilidad
significativa
Cualquier sangrado que cumple uno o más de los
siguientes criterios:
2(c) Sangrado fatal
Cualquier sangrado que contribuya a la muerte del
paciente
• Todo sangrado en el sistema nervioso central
• Resultante en inestabilidad hemodinámica:
- Taquicardia (frecuencia cardiaca en reposo de al
menos 20ppm) ó
- Hipotensión ( disminución en la presión
sanguínea sistólica y/o diastólica por al menos
20mmHg)
• Resultante en pérdida de la visión
• Resultante en morbilidad significativa
Instrucciones generales:
1. En muchas situaciones, la escala es significativa para documentar sangrados nuevos o en curso. Por ejemplo una
contusión debe estar documentada sobre su primera ocurrencia. Después de la documentación inicial, solamente
debe ser documentado si empeora en severidad.
2. El más alto score de sangrado determina la severidad del sangrado del paciente sobre ese día.
3. Cursos de información para ayudar a documentar el sangrado incluyen el paciente (examen, historia) y la historia
hospitalaria (medicaciones prescritas, investigaciones ordenadas, notas del médico/enfermera, etc.) y cuidados de
salud dispensados al paciente
4. Note que una aislada disminución en la hemoglobina puede no ser considerada como suficiente evidencia de un
sangrado
*Grado 1 de sangrado consiste en trazas de sangrado y sangrado leve y no es clínicamente significativo. Grado 2 de
sangrado consiste de un sangrado serio, sangrado serio que causa morbilidad significativa y sangrado fatal.
Grado 2 sangrado es clínicamente significativo
Fuente: Webert KE, Arnold DM, Lui Y, Carruthers J, Arnold E, Heddle NM. A new tool to assess bleeding severity in patients with
chemotherapy-induced thrombocytopenia. Transfusion 2012;52:2466-74.
Sociedad Venezolana de Hematología
103
Referencias
1. Dezern AE and Brodsky RA. Clinical management of aplastic anemia. Expert Rev Hematol. 2011; 4:221-30.
2. Marsh J, Socie G, Tichelli A, et al. Should irradiated blood products be given routinely to all patients with aplastic
anaemia undergoing immunosuppressive therapy with anti-thymocyte globulin (ATG)? A survey from the European
Group for Blood and Marrow Transplantation Severe Aplastic Anaemia Working Party. Br. J. Haematol. 2010;
150:377–379.
3. Quillen K, Wong E, Scheinberg P, et al. Granulocyte transfusions in severe aplastic anemia: an eleven-year experience. Haematologica. 2009; 94:1661–1668.
4. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anemia; British Committee for Standards in Haematology(April 2009).
5. Oliver JC; Griffin RL; Hannon T and Marques MB. The success of our patient blood management program depended on an institution-wide change in transfusion practices Transfusion 2014; 54:2617-2624.
6. Goodnough LT, Shander A. Patient blood management. Anesthesiology 2012; 116:1367-1376.
7. Goodnough LT and Shander A. Current status of pharmacologic therapies in patient blood management. Anesth
Analg 2013; 116:15-34.
8. Liumbruno G, Bennardello F, Lattanzio A, Piccoli P, and Rossetti G. Recommendations for the transfusion of red
blood cells. Blood Transfus 2009; 7:49-64.
9. Schrijvers D. Management of Anemia in Cancer Patients: Transfusions. The Oncologist 2011;16(suppl 3):12–18.
10. Pawson R and Pamphilon D. Transfusion Support in patients undergoing HSCT. In Apperley J, Carreras E, Gluckman E and Masszi T. ed. Haematopoietic Stem Cell Transplantation. 6th Ed. Paris. France. The EBMT Handbook.2012: 138 – 155.
11. Blood Components In Bandarenko N et al. Blood Transfusion Therapy. A physician´s handbook. 11th edition. 2014
AABB. Bethesda Maryland. USA. pp 1 – 49.
12. Fasano R, Luban NL. Blood Component Therapy. Pediatr Clin North Am 2008; 55: 421–445.
13. Nester T, Jain S and Poisson J. Hemotherapy Decisions and Their Outcomes. In Fung MK, Grossman BJ, Hillyer
ChD and Westhoff CM. Ed. Technical Manual. AABB. 18th ed. Bethesda, MD: American Association of Blood
Bank. 2014. Pp 499 – 543.
14. Tormey CA and Hendrickson JE. Transfusion Support for Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. In Fung
MK, Grossman BJ, Hillyer ChD and Westhoff CM. Ed. Technical Manual. AABB. 18th ed. Bethesda, MD: American Association of Blood Bank. 2014. Pp 631 – 644.
15. Schiffer CA, Anderson KC, Bennett CL, Bernstein S, Elting LS, Goldsmith M, Goldstein M, Hume H, McCullough
JJ, McIntyre RE, Powell BL, Rainey JM, Rowley SD, Rebulla P, Troner MB, and Wagnon AH for the American
Society of Clinical Oncology. Platelet Transfusion for Patients With Cancer: Clinical Practice Guidelines of the
American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001; 19:1519-38.
16. Slichter SJ. Evidence-Based Platelet Transfusion Guidelines. Hematology 2007: 172 – 178. American Society of
Hematology. Educ Program.
17. Buhrkuhl DC. An update on platelet transfusion in hematooncology supportive care. Transfusion 2010; 50:22662276.
18. Stanworth, SJ, Phil. D, Estcourt,LJ, Chir. B, Powter,G; Kahan, BC; Dyer, C; Choo, Bakrania, L et al. A No-Prophylaxis Platelet-Transfusion Strategy for Hematologic Cancers N Engl J Med 2013;368:1771-80.
19. Clinical Guidelines for the use of Granulocyte Transfusions Prepared by the Granulocyte Working Group: M Elebute (Convenor), E Massey, S Benjamin, S Stanworth, C Navarrete, G Lucas. Revised by Edwin Massey December
2006 and 2010 INFORMATION DOCUMENT INF276/2
20. Veljkovic C. Use fresh-frozen plasma in newborns, older infants and adolescents on the outcome of bleeding. ISBT
Science Series 2011;6:198–205
21. Dumont LJ, Papari M, Aronson CA and Dumont DF. Whole Blood Collection and Component Processing. In
Fung MK, Grossman BJ, Hillyer ChD and Westhoff CM. Ed. Technical Manual. AABB. 18th ed. Bethesda, MD:
American Association of Blood Bank. 2014. Pp 135 – 165.
22. Guía para el uso clínico de la sangre. Secretaría de Salud Asociación Mexicana de Medicina Transfusional, A.C.
Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C. Tercera edición enero 2007.
23. Pamphilon DH. Transfusion policy. In Apperley J, Carreras E, Gluckman E, Masszi T. ed. Haematopoietic Stem Cell
Transplantation. Edition Revised. The EBMT Handbook. 2008: 139 – 155.
24. Treleaven J, Gennery A, Marsh J, Norfolk D, Page L, Parker A, Saran F, Thurston J, and Webb D Guidelines on
the use of irradiated blood components prepared by the British Committee for Standards in Haematology blood
transfusion task force. Br J Haematol 2010; 152:35–51.
25. European Group for Blood and Marrow Transplantation ( EBMT) Guideline 2008
26. Heddle NM, Cook RJ, Sigouin C, Slichter SJ, Murphy M, Rebulla P;BEST Collaborative (Biomedical Excellence
for Safer Transfusion). A descriptive analysis of international transfusion practice and bleeding outcomes in patients
with acute leukemia Transfusion 2006; 46:903-911.
27. Bercovitz, RS, Josephson CD. Thrombocytopenia and bleeding in pediatric oncology patients. Hematology Am Soc
104
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Hematol Educ Program 2012; 2012:499-505.
28. Bercovitz RS and O’Brien SH. Measuring bleeding as an outcome in clinical trials of prophylactic platelet transfusions. Hematology 2012. American Society of Hematology p 157 – 160
29. Webert KE, Arnold DM, Lui Y, Carruthers J, Arnold E, and Heddle NM. A new tool to assess bleeding severity in
patients with chemotherapy-induced thrombocytopenia. Transfusion 2012; 52:2466-74.
30. Koreth R, Weinert C, Weisdorf DJ, and Key NS. Measurement of bleeding severity: a critical review.Transfusion
2004; 44:605-617.
Sociedad Venezolana de Hematología
105
Profilaxis antimicrobiana en pacientes
con Anemia Aplásica
Dra. Ana Carvajal
Médico Infectólogo. Servicio de Infectología. Hospital Universitario de Caracas.
Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas.
Introducción
Los pacientes con anemia aplásica (AA), presentan diversas complicaciones, mencionándose entre otros, los procesos infecciosos, usualmente secundarios a la terapia
inmunosupresora en pacientes sometidos a trasplante alogénico y en los que presentan enfermedad crónica de injerto contra huésped (EIvHC). La infección es causa de
muerte en 8% de los receptores de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
(TCPH) autólogos y 17-20% en receptores de TCPH alogénicos.1
Las infecciones por bacterias, hongos, parasitarias y virales pueden producirse meses o años después del trasplante en pacientes con reconstitución inmune retardada.
Aunque el riesgo de infección es mayor en los primeros 1-2 años post trasplante,
un mayor riesgo de infección puede continuar a largo plazo para los receptores de
trasplantes alogénicos, con EIvHC que requieren tratamiento inmunosupresor prolongado, en estos pacientes la opsonización se ve afectada, y las bacterias encapsuladas
(Neisseria meningitidis, Haemophylus. influenzae y Streptococcus pneumoniae) puede
causar infección rápidamente progresiva y potencialmente mortal.2
I. Recomendaciones generales3,4
a.Donador
• Todos los posibles donantes de células hematopoyéticas deben ser evaluados para
determinar su estado general de salud e investigar si representan riesgo para la
transmisión de enfermedades infecciosas para el receptor.
• Se recomienda realizar detección y pruebas en donantes autólogos para garantizar
la seguridad del personal de laboratorio y evitar la contaminación cruzada. Si los
donantes autólogos no son examinados y no solicitadas las pruebas de laboratorio,
sus unidades autólogas deben ser especialmente etiquetados y manejadas como si
estuvieran potencialmente infectadas.
• La selección de donantes incluye: historia clínica, examen físico completo, revi-
106
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
sión de antecedentes médicos y exámenes de laboratorio, deben realizarse dentro
de los 6 meses anteriores a la donación y repetirse antes del procedimiento del
trasplante.
• Investigar antecedentes de enfermedades infecciosas como: tuberculosis, infección
por CMV, Epstein barr, toxoplasmosis, enfermedad de Chagas, malaria y otra
enfermedad infecciosas de acuerdo a los antecedentes epidemiológicos.
Exámenes y/o pruebas sugeridas: Serologías: CMV, Epstein barr, toxoplasmosis, Chagas, VDRL, serología para hongos (histoplasmosis, paracoccidoidosis, coccidiodes),
varicela Zoster, hepatitis viral B y C.
• Si el donante es menor de 1 mes de edad o si la donación proviene del cordón
umbilical la madre debe ser evaluada y solicitados los exámenes sugeridos anteriormente.
b. Candidato del trasplante de células hematopoyéticas4,5
• La historia clínica, examen físico y los exámenes de laboratorio recomendados son
similares a los del donador
• Examen minucioso de la cavidad oral, para identificar posible fuentes de infección
y tratarlas.
• Examen minucioso de la piel para detectar infecciones de piel de etiología bacteriana y /o micótica y dar tratamiento apropiado.
• Examen de heces seriado
• Prueba de tuberculina
• Investigar parásitos del género plasmodium en pacientes procedentes de zonas
maláricas, realizar frotis de sangre periférica, gota gruesa, pruebas serológicas y
PCR, si estas últimas están disponibles.
• Candidatos y receptores de TCPH deben evitar contacto con heces de animales
para reducir el riesgo de toxoplasmosis, criptosporidiosis, la salmonelosis y la campylobacteriosis, deben abstenerse de limpiar cajas de arena o jaulas de mascotas o
disponer de los residuos animales.
II. Profilaxis antimicrobiana en pacientes con Aplasia medular
(post trasplantados o post quimioterapia)
a. Prevención de enfermedad temprana (0 a 100 días) después de
TCPH5
Las complicaciones más frecuentes reportadas son: mucositis, infecciones, enfermedad oclusiva venosa, enfermedad injerto contra huésped y cistitis hemorrágica.
Las complicaciones infecciosas tienen lugar durante diferentes fases post trasplante,
basado en gran medida en un paradigma mieloablativo.
Fase I: Pre-injerto <15-45 días post trasplante de células hematopoyéticas
(TCPH): la neutropenia prolongada resulta en alteración de la barrera mucocutánea
con riesgo sustancial de bacteriemia e infecciones por hongos involucrando especies
de Cándida, si la neutropenia continúa, hay que considerar especies de Aspergillus. La
Sociedad Venezolana de Hematología
107
reactivación del herpes simple se produce también durante esta fase.
Fase II: post- injerto ,30-100 días post TCPH: Las infecciones se relacionan principalmente con alteraciones de la inmunidad mediada por células. El alcance y el impacto de este defecto se determinan en gran medida por la terapia inmunosupresora
para evitar la EIvH. Agentes infecciosos comunes durante este período son los herpes
virus, especialmente CMV. Otros patógenos dominantes durante esta fase incluyen
Pneumocystis jiroveci y especies de Aspergillus.
Prevención de Bacteriemia
Una revisión del Sistema de datos Cochrane del año 2012, demuestra que las quinolonas redujeron el riesgo de mortalidad, la presencia de fiebre, infecciones clínicas y/o
microbiológicamente documentadas, las infecciones por gérmenes gran negativos,
infecciones por gérmenes gran positivos y bacteriemias en comparación con placebo
o ninguna intervención. Además, de reducir las infecciones mencionadas anteriormente, las quinolonas se asociaron a menos efectos secundarios en comparación con
TMP-SMZ.6
Profilaxis antibacteriana con una fluoroquinolona para prevenir las infecciones
bacterianas debe ser fuertemente considerada en pacientes adultos con periodos neutropénicos anticipados de 7 días o más post trasplante. La profilaxis en general se
inicia en el momento de la infusión de células madre y se continúa hasta la recuperación de la neutropenia o iniciación de terapia antimicrobiana empírica si el paciente
presenta neutropenia febril.
Prevención de infecciones micóticas: Cándida
El riesgo de candidiasis invasiva es significativamente mayor durante el periodo posttrasplante temprano (fase 1), debido a la neutropenia, mucositis severa, y presencia
de catéter venoso central. Después de los 45 días los factores de riesgo de candidiasis
invasiva son presencia de un catéter venoso central y EIvHC severa. En los receptores de TCPH autólogas, el riesgo de candidiasis invasiva es mínimo una vez que la
neutropenia y la mucositis se resuelven.7 La droga de elección es el Fluconazol, en
sitios donde hay predominio de otras especies de cándida o resistencia, se recomienda
antimicóticos efectivos como el Posaconazol, o la Caspofungina.8,9
Prevención de herpes simple:
Profilaxis con Acyclovir o con Valacyclovir debe indicarse a todos los receptores de
TCPH alogénicos seropositivos al HSV (o con antecedentes de infección por herpes
simple) para evitar reactivación por este virus. La profilaxis se indica inmediatamente
después de realizado el trasplante y se continúa hasta que se produzca el injerto o
desaparezca la mucositis, aproximadamente 30 días después de TCPH.10
Prevención de Varicela-Zoster (VVZ)
La enfermedad por VZV es una complicación común después de TCPH, con una
incidencia relativa de más del 20%. Aunque la erupción localizada en dermatomas
108
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
es la presentación clínica más frecuente, en ocasiones se produce enfermedad diseminada y puede resultar en una evolución fatal. Complicaciones, como la neuralgia
post-herpética y las infecciones bacterianas secundarias, se observan ocasionalmente y
pueden poner en peligro la calidad de vida del paciente. Por lo tanto, para reducir las
enfermedades VZV y sus complicaciones, la administración a largo plazo de Aciclovir
ha sido evaluada en varios estudios.11
Antiviral recomendado: Se recomienda de rutina Acyclovir o su pro droga Valacyclovir a largo plazo, durante un año, para prevenir la infección recurrente por el VVZ
después del TCPH de donadores alogénicos y de autólogos seropositivos a VZV. La
profilaxis con Acyclovir o Valacyclovir debe continuar más allá de 1 año en receptores
alogénicos que tienen EIvHC o requieren inmunosupresión sistémica.5,12 Estudios
recientes han utilizado dosis de Acyclovir más bajas en comparación a las recomendaciones estándar.13 Otros antivirales: Foscarnet, no disponible en Venezuela, costoso y
con mayores efectos colaterales.
Prevención de enfermedad por CMV
A los candidatos de TCPH se les debe realizar tamizaje para determinar la presencia
de anticuerpos anti CMV en sangre, antes del trasplante para determinar su riesgo de
infección primaria por CMV y la reactivación post trasplante. El CMV se elimina de
forma intermitente desde la orofaringe y el tracto genitourinario tanto en inmunocompetentes como en inmunodeprimidos.5,10
Los receptores seronegativos para CMV que reciben un trasplante de un donante
CMV-seropositivo (CMV D +/R- trasplante), son la población de mayor riesgo de
enfermedad por CMV post trasplante. Aunque la mayoría de los expertos aconsejan
que estos pacientes reciban profilaxis o tratamiento preventivo. La enfermedad por
CMV, a menudo, se desarrolla poco después de la suspensión de un curso de 3 -6 meses de profilaxis antiviral. La droga recomendada es el Ganciclovir EV o su pro droga
Valgancyclovir, este último fármaco tiene la ventaja de estar disponible por vía oral,
Tabla 1.Ventajas y desventajas de las estrategias de prevención de CMV
ESTRATEGIA
VENTAJAS
DESVENTAJAS
Profilaxis antiviral prolongada de
3-6 meses
Disminuye el riesgo de
enfermedad por CMV
Efectos adversos; desarrollo de
resistencia antiviral; incremento del
costo
Monitoreo estrecho de la carga
viral después de completar 3
meses de profilaxis
No necesita extender la profilaxis
Posible dificultad para su realización,
rápido incremento en la carga viral
puede limitar la utilidad de esta
estrategia
Inmunoterapia de células T
específicas
Duración de la profilaxis y / o la
frecuencia de monitorización de
la carga viral podría ser adaptado
a las necesidades del paciente
Se necesitan estudios adicionales
para determinar la eficacia de esta
estrategia y el método más eficaz de
medir la inmunidad
Fuente: Kumar D and Humar A. Transplantation:Cytomegalovirus prophylaxis: how long is enough? Nature Reviews Nephrology 2010; 6: 13-14 Sociedad Venezolana de Hematología
109
tiene excelente biodisponiblidad.5,14 Se recomienda vigilar efectos adversos a nivel hematológico (neutropenia) y toxicidad renal. En la Tabla 1 se pueden ver las diferentes
estrategias de profilaxis para CMV en TCPH.15
Prevención de enfermedad tardía
Fase III: tardía (> 100 días después de TCPH5
Durante esta fase las personas con EIvHC y receptores de donante alternativo - trasplantes alogénicos - se mantienen en mayor riesgo de infección. Los patógenos comunes incluyen: CMV, VZV e infecciones con bacterias encapsuladas (por ejemplo,
Streptococcus pneumoniae) y Pneumocyistis jirovecci.5, 10,14
En pacientes que presentan EIvHC y los que presentan bajos niveles de IgG (menos de 400 mg/dl ) está indicada la profilaxis con antibióticos contra la infección
neumocóccica, incluso en aquellos pacientes que han recibido la vacuna antineumocóccica. El antibiótico de elección es la penicilina oral (no disponible en Venezuela),
puede usarse una Cefalosporina de segunda generación o una Quinolona antineumocóccica tipo Levofloxacina.
Prevención de Pneumocyistis jirovecci: indicada en pacientes que presentan EIvHC, el fármaco recomendado es el Trimetropin Sulfa,16 el cual tiene la ventaja de
proveer profilaxis contra el Toxoplasma gondii. Debe indicarse con Leucovorín para
evitar la anemia asociada al Trimetopin- Sulfametoxazol (TMP-SMZ). Profilaxis para
CMV y VVZ (ya fueron consideradas anteriormente).
III. Consideraciones especiales
Tuberculosis: es 10 a 40 veces más frecuente en los receptores de TCPH que en
la población general, los factores de riesgo para tuberculosis en estos pacientes son:
enfermedad de base adicional como Diabetes mellitus, enfermedad hematológica,
depleción de células T, receptores alogénicos de TCH, entre otros. La tuberculosis
pulmonar es la presentación clínica más frecuente, un tercio de los pacientes puede
presentar enfermedad extra pulmonar, puede haber coinfección con otros patógenos
como Histoplasma capsulatum u otros virus como el CMV. La enfermedad puede
presentarse en periodo temprano o tardío post trasplante.17 La indicación de profilaxis
y tipo de fármaco utilizado (Tabla 4).
Toxoplasmosis: Es causada por el parásito Toxoplasma gondii, la infección en
las personas inmunocompetentes, generalmente es asintomática y no causa mayores
complicaciones, excepto en las embarazadas, causa serias lesiones en el feto, especialmente si la infección ocurre en el primer trimestre del embarazo.18 La toxoplasmosis
puede reactivarse causando enfermedad diseminada con diferentes grados de severidad, dependiendo del órgano afectado y diseminación de la enfermedad en personas
inmunosuprimidas, como los pacientes con SIDA, pacientes con neoplasias y trasplantados, incluyendo los TCPH, entre otros.19,20 En los pacientes con TCPH autólogos y con EIvHC con serología positiva para T. gondii, está indicada la profilaxis, la
droga de elección es el TMP-SMZ (Tabla 4).21
110
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Strongyloidiasis: las personas con trastornos de la inmunidad, incluyendo los
sometidos a TCPH o con terapia inmunosupresora, infectados con Strongyloides
stercoralis, pueden presentar enfermedad diseminada (hiperinfección) y elevada mortalidad, de modo que los pacientes con larvas de Strongyloides presentes en sus heces
o con eosinofilia no explicadas por otras causas, deben recibir tratamiento específico
(Tabla 4).22,23
Tosferina: Los pacientes TCPH expuestos a personas con infección activa con
tosferina (agente etiológico: Bordetella pertussis), están en riesgo de desarrollar la
enfermedad, se recomienda en estos casos profilaxis con Azitromicina u otros macrólidos independientemente de la edad y del estatus de vacunación (Tabla 4).5
IV. Tablas de Resumen de las indicaciones de profilaxis
antimicrobiana en pacientes con Anemia Aplásica y/o con TCH
Tabla 2. Anemia Aplásica: Prevención de infecciones tardías en pacientes con trasplante de células hematopoyéticas y/o neutropenia.5, 10 ,15
Estrategia
Fármaco/dosis
Indicación
Tiempo
Observación
Prevención de CMV
Aquí se habla de
terapia preventiva
Pacientes que han
sido tratados por
infección por CMV
en etapa temprana
Enfermedad crónica
de injerto contra
huésped
6 meses.
Vigilar efectos
colaterales
Prevención de
infección
neumocóccica
Levofloxacina
500mg/día
Enfermedad crónica
de injerto contra
huésped y /o niveles
de IgG <de
400mg/dl
Hasta recuperación
de IgG mayor de
400mg/dl
Indicar
antimicrobianos
independiente si han
recibido la vacuna
antineumocóccica
Alternativas:
Azitromicina u otros
macrólidos
En pacientes con <de
400mgs /ml de IgG:
GI, IV
500mg/kg/semana
Fuente: Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, Gress R, Sepkowitz K, Storek J et al. Guidelines for Preventing Infectious Complications
among Hematopoietic Cell Transplant Recipients: A Global Perspective. Recommendations of the Center for International Blood
and Marrow Transplant Research (CIBMTR®), the National Marrow Donor Program (NMDP), the European Blood and Marrow
Transplant Group (EBMT), the American Society of Blood and Marrow Transplantation (ASBMT), the Canadian Blood and Marrow
Transplant Group (CBMTG), the Infectious Disease Society of America (IDSA), the Society for Healthcare Epidemiology of America
(SHEA), the Association of Medical Microbiology and Infectious Diseases Canada (AMMI), and the Centers for Disease Control
and Prevention (CDC). Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15(10): 1143–1238. Majhail NS, Rizzo JD, Lee SJ, Aljurf M, Atsuta
Y, Bonfim C et al Recommended Screening and Preventive Practices for Longterm Survivors after Hematopoietic Cell Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2012; 47(3): 337–341. Kumar D and Humar A. Transplantation: Cytomegalovirus prophylaxis:
how long is enough? Nature Reviews Nephrology 2010; 6: 13-14
Sociedad Venezolana de Hematología
111
Tabla 3. Anemia Aplásica: Prevención de infecciones tempranas en pacientes con
trasplante de células hematopoyéticas y/o neutropenia 5,6,7,8,11,12,13,14,15
Estrategia
Fármaco/dosis
Indicación
Tiempo
Observación
Bacteriemia
Levofloxacina
500mgs/día
Alternativa
Ciprofloxacina
500mgs/día
En el momento de la
infusión del TCPH y/o
neutropenia <de
1000/ml.
Hasta recuperación
de la neutropenia
(>de 1000/ml) o
aparición de fiebre
Posible aumento de
resistencia bacteriana
Prevención de
Candidiasis
Fluconazol
400 mgs/día
Alternativas:
Itraconazol 200
mgs/diario/VO.
Voriconazol 4mg/kg
BID/ EV o 200mg
BID/VO
Posaconazol
200 mg/TID/VO
Primer día post TCPH
y/o neutropenia <de
1000/ml
Hasta recuperación
de neutropenia (>de
1000/ml) o aparición
de fiebre
Posible resistencia a
los azoles.
Incremento de costo
Prevención de
herpes simple (HS)
Valacyclovir 500mgs/ Receptores de TCPH
cada 12 horas.
con serología
positiva al HS,
Acyclovir 800mgs VO antecedentes de
cada 12 horas
infección por HS
30 días o hasta que
se resuelva la
mucositis.
Prevención de
Varicela / Zoster
post TCPH
Valacyclovir 500mg
cada 12 horas.
Receptores de TCPH
alogénicos y
receptores autólogos
con serología
positiva para VVZ
Primer día post
TCPH
1 año
Resistencia al
Acyclovir
Prevención de
enfermedad por
CMV
Ganciclovir 5mg/kg/
dosis/ IV.
Inducción: Dos veces
al día durante
5-7 días;
Mantenimiento:
Diario hasta
100 días después del
TCH
(CMV D + / R
trasplante -), en
receptores
alogénicos
100 días
Sospecha de
resistencia. Consultar
al experto
Acyclovir: 800mgs
V.O. cada 12 horas
Efectos adversos,
resistencia,
incremento de costos
Fuentes: Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, Gress R, Sepkowitz K, Storek J et al. Guidelines for Preventing Infectious Complications
among Hematopoietic Cell Transplant Recipients: A Global Perspective. Recommendations of the Center for International Blood
and Marrow Transplant Research (CIBMTR®), the National Marrow Donor Program (NMDP), the European Blood and Marrow
Transplant Group (EBMT), the American Society of Blood and Marrow Transplantation (ASBMT), the Canadian Blood and Marrow
Transplant Group (CBMTG), the Infectious Disease Society of America (IDSA), the Society for Healthcare Epidemiology of America
(SHEA), the Association of Medical Microbiology and Infectious Diseases Canada (AMMI), and the Centers for Disease Control
and Prevention (CDC). Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15(10): 1143–1238. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, Vidal L, Lawrie
TA, van de Wetering MD et al. .Antibiotic prophylaxis for bacterial infections in afebrile neutropenic patients following chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 1: CD004386. Pappas PG, Alexander BD, Andes DR, Hadley S, Kauffman CA, Freifeld
A et al. Invasive fungal infections among organ transplant recipients: results of the Transplant-Associated Infection Surveillance
Network (TRANSNET) Clin Infect Dis. 2010; 50(8):1101–1111. Wang J-F, Xue Y, Zhu X-B, and Fan H. Efficacy and safety of echinocandins versus triazoles for the prophylaxis and treatment of fungal infections: a meta-analysis of RCTs. Eur J Clin Microbiol Infect
Dis. 2015; 34(4): 651–659. Mustapic Z, Basic-Jukic N, Kes P, Lovcic V, Bubic-Filipi LJ, Mokos I et al. Varicella zoster infection in
renal transplant recipients: prevalence, complications and outcome. Kidney Blood Press. Res. 2011; 34:382–386. Boeckh M, Kim
HW, Flowers MED, Meyers JD and Bowden RA. Long-term acyclovir for prevention of varicella zoster virus disease after allogeneic hematopoietic cell transplantation—a randomized double-blind placebo-controlled study. Blood. 2006;107(5):1800-1805.
Kawamura K, Wada H, Yamasaki R, Ishihara Y, Sakamoto K, Ashizawa M et al. Prophylactic role of long-term ultra-low-dose acyclovir for varicella zoster virus disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. International Journal of Infectious
Diseases 2014; 19: 26–32 Pollack M, Heugel J, Xie H, Leisenring W, Storek J, Young J-A et al. An International Comparison of
Current Strategies to Prevent Herpesvirus and Fungal Infections in Hematopoietic Cell Transplant Recipients. Biol Blood Marrow
Transplant. 2011; 17(5): 664–673. Kumar D and Humar A. Transplantation: Cytomegalovirus prophylaxis: how long is enough?
Nature Reviews Nephrology 2010; 6: 13-14
112
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Tabla 4. Prevención de infecciones en trasplantados de células hematopoyéticas en
circunstancias especiales.5,16,17,19,22
Estrategia
Fármaco/dosis
Indicación
Tiempo
Observación
Prevención de
tuberculosis
Isoniacida más
piridoxina
a. Candidatos y
receptores expuestos
a tuberculosis activa
(pulmonar, laríngea,
independientemente
del test de
tuberculina
a. Un año
En pacientes con
resistencia a la
Isoniacida, consultar
al experto.
Isoniacida
5 mg/kg/día/VO
Máxima dosis:
300 mg/día;
Piridoxina:
25–50 mg /día /VO
b. Candidatos y
receptores con test
de tuberculina
positiva
Prevención de
Pneumocitosis
Trimetoprim-sulfamet
oxazol: 1 dosis
reforzada (800/200)
lunes, miércoles y
viernes
Más leucovorín:
15 mgs/día
Enfermedad crónica
de injerto contra
huésped o
inmunosupresión
Prevención de
toxoplasmosis
Trimetoprim-sulfamet
oxazol: dosis
reforzada (800/200)
lunes, miércoles y
viernes
Más leucovorìn:
15 mgs/día
Receptores de TCH
alogénicos con
serología positiva a
toxoplasmosis
Hasta que se
mantenga la
inmunosupresión
(usualmente 6 meses
post trasplante)
En pacientes
alérgicos
desensibilizar y /o
consultar al experto.
Prevención de
hiperinfección por
Strongyloides
stercoralis
Invermectina: 200 μ
g/kg/día por 2 días
consecutivos. Repetir
en 2 semanas.
Examen de heces
con larvas de
Strongyloides,
eosinofilia de causa
desconocida
Examen de heces
negativo
Si hay persistencia de
las larvas consultar al
experto
Prevención de
Bordetella pertusis
(tosferina)
Azitromicina
500 mgs/día
Expuestos a
pacientes con B.
pertusis activa.
En pacientes
alérgicos
desensibilizar y /o
consultar al experto.
Fuente: Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, Gress R, Sepkowitz K, Storek J et al. Guidelines for Preventing Infectious Complications
among Hematopoietic Cell Transplant Recipients: A Global Perspective. Recommendations of the Center for International Blood
and Marrow Transplant Research (CIBMTR®), the National Marrow Donor Program (NMDP), the European Blood and Marrow
Transplant Group (EBMT), the American Society of Blood and Marrow Transplantation (ASBMT), the Canadian Blood and Marrow Transplant Group (CBMTG), the Infectious Disease Society of America (IDSA), the Society for Healthcare Epidemiology of
America (SHEA), the Association of Medical Microbiology and Infectious Diseases Canada (AMMI), and the Centers for Disease
Control and Prevention (CDC). Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15(10): 1143–1238. Guo F, Chen Y, Yang S-L, Xia H, Li X-W,
et al. Pneumocystis Pneumonia in HIV-Infected and Immunocompromised Non-HIV Infected Patients: A Retrospective Study of
Two Centers in China. PLoS ONE 2014;9(7): e101943. Al-Anazi KM, Al-Jasser AM, and Alsaleh K. Infections Caused by Mycobacterium tuberculosis in Recipients of Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Oncol. 2014; 4: 231. Robert-Gangneux
F, and Dardé ML. Epidemiology of and diagnostic strategies for toxoplasmosis. Clin. Microbiol. Rev 2012; 25:264–296. Wirk B,
and Wingard JR. Strongyloides stercoralis hyperinfection in hematopoietic stem cell transplantation. Transpl Infect Dis. 2009;
11(2):143-8.
Sociedad Venezolana de Hematología
113
V. Otras medidas de prevención4,5,10
Medidas generales en pacientes con anemia aplásica y/o TCPH
• Evitar el contacto con personas con infecciones activas o resfriados.
• Lavar la boca y cepillar los dientes con suavidad 3 o 4 veces al día. • Mantener limpia la piel (usar jabones suaves y neutros).
• Lavar las manos antes de las comidas y tras ir al baño. • Evitar el contacto con heces de animales.
• Evitar el cigarrillo
• Acudir a urgencias si presenta fiebre de 38ºC o escalofríos o síntomas de infección
de algún órgano.
Medidas durante los viajes en pacientes con AA y/o TCPH4,5,10
Es importante educar al paciente sobre las estrategias para minimizar el riesgo de
contraer infecciones durante el viaje. El transporte aéreo generalmente es seguro, rara
vez asociados con la adquisición de enfermedades de transmisión respiratorias (por
ejemplo, la gripe, la tuberculosis, sarampión)
Los cruceros son generalmente considerados seguros, pero pueden estar asociados
con la adquisición de enfermedad gastrointestinal, por ejemplo, el norovirus y las
infecciones por Legionella. Los receptores de TCPH deben ser exigentes con el lavado
de manos con agua y jabón frecuentemente, mientras se encuentren en los cruceros
y deben reportar inmediatamente cualquier síntoma que pueda surgir a su equipo de
trasplante.
Las estrategias de prevención durante los viajes incluyen las siguientes:
• Obtener información actualizada y detallada de salud para los viajeros internacionales de las organizaciones de salud
• Utilizar técnicas como el distanciamiento social, uso de mascarilla e higiene de
manos para evitar infecciones de otros pasajeros que presentan síntomas respiratorios
• Evitar: consumo de frutas y verduras crudas; agua del grifo o agua potencialmente
contaminadas o no tratadas; hielo hecho con agua del grifo o potencialmente
contaminada; leche sin pasteurizar o productos lácteos sin pasteurizar, zumos naturales de frutas, alimentos y bebidas de vendedores ambulantes; y huevos crudos
o mal cocidos.
• Consumir alimentos cocidos. Las frutas peladas por el receptor, embotellados y
enlatados, bebidas procesadas, café o té caliente son generalmente seguros
• Planificar el tratamiento del agua potable, si el agua embotellada no está disponible, la ebullición (hervir) es el mejor método. Sin embargo, si la ebullición del
agua no es factible, el viajero debe llevar suministros para la desinfección del agua
(por ejemplo, tabletas de yodo de desinfección o un filtro de agua portátil).
114
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Park SH, Choi SM, Lee DG, Choi JH, Yoo JH, Lee JW et al. Current trends of infectious complications following
hematopoietic stem cell transplantation in a single center. J Korean Med Sci. 2006; 21(2):199-207.
Corre E, Carmagnat M, Busson M, de Latour RP, Robin M, Ribaud P et al. Long-term immune deficiency after allogeneic stem cell transplantation: B-cell deficiency is associated with late infections. Haematologica. 2010;
95(6):1025-9.
Food and Drug Administration. Guidance for industry: Eligibility determination for donors of human cells, tissues, and cellular- and tissue-based products (HCT/Ps) Washington, DC: US Department of Health and Human
Services; 2007.
National Marrow Donor Program. National Marrow Donor Program Standards. 19. Minneapolis: National Marrow Donor Program; 2004.
Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, Gress R, Sepkowitz K, Storek J et al. Guidelines for Preventing Infectious
Complications among Hematopoietic Cell Transplant Recipients: A Global Perspective. Recommendations of the
Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR®), the National Marrow Donor Program (NMDP), the European Blood and Marrow Transplant Group (EBMT), the American Society of Blood and
Marrow Transplantation (ASBMT), the Canadian Blood and Marrow Transplant Group (CBMTG), the Infectious
Disease Society of America (IDSA), the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA), the Association
of Medical Microbiology and Infectious Diseases Canada (AMMI), and the Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15(10): 1143–1238.
Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, Vidal L, Lawrie TA, van de Wetering MD et al. .Antibiotic prophylaxis for bacterial
infections in afebrile neutropenic patients following chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 1: CD004386.
Pappas PG, Alexander BD, Andes DR, Hadley S, Kauffman CA, Freifeld A et al. Invasive fungal infections
among organ transplant recipients: results of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Clin Infect Dis. 2010; 50(8):1101–1111.
Wang J-F, Xue Y, Zhu X-B, and Fan H. Efficacy and safety of echinocandins versus triazoles for the prophylaxis and
treatment of fungal infections: a meta-analysis of RCTs. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015; 34(4): 651–659.
Bow EJ, Vanness DJ, Slavin M, Cordonnier C, Cornely OA, Marks DI et al. Systematic review and mixed treatment comparison meta-analysis of randomized clinical trials of primary oral antifungal prophylaxis in allogeneic
hematopoietic cell transplant recipients .BMC Infect Dis. 2015; 15: 128.
Majhail NS, Rizzo JD, Lee SJ, Aljurf M, Atsuta Y, Bonfim C et al Recommended Screening and Preventive Practices for Longterm Survivors after Hematopoietic Cell Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2012; 47(3):
337–341.
Mustapic Z, Basic-Jukic N, Kes P, Lovcic V, Bubic-Filipi LJ, Mokos I et al. Varicella zoster infection in renal transplant recipients: prevalence, complications and outcome. Kidney Blood Press. Res. 2011; 34:382–386.
Boeckh M, Kim HW, Flowers MED, Meyers JD and Bowden RA. Long-term acyclovir for prevention of varicella
zoster virus disease after allogeneic hematopoietic cell transplantation—a randomized double-blind placebo-controlled study. Blood. 2006;107(5):1800-1805.
Kawamura K, Wada H, Yamasaki R, Ishihara Y, Sakamoto K, Ashizawa M et al. Prophylactic role of long-term
ultra-low-dose acyclovir for varicella zoster virus disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.
International Journal of Infectious Diseases 2014; 19: 26–32
Pollack M, Heugel J, Xie H, Leisenring W, Storek J, Young J-A et al. An International Comparison of Current
Strategies to Prevent Herpesvirus and Fungal Infections in Hematopoietic Cell Transplant Recipients. Biol Blood
Marrow Transplant. 2011; 17(5): 664–673.
Kumar D and Humar A. Transplantation: Cytomegalovirus prophylaxis: how long is enough? Nature Reviews
Nephrology 2010; 6: 13-14 Guo F, Chen Y, Yang S-L, Xia H, Li X-W, et al. Pneumocystis Pneumonia in HIV-Infected and Immunocompromised Non-HIV Infected Patients: A Retrospective Study of Two Centers in China. PLoS ONE 2014;9(7): e101943.
Al-Anazi KM, Al-Jasser AM, and Alsaleh K. Infections Caused by Mycobacterium tuberculosis in Recipients of
Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Oncol. 2014; 4: 231.
Carvajal A. Consenso de Infecciones en las embarazadas. Boletín de la Sociedad Venezolana de Infectología. 2014
Robert-Gangneux F, and Dardé ML. Epidemiology of and diagnostic strategies for toxoplasmosis.Clin. Microbiol.
Rev 2012; 25:264–296
Zimmermann S, Hadaschik E, Dalpke A, Hassel JC, Ajzenberg D, and Tenner-Racz K Et AL. Varicella-Like Cutaneous Toxoplasmosis in a Patient with Aplastic Anemia . J Clin Microbiol. 2013; 51(4): 1341–1344.
Derouin F, and Pelloux H. ESCMID Study Group on Clinical Parasitology 2008. Prevention of toxoplasmosis in
transplant patients. Clin. Microbiol. Infect. 14:1089–1101
Wirk B, and Wingard JR. Strongyloides stercoralis hyperinfection in hematopoietic stem cell transplantation.
Transpl Infect Dis. 2009; 11(2):143-8.
Alison C. Roxby, Geoffrey S. Gottlieb, and Limaye AP.,Strongyloidiasis in Transplant Patients. Clin Infect Dis
2009; 49(9): 1411–1423.
Sociedad Venezolana de Hematología
115
Tratamiento de infecciones en
Anemia Aplásica
Dra. María Eugenia Landaeta
Médico Infectólogo. Servicio de Infectología. Hospital Universitario de Caracas. Universidad Central de Venezuela
(UCV). Caracas.
Las infecciones siguen siendo la principal amenaza para los pacientes con anemia
aplásica (AA) grave o muy grave. En los ensayos clínicos recientemente publicados,
las complicaciones más frecuentes y las principales causas de muerte siguen siendo
las infecciones bacterianas y fúngicas, sobre todo en pacientes con neutropenia prolongada.1,2 Sin embargo, debido a los avances en el manejo de la enfermedad y sus
complicaciones en los últimos 20 años, se ha visto una reducción significativa en la
mortalidad por infección.3
La mayoría de las infecciones ocurridas en pacientes no neutropénicos son infecciones respiratorias leves o moderadas (posiblemente virales) y las de tejidos blandos.
Los pacientes con neutropenia presentan infecciones más severas, una mayor incidencia de infecciones por hongos y una mayor tasa de mortalidad atribuida a la infección,
en comparación con los pacientes que no presentan neutropenia. Los pacientes con
linfopenia tienen infecciones más severas en comparación con los pacientes que no
la presentan. Las infecciones más frecuentes en estos pacientes son fiebre de origen
desconocido, bacteriemias y neumonía,4 sin embargo existen reportes de infecciones
de tejidos blandos,5,6 sinusitis,7 hepatitis8 y urinarias,9 entre otras.
Las infecciones bacterianas y micóticas son causa importante de muerte en pacientes con AA severa. Estos pacientes se encuentran en riesgo para todos los tipos
de infecciones por bacterias grampositivas y gramnegativas. Entre las grampositivas
figuran en primer lugar los estafilococos, incluyendo los coagulasa negativa y SAMR
(Staphylococcus aureus resistente a la meticilina). Entre las gramnegativas, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter Baumanii, Escherichia coli, así como otras menos
frecuentes.4 Cabe destacar la presencia de múltiples mecanismos de resistencia en
estas bacterias, como son las BLES (enterobacterias productoras de ß lactamasas de
espectro extendido), bombas de eflujo y NDM(New Delhi metallo-beta-lactamase).
Estudios en niños sugieren que la mortalidad por infecciones fúngicas es mayor
en pacientes con AAS que con LMA o LLA. La mayor incidencia de estas infecciones
es por Candida y Aspergillus. Las infecciones por Pneumocystis jiroveci son raras entre
los pacientes con AAS, dado que las células T no son defectuosas.10 Los zigomycetos
116
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
(Mucor, Rhizopus), Fusarium, y otros hongos con predilección por pulmones, senos
paranasales y cerebro también pueden ser responsables de infección2.Estos pacientes también son susceptibles a infecciones virales, especialmente virus respiratorios
adquiridos en la comunidad, así como los miembros de la familia Herpesviridae,
incluyendo varicela, EBV y CMV, y hepatitis viral.10
Muchas infecciones en los pacientes con AAS son polimicrobianas, e involucran
más de una cepa bacteriana, más de un hongo o combinación de bacterias y hongos.
Entre ellos, destaca la infección micótica invasiva, incluyendo casos por Aspergillus en
senos paranasales o pulmonares. Otros hongos incluyeron Candida albicans y Candida tropicalis. Entre los pacientes con infecciones bacterianas graves, se describen bacteriemia por Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter
baumannii y neumonías, sitios más comunes de infección.11
Tratamiento
La Infección debe tratarse antes de dar terapia inmunosupresora y también se aplica a
pacientes programados para trasplante de médula ósea, aunque a veces puede ser necesario proceder a este procedimiento aun en presencia de una infección grave, ya que
puede ofrecer una mejor oportunidad de recuperación temprana de los neutrófilos.12
Así como en otros pacientes neutropénicos con fiebre, se requiere hospitalización
inmediata e inicio de tratamiento, inclusive antes de que estén disponibles los resultados de los estudios bacteriológicos. Los procedimientos diagnósticos deben incluir
el examen físico exhaustivo, hemocultivos y cultivos de otros sitios relevantes. Una
radiografía de tórax debe ser incluida como parte de la investigación de la fiebre persistente o nueva, con tomografía computada de alta resolución del tórax y un test de
galactomannan, en caso de sospecha de infección fúngica.1,12
Deben seguirse las guías para el tratamiento de neutropenia febril. Lo más frecuente es emplear inicialmente una combinación sinérgica de antibióticos, tales como
un aminoglucósido y un betalactámico, dependiendo de los patrones de sensibilidad/
resistencia microbiológica local. La duración de la neutropenia, antecedentes de infección del paciente y uso reciente de antibióticos también influirá en la elección
del antibiótico, incluyendo la indicación temprana de anfotericina.1,12 En sitios con
controles estrictos de antimicrobianos (stewardship) el antibiótico betalactámico de
elección sigue siendo ceftazidime. Sin embargo, según los patrones de sensibilidad
locales, este antibiótico puede ser sustituido por carbapenems. La adición de vancomicina depende de los agentes causales más frecuentes localmente.3
Se recomienda que la terapia antifúngica sistémica se introduzca en el tratamiento
de la neutropenia febril tempranamente si persiste la fiebre. Una vez que un paciente
con AA es colonizado con Aspergillus puede ser difícil de tratar con éxito debido a que
el recuento de neutrófilos puede tardar mucho tiempo en recuperarse. Si un paciente
ha tenido infección micótica anterior, o si la infección micótica es comprobada o
sospechada, debe utilizarse la terapia antifúngica sistémica en el primer esquema de
tratamiento. El uso temprano de anfotericina liposomal o uno de los agentes antimicóticos más recientes como voriconazol o caspofungina, debe considerarse en los pa-
Sociedad Venezolana de Hematología
117
cientes con AA que pueden necesitar un tratamiento prolongado, con el fin de evitar
la nefrotoxicidad. La aparición de infiltrados pulmonares y sinusitis deben ser tomados como indicadores de infección micótica probable en pacientes con AA severa.1,12
No hay estudios controlados que evalúen el uso de G-CSF o de otros factores de
crecimiento hematopoyético en el tratamiento de la infección severa en pacientes con
AA. Un curso corto de G-CSF subcutáneo en una dosis de 5 lg/kg / día puede ser considerado útil para las infecciones sistémicas graves que no responden a los antibióticos
y antifúngicos intravenosos (recomendación grado C; pruebas de nivel IV). El G-CSF
puede producir una respuesta temporal de neutrófilos, pero por lo general sólo en
aquellos pacientes con actividad granulocítica residual medular (es decir, aquellos
con enfermedad no grave). Si no hay respuesta en 1 semana, entonces es razonable
descontinuar la droga. GM-CSF generalmente no se recomienda para el tratamiento
de infección severa en pacientes con AA, ya que puede inducir hemorragia grave y
otros graves efectos tóxicos.1,12
En infecciones severas, debe ser considerado el uso de transfusiones de leucocitos
irradiados, con la salvedad de la escasa información existente al respecto y de los posibles efectos adversos.1
Referencias
1.
Hochsmann B, Moicean A, Risitano A, Ljungman P, Schrezenmeier H. Supportive care in severe and very severe
aplastic anemia. Bone Marrow Transpl 2013; 48: 168–173
2. Marsh JCW and Kulasekararaj AG. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options?
Hematology 2013: 87-94 (reprinted from Blood. 2013; Volume 122.)
3. Valdez JM, Scheinberg P, Nunez O, Wu CO, Young NS, Walsh TJ. Decreased Infection-Related Mortality and
Improved Survival in Severe Aplastic Anemia in the Past Two Decades. Clin Infect Dis 2011;52(6):726–735
4. Torres HA1, Bodey GP, Rolston KV, Kantarjian HM, Raad II, Kontoyiannis DP. Infections in Patients with Aplastic Anemia. Experience at a Tertiary Care Cancer Center. Cancer 2003; 98:86–93.
5. Masferrer-Pinoa A, Cavanilles-Walkera JM, Olive-Marques A. Pyomyositis of the inner thigh muscles due to Escherichia coli in a young patient with severe aplastic anemia Reumatol Clin. 2014;10(2):122–124
6. Carrillo R, Martínez J, Mendoza J. Infección de tejidos blandos por Stenotrophomonas maltophilia en un paciente
con anemia aplásica. Med Int Mex. 2012; 28:621-5.
7. Prado-González TJ, Monroy-Colín VA, Tena-Iturralde MF, Hernández-Porras M. Aspergilosis etmoidomaxilar en
una paciente con anemia aplásica. Reporte de un caso y revisión de la literatura. Rev Enfer Infec Pediatr 2013;
26(103); 274-278
8. Locasciulli A, Bacigalupo A, Bruno B, Montante B, Marsh J, Tichelli A, Socie G and Passweg J. Hepatitis-associated aplastic anaemia: epidemiology and treatment results obtained in Europe. A report of The EBMT aplastic
anaemia working party. Brit J Haematol 2010;149: 890–895
9. Quarello P, Saracco P, Giacchino M, Caselli D, Caviglia I, Longoni D, Varotto S, Rana I, Amendola A, Misuraca A,
Licciardello M, Paolucci P, Ladogana S, Rivetti E, Dufour C, Castagnola E. Epidemiology of infections in children
with acquired aplastic anaemia: a retrospective multicenter study in Italy. Europ J Haematol 2012;88:526–534
10. DeZern AE and Brodsky RA. Clinical management of aplastic anemia. Expert Rev Hematol. 2011; 4(2): 221–230
11. Wang H, Wu Y, Fu R, Qu W, Ruan E, Wang G, Liu H, Song J, Xing L, Guan J, Li L, Liu C, Shao Z. Granulocyte Transfusion Combined with Granulocyte Colony Stimulating Factor in Severe Infection Patients with Severe
Aplastic Anemia: A Single Center Experience from China. PLoS ONE 2014; 9(2): e88148:1-5
12. Marsh JCW, Ball SE, Cavenagh J, Darbyshire P, Dokal I, Gordon-Smith EC, Keidan J, Laurie A, Martin A, Mercieca J, Killick SB, Stewart R, Yin JAL. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia Brit J
Haematol 2009;147:43–70
2015
I CONSENSO VENEZOLANO
DE ANEMIAS APLÁSICAS
Sociedad Venezolana de Hematología
119
Inmunizaciones en pacientes con
Anemia Aplásica
Dra. Carolyn Redondo
Médico Infectólogo. Servicio de Infectología. Hospital Universitario de Caracas. Universidad Central de Venezuela
(UCV). Caracas.
Dr. Alejandro Rísquez
Médico Infectólogo. Escuela de Medicina Luis Razetti. Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas.
El esquema de vacunas del adulto aplica a personas desde los 19 años de edad, mientras que el esquema de niños y adolescentes a personas hasta 18 años de edad. Se
considera esquema completo, cuando se han administrado todas las dosis y/o sus
respectivos refuerzos, de acuerdo a su edad correspondiente y riesgos.
Calendarios Vacunales en pacientes con Anemia Aplásica (AA)
Los pacientes definidos en este grupo incluyen:1-3
Trasplantes de órganos sólidos (TOS) y Médula Ósea (MO)
En el período pre-trasplante se encuentran indicadas todas las vacunas y deben ser
aplicadas lo más pronto posible, preferible, al menos un año, antes de planificado el
tipo de trasplante. Se encuentran contraindicadas las vacunas a virus vivos como la
fiebre amarilla, trivalente viral (contra el sarampión, la rubéola y la parotiditis), varicela (lechina) y herpes zoster.
En el caso particular de aquellos pacientes que comenzaron su esquema de vacunación antes del trasplante pero que por razones diversas este no se ha completado,
es necesario completar el esquema respetando el período de al menos 6 meses post
trasplante y, vacunar luego de 8 a 12 meses, debido a que en este intervalo de 6 meses pos-trasplante la inmunosupresión es máxima y la capacidad de producción de
anticuerpos se encuentra comprometida. También en este periodo pos-trasplante las
vacunas por virus vivos o atenuados (trivalente viral, varicela, polio oral y fiebre amarilla) están contraindicadas debido al riesgo de infección vaccinal, en casos donde el
riesgo de contraer la infección sobrepasa el riesgo de infección vaccinal como en caso
de epidemias o brotes se debe analizar cada situación en particular.
Así mismo el entorno familiar, el personal de salud o los cuidadores y otros facto-
120
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
res epidemiológicos que rodean al paciente trasplantado juegan un rol importante en
los riesgos infecciosos a los cuales se enfrenta este tipo de pacientes por lo cual deben
ser vacunados analizando su condición ya que son individuos que viven estrechamente con el paciente.4-6
Asplenia anatómica o funcional
Los individuos con asplenia funcional (drepanocitosis, talasemia mayor) o esplenectomizados tienen un mayor riesgo de infecciones graves por microorganismos encapsulados como Neumococo, Haemophilus influenzae tipo b y Neissseria meningitis.
En estos pacientes no existe contraindicación en el uso de las vacunas a virus vivos
del esquema habitual de vacunación.
En esplenectomías programadas se recomienda la administración de vacunas al
menos 15 días antes de la cirugía, ya que la respuesta inmune es mejor. Pacientes que
requieren esplenectomía de emergencia deberían ser inmunizados en el postoperatorio o a su egreso del hospital o clínica.4-6
Tratamiento con corticoesteroides u otras drogas inmunosupresoras
La terapia esteroidea en forma tópica, en aerosol o en inyección intrarticular o intradérmica no son inmunosupresoras, al igual que dosis fisiológicas sustitutivas en
pacientes con insuficiencia suprarrenal.
El uso de vacunas a virus vivo no está contraindicada si el esteroide es aplicado por
menos de 2 semanas, a dosis bajas o moderadas o en días alternos con preparados de
acción corta o si son dosis sustitutivas o en el caso de drogas inmunosupresoras como
dosis bajas de metotrexate <0,4 mg/kg/semana, azatioprina <3mg/kg/día o 6-mercaptopurina <1,5 mg/kg/día.
Si la dosis de esteroides o plazo de administración son mayores de los citados,
deberá esperarse al menos un mes luego de la supresión del esteroide antes de administrar vacunas a virus vivos.4-6
El Comité Asesor de las Prácticas de Inmunizaciones (ACIP-CDC) recomienda
para los pacientes en general con terapia inmunosupresora la vacuna contra herpes
zoster para los mayores de 60 años con prednisona 20mg/día o menos, metotrexate
20mg/semana o menos y azatioprina 150mg/día o menos. Además, la Liga Europea contra el Reumatismo recomienda esta vacuna para los pacientes seropositivos a
varicela-zoster con enfermedad reumática inflamatoria autoinmune para prevenir la
infección por varicela.2,4,6,7
En el caso de vacunar a pacientes comenzando o recibiendo tratamiento antirreumático o agentes biológicos como parte de su terapia antirreumática el panel
recomendó que todas las vacunas inactivadas (muertas) como neumococo, influenza
inactivada y hepatitis B, papiloma humano recombinante (VPH) y la vacuna de virus
vivos atenuados contra el herpes zoster deben ser aplicadas antes del comienzo del
tratamiento antirreumático o los productos biológicos.7,8
Los pacientes que reciban tratamiento antirreumático y no hayan sido previamente inmunizados deben recibir todas las vacunas, y los que reciban agentes biológicos
Sociedad Venezolana de Hematología
121
pueden recibir las vacunas con excepción de la vacuna contra el herpes zoster.7,8
Calendarios Vacunales en pacientes con Anemia Aplásica1-6
1. Vacuna anti- difteria, tétanos y pertusis (tos ferina) o triple bacteriana: Deben
ser inmunizados adultos que no han recibido o completado el esquema. Se administrarán tres dosis, una de ellas debe ser dTpa como dosis única (contentiva de menor
concentración antigénica, de los componentes difteria y pertusis), y las otras 2 con
dT (siglas que identifican, por tener menor concentración de antígeno diftérico), en
embarazadas la indicación será en cualquier momento del embarazo, preferiblemente
en el último trimestre o en el post-parto inmediato. Actualmente disponibles en el
país en 2 presentaciones triple bacteriana.
2. Influenza (antigripal): A partir de los 6 meses de edad para todas las edades,
por criterio de la OMS luego de la pandemia de H1N1; actualmente disponible las
vacunas trivalente y tetravalente inactivada vía intramuscular, la primera contiene 2
cepas de virus tipo A y una de tipo B, mientras que la segunda dos tipos A y dos tipo
B (linajes Victoria y Yamagata).
3. Vacuna contra el neumococo (Polisacárida 23 valente(v) y conjugada 13 v): A
todo adulto ≥ de 65 años aplicar 1 dosis única de neumococo 13 v y a los 8 semanas
aplicar la 23 v, en caso de ser adulto de alto riesgo que incluye AA y asplenia, administrar una dosis de refuerzo de neumococo 23 v a los 5 años de la primera. La vacunas
23 v y 13 v están indicadas para pacientes de alto riesgo en esquema mixto a partir de
los 2 años de edad tanto para niños, adolescentes y adultos.
Se consideran niños y adultos con condiciones de alto riesgo para contraer la
enfermedad los siguientes:
• Enfermedades crónicas: Respiratorias crónicas tales como enfermedad obstructiva
crónica, enfisema y asma bronquial; enfermedades cardiovasculares crónicas (insuficiencia cardíaca y miocardiopatías), diabetes mellitus, enfermedades hepáticas
crónicas, cirrosis, alcoholismo crónico, tabaquismo, y obesidad.
• La asplenia anatómica o funcional se define como anemia drepanocítica u otras
hemoglobinopatías; asplenia congénita o adquirida (si es electiva vacunar preferiblemente 2 semanas antes de la cirugía), y por disfunción esplénica.
• Las condiciones de inmunocompromiso son definidas como inmunodeficiencias
congénitas o adquiridas (incluyendo inmunodeficiencias de linfocitos B y T y desordenes fagocitarios excluyendo enfermedad crónica granulomatosa), infección
por VIH, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin, malignidad generalizada, mieloma múltiple, trasplantes de
órganos sólidos, e inmunosupresión iatrogénica) incluyendo tiempo prolongado
con corticoesteroides y terapia radioactiva).
• Otras condiciones como implantes cocleares y fístulas de líquido cefalorraquídeo
(LCR).
122
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
El esquema recomendado es el siguiente:
• Si el adulto ha recibido previamente la vacuna neumococo 23 v debe recibir al año
la vacuna conjugada 13 v, continuar su esquema de vacunación con neumococo
23 v una dosis más a los 5 años de la primera 23 v, luego al llegar a los 65 años
recibir una dosis de refuerzo de 23 v.
• Si el adulto no ha recibido la vacuna neumococo 23 v, se recomienda iniciar con
la vacuna neumococo 13 v y a las 8 semanas administrar la vacuna 23 v, dar una
dosis de refuerzo a los 5 años de la 1ra de neumococo 23 v, y aplicar una dosis
adicional al llegar a los 65 años, siempre que se hayan cumplido 5 años desde la
última dosis.
• En embarazadas se recomienda vacunar, si pertenece a un grupo de riesgo.
4. Hepatitis B: Para no inmunizados, esquema completo (3 dosis; 0, 1, 6 meses), se
pueden aplicar esquemas rápidos de 0, 7 días y 21 días con una 4° dosis al cumplir
el año de la primera dosis. Los pacientes dializados y con insuficiencia renal deben
recibir doble dosis en cada aplicación de vacuna contra la hepatitis B.
5. Hepatitis A: Para no inmunizados, administrar 2 dosis (0, 6 - 12 meses).
Hepatitis A y B combinada: para todos los adultos susceptibles, esquema de 3 dosis,
0, 1 mes y 6 meses. Muy recomendada para los diabéticos y personas con problemas
hepáticos.
6. Triple Viral (Sarampión, rubéola y parotiditis): En susceptibles administrar 2
dosis con intervalos mínimos de 4 semanas. Esta vacuna está contraindicada durante
el embarazo. Para lograr la erradicación del sarampión, es obligatoria la administración de dosis adicionales en las campañas de seguimiento.
7. Varicela: Susceptibles, administrar 2 dosis con intervalos mínimos de 4 semanas.
Contraindicada en el embarazo.
8. Fiebre amarilla: Pueden vacunarse adultos de todas las edades para los cuales exista
indicación, dosis única subcutánea de 0.5 ml de vacuna reconstituida. La vacuna está
contraindicada en personas con alergias a sus componentes y con estado inmune alterado. Puede administrarse con precaución especial en algunas embarazadas y algunas
personas con inmunosupresión después de análisis de riesgos y beneficios. El 17 de
Mayo del 2013 la Organización Mundial de la Salud (OMS) anunció que una sola
dosis de la vacuna contra la fiebre amarilla garantiza una inmunidad de por vida y
que no es necesario vacunarse cada diez años cuando se vive o viaja a zonas de riesgo,
como es la práctica actual.
9. Meningococo (Conjugada A+C+Y+W): Indicada en pacientes con factores de
riesgo (FR): asplénicos, con déficit de complemento y con infección por VIH. En
pacientes con edad ≤ 55 años aplicar la vacuna conjugada (MCV4) y en pacientes con
Sociedad Venezolana de Hematología
123
edad ≥ de 56 años aplicar la vacuna polisacárida (MPSV4), no disponible actualmente en Venezuela. La vacuna contra el Meningococo B y C, disponible en el Sistema
Nacional Público de Salud, se recomienda en caso de brotes por el serotipo B identificado.Están indicadas en casos de brotes o epidemias y para algunos viajeros a zonas
endémicas, donde se identifiquen los serotipos incluidos en la vacuna.
10. Rabia: Obligatoria en post- exposición, cinco dosis a los 0, 3, 7, 14, 28 días. Recomendar si hay riesgo endémico, profesional, laboral o por viajes pre-exposición en
esquema de tres dosis a los 0, 7, 28 días. El embarazo no es contraindicación para la
profilaxis post- exposición con inmunoglobulina, ni con vacuna de células diploides
humanas.
11. Virus de papiloma humano (VPH): En espera por aprobación por el MPPS. No
disponible en el país. La vacuna fue aprobada en los E.E.U.U y Europa para su uso
de forma rutinaria desde los 11 años de edad, pudiendo administrarse tan temprano
como los 9 años. En Venezuela se espera la aprobación del MPPS.
Cuadro de vacunas (anexo)
Referencias
1. Redondo, MC; Rísquez, A; González Mata, A; Echezuría, L; Martín, A; Triana, T; Ferraro, S. Consenso de inmunizaciones del adulto 2013-2014 / Adult immunizations Consensus 2013-2014. Bol. Venez. Infectol 2014; 25(1):
43-47
2. Kim DK, Bridges CB, Harriman KH, on behalf of the Advisory Committee on Immunization Practices. Advisory
Committee on Immunization Practices Recommended Immunization Schedule for Adults Aged 19 Years or Older:
United States, 2015. Ann Intern Med. 2015; 162:214-223.
3. Committee on Infectious Diseases; American Academy of Pediatrics. Recommended childhood and adolescent immunization schedule-United States, 2015.Pediatrics 2015; 135(2):396-7
4. Istúriz RE, Celi de la Torre AP, Pérez Sartori G. Savio Larriera E. Vacunaciones de los adultos: Manual Práctico.
Asociación Panamericana de Infectología. 2013
5. Rubin LG, Levin MJ, Ljungman P, Davies EG, Avery R, Tomblyn M et al. 2013 IDSA Clinical practice guideline
for vaccination of the immunocompromised host. Clinical Infectious Diseases. 2014;58(3):e44-e100. 6. Guía de vacunación para pacientes especiales. 2013-2014. pp. 22-25. Impreso por Wallprint gráfica y editora. Junio
2013. Sociedad Brasilera de Inmunizaciones. www.infectologia.org.br
7. Pasoto SG, Ribeiro, ACM and Bonfa E. Update on infections and vaccinations in systemic lupus erythematosus and
Sjögren’s síndrome.Current Opinion in Rheumatology 2014;26(5 ): 528–537
8. Singh JA, Furst DE, Bharat A, Curtis JR, Kavanaugh AF, et al .2012 Update of the 2008 American College of
Rheumatology (ACR) Recommendations for the use of Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs and Biologics in
the treatment of Rheumatoid Arthritis (RA) Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 May; 64(5): 625–639.
124
Cuadro de vacunación
Pre TOS y MO
Post TOS
y MO
Asplenia
Preesplenectomía
Postesplenectomía
Uso de esteroides
o drogas inmunosupresoras
Edad de
inicio
Dosis
Influenza
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
A partir de los
6 meses de
edad
Para menores de 9 años se indica la
primera vez una dosis seguida de otra
dosis al mes y luego una dosis anual.
Para mayores de 8 años una dosis anual.
Se debe aplicar de 6 a 12 meses
postrasplante.
Neumo 23
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
A partir de los
2 años de
edad
Inicio de 6 a 12 meses después
del trasplante. Dos dosis con
intervalo de 5 años entre ellas.
Neumo 13
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
A partir de los
2 meses de
edad
Inicio de 6 a 12 meses después del
trasplante. Para menores de 2 años de
acuerdo al esquema de vacunación de la
SVPP. Para niños de 24 a 59 meses: dos
dosis con intervalo de dos meses entre
ellas. Para niños de 59 a 71 meses, no
vacunados previamente: dos dosis de
VPC13v con intervalo de dos meses entre
ellas. Para mayores de 71 meses,
adolescentes y adultos: dosis única de
VPC13v
DTPc/DTPa
/Td/Tdap
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
DTPc/DTPa desde
los 2 meses de
edad hasta los 6
años. Td/Tdpa o
triple bacteriana
del adulto a partir
de los 4 años
Esquema de dosis de acuerdo a su
edad. Los adultos deben recibir al
menos una dosis de Tdpa, en
especial las embarazadas y en
edad reproductiva.
Varicela
Contraindicada
Contraindicada
Contraindicada
Indicada
Indicada
Indicada si toma
bajas dosis
A partir de los 12
meses de edad
Iniciar de 12 a 24 meses
postransplante
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Vacunas
Contraindicada
Contraindicada
Contraindicada
Indicada
Indicada
Indicada si toma
bajas dosis
A partir de los 50
años de edad
Iniciar de 24 meses postrasplante
Hepatitis A
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
A partir de los 12
meses de edad
Iniciar de 6 a 12 meses postrasplante.
Dos dosis con intervalos de 6 meses
Hepatitis B
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
A partir del
nacimiento
Iniciar de 6 a 12 meses postrasplante.
Tres dosis con intervalos de 0, 1 y 6
meses
Trivalente
viral (SRP)
Contraindicada
Contraindicada
Contraindicada
Indicada
Indicada
Indicada
A partir de los 12
meses de edad
Iniciar de 12 a 24 meses
postrasplante
Indicada si
exposición
Indicada si
exposición
Indicada si
exposición
Indicada si
exposición
Indicada si
exposición
Indicada si
exposición
Si viaja a zona
hiper-endémica
o posponer
Contraindicada
Contraindicada
Contraindicada
Contraindicada
Si viaja a zona
hiper-endémica
o posponer
Meningococcica
C o ACYW
Indicada si
hay FR
Indicada si
hay FR
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
Meningococo C a
partir de los 2
meses de edad y la
ACYW a partir de los
9 meses de edad.
Heamophilus
influenzae b
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
Indicada
A partir de los 2
meses de edad
Rabia
Fiebre
Amarilla
Esquema postexposición 5 dosis.
0, 3, 7, 14, 21
A partir de los 9
meses de edad
Sociedad Venezolana de Hematología
Zoster
Dosis única de por vida
Inicio de 6 a 12 meses postrasplante.
Para mayores de 1 año o adultos: dosis
única, o dos dosis con intervalo de 2
meses para los inmunosuprimidos.
TOS y MO: Trasplante de órganos sólidos y médula ósea
125
Fuente: Elaboración propia. 2015
2015
I CONSENSO VENEZOLANO
DE ANEMIAS APLÁSICAS
Sociedad Venezolana de Hematología
127
Afrontamiento psicológico en el paciente
con diagnóstico de Aplasia Medular
Lic. Norma del Rosario Rodríguez
Psicólogo Clínico. Servicio de Hematología. Hospital Universitario de Caracas. Universidad Central de Venezuela
(UCV). Caracas.
El diagnóstico de anemia aplásica (AA), desde su inicio, puede generar un estado de
crisis psicológica en el paciente con síntomas de ansiedad y depresión, que requiere
de su respuesta inmediata para someterse al tratamiento médico y a un periodo de
hospitalización, y del equipo médico tratante de indicar el tratamiento adecuado, su
supervisión y seguimiento.
Dentro de este marco, uno de los aspectos relevantes al abordar a un paciente con
diagnóstico de AA es el de afrontamiento (coping) ante la enfermedad, entendida
esta última como un estresor ante la cual el enfermo tiene que desplegar una serie de
actitudes y conductas, para preservar su salud, integridad física y recuperar su estado
físico previo a la enfermedad.
Son muchas las definiciones y en general resaltan la necesidad del paciente de
hacer frente a una amenaza, en este caso una enfermedad médica que conlleva un
riesgo de muerte o pérdida de la integridad física, que debe ser atendida de manera
inmediata, para restablecer el equilibrio. Es así como el afrontamiento puede ser entendido como lo que hace un individuo ante cualquier tipo de problema percibido
para conseguir alivio, recompensa o equilibrio,1 como cualquier respuesta ante las
tensiones externas que sirve para prevenir, evitar o controlar el distrés emocional2
o como todas las actividades cognitivas y motoras que una persona enferma emplea
para preservar su organismo e integridad física y para recuperar su reversibilidad de
mejoría y compensarla ante la limitación de cualquier irreversibilidad de la mejoría.3
Una de las definiciones más completas y citadas en muchos trabajos es la de Lazarus y Folkman,4 quienes lo definen como los esfuerzos cognitivos y conductuales constantemente cambiantes que sirven para manejar las demandas externas y/o internas
que son valoradas como excedentes o desbordantes de los recursos del individuo. En
esta definición los autores nos permiten reflexionar que el afrontamiento: a) No es un
rasgo de la personalidad permanente en los individuos, sino que puede cambiar en
función de la experiencia y sus circunstancias; b) No es una conducta automática, tal
y como lo describe José Soriano,5 dado que una acción bajo el rotulo de afrontamien-
128
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
to supone un esfuerzo, no todo lo que hace un individuo para resolver un problema
es afrontamiento. Además tiene que ver con el despliegue de estrategias en función de
las etapas del tratamiento.
Esto permite agregar que el afrontamiento no es una conducta impulsiva, sino que
requiere de recursos internos dentro del individuo, cognitivos, afectivos y conductuales, para hacerles frente a una situación displacentera, amenazante para su salud; c)
No se identifica con el resultado que de él se derive. Esto quiere decir, que una buena
capacidad de afrontamiento psicológico puede favorecer la acción médica necesaria
que promueva la curación del paciente o la sobrevida, pero no puede garantizar que
sea el resultado, aunque sea lo deseable desde el punto de vista de la deontología médica. Asimismo, el hecho de que el tratamiento médico de la AA no pueda garantizar
la curación de la enfermedad, no le resta importancia a los intentos del paciente por
llevar a cabo el afrontamiento de la misma.
Watson y Greer6 analizan el afrontamiento en pacientes con cáncer cuyo diagnóstico implica para el paciente al igual que en la AA una fuente de ansiedad y analizan
la valoración que hace el paciente de su enfermedad. De esta forma en la AA el afrontamiento se refiere a las respuestas cognitivas y conductuales de los pacientes ante la
enfermedad comprendiendo la valoración (significado de la aplasia para el sujeto) y
las reacciones subsiguientes (lo que el individuo piensa y hace para reducir la amenaza) que supone el diagnóstico.
Este concepto también se asocia a las demandas específicas (estresores), que conlleva el diagnóstico de AA, como pueden ser el impacto inicial del diagnóstico, donde
pueden presentarse síntomas de ansiedad o depresión, o los efectos colaterales de los
tratamientos hematológicos asignados para tratar la enfermedad, o la prolongación de
los tratamientos en función de la respuesta a la terapéutica aplicada o la duración de
la rehabilitación o recuperación.
Para algunos autores como Heim y cols,7 las personas tienden a poseer un repertorio amplio de estrategias para hacer frente a una situación, aunque eso no indica que
todas las empleen. Para José Soriano,5 la valoración que hace el paciente de su enfermedad, es un proceso evaluativo en el que se establece tanto la repercusión que tiene
un evento, como las posibles formas de actuación ante el mismo y destaca dos formas
de valoración: en primer lugar, se percibe la enfermedad como un desafío, donde
debe evaluarse sus posibilidades para hacerle frente y segundo se denomina amenaza,
entendida como la consideración de una situación que supera claramente los recursos
del individuo. Ambas formas pueden coexistir y alternarse, no necesariamente porque
una aumente la otra desaparece. Dentro del proceso de valoración se consideran diferentes posibilidades de acción haciendo que el individuo estime si puede hacerse algo
al respecto. El individuo reconsidera sus valoraciones previas y las vuelve a evaluar en
función de los aspectos cambiantes de una situación.
Para analizar como sucede el proceso de afrontamiento psicológico en un paciente
con AA, es necesario analizar el Esquema de Supervivencia, propuesto por Moorey
y Greer8 (Tabla 1). Este modelo de funcionamiento del enfermo, considera el esquema de supervivencia como la capacidad de adaptación, la respuesta emocional, y los
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estilos de afrontamiento que ponen en marcha los pacientes a la hora de conocer su
diagnóstico o el estado de su enfermedad. En este esquema se considera:
• Visión del diagnóstico que tiene el paciente. ¿Que amenaza supone la enfermedad?
• El tipo de control que considera el paciente ejerce sobre la enfermedad. ¿Qué
puede hacerse frente a ella?
• La visión del pronóstico que posee el enfermo. ¿Cuál es el pronóstico probable de
la enfermedad y cómo es de fiable?
La aplicación del esquema de supervivencia supone observar y considerar las relaciones existentes entre el proceso de valoración, afrontamiento y respuestas emocionales observadas en los enfermos con aplasia medular.
Tabla 1. Esquema de supervivencia (Moorey y Greer, 1989).
Espíritu
de Lucha
Evitación/
Negación
Fatalismo/
Desamparo/
Aceptación estoica Desesperanza
Preocupación
Ansiosa
Diagnóstico
Reto
Sin amenaza
Poca amenaza
Gran
amenaza
Gran
amenaza
Control
Moderado
No se plantea
Sin control
Sin control
Incertidumbre
Pronóstico
Optimista
Optimista
Aceptación del
desenlace
Pesimista
Incertidumbre
Afrontamiento
Búsqueda de
Información
Minimización
Aceptación
pasiva
Rendición
Búsqueda de
seguridad
Res.emocional
Poca ansiedad
Poca ansiedad
Poca ansiedad
Depresión
Ansiedad
Fuente: Moorey S. and Greer S. Psychological Therapy for patients with cancer: a new approach. In Heinemann Medical Books.
1989; Londres.
Watson y Greer,6,9 analizan los resultados a favor o en contra del esquema de supervivencia, los cuales podemos relacionar con los pacientes con diagnóstico de AA,
encontrándose tal y como describe la Tabla 1, cinco tipos de respuesta:
1. Espíritu de lucha
Respuestas activas con aceptación del diagnóstico realizado y suministrado por médicos tratantes, con actividad optimista, dispuesto a luchar contra la enfermedad y
participando en las decisiones sobre el tratamiento.
En esta aproximación el paciente tiene un control moderado de su enfermedad, el
cual es una responsabilidad compartida entre el equipo médico tratante y su disposición como paciente de aceptar la asignación de medicamentos, hospitalización, periodo de tratamiento y controles ambulatorios por un tiempo determinado y continuo.
La enfermedad es abordada como reto. Se percibe la situación de tratamiento bajo la
expectativa de obtener un resultado favorable como curación o alivio del sufrimiento,
percibiéndose el pronóstico con optimismo. Se observa la búsqueda activa de información médica especializada que favorece el consentimiento informado del paciente,
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I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
y la respuesta emocional es de baja o poca ansiedad, lo que favorece la acción médica.
Es importante mencionar que la respuesta en esta categoría, no significa ausencia total
de ansiedad, sino baja ansiedad, lo cual por las implicaciones del diagnóstico y un
cierto monto de incertidumbre no puede desaparecer del todo. Esto a su vez no sería
deseable, dado que un monto de ansiedad es necesario, dado que percibir las consecuencias de la ausencia de tratamiento, promueve el despliegue de acciones que llevan
al paciente a establecer una alianza favorable con el equipo médico tratante. El espíritu
de lucha promueve la consciencia de enfermedad y la adhesión al tratamiento médico.
2 Esquema de evitación- negación
En este esquema el paciente puede en cuanto el diagnóstico, minimizar la seriedad
del mismo, evitando pensar en la enfermedad. El diagnóstico de AA no implica para
el paciente una amenaza para la vida en su fase inicial, no se plantea ejercer control
sobre la misma, se tiende a percibir el diagnóstico con optimismo. El afrontamiento
es de minimización, lo que puede llevar al paciente a establecer contacto con el equipo
médico de forma errática y con bajo compromiso (evitación), o ausentarse o postergar
la situación de tratamiento (negación), con muy bajo monto de ansiedad, para luego
aceptar el tratamiento en una fase posterior. En este esquema de afrontamiento hay
consciencia parcial de enfermedad y puede haber adhesión al tratamiento.
3 Esquema fatalismo y aceptación estoica
El paciente en esta categoría percibe que no posee control de la enfermedad, el diagnóstico no es percibido como amenazante, hay una aceptación del desenlace que
se deposita en las circunstancias como se vayan presentando, hay baja ansiedad, y
aceptación pasiva. Esto lleva al paciente a convivir con la enfermedad, a aceptar las
sugerencias del equipo médico tratante, pero sin mucha esperanza u optimismo, en
una actitud reactiva, sin búsqueda activa de información.
En este esquema el paciente puede colaborar o buscar ayuda médica, pero sobrevalorar los aspectos negativos de su enfermedad en actitud de resignación y minimizar
los posibles alcances favorables del tratamiento médico planteado. En este esquema
la acción médica tiene lugar, pero la actitud del paciente puede mermar su calidad
de vida o satisfacción personal, buscando constantemente la reafirmación del equipo
médico.
4 Esquema de desesperanza- desamparo
El paciente adopta una postura de impotencia, pesimismo, con sentimientos de desesperanza. El diagnóstico es percibido como una gran amenaza para la vida. El paciente
percibe que no posee control sobre su enfermedad. El pronóstico es percibido con
pesimismo. El afrontamiento es de rendición ante la enfermedad, lo que se opone
al espíritu de lucha, y la respuesta emocional es la depresión. Es una intensificación
del esquema anterior. Puede darse pobre ajuste a la enfermedad. Se sobrevaloran los
síntomas negativos y puede percibirse el tratamiento médico como de poco alcance
para resolver la situación de enfermedad.
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5 Esquema de preocupación ansiosa
El diagnóstico de AA es percibido como una gran amenaza, que el paciente estima
que tiene bajo control, predomina la incertidumbre, el pronóstico es incierto, puede
haber alta ansiedad, y en el afrontamiento hay una búsqueda de seguridad.
En este esquema el paciente puede tener consciencia de enfermedad y adhesión
al tratamiento, pero la amenaza que implica el diagnóstico para su salud y sobrevida
puede desbordarlo, tornándose demandante con el grupo médico, puede sobrevalorar
los síntomas médicos, percibir que casi nada está bajo su control, percibiendo que en
el mismo y en el pronóstico predomina la incertidumbre. En este esquema el equipo
médico tratante se verá en la necesidad de una retroalimentación dirigida a restablecer
el autocontrol del paciente a través del alivio de los síntomas.
Estas cinco respuestas podemos agruparlas en dos tipos:
- Pasivas: Son las que llevan al paciente a un pobre ajuste en el afrontamiento de
su enfermedad y agrupa las estrategias de fatalismo, desesperanza y preocupación
ansiosa.
- Activas: Son las que muestran un mejor ajuste en el afrontamiento de la enfermedad, en donde se encuentran el espíritu de lucha y el esquema evitación-negación. En esta última, puede haber baja consciencia de enfermedad, no se percibe
la amenaza o riesgo de muerte, pero puede haber aceptación del tratamiento por
la baja ansiedad y por percibir que el pronóstico es favorable. Este esquema con
la intervención del equipo médico puede transformarse en espíritu de lucha, y
puede ser una etapa inicial en su tratamiento, donde el paciente le cueste aceptar
la enfermedad y tratamientos, aún cuando perciba que hay un cambio en su salud
y paulatinamente acercarse a la situación de paciente que padece una enfermedad
y requiere tratamiento médico.
El afrontamiento cumple como función la de obtener el equilibrio, ya que al paciente a largo plazo el coping le permite recuperar lo perdido, bien sea intrapsíquico
(cognitivo/emocional), en las relaciones sociales o en sus obligaciones en su entorno
familiar o próximo.
En el afrontamiento, es importante resaltar las diferentes perspectivas desde el
punto de vista de los actores involucrados. Heim,10 destaca al paciente, su familia y
su red social y equipo médico tratante. Para este autor, la prioridad del enfermo es
mantener un equilibrio interno y psicosocial. La familia quiere ver al paciente como
miembro de la red social que pueda desenvolverse con la mayor normalidad. Los
médicos esperan la máxima cooperación de paciente y familiares teniendo en cuenta
lo invasivo y prolongado de los tratamientos.
El afrontamiento conlleva un proceso de ajuste o adaptación, donde se cumplen
objetivos emocionales, cognitivos (intrapsíquicos) y conductuales (comportamentales), que llevan al proceso de obtener la salud. En cuanto a los actores involucrados y
sus expectativas en el afrontamiento psicológico tenemos:10
132
I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
Expectativas del enfermo:
• Recobrar su bienestar.
• Ajustar o restaurar la integridad de su organismo tras la alteración de funciones
corporales.
• Superar la inseguridad y pérdida de control ante la autoimagen y la reorientación
hacia el futuro.
• Adaptación ante situaciones que le son extrañas (médicas), tales como tratamiento
y hospitalización con nuevas relaciones interpersonales.
• Adaptarse a la amenaza existencial que conlleva la enfermedad y sus riesgos.
• Preservación de una sensación de calidad de vida ante cualquier tipo de circunstancias.
Expectativas de la familia y el entorno social del enfermo:
• Sentirse bien
• Recobrar los roles en la familia y en el entorno social
• Preservar o recobrar una relación aceptable con la pareja
• Asegurar una posición laboral o adaptarla a los cambios producidos por la enfermedad.
• Asegurar los recursos financieros familiares y sociales.
• Mantener las relaciones sociales con las amistades y conocidos del entorno.
Expectativas del equipo médico tratante:
• Compromiso óptimo con los procedimientos diagnósticos o terapéuticos.
• Resistencia al dolor y/o intervenciones molestas.
• Ajustes ante las nuevas demandas del rol del enfermo.
• Cooperación activa en la rehabilitación.
• Preservación de la integridad emocional a pesar de la duración de la enfermedad
y el deterioro, incluso si se presenta una fase terminal.
En la medida que el paciente tenga una buena capacidad de afrontamiento psicológico hacia su enfermedad, más serán sus posibilidades de alcanzar el bienestar o
restaurar la integridad de su organismo después de la pérdida de las funciones corporales y cumplir con las expectativas descritas. En la medida que la familia y su red
social le brinden apoyo emocional, logístico y económico, reforzará su capacidad de
afrontamiento hacia su enfermedad y este tendrá más posibilidad de recobrar sus
roles o parte de los roles que poseía antes de tener la enfermedad, aún en el caso de
un pronóstico reservado. En base a lo anterior, en la proporción que el paciente tenga
consciencia de enfermedad y adhesión al tratamiento y cuente con apoyo familiar, el
equipo médico estará en mayor capacidad de comprometerse con los procedimientos
diagnósticos y terapéuticos y de poder ajustarse ante las nuevas demandas que puedan
surgir de todo el proceso.
Como conclusiones del afrontamiento psicológico de la aplasia medular, podemos
mencionar los siguientes aspectos:
Sociedad Venezolana de Hematología
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A. En cuanto a los conceptos utilizados, queda en evidencia que el tratamiento de
la AA, no puede hacerse solo desde un modelo estrictamente médico. El paciente
desde el inicio de su enfermedad siente ansiedad, miedo, desesperanza, tristeza,
pudiendo reaccionar con aceptación o rechazo ante la enfermedad. Puede percibir
que el riesgo de morir puede estar próximo, y pueden deteriorarse las relaciones
conyugales, familiares, sociales, además de su rol laboral. En este sentido, la interacción permanente y sincrónica de médicos especialistas con psicoterapeutas
como equipo interdisciplinario para ayudar al paciente, será necesaria desde el
inicio de la enfermedad y en su desarrollo en las diferentes etapas del tratamiento,
para reforzar el afrontamiento de la enfermedad y poder atender los síntomas de
ansiedad y depresión, permitir que el paciente retome su autocontrol y pueda
percibir que no está solo y que cuenta con contención y apoyo.
B. En el estudio del afrontamiento, es importante delimitar su definición y alcance
y utilizar pruebas estandarizadas, con confiabilidad y validez, que le den soporte
cuantitativo y cualitativo a su estudio. También se considera importante, que en el
estudio de los mecanismos de afrontamiento psicológico se tomen en cuenta otras
variables psicológicas como los rasgos de personalidad, que pueden interactuar en
el ajuste de un paciente hacia su enfermedad.
C. En el abordaje psicológico de un paciente con diagnóstico de AA, es importante
realizar una historia biopatográfica exhaustiva y el examen mental, para precisar la
presencia o ausencia de trastornos mentales y del comportamiento, según manuales estandarizados como el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
(DSM V) y la Clasificación de los trastornos mentales y del comportamiento(CIE
10), tanto de la clasificación americana como de la europea, que puedan permitir
en caso que se presente un diagnóstico importante, abordarlo a través de la psicoterapia con diferentes modalidades, terapia familiar, o psicofármacos en caso de
que el paciente lo requiera. Este punto es importante, dado que por lo general el
paciente puede presentar como un proceso normal o de ajuste a su enfermedad,
síntomas depresivos, asociados al duelo normal de aceptación de un enfermedad
que antes no tenía, el cual también requerirá de un abordaje psicoterapéutico,
pero que no excluye la coexistencia de otros trastornos del comportamiento que
deberán ser atendidos en el caso que se presente.
D.Asimismo, se deben establecer las fortalezas del paciente, es decir, los recursos
emocionales e intelectuales con los que cuenta, desde el inicio del diagnóstico,
que pueden favorecer no solo el afrontamiento de la enfermedad, sino la calidad de vida y la resiliencia de la experiencia de la enfermedad. Es importante,
resaltar que el objetivo de la intervención psicológica no debe ser solo promover
la consciencia de enfermedad y adhesión al tratamiento hematológico, sino la
calidad de vida y la resiliencia. Con calidad de vida, se hace referencia a “el grado
de bienestar individual, con componentes objetivos y subjetivos, que abarcan el
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I Consenso Venezolano de Anemias Aplásicas
bienestar físico, emocional, material, social, de desarrollo y nivel de actividad de
una persona”.11 La resiliencia, definida como la capacidad de una persona o grupo
para seguir proyectándose en el futuro, a pesar de los acontecimientos desestabilizadores, de condiciones de vida difíciles y de trauma a veces graves,12 hace alusión
a la posibilidad de que el paciente con AA, en su afrontamiento a la enfermedad,
trate de mantenerse intacto, integro, y sostener un crecimiento postraumático, al
sobrellevar la experiencia adversa de la enfermedad y tratar de mejorar. De igual
forma, el proceso de afrontamiento puede hacer que el paciente logre tres cambios
de la resiliencia, como lo proponen Calhon y Tedeschi: Cambios en sí mismo,
aumentando su autoconfianza y en sus capacidades al enfrentar la enfermedad y
sobrellevarla; cambios en sus relaciones interpersonales, ya que puede sentirse más
unido a sus seres queridos por el apoyo recibido en un momento difícil y cambios
en su espiritualidad y en la filosofía de vida, al cambiar su escala de valores y apreciar mucho más cosas que antes obviaba o daba por supuestas.13
E. La orientación psicológica y apoyo psicoterapéutico de la familia del paciente con
AA, es tan importante como la del paciente y debe estar presente desde el inicio
de la enfermedad, dado que las implicaciones del diagnóstico también requieren
de un proceso de ajuste y adaptación del grupo familiar y se le debe brindar contención y apoyo.
Referencias
1. Weisman A and Worden J. Coping and vulnerability in cancer patients: a Research Report. Cambridge 1977. Shea
Nros.
2. Pearlin L and Schooler C. The structures of coping. Journal of Health and Social Behavior 1978; 19: 2-21.
3. Lipowski Z. Physical illness, the individual and the coping processes. Psychiatry in Medicine 1970; 1:91-102.
4. Lazarus RS y Folkman S. (1984). Stress, Appraisal and Coping. Nueva York: Springer Publishing. Traducción española: Estrés y procesos cognitivos. Barcelona: Martínez Roca. Primera Edición (1986).
5. Soriano J. Reflexiones sobre el concepto de afrontamiento en Psicooncología. Boletín de Psicología 2002; 75:73-85.
6. Watson M and Greer S. Personality and coping. In Holland JC. (Ed): Psychooncology. New York: Oxford University
Press. 1998: 91-98.
7. Heim E, Agustiny K, Blaser A and Burki C. Coping with breast cancer. A longitunal prospective study. Psychotherapy and Psychosomatics 1987; 48: 44-59.
8. Moorey,S. and Greer,S. Psychological Therapy for patients with cancer: a new approach. In Heinemann Medical
Books. 1989; Londres. 9. Watson M, Greer S, Young J, Innayat C, Burgess C, and Roberson B. Development of a questionnaire measure of
adjustment to cancer: the MAC scale. Psychol. Med. 1988; 18: 2003-9.
10. Heim E et al. Coping and adaptation in cancer. En C. Cooper y M. Watson (Eds.) Cancer and stress: Psychological,
biological and coping studies. Chichester John Wiley and Sons. 1991; 196-235.
11. Ávila J. Calidad de vida. En Enciclopedia Terminus. (Internet). 2013. Disponible en: htt: // www.cricyt.edu.as/
encyclopedia/terminus/calivida.htm
12. Manciaux M, Vanistendael S, Lecomte J y Cyrulnik B. (2001)La Resiliencia : estado de la cuestión. En M. Manciaux
(Ed.). La resiliencia: Resistir y Rehacerse. Madrid: Gedisa, 2003.
13. Calhoun LG y Tedeschi RG. Early Posttraumatic Interventions: Facilitating Posibilities for Growth. En Violanti JM,
Patton D y Dunning D. (Eds). Posttraumatic Stress Intervention: Challenges, Issues and Perspectives. Spriengfield,
IL: C.C. Thomas. 2000.
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Publicación cortesía de Sanofi