TEMA 23-24: EL PROCESO INMUNITARIO 1.-CONCEPTO DE INFECCIÓN. La palabra infección significa 'poner o penetrar en'. Se trata de una lucha entre el hospedador y el patógeno. En un sentido más exacto, infección significa presencia del patógeno dentro o fuera del hospedador. Las vías de infección más frecuentes son las heridas en los tegumentos y las roturas en las mucosas. Una vez dentro del hospedador, por vía linfática o sanguínea llegan hasta alguna zona o tejido específico donde se reproducen. En esta etapa tienen que superar los mecanismos defensivos del hospedador y si lo consiguen desarrollan la enfermedad correspondiente. El tiempo que transcurre entre la penetración y la aparición de los síntomas de la enfermedad se conoce como período de incubación. 2.- MECANISMOS DE DEFENSA ORGÁNICA. En los últimos años, la Biología Molecular y la Genética han contribuido de manera esencial al conocimiento de los procesos inmunológicos. Hoy sabemos que la respuesta inmunitaria frente a un antígeno es debida a una compleja cadena de procesos regulados o controlados por mecanismos moleculares y genéticos. Todos los organismos poseen mecanismos de defensa frente a la invasión de agentes patógenos. Estos mecanismos pueden ser de dos clases: a) Inespecíficos: impiden la entrada de patógenos o los destruyen con rapidez. b) Específicos: provocan lo que se denomina una respuesta inmunitaria. 2.1.-MECANISMOS DE DEFENSA RESPUESTA INFLAMATORIA. INESPECÍFICOS: BARRERAS NATURALES Y Actúan contra cualquier micoorganismo o sustancia extraña, y son de tres tipos: 1) Barreras naturales (barreras primarias). Son la piel y las secreciones mucosas: La piel: Los microbios para invadir el cuerpo de los animales deben atravesar su piel o bien penetran por los orificios naturales o por lesiones producidas por heridas. La piel es una barrera casi infranqueable debido a su grosor, a las escamas plumas o pelos de la epidermis, a la presencia de una flora bacteriana que impide que se asienten y desarrollen otros microbios y a secreciones como el sudor que originan un pH ácido incomodo para los microorganismos. Las secreciones mucosas contienen enzimas bactericidas (lisozimas), presentes en el moco, saliva, lágrimas y semen. Algunas secreciones, como la gástrica, presentan un pH ácido muy eficaz en la destrucción de microorganismos. Por tanto, la piel y todas estas secreciones de las aberturas o conductos de los animales se denominan barreras defensivas primarias. 2) Microflora normal del organismo (también barreras primarias). Constituida por microbios comensales o mutualistas que dificultan el desarrollo de otros microorganismos. 3) Respuesta celular inespecífica (barrera secundaria). Se activa cuando por alguna lesión (heridas, quemaduras, etc), los microbios patógenos acceden a los tejidos. La respuesta celular inespecífica se concreta en las siguientes acciones: las células de los tejidos infectados responden elaborando interferones, que son un tipo de glucoproteínas. los interferones son liberados y estimulan a las células vecinas para que éstas sinteticen otras proteínas 'antivirales' que tienen por misión destruir los microorganismos patógenos. Las células afectadas liberan también otro tipo de sustancias (histamina y serotonina) que desencadenan una reacción de inflamación. Esta reacción implica el flujo de sangre cargado de fagocitos que van a digerir activamente a los patógenos, así como a posibles sustancias extrañas y células muertas. En el caso de heridas, el plasma que sale de los capilares sanguíneos contiene anticuerpos que pasan a los tejidos lesionados para dar una respuesta más específica (de la que hablaremos después). 2.2.-MECANISMOS DE DEFENSA ESPECÍFICOS. CONCEPTO DE RESPUESTA INMUNITARIA. Cuando los mecanismos de defensa inespecíficos resultan insuficientes, se activa el sistema de defensa específico o lo que llamamos respuesta inmunitaria. Ésta está basada en la capacidad que tiene el organismo para distinguir lo que le es propio de lo que le es extraño. Cualquier organismo es capaz de reconocer sus propias células gracias a que éstas poseen en su superficie moléculas proteicas o glucídicas, que son ligeramente distintas a las moléculas superficiales de otras células, ya sean de otras especies o, incluso, de otros organismos de la misma especie. Existen dos tipos de respuestas inmunitarias o de inmunidad específica: Respuesta humoral Respuesta celular (Para entender y estudiar los dos tipos de respuesta, hemos de ver algunas cuestiones previas relativas a la constitución del sistema inmunitario, qué son los antígenos, los anticuerpos y el sistema de complemento, y en qué consiste la reacción antígeno-anticuerpo). 3.-INMUNIDAD Y SISTEMA INMUNITARIO. La inmunidad es el estado de resistencia de un individuo frente a la infección. Se dice que un organismo es inmune a determinado antígeno cuando es capaz de destruirlo o de desactivarlo sin sufrir ninguna patología. Al conjunto de células y moléculas implicadas en los procesos de inmunidad se le llama sistema inmunitario. Tiene la capacidad de reconocer moléculas extrañas al organismo desencadenado una serie de reacciones celulares y moleculares que acaban con la destrucción o neutralización de esas moléculas. Es importante también en la defensa del organismo frente a infecciones microbianas y alteraciones celulares (tumores). A las moléculas que son capaces de activar el sistema inmunitario las llamamos antígenos. Cualquier macromolécula extraña o ajena al organismo es capaz de desencadenar una respuesta inmunológica. 3.1.- COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNITARIO. El sistema inmunitario está formado por todos los órganos donde se originan, transforman y acumulan linfocitos. Los linfocitos se originan por diferenciación de las células madres de la médula ósea (células de Stem), y se transforman en uno u otro tipo según el lugar donde maduren. Las estructuras en las que se produce tal maduración son los órganos linfoides primarios: el timo, que produce linfocitos T. la médula ósea, productora de linfocitos B. Al abandonar estos órganos, las células linfocitarias circulan por la sangre y la linfa hasta las estructuras donde se acumulan, que son los órganos linfoides secundarios (ganglios, bazo, amígdalas, apéndice, placas de Peyer y adenoides). Los linfocitos T y B se diferencian por las macromoléculas de superficie que poseen: los linfocitos B presentan inmunoglobulinas (cada linfocito B lleva en su membrana un solo tipo de inmunoglobulina), capaces de detectar antígenos (son los encargados de dar la llamada respuesta humoral). los linfocitos T tienen moléculas receptoras específicas que reconocen fragmentos proteicos de los antígenos en la superficie de otras células del organismo (son los responsables de dar la llamada respuesta celular). 3.2.-CONCEPTO Y NATURALEZA DE LOS ANTÍGENOS. Son sustancias que reúnen las siguientes características: son exógenas, es decir, extrañas al organismo. son inmunológicas, es decir, capaces de inducir la formación de anticuerpos en el hospedador. reaccionan específicamente con estos anticuerpos. son de naturaleza química muy variada (proteínas, polisacáridos, lipoproteínas, etc) y de gran peso molecular. se localizan en la superficie de un agente patógeno o bien son sustancias producidas y liberadas por éste. Las macromoléculas antigénicas constan de dos tipos de estructuras: 1) el portador de la antigenidad, que es una macroproteína 2) los determinantes antigénicos (epítopes), que son pequeñas moléculas unidas a la anterior, con una configuración espacial particular que puede ser identificada por un anticuerpo; por tanto, los epítopes son los responsables de la especificidad del antígeno por el anticuerpo. Los antígenos a través del determinante antigénico se unen a los receptores de membrana de los linfocitos. Si sólo posee un lugar de unión del mismo, y por tanto tan sólo se puede unir a el un anticuerpo se llama univalente, y si posee más, polivalente. Una misma molécula antigénica puede inducir la producción de distintas moléculas de anticuerpo, tantas como determinantes antigénicos distintos posee. Por esta razón se dice que los antígenos son polivalentes. Generalmente, un antígeno posee entre 5 y 10 determinantes antigénicos en su superficie (aunque algunos tengan 200 o más), que pueden ser distintos entre sí, por lo que podrán reaccionar con diferentes tipos de anticuerpos. Se llaman haptenos a moléculas capaces de unirse específicamente con algunos anticuerpos. Sin embargo, no se consideran antígenos ya que no son inmunológicos, es decir, no provocan la síntesis o formación de anticuerpos. 3.3. TIPOS DE RESPUESTA INMUNITARIA: HUMORAL Y CELULAR. Existen dos tipos de respuestas inmunitarias o de inmunidad específica: Respuesta humoral (inmunidad mediada por anticuerpos). En este caso, los linfocitos (B) producen sustancias específicas (anticuerpos) que provocan la destrucción del agente invasor. Respuesta celular (inmunidad mediada por células). En este caso, los linfocitos (T) atacan directamente al agente patógeno. 4.-RESPUESTA HUMORAL. 4.1. CONCEPTO, ESTRUCTURA Y TIPOS DE ANTICUERPOS. También se conoce como 'inmunidad mediada por anticuerpos', ya que básicamente consiste en la síntesis de anticuerpos por los linfocitos B. Como ya indicamos, los mamíferos tienen una gran variedad de linfocitos B, cada uno de los cuales tiene en su superficie un anticuerpo diferente. Cuando un antígeno penetra en el organismo, acaba encontrando un linfocito B que posee el anticuerpo capaz de reaccionar con él. La unión del linfocito al antígeno a través de los anticuerpos de su superficie estimula al mismo linfocito B y provoca su división y diferenciación en dos clases de células linfocitarias: Células plasmáticas: se consideran como linfocitos B maduros y son de un tamaño mucho mayor que los inmaduros. Desarrollan un RER extenso, donde se sintetizan y desde donde se exportan grandes cantidades de anticuerpos (más de 10 millones de moléculas por hora). Estas células no salen de los nódulos linfáticos, sólo lo hacen los anticuerpos que producen y que viajan dispersos en el suero hasta llegar al área infectada a través de la linfa. Células con memoria: Se consideran como linfocitos B inmaduros que permanecen en la circulación y continúan originando pequeñas cantidades de anticuerpos mucho tiempo después de haberse superado la infección. Estos linfocitos, además, en un momento dado, pueden dividirse rápidamente y producir también nuevas células plasmáticas. La comunicación entre células inmunes e inflamatorias es mediada en gran parte por proteínas llamadas interleucinas, que promueven el crecimiento, la diferenciación y la activación celular. Los anticuerpos, también llamados factores humorales específicos, son sustancias que poseen las tres características siguientes: a) son unas glucoproteínas llamadas inmunoglobulinas (Ig). b) se producen como respuesta a un antígeno específico. c) se encuentran en la sangre, la linfa y las secreciones corporales. Las inmunoglobulinas están compuestas por cuatro cadenas polipeptídicas: dos cadenas pesadas iguales (cadenas H) y dos cadenas ligeras también idénticas (cadenas L), unidas entre sí por puentes disulfuro, constituyendo una estructura simétrica en forma de Y griega, flexible. Las moléculas de los anticuerpos son muy parecidas, aunque lógicamente existen diferencias estructurales. En realidad, en cada inmunoglobulina se pueden diferenciar dos tipos de regiones: Los extremos de las cadenas H y L se llaman porción variable ya que la secuencia de aas varía de un anticuerpo a otro. Los dos extremos de la Y son los centros de unión a los antígenos, de forma que los anticuerpos son bivalentes. El resto se denomina porción constante y no tiene la propiedad de unirse a los antígenos. Existen 5 tipos de Ig que se diferencian por el tipo de cadena H. Destacamos Ig G, las más numerosas y las únicas capaces de atravesar la placenta y penetrar en el feto. Un individuo requiere gran variedad de anticuerpos para reconocer cientos, miles o millones de epítopes. Los mamíferos, en concreto, son capaces de sintetizar muchos millones de anticuerpos diferentes, pero toda esa gran variedad de inmunoglobulinas difiere, esencialmente y como ya indicamos, en la región variable. 4.2. CÉLULAS PRODUCTORAS DE ANTICUERPOS: LINFOCITOS B. Los linfocitos son unas células que se encuentran en la sangre y en la linfa. Se les llama células inmunocompetentes ya que son la base de los dos tipos de inmunidad (humoral y celular). Proceden de unas células madre que se encuentran en la médula ósea roja de los huesos (células madre hematopoyéticas pluripotenciales que darán lugar a eritrocitos, distintos tipos de leucocitos y plaquetas). Los linfocitos producidos en la médula maduran en el timo o en la propia médula. Existen dos tipos de linfocitos: los linfocitos T y los linfocitos B. Los linfocitos B: se forman en la médula ósea (mamíferos) o en la bolsa de Fabricio (aves). Son los responsables de la inmunidad humoral. Poseen en la parte externa de su membrana plasmática unas proteínas (anticuerpos de superficie) que son capaces de reaccionar con los antígenos de microorganismos. Los linfocitos B al contactar con los antígenos se convierten en células más grandes, llamadas células plasmáticas, con un retículo desarrollado que produce anticuerpos. 4.3. REACCIÓN ANTÍGENO-ANTICUERPO. La formación del complejo antígeno-anticuerpo es una reacción altamente específica, lo cual quiere decir que a cada tipo de epítope sólo se puede unir un exclusivo tipo de anticuerpo. Los anticuerpos reconocen a los agentes patógenos al unirse a los antígenos presentes en la superficie de éstos. La formación del complejo antígeno-anticuerpo puede activar o desencadenar una serie de reacciones defensivas de distinta naturaleza: Los agentes patógenos poseen más de un antígeno en su superficie, por lo que suelen combinarse con varios anticuerpos y, cada anticuerpo con dos antígenos (ya que son bivalentes), originando una 'masa' de complejos antígeno-anticuerpo aglutinados. Este aglutinado inmoviliza e inactiva a los patógenos. En ocasiones, la unión antígeno-anticuerpo bloquea la actividad del agente patógeno o de su toxina, como ocurre cuando el anticuerpo se fija a la cápsida de un virus, y éste pierde la capacidad para fijarse a la célula huésped. Los complejos antígeno-anticuerpo también estimulan la actuación de los fagocitos, que ingieren y digieren a los patógenos o sus toxinas. Los complejos antígeno-anticuerpo pueden activar a las proteínas del sistema de complemento; entonces, tales proteínas se unen al patógeno recubriéndolo por completo e inactivándolo. A este fenómeno se le llama opsonización, y los agentes opsonizados, además, atraen activamente a los fagocitos para ser eliminados. EL SISTEMA DE COMPLEMENTO El llamado sistema de complemento es un complejo constituido por 18 proteínas presentes en el plasma sanguíneo y otros líquidos corporales. Se denomina así porque complementa o ayuda a los anticuerpos en la lucha contra la infección. En ocasiones, a estas proteínas se les llama 'factores humorales inespecíficos' porque pueden actuar sobre diferentes agentes patógenos (a diferencia de cómo lo hacen los anticuerpos, que reaccionan frente a un único antígeno y que por eso se llaman factores humorales específicos, como ya indicamos). Las proteínas del sistema de complemento actúan de dos modos: uniéndose a los agentes patógenos y provocando su ingestión por macrófagos. (Leucocito o glóbulo blanco de gran tamaño, derivado del monocito, que tiene como función fagocitar, es decir ingerir, células degeneradas, tejido sanguíneo y a los antígenos, incluyendo a aquellos cubiertos por anticuerpos. Se producen en la médula ósea como monocitos para después diferenciarse como macrófagos). destruyendo directamente a las células infecciosas al perforar poros en su membrana plasmática y causar su lisis. La actuación o intervención del sistema de complemento puede ser también activada por los complejos antígeno-anticuerpo. El sistema de complemento no destruye las células propias del organismo debido a que éstas poseen en su membrana proteínas que lo inactivan. 5. RESPUESTA CELULAR. 5.1. CONCEPTO. También se conoce como 'inmunidad mediada por células', y se basa en la actividad de los linfocitos T y de los macrófagos. El mecanismo de actuación puede resumirse de una manera sencilla de la siguiente forma: 1) cuando un antígeno invade el organismo, los macrófagos lo fagocitan y digieren, fragmentándolo en pequeños péptidos. 2) los macrófagos (y otras células del organismo), además, sintetizan un denominado complejo proteico MHC (complejo principal de histocompatibilidad), que reconoce dichos fragmentos peptídicos. 3) las moléculas MHC se unen a los péptidos y los transportan a la superficie del macrófago, permaneciendo allí hasta que son reconocidos por un linfocito T. 4) los linfocitos T poseen en su membrana plasmática receptores especializados en reconocer esos fragmentos peptídicos extraños unidos a moléculas MHC en la superficie de otras células. 5) tal reconocimiento y unión al fragmento antigénico activa al linfocito T, que responde dividiéndose y diferenciándose en distintos tipos de linfocitos T, que salen de los nódulos linfáticos y se dirigen al área afectada. De manera similar, cuando una célula del organismo es infectada por un virus, sintetiza proteínas MHC que se unen a los péptidos víricos y los trasladan a la superficie de la célula. Este mecanismo de señalización permite al sistema inmunitario detectar las infecciones ocultas en el interior de las células. 5.2. TIPOS DE CÉLULAS IMPLICADAS: LINFOCITOS T, MACRÓFAGOS. Los diferentes tipos de linfocitos T y su mecanismo de actuación, son los siguientes: Linfocitos T citotóxicos o células asesinas: Se fijan sobre la superficie celular y liberan proteínas que destruyen a la célula infectada. Pueden segregar: -citotoxinas que degradan la membrana celular destruyendo a la célula. -citocinas que impiden la replicación de los virus. -linfocinas que activan otros elementos del sistema inmunitario, como los macrófagos que pueden fagocitar a la célula. Linfocitos T colaboradores: Reconocen péptidos presentados en su superficie por los macrófagos o por otras células que capturan antígenos. Cuando estas células son activadas por la unión a estos fragmentos antigénicos liberan una gran cantidad de linfocinas que estimulan la acción de otros linfocitos, en concreto promueven la proliferación de linfocitos T citotóxicos, linfocitos B y causan un aumento de la inflamación. Linfocitos T con memoria: Son linfocitos T activados que permanecen en el tejido linfático como células de memoria y que continúan dividiéndose durante años. Sirven para que, si el agente patógeno vuelve a infectar al organismo, estas células proliferan rápidamente y lo destruyen antes de que pueda establecerse y ocasionar la enfermedad correspondiente. Los distintos elementos del sistema inmunitario que hemos estudiado no actúan de manera independiente, sino formando un sistema interactivo perfectamente conjuntado y armónico. 6. RESPUESTAS PRIMARIA Y SECUNDARIA. MEMORIA INMUNOLÓGICA. La presencia de moléculas extrañas en el organismo, como las que poseen muchos microorganismos, pone en marcha la llamada respuesta inmune, es decir la proliferación y maduración de células inmunocompetentes y la producción de anticuerpos. Existen dos tipos de respuesta inmune: Respuesta inmune primaria: es la que se produce ante el primer contacto con el antígeno. A partir de ese momento empiezan a aparecer anticuerpos (Ig M) en la sangre del animal infectado, que van aumentando de forma exponencial hasta llegar un momento en el que empiezan a disminuir. Respuesta inmune secundaria: cuando el antígeno aparece en el organismo por segunda vez genera una respuesta muy diferente a la anterior. Existe menos retraso en la producción de anticuerpos (Ig G), que además persisten en la sangre durante años. Esta respuesta es más rápida, intensa y de más larga duración, indicando que además existe una memoria inmunológica. Esto es debido a que algunos linfocitos, tras el primer contacto con los antígenos, se transforman en células de memoria estando presentes durante gran parte de la vida del animal circulando continuamente por la sangre y detectando rápidamente la presencia del antígeno. 7. TIPOS DE INMUNIDAD. SUEROS Y VACUNAS. 7.1. TIPOS. La inmunidad es el estado de resistencia de un individuo frente a la infección. Se dice que un organismo es inmune a determinado antígeno cuando es capaz de destruirlo o de desactivarlo sin sufrir ninguna patología. Los mamíferos pueden obtener dicha inmunidad de manera natural o por medios artificiales. Desde hace tiempo se sabía que las personas que habían padecido y superado una enfermedad raramente volvían a padecerla, es decir se habían hecho resistentes o inmunes a ella. La inmunología es la ciencia que estudia todo lo relacionado con la inmunidad a las infecciones, o lo que es lo mismo todo lo relacionado con el sistema inmunitario. Características de la inmunidad: es específica y tiene memoria La inmunidad congénita o natural es la que se deriva del sistema inmunitario del propio ser. Pueden existir variantes en función de la raza, especie, o según las características de cada individuo. Así, algunas razas o especies están mejor preparadas frente a otras para resistir las infecciones, e incluso dentro de una misma raza o especie un individuo puede sobresalir por sus características defensivas en base a factores hereditarios. Las diferencias inmunológicas existentes entre diferentes especies explican la resistencia a determinadas enfermedades y que sin embargo se sufran otras. Por ejemplo, mientras que los humanos no padecen algunas enfermedades propias de los animales, como la peste porcina o la aviar de las gallinas, éstos tampoco conocen otras enfermedades muy comunes en el hombre, como la gripe, o el sarampión. Puede ser: -Activa: se obtiene al contraer y superar una enfermedad; puede conservarse muchos años e incluso toda la vida. -Pasiva: se adquiere de forma natural durante el desarrollo embrionario. La inmunidad adquirida es aquella que sobreviene a lo largo de la vida después de una enfermedad (inmunidad adquirida natural), o tras una vacunación (inmunidad adquirida artificial). Técnicamente se trata de la formación de anticuerpos en el organismo que contrarrestan los antígenos que representan los microorganismos y sus toxinas. Puede ser: -Activa: se consigue mediante vacunación. - Pasiva: se adquiere por la administración de sueroterapia. 7.2. SUEROS Y VACUNAS. La inmunidad también puede adquirirse artificialmente mediante técnicas como la vacunación y la sueroterapia. La vacunación consiste en inyectar microbios muertos o atenuados de la enfermedad que se quiere prevenir, en una persona. De esta forma, se pondrá en funcionamiento el sistema inmunitario formándose anticuerpos específicos y desarrollando una inmunidad activa. Las vacunas tienen efecto preventivo pero no curativo, con efectos bastante duraderos ya que los anticuerpos se producirán durante bastante tiempo. La sueroterapia consiste en tratar al paciente que padece una enfermedad infecciosa con anticuerpos obtenidos a partir de técnicas de clonación (a partir de glóbulos blancos, linfocitos) o a partir de suero de caballo que ha sido vacunado con el antígeno, es decir la inyección de un suero que contiene los anticuerpos específicos contra determinada enfermedad, formados por otro organismo. Es un tipo de inmunidad pasiva de duración limitada que se utiliza con pacientes enfermos. 8. ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNITARIO. En condiciones normales, el sistema inmunitario de cada organismo es capaz de distinguir las moléculas de su propio cuerpo de las extrañas, produciendo tan sólo anticuerpos contra las extrañas. Las reacciones inmunológicas tienden a proteger al organismo, pues tienen por objeto eliminar los antígenos extraños sin producir daño a la persona. Sin embargo, a veces, las respuestas inmunológicas en vez de ser beneficiosas llegan a ser perjudiciales para el organismo, ya que inducen o provocan daños en diferentes tejidos. Distinguimos varias alteraciones del sistema inmunitario: autoinmunidad, hipersensibilidad o alergia e inmunodeficiencia. 8.1. HIPERSENSIBILIDAD (ALERGIA). Se habla de hipersensibilidad para indicar la capacidad de un individuo de reaccionar un tanto exageradamente ante un antígeno inocuo o poco peligroso. Estas reacciones del sistema inmunitario se conocen como reacciones alérgicas y las moléculas que producen hipersensibilidad o alergia se llaman alérgenos (su naturaleza es muy variada). Cuando el sistema inmunitario actúa de manera excesiva ante moléculas inocuas o poco peligrosas produciendo efectos graves e incluso la muerte, se habla de anafilaxis. 8.2. AUTOINMUNIDAD. En una persona sana, los linfocitos reconocen los componentes del organismo y los diferencian de las sustancias ajenas; esta capacidad se llama tolerancia. Ocasionalmente, este mecanismo de tolerancia falla y, entonces, el mismo sistema defensivo del organismo se puede volver contra él, al fabricar anticuerpos que actúan contra estructuras, zonas u órganos del propio individuo. Se trata del fenómeno denominado autoinmunidad. Así pues, la autoinmunidad hay que entenderla como un fallo del sistema inmunitario que es incapaz de reconocer como propias a determinadas moléculas y, como consecuencia, se originan graves enfermedades, que pueden ser mortales. Se llaman autoantígenos a las propias moléculas del organismo que provocan autoinmunidad. Muchas de estas moléculas son proteínas, y están localizadas en zonas del cuerpo (ojos, cerebro, genitales) un tanto distantes de los órganos linfoides; según se cree, ésta es la causa de que los linfocitos no lleguen a alcanzarlas y, de esta manera, no se hayan desarrollado mecanismos de tolerancia para ellas. Entonces, cuando estas proteínas autoantigénicas pasan a la circulación sanguínea por alguna lesión en esas zonas o tejidos, se produce una respuesta autoinmunitaria. 8.3. INMUNODEFICIENCIA. Es una alteración del sistema inmunitario que produce una respuesta insuficiente ante el ataque de los agentes patógenos. El organismo queda expuesto a sucesivas infecciones, incluso por parte de microorganismos que en condiciones normales no suelen provocar enfermedades. Una inmunodeficiencia puede ser de dos tipos Congénita. Es de origen genético (poco frecuente), y produce un defecto en los linfocitos B que hace que sean incapaces de elaborar suficientes anticuerpos para destruir los agentes patógenos que infectan el organismo. Adquirida. Es la que se adquiere después del nacimiento. Pueden ser originados por algunos tipos de cáncer como el que afecta a células u órganos del sistema inmunológico (la leucemia y los linfomas que afectan a los ganglios linfáticos), causando que en los linfocitos la producción de anticuerpos es inferior a la normal, estando las personas que la padecen muy expuestas a infecciones. Los síntomas aparecen a partir de los 40. Microorganismos, como es el caso del virus del SIDA, puede producir también fenómenos de inmunodeficiencia adquirida. 8.3.1. INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA: EL SIDA. El SIDA (Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida) es una enfermedad grave producida por un virus que ataca y destruye a las células del sistema inmunológico. La persona afectada por este virus queda indefensa ante gran cantidad de infecciones microbianas y además aumenta la incidencia de algunos tipos de cáncer. Durante meses o incluso años, puede que no se manifiesten los síntomas, pero tras el progresivo debilitamiento del sistema inmunitario, aparecen trastornos nerviosos, digestivos e infecciones características que conducen a la muerte. EL VIRUS DEL SIDA El virus del SIDA o VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana) es pequeño y se compone de un núcleo interno o cápsida que está constituid0 por una proteína llamada P24. En el interior se encuentra el material genético, dos hebras de ARN cada una de las cuales está unida a una transcriptasa inversa, y otras enzimas (proteasa, integrasa y ribonucleasa). La cápsida se encuentra rodeada de una envoltura esférica de proteína P 17 y por una doble envoltura lipídica en la que se incrustan otras proteínas (GP41 y GP120). En la actualidad se conocen dos cepas o modalidades de este virus: VIH-1: es el más generalizado y el que produce efectos más devastadores. VIH-2: detectado en África occidental y es menos virulento. Se diferencia del anterior en algunas proteínas de la envoltura. Se ha comprobado que el ARN de este virus sufre mutaciones lo que hace que las proteínas de la superficie, que actúan como antígenos, cambien constantemente haciendo muy difícil el conseguir una vacuna contra él. ACCIÓN DEL VIH SOBRE EL SISTEMA INMUNE Todos los virus, incluido el VIH, necesitan entrar en el interior de una célula para reproducirse. A través de heridas o mucosas de las aberturas naturales, entra y llega al torrente circulatorio distribuyéndose por todo el cuerpo. Las proteínas de su envoltura (GP120) son capaces de unirse a las proteínas de algunas células del sistema inmune, sobre todo los linfocitos T colaboradores o T4, los macrófagos y monocitos, y muchas células nerviosas y de la mucosa digestiva. El virus se unirá a estas células y pasará al interior, donde el ARN, gracias a la retrotranscriptasa, formará ADN que se unirá al genoma de la célula infectada Cuando el material genético del virus ha quedado integrado en el de la célula inmunitaria, puede quedar inactivo, es decir como provirus durante un tiempo más o menos prolongado, ante de empezar a duplicarse a expensas del material de la célula huésped que ha infectado. .A partir de ahí, comienza a fabricar nuevos elementos víricos, que se ensamblarán en nuevos virus que saldrán de forma brusca, causando la lisis o destrucción celular, o lo harán poco a poco, como vesículas de secreción dejando a la célula exhausta. Estos “virus hijos” que salen de la célula infectada irán a atacar a otras sanas. Durante la infección distinguimos varias etapas: Fase asintomática: al comienzo de la infección se produce una respuesta inmunológica intensa, ya que los linfocitos B empiezan a producir anticuerpos contra el virus y los linfocitos T citotóxicos destruyen a las células infectadas por ellos. Durante esta etapa las personas infectadas se sienten bien y no tienen síntomas de la enfermedad. En el plasma de estas personas hay gran cantidad de anticuerpos contra el VIH, es decir son personas seropositivas, y además, la cantidad de linfocitos T4 va disminuyendo progresivamente. Fase sintomática: el sistema inmune se debilita mucho y se empezarán a producir infecciones y se empezarán a desarrollar ciertos tipos de tumores. MODALIDADES DE CONTAGIO DEL VIRUS DEL SIDA El VIH es un virus muy sensible ya que apenas puede sobrevivir fuera del organismo y es muy sensible al calor, pero que sin embargo posee efectos devastadores. Se conocen sus mecanismos de transmisión en la especie humana: A través de la sangre: cuando se pone en contacto la de una persona infectada con una persona sana que posea alguna lesión en la piel, ya que intacta es impenetrable para el virus. También se produce a través de agujas o jeringuillas contaminadas que se comparten y por transfusiones de sangre. Por esta última vía la infección es difícil ya que a partir de 1987 la sangre procedente de donaciones se analiza y sólo se acepta la sangre de personas seronegativas. Mediante relaciones sexuales: la presencia del virus en la secreción vaginal o el esperma, unido a las lesiones que pueden ocurrir durante la penetración debido a la fragilidad de las mucosas genitales, facilita el que el VIH se ponga en contacto con la sangre de una persona sana. Las prácticas anales, las infecciones causadas por enfermedades de transmisión sexual, las relaciones con personas que ejercen la prostitución, la o promiscuidad, las relaciones sexuales durante la menstruación y los contactos homosexuales masculinos aumentan el riesgo de contagio. Contagio materno-fetal: La posibilidad de que una madre seropositiva dé a luz un hijo infectado está entre un 20%-50%. Si la madre está infectada por el VIH, éste puede llegar al hijo por varios mecanismos: - a través de la sangre de la madre al feto a través de la placenta, - también el niño puede infectarse durante el parto ya que en ese momento se producen lesiones tanto en la vagina como en la piel del recién nacido, - a través de la lactancia ya que la leche posee grandes cantidades de VIH. FASES Y SÍNTOMAS DEL SIDA Distinguimos las siguientes etapas: Después de la entrada del virus en el organismo hay una fase de incubación que dura entre 1-6 semanas en la que todavía no hay síntomas de la enfermedad. Tras la proliferación del virus, se produce la fase de infección aguda en la que aparecen los síntomas similares a los de la gripe que desaparecen a las dos semanas. Al cabo de 14 meses el sistema inmune fabrica anticuerpos anti.VIH, que aunque no pueden destruir al virus, lo mantienen a raya reduciendo la fase de infección. A partir de este momento la persona es seropositiva, ya que porta anticuerpos anti-VIH y se inicia la fase asintomática que puede durar hasta 10 años en la que los síntomas graves de la enfermedad no aparecen. En algunos casos se detectan diarreas, pérdida de peso, fiebre, inflamación de los ganglios linfáticos, sudores, cansancio … Cuando el sistema inmunitario está deteriorado por la acción del virus empieza la fase sintomática en la que empiezan a manifestarse los síntomas graves que caracterizan esta enfermedad: -encefalopatía que afecta al sistema nervioso provocando parálisis, pérdida de facultades mentales, descoordinación… -caquexia que afecta al aparato digestivo que se caracteriza ppor diarreas, cansancio, pérdida de peso… -cánceres malignos oportunistas como el sarcoma de Kaposi que es el responsable de la aparición de manchas violáceas en la piel y mucosas, y el linfoma o tumor del tejido linfático. -infecciones oportunistas que aparecen ante la debilidad del sistema inmunitario: neumonía, herpes, tuberculosis, esofagitis … Gracias al uso de agentes antiinfecciosos contra microbios oportunistas, se producen etapas de mejora y recaída en los enfermos, aunque el índice de mortalidad de los afectados llega al 95%. DIAGNOSIS Y TRATAMIENTO DEL SIDA El diagnóstico del SIDA se realiza con una prueba llamada método ELISA, en la que se extrae sangre de la persona, cuyo suero se pone en contacto con antígenos del VIH, detectando así si hay anticuerpos anti-VIH. Hoy no existe ningún medicamento que ataque y elimine al VIH, pero si se han descubierto fármacos que ralentizan su reproducción alargando así la vida de los enfermos. El problema es que son muy tóxicos y se deben administrar en dosis muy pequeñas para evitar sus efectos secundarios. Entre estos fármacos destacamos el AZT, el DDI, el DDC y las antiproteasas. De todos ellos el más conocido y con mejores efectos es el AZT, azidotimidina, que al entrar en las células infectadas por el virus inhibe la transcriptasa inversa, impide la síntesis de ADN a partir del ARN del virus impidiendo la formación de nuevos VIH. Actualmente se está experimentando con terapias de combinación de medicamentos como la triple que posee un inhibidor de la proteasa y dos inhibidores de la transcriptasa inversa. AMPLIACIÓN (IMPORTANTE) LA INMUNIDAD Desde hace tiempo se sabía que las personas que habían padecido y superado una enfermedad raramente volvían a padecerla, es decir se habían hecho resistentes o inmunes a ella. La inmunología es la ciencia que estudia todo lo relacionado con la inmunidad a las infecciones, o lo que es lo mismo todo lo relacionado con el sistema inmunitario. Características de la inmunidad: es específica y tiene memoria LA INMUNIDAD NATURAL Los animales adquieren inmunidad de forma natural cuando al exponerse a un determinado microorganismo, su sistema inmunológico empieza a producir anticuerpos específicos contra éstos. Si vence a la invasión, como esos anticuerpos permanecen durante un tiempo en la sangre, el animal será inmune a esos microorganismos durante ese tiempo. Esta inmunidad natural se llama activa ya que han sido los propios mecanismos inmunológicos del animal los que lo han logrado. El feto también puede adquirir inmunidad natural mientras está en el útero, ya que a través de la placenta recibe anticuerpos maternos. Esta inmunidad natural se llama pasiva. LA INMUNIDAD ARTIFICIAL La inmunidad también puede adquirirse artificialmente mediante técnicas como la vacunación y la sueroterapia. La vacunación consiste en inyectar microbios muertos o atenuados de la enfermedad que se quiere prevenir, en una persona. De esta forma, se pondrá en funcionamiento el sistema inmunitario formándose anticuerpos específicos y desarrollando una inmunidad activa. Las vacunas tienen efecto preventivo pero no curativo, con efectos bastante duraderos ya que los anticuerpos se producirán durante bastante tiempo. La sueroterapia consiste en tratar al paciente que padece una enfermedad infecciosa con anticuerpos obtenidos a partir de técnicas de clonación (a partir de glóbulos blancos, linfocitos) o a partir de suero de caballo que ha sido vacunado con el antígeno. Es un tipo de inmunidad pasiva de duración limitada que se utiliza con pacientes enfermos. 3.-EL SISTEMA INMUNITARIO Al conjunto de células y moléculas implicadas en los procesos de inmunidad se le llama sistema inmunitario. Tiene la capacidad de reconocer moléculas extrañas al organismo desencadenado una serie de reacciones celulares y moleculares que acaban con la destrucción o neutralización de esas moléculas. Es importante también en la defensa del organismo frente a infecciones microbianas y alteraciones celulares (tumores). A las moléculas que son capaces de activar el sistema inmunitario las llamamos antígenos. Cualquier macromolécula extraña o ajena al organismo es capaz de desencadenar una respuesta inmunológica. Esta respuesta o inmunidad puede ser: inmunidad celular: respuesta producida por células y inmunidad humoral: respuesta producida por moléculas llamadas anticuerpos. Ambas respuestas están relacionadas con los linfocitos, que se originan, acumulan o transforman en los órganos linfoides. LOS LINFOCITOS Son unas células que se encuentran en la sangre y en la linfa. Se les llama células inmunocompetentes ya que son la base de los dos tipos de inmunidad (humoral y celular). Proceden de unas células madre que se encuentran en la médula ósea roja de los huesos (células madre hematopoyéticas pluripotenciales que darán lugar a eritrocitos, distintos tipos de leucocitos y plaquetas). Los linfocitos producidos en la médula maduran en el timo o en la propia médula. Existen dos tipos de linfocitos: linfocitos B: se forman en la médula ósea (mamíferos) o en la bolsa de Fabricio (aves). Son los responsables de la inmunidad humoral. Poseen en la parte externa de su membrana plasmática unas proteínas (anticuerpos de superficie) que son capaces de reaccionar con los antígenos de microorganismos. Los linfocitos B al contactar con los antígenos se convierten en células más grandes, llamadas células plasmáticas, con un retículo desarrollado que produce anticuerpos. linfocitos T: maduran en el timo y no producen anticuerpos aunque en su membrana externa posee receptores que reconocen antígenos de la superficie externa de otras células. Intervienen en la inmunidad celular. Los linfocitos T pueden producir distintos tipos de respuesta inmunitaria ya que existen tres tipos: -linfocitos T citotóxicos: destruyen a células infectadas por virus evitando así que estos proliferen. -linfocitos T colaboradores: activan a los linfocitos B y hacen proliferar a los linfocitos T. También activan a los macrófagos aumentando su capacidad fagocítica. -linfocitos T supresores: inhibe la actividad de las células colaboradoras y por tanto detiene la producción de anticuerpos. Un tipo especial de linfocitos son las células asesinas (o células NK, natural killer). Son células que se encuentran en la sangre de vertebrados y destruyen algunas células cancerosas o infectadas por virus sin saber como estas células las distinguen de las células normales. LAS CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS Son células que son capaces de activar a los linfocitos T. Esto lo hacen ya que dichas células captan moléculas de antígenos y las introducen en su interior por endocitosis. Estas moléculas son degradadas por las enzimas de los lisosomas en péptidos más sencillos que, junto con otras proteínas (las proteínas MHC o complejo principal de histocompatibilidad), van a parar a la membrana plasmática quedando esas proteínas antigénicas en el exterior de las células presentadoras. Los linfocitos T colaboradores reconocen estos antígenos y se activan haciendo proliferar a los linfocitos T y convirtiendo a los linfocitos B en células plasmáticas productoras de anticuerpos. Los macrófagos son células que se desplazan con movimiento ameboide entre las células de los tejidos fagocitando a los microorganismos, degradándolos y exponiendo moléculas del microorganismo o fragmentos de estas en su superficie. Es así como los linfocitos T pueden reconocer que un agente extraño ha penetrado en el organismo. Las células presentadoras de antígeno pueden ser macrófagos u otras células del organismo. LOS ÓRGANOS LINFOIDES Son los órganos que están relacionados con la formación, maduración o acumulación de : linfocitos. Distinguimos órganos linfáticos primarios: donde se produce la maduración definitiva de los linfocitos. Son: la médula ósea roja, el timo o la bolsa de Fabricio en aves. -la médula ósea roja: en adultos se localiza en el interior de huesos planos, de huesos cortos y en la epífisis de huesos largos. En ella se localizan las células precursoras de los linfocitos, células madre, que al madurar en la propia médula dan lugar a linfocitos B, o pueden migrar al timo y dar lugar a linfocitos T. -la bolsa de Fabricio: se encuentra en aves asociada a la cloaca. En ella maduran células procedentes de la médula y dan lugar a linfocitos B. -el timo: como hemos dicho antes, en él algunas células madre maduran y se transforman en linfocitos T, desapareciendo una gran parte, y tan sólo un 5% migra a órganos linfoides secundarios donde terminan de transformarse en linfocitos T. órganos linfoides secundarios: donde los linfocitos desempeñan su función contra antígenos específicos. Son: el bazo, los ganglios linfáticos y el tejido linfoide difuso. -el bazo: es un órgano encargado de filtrar la sangre eliminando leucocitos y eritrocitos defectuosos. En él existen zonas ricas en linfocitos T y linfocitos B separadas. -los ganglios linfáticos: se localizan en axilas, ingles, zona cervical y subclavicular. Su función es similar a la del bazo ya que filtran la linfa y su inflamación es síntoma de infección microbiana. -tejido linfoide difuso: en distintas partes del cuerpo, generalmente asociados a los epitelios de revestimiento de cavidades internas, existen linfocitos, células plasmáticas y fagocitos. Destacan las amígdalas, el apéndice y las placas de Peyer. LOS ANTÍGENOS Toda sustancia que es capaz de desencadenar una respuesta inmunitaria se llama antígeno. Generalmente son moléculas extrañas al organismo relacionadas con microorganismos (heteroantígenos) pero también pueden ser moléculas de otro individuo de la misma especie (isoantígenos), y moléculas del propio individuo (autoantígenos) provocando la llamada autoinmunidad. Pueden actuar como antígenos proteínas, muchos polisacáridos y lípidos de la pared celular bacteriana o cápsula vírica. Los antígenos poseen una zona en su molécula llamada determinante antigénico, mediante la que se unen a los receptores de membrana de los linfocitos. Si sólo posee un lugar de unión del mismo, y por tanto tan sólo se puede unir a el un anticuerpo se llama univalente, y si posee más, polivalente. La presencia de determinados antígenos en el organismo estimula la producción de linfocitos que tienen los receptores específicos contra esos antígenos, estimulando su producción y maduración. Esta formación de linfocitos específicos recibe el nombre de teoría de la selección clonal. Entre los distintos tipos de linfocitos que hay en la médula ósea roja y el timo, ante la aparición de un determinado antígeno, sólo son seleccionados aquellos que poseen los receptores de membrana específicos, activándose y proliferando para dar lugar a la respuesta inmune. Existen unas moléculas llamadas haptenos que también se pueden unir a los anticuerpos, pero que no estimulan la producción de anticuerpos. LOS ANTICUERPOS Son moléculas proteicas producidas por los linfocitos B cuya finalidad es unirse a los antígenos. Estos anticuerpos pueden quedar adheridos a la membrana plasmática del linfocito B o ser segregado al exterior y circular por la sangre. Los linfocitos B maduros, células plasmáticas, tienen una vida corta en la que emplean su maquinaria en producir anticuerpos. Los anticuerpos son proteínas del grupo de la globulinas que poseen propiedades inmunológicas. Por eso se llaman . inmunoglobulinas Las inmunoglobulinas están formadas por 4 cadenas polipeptídicas, dos iguales ligeras (L) y dos pesadas también iguales (H) unidas por oligosacáridos. Las cadenas H y L están unidas por puentes disulfuro. El resultado es una estructura tridimensional en forma de “Y” donde el tallo está formado por parte de las cadenas H , y por dos brazos o ramas formadas por el resto de las cadenas H y las dos L, estando separadas del tallo por una zona bisagra formada por aas que permite el movimiento de los brazos. Los extremos de las cadenas H y L se llaman porción variable ya que la secuencia de aas varía de un anticuerpo a otro. Los dos extremos de la Y son los centros de unión a los antígenos, de forma que los anticuerpos son bivalentes. El resto se denomina porción constante y no tiene la propiedad de unirse a los antígenos. Existen 5 tipos de Ig que se diferencian por el tipo de cadena H: Ig G: son las más numerosas y las únicas capaces de atravesar la placenta y penetrar en el feto. Además de unirse a los antígenos, son capaces de activar al complemento y los fagocitos sanguíneos. Ig M: Son los primeros anticuerpos que se producen ante la exposición a un antígeno. También activan a los macrófagos y al sistema del complemento. Ig A: Se encuentran en la sangre, leche, mucus, saliva y lágrimas, colaborando en las barreras primarias de defensa. Las Ig de estas secreciones poseen un componente secretor que impide que las enzimas de estas la saliva, etc. las hidrolicen. Ig E: Son las causantes de los fenómenos de alergia. Ig D. Son anticuerpos de superficie de linfocitos B. 4.-MECANISMOS DE ACCIÓN DEL SISTEMA INMUNE LA RESPUESTA INMUNE La presencia de moléculas extrañas en el organismo, como las que poseen muchos microorganismos, pone en marcha la llamada respuesta inmune, es decir la proliferación y maduración de células inmunocompetentes y la producción de anticuerpos. Existen dos tipos de respuesta inmune: Respuesta inmune primaria: es la que se produce ante el primer contacto con el antígeno. A partir de ese momento empiezan a aparecer anticuerpos (Ig M) en la sangre del animal infectado, que van aumentando de forma exponencial hasta llegar un momento en el que empiezan a disminuir. Respuesta inmune secundaria: cuando el antígeno aparece en el organismo por segunda vez genera una respuesta muy diferente a la anterior. Existe menos retraso en la producción de anticuerpos (Ig G), que además persisten en la sangre durante años. Esta respuesta es más rápida, intensa y de más larga duración, indicando que además existe una memoria inmunológica. Esto es debido a que algunos linfocitos, tras el primer contacto con los antígenos, se transforman en células de memoria (B o T) estando presentes durante gran parte de la vida del animal circulando continuamente por la sangre y detectando rápidamente la presencia del antígeno. LA REACCIÓN ANTÍGENO-ANTICUERPO Los anticuerpos, al reconocer a los antígenos, se unen a ellos mediante enlaces de Van der Waals, en una reacción llamada antígeno-anticuerpo que es reversible. Ag + Ab AgAb La reacción se desplaza en un sentido o en otro según las concentraciones de antígeno y anticuerpo y de la intensidad de la reacción. La reacción antígeno-anticuerpo es muy específica: un anticuerpo puede reconocer entre una multitud de antígenos aquellos que le son complementarios (la afinidad de un Ag por un Ab está determinada por las interacciones que se producen entre el Ag y el determinante antigénico). La unión antígeno-anticuerpo no es suficiente para la eliminación del agente extraño contra el que luchamos. Se precisa la colaboración de otros elementos (complemento, células fagocitarias y células NK). El conglomerado antígeno-anticuerpo puede así ser fagocitado por las células del Sistema Retículo Endotelial (S.R.E.) o por las Natural Killer. Las moléculas del Complemento, al unirse al complejo formado por antígenos y anticuerpos, pueden estimular la fagocitosis por parte de los macrófagos. Por tanto, siempre tras la inactivación del Ag por el Ab, se produce la fagocitosis. Existen varios tipos de reacción antígeno-anticuerpo: Reacción de precipitación: los Ab libres en el plasma se unen con los Ag, solubles y multivalentes, dando lugar a complejos tridimensionales insolubles que precipitan. Reacción de aglutinación: se produce cuando los Ab, aglutininas, reaccionan con moléculas de Ag que se encuentran en la superficie de bacterias u otras células, agltinógenos. Como resultado de esta reacción las células forman agregados que sedimentan fácilmente. Una variedad es la aglutinación pasiva que se da en los glóbulos rojos: consiste en que los Ag se pegan a la membrana de la célula, y posteriormente al reaccionar los Ab se produce la aglutinación de las células. Reacción de neutralización: consiste en disminuir la capacidad infectante del virus cuando a su cápsula vírica se unen los anticuerpos. Esta reacción puede ser reversible. Reacción de opsonización: los microorganismos que están recubiertos de anticuerpos se dice que están “opsonizados” y son fagocitados con mayor facilidad por los fagocitos sanguíneos ya que aumenta la adherencia a la superficie de macrófagos y micrófagos. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO Se denomina complemento al sistema que ayuda o complementa al mecanismo de la respuesta inmune. Está formado por unas 20 proteínas que son similares a las globulinas pero que están siempre presentes en la sangre. Cuando un microorganismo tiene adherido el complejo Ag-Ab, una de estas globulinas se fija provocando una serie de reacciones al final de las cuales obtenemos una enzima que destruye la membrana del microorganismo, produciendo poros en ella. Por estos poros salen moléculas del citoplasma y entra agua, provocando su hinchamiento y su lisis. El sistema del complemento también actúa en la liberación de histamina por unas células llamadas mastocitos. La histamina produce un aumento de la permeabilidad de los capilares, llegando por tanto a la zona infectada más glóbulos blancos y más anticuerpos.