CONECTIVIDAD CEREBRAL Y PSIQUIATRICA

CONECTIVIDAD CEREBRAL Y
PSIQUIATRICA
CONECTIVIDAD FUNCIONAL
María de la Iglesia-Vayá
Directora Cientifico-técnica CEIB
Centro de Excelencia de Imagen Biomédica
Conselleria de Sanitat
Coordinadora Spanish Resting State Network
María José Escartí Fabra
Psiquiatra. Hospital Clínico Universitario
+ Antecedentes
A partir del siglo XIX la observación y estudio de diferentes síndromes
y enfermedades debidas a lesiones cerebrales jugaron un gran papel
en el desarrollo de las neurociencias.
Por primera vez fue posible establecer algunas correlaciones entre
determinadas áreas del cerebro y ciertas funciones mentales superiores
como el lenguaje o la memoria.
+ Antecedentes
Sin embargo, hace tiempo que se ha superado ese modelo localizacionista
Las funciones cognitivas no están localizadas en un área cerebral
específica, sino que se basan en el funcionamiento de complejos sistemas
funcionales.
Gracias a la resonancia magnética funcional podemos relacionar una
tarea concreta con un determinado patrón de activación cerebral, es
decir, un conjunto de áreas coactivadas.
+ ¿Qué es la Conectividad Anatómica?
Line
Busy
Wrong
Number
tor
a
r
e
Op
Out of
Order
Call
Waiting
+
¿Qué es la Conectividad Anatómica?
El principal reto hoy en día en el mapeado funcional
de la conexiones cerebrales (conectividad funcional)
– Es considerado por algunos autores como el
Santo grial de la neurociencia .
“Nothing defines the function of a neuron better than
it’s connections” (M. Mesulam, Fibre Pathways of
the Brain, 2006)
Ramon y Cajal
Klingler
5
+ Conceptos generales
Segregación funcional
Integración funcional
Conectividad Funcional
Conectividad Efectiva
+
Conceptos generales
El concepto de segregación funcional: determinadas funciones
cognitivas se encuentran ubicadas en regiones cerebrales concretas.
La actividad cerebral caracterizada en estos términos no revela nada
sobre cómo las diferentes áreas cerebrales se comunican entre sí.
Esta especialización funcional proporciona una visión limitada del
sustrato neuronal de procesos que son mucho más complejos.
+
Conceptos generales
Integración funcional
A partir de múltiples investigaciones se ha
podido determinar que estas regiones NO
trabajan de forma independiente, sino que
interactúan entre ellas creando circuitos
dinámicos neuronales responsables de las
funciones cognitivas.
Consecuentemente, estos procesos
cognitivos no pueden entenderse como
específicos de una región, ya que el cerebro
no actúa de forma modular aislada.
+
Conceptos generales
La transferencia de información es
la influencia del estado de un sistema
sobre el estado de otro. Es importante
el conocimiento de las conexiones
directas entre las áreas cerebrales,
incluyendo conocer cómo se
transmite la información entre esas
estructuras.
Toda neurona está interconectada
de forma dinámica y compleja con
multitud de neuronas a través de
una gran variedad de receptores y
neurotransmisores sinápticos.
+
¿QUÉ BUSCAMOS?
¿QUÉ ESTÁ
PASANDO?
+
CONECTIVIDAD CEREBRAL
+ CONECTIVIDAD CEREBRAL
(de la Iglesia et al., in press)
+ Conectividad funcional: Técnicas
FREE MODEL
MODEL BASED
(de la Iglesia et al., in press)
+ Conectividad Funcional
La conectividad funcional es fundamentalmente un concepto
estadístico
En general, la conectividad funcional relaciona redes neuronales
espacialmente remotas que muestran cierta interrelación. Dicha
interrelación se determina a través de la dependencia estadística, que
se puede calcular a partir de medidas de correlación o covarianza
La conectividad funcional se calcula a menudo entre todos los
elementos de un sistema, independientemente de si estos elementos
están conectados por vínculos estructurales directos
A diferencia de la conectividad estructural, la conectividad funcional
es altamente dependiente en el dominio temporal
Cabe señalar que la conectividad funcional no hace ninguna
referencia explícita a los efectos direccionales específicos (causaefecto) o a un modelo estructural implícito
+ Conectividad funcional
El análisis de la conectividad funcional se realiza generalmente
a través de métodos estadísticos dirigidos por los datos de
neuroimagen (métodos no inferenciales), los cuales hacen
pocas suposiciones acerca de la biología subyacente.
A continuación se describen las principales técnicas que
emplean este paradigma.
+ Conectividad funcional: Técnicas
+CF: Aplicación de técnicas de Modelo
libre (BSS)
Tom Eichele
PASCAL Workshop
Berlin, June 28 2007
+ CF: Análisis de Componentes
Principales
Un primer enfoque trataría de encontrar unas nuevas variables
(llamadas factores) que expliquen la mayor parte de la varianza
total de los datos. (Compresión)
El segundo enfoque pretende encontrar un subespacio de modo
que la diferencia entre las observaciones y sus proyecciones
tengan el menor error cuadrático medio.
+ CF: PCA, primer enfoque
+ CF: Análisis de Componentes
Independientes (ICA)
ICA es un modelo generativo, lo cual implica que describe cómo los datos
observados son generados por una combinación de las componentes. El
modelo considera que las componentes son estadísticamente independientes
y tienen una distribución no-gaussiana.
El primer autor en utilizar ICA para el análisis de datos de RMf fue McKeown.
Su aplicabilidad ha abierto las puertas a nuevas posibilidades en el diseño de
estudios y de análisis de medidas en este tipo de imagen. La metodología de
la técnica ha sido analizada por diferentes autores y existen diferentes
variaciones del método.
Esta técnica resulta especialmente apropiada a la hora de obtener las redes
de conectividad intrínsecas y en particular la red de estado por defecto
(DMN, Default Mode Network) que se asocia a un conjunto de regiones
caracterizadas por estar anticorrelacionadas con la red asociada a una tarea
determinada.
+ ICA: X=AS
El modelo ICA se puede expresar de forma matricial:
x =As
Donde X es la matriz que recopila los datos observados, en nuestro caso las
imágenes obtenidas por RMf, A es la matriz de mezcla y S la matriz que
representa las fuentes originales.
Ylipaavalniemi J. Thesis
+ ICA
¿Cuál es la Situación?
La actividad Cerebral está temporal y
espacialmente mezclada.
Ejemplo
-EEG son una mezcla de señales.
-RMf son una mezcla de señales.
Tom Eichele
PASCAL Workshop
Berlin, June 28 2007
+ ICA
Simulación ICA
Fuentes s
(Moosmann, Eichele, Nordby et al., 2008. International Journal of Psychophysiology)
MLG vs ICA
Modelo lineal general: SEGREGACIÓN
Voxels
Time
Data (X)
=
G
Design
matrix
×
β̂
Time courses
Análisis de Componentes Independientes (ICA)
INTEGRACIÓN, REDES
Voxels
Time
Data (X)
−1
ˆ
× Components (C)
W
=
Mixing
matrix
Time courses
PARADIGMA
Hipotesis
RESULTADOS
MLG
DATOS
(Tom Eichel, 2007)
Sin paradigma
No hipotesis
RESULTADOS
COMPONENTES
DATOS
(Tom Eichel, 2007)
+
Análisis de correlación basado en vóxel
semilla
El método de análisis de correlación basado en vóxel semilla (SCA, seed-based
correlation analysis) parte de la idea de que existe una coherencia en las
fluctuaciones espontáneas de la señal BOLD para bajas frecuencias.
Este método requiere de la selección a priori de un vóxel, o grupo de voxeles o
región de interés (ROI), de donde se extraen las series temporales.
Estos datos se utilizan posteriormente como un regresor en un análisis de
correlación lineal a fin de calcular en todo el cerebro los mapas de la
conectividad funcional entre voxeles (comparándolos dos a dos) que covarían
con la región semilla.
La principal ventaja de SCA respecto a otros métodos es que este enfoque
proporciona una respuesta directa a una pregunta directa: qué regiones de la
red están más vinculadas funcionalmente al vóxel semilla.
Esta interpretabilidad directa, en comparación con otros métodos, hace de SCA
un enfoque muy atractivo para muchos investigadores.
Correlation
Analysis
¿Como extraemos
la información en
Resting state?
Conectividad
funcional
seeds
Left Hemisphere
RSFC
Heritability
Right Hemisphere
RSFC
Heritability
S1
S3
S5
S7
+
Meta-Análisis
(Wager et al., 2009)
+
Conectividad funcional dirigida
HBM 2010. Functional connectivity in schizophrenia using Task-related ICA-TC fingerprints
+
Conectividad funcional dirigida
Funcionalidad dirigida que permite establecer algunas
conclusiones, dado que una señal que vaya adelantada respecto a
otra no podrá ser causa de ésta, lo que permite descartar algunas
hipótesis de causalidad ya que el efecto no puede preceder a la
causa.
Coeficiente de
correlación
Función de
correlación
CONECTIVIDAD CEREBRAL Y
PSIQUIATRICA
CONECTIVIDAD FUNCIONAL
María de la Iglesia-Vayá
Directora Cientifico-técnico CEIB
Centro de Excelencia de Imagen Biomédica
Conselleria de Sanitat
Coordinadora Spanish Resting State Network
María José Escartí Fabra
Psiquiatra. Hospital Clínico Universitario
+ Conectividad y Esquizofrenia
• Theodor Meynert y Carl Wernicke: Disrupción anatómica de tractos de
asociación
• Bleuler (1911): División de las funciones mentales.
“In this malady the association lose their continuity. Of
the thousand of associative threats which guide our
thinking, this disease seems to interrupt, quite
haphanzardly, sometimes such single threats,
sometimes a whole group and sometimes even large
segments of them”
Bleuler (1950)
+ Conectividad y Esquizofrenia
• La introducción de técnicas de neurofisiología y neuroimagen ha hecho
reemerger esa hipótesis ante la observación de anomalías en la actividad
y la conectividad cerebral.
1. Primer estudio (PET): Volkow et al. (1988)
2. Weinberger et al. (1992): Conclusiones similares en estudios de activación cognitiva con PET:
desconexión ampliamente distribuida en la red neocortico-límbica.
3. Friston et al. (1992): Desinhibición del lóbulo temporal medio izquierdo mediado por conexiones
fronto-límbicas.
Volkow administers a contrast
agent prior to a PET study in 1990
+
+
BIOL PSYCHIATRY 2006; 59: 929-939
K.E. Stephan et al
+
SIGNIFICADO DE DESCONEXIÓN
Disconnectivity:
Prefijo del latín ‘‘dis’’ que significa ‘‘aparte’’ Desintegración
de las funciones cognitivas, por tanto reducidas.
Dysconnectivity:
Prefijo del griego ‘‘dys’’ que significa ‘‘mal’’ o ‘‘enfermo’’
Significa anormalidad, alteración, pero pueden estar
aumentadas o disminuidas.
(Leitman et al., 2008)
+ Conectividad funcional: Técnicas
+
Estudios de conectividad mediante
análisis multivariante (PCA/ICA)
Se han utilizado diferentes paradigmas: paradigma auditivo oddball (Calhoun et al., 2006; Kim et al., 2009 a), paradigma memoria de
trabajo (Kim et al., 2009b) y paradigma auditivo emocional (Escartí-de
la Iglesia et al., 2010).
Se han extraído diferentes componentes de interés, más utilizadas:
Temporal
DMN (red de estado por defecto)
Se observan alteraciones dentro de las redes entre los pacientes
esquizofrénicos y los sujetos sanos
+Ejemplo ICA
Sanjuan et al Act Esp. Psiquiatria 2005
+
PACIENTES CON SQZ
CON ALUCINACIONES AUDITIVAS
•27
•Criterios de inclusión comunes
•Criterios de alucinador crónico:
• NO modificaciones en 1 año
• AA 1 vez al día en el último año
• En tto APS (2 APS al menos)
CONTROLES
•31
•Seleccionados de un grupo de
voluntarios sanos
•Criterios de inclusión comunes:
varones, diestros, entre 18-55 años
PACIENTES CON SQZ
SIN ALUCINACIONES AUDITIVAS
•14
•Criterios de inclusión comunes
•No haber presentado nunca AA.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
•Lesiones neurológicas o TCE
•Retraso mental
•Otros diagnósticos psiquiátricos
•Abuso y dependencia de sustancias
•Anomalías de audición
•Contraindicadas en RM
+ Resultados
CONTROLES
TEMPORAL
FRONTO-TEMPORO-PARIETAL
SUBCORTICO-FRONTO-PARIETAL
OCCIPITO-CEREBELAR
CONTROLES SESIÓN EMOCIONAL
+ Resultados
SUBCORTICO-FRONTO-PARIETAL
FRONTO-TEMPORO-PARIETAL
OCCIPITO-CEREBELAR
TEMPORAL
CONTROLES SESIÓN EMOCIONAL
+ Resultados
TEMPORAL
FRONTO-PARIETAL
FRONTO-TEMPORAL
FRONTO-PARIETAL
NO ALUCINADORES SESIÓN EMOCIONAL
+FRONTO-PARIETAL
NHE12
SUBCORTICO-FRONTO-TEMPORAL
NHE13
NHE18
NHE19
FRONTO-PARIETAL
NO ALUCINADORES SESIÓN EMOCIONAL
TEMPORAL
+ Resultados
TEMPORAL
FRONTO PARIETAL
SUBCORTICO-FRONTOTEMPORAL
LÍMBICA
OCCIPITO-CEREBELAR
ALUCINADORES SESIÓN EMOCIONAL
+
HE11
HE14
FRONTO-TEMPORAL
FRONTO-PARIETAL
HE02
HE17
OCCIPITO-CEREBELAR
TEMPORAL
ALUCINADORES SESIÓN EMOCIONAL
HE06
LÍMBICA
+
GIRO
PARAHIPOCAMPAL
AMIGDALA
+ Estudios de conectividad mediante redes
de largo alcance
Los pacientes pueden tener alteraciones de conectividad:
-dentro de las redes,
-entre las redes.
Los déficits cognitivos y de comportamiento observados en la clínica
pueden estar relacionados con problemas de comunicación entre las
diferentes redes cerebrales.
A partir de las diferentes componentes de interés encontradas:
- aumento de actividad en relación con las tareas y
- otras regiones una disminución en la conectividad.
+ Ejemplo redes de largo alcance
(Jafri et al., 2008)
+ Conectividad funcional: Técnicas
+ Estudios de voxel semilla
AUTOR, AÑO
N
TAREA
TÉCNICA
RESULTADOS
Lawrie y cols. (2002)
Esquizos: 8
Controles: 10
Búsqueda de una
palabra
perdida en
una frase
visualizada
Liang y cols. (2006)
Esquizos: 15
Controles: 15
Red de estado por
defecto
Disminución de las conectividades entre áreas durante el
estado de reposo
Bluhm y cols. (2007)
Esquizos: 17
Controles: 17
Red de estado por
defecto
Los pacientes muestran menos correlaciones entre la
actividad espontáneo del cingulado posterior y el parietal
lateral, prefrontal medial y las regiones cerebelares
Zhou y cols. (2007 a, b)
Esquizos: 18
Controles: 18
Red de estado por
defecto
Los pacientes muestran diferencias de conectividad intra e
inter redes, principalmente en la conectividad asociada al
cortex prefrontal dorsal medial bilateral, la region parietal
lateral, el giro temporal inferior y la red de estado por
defecto y las tareas positivas y cortex prefrontal derecho
dorsolateral y el cortex promotor dorsal derecho
Leitman y cols. (2008)
Esquizos: 16
Controles: 17
Identificación de
caras
Análisis coranova
de correlación
Los sujetos sanos muestran altas correlaciones entre las
estructuras medias (tálamo/amígdala) y el cortex
prefrontal, frontal inferior y las regiones prefrontales. En
cambio los pacientes no muestran esas correlaciones,
muestran alta correlación entre el giro lingual occipital y
giro temporal superior
Vercammen y cols. (2008)
Esquizos: 27
Controles: 27
En reposo
Análisis de
conectividad
de ROI
Disminución de la conectividad entre área temporo-parietal
izquierda y el área de broca entre pacientes y sanos.
Entre Alucinadores y no-Alucinadores menor conectividad
entre TPJ izq y el CCA y amígdala bilateral
Whitfield-Gabrieli y cols.
(2009)
Esquizos: Familiares
Controles
Red de estado por
defecto
Hiperactividad y hiperconectividad en la red de estado por
defecto en pacientes y familiares de primer grado
Salgado-Pineda y cols.
(2010)
Esquizos: 14
Controles: 14
Caras
emocionales
Activación amígdala inicial sin diferencias pero después mayor
activación cortical en pacientes para compensar
Lynall y cols. (2010)
Esquizos: 12
Controles: 15
Paradigma de
fluencia verbal
Menos integración funcional entre las diferentes áreas
Salvador y cols. (2010)
Esquizos: 40
Controles: 40
Red de estado por
defecto
Hiperconectividad en las áreas de la red de estado por defecto
Coeficientes de
correlación
entre ROI
La conectividad funcional del frontotemporal está reducida en
pacientes esquizofrénicos y que puede estar relacionada
con las alucinaciones auditivas
+ Ejemplo de vóxel semilla
Facial emotion recognition:
Happy, sad, anger and fear
(Kohler et al., 2003)
Leitman et al Schizophrenia Bull 2008, 34: 673-8
+ Ejemplo de vóxel semilla
Leitman et al Schizophrenia Bull 2008, 34: 673-8
+ RESUMEN ASPECTOS CLAVE
CONCEPTO CONECTIVIDAD FUNCIONAL
DIFERENTES TÉCNICAS
PCA/ICA
VOXEL SEMILLA
METAANÁLISIS
ESQUIZOFRENIA: HIPÓTESIS DE LA DESCONEXIÓN
DIFERENTES ESTUDIOS CON DIFERENTES TÉCNICAS LA
AVALAN.
Gracias por
vuestra atención
[email protected]
[email protected]
[email protected]