CLASE Metabolismo de aminoácidos 1-urea

Metabolismo de aminoácidos
Marijose Artolozaga Sustacha, MSc

Energía metabólica generada en los tejidos:



90% proviene de la oxidación de carbohidratos y
triglicéridos
Sólo 10% de la oxidación de las proteínas
1-2% de las proteínas del cuerpo sufren
recambio = degradación normal a sus aá

75-80% de esos aá se utilizan para síntesis de



proteínas nuevas
otros compuestos nitrogenados
Sólo 20-25% de los aá se degradan:




Energía
CO2
Urea
Intermediarios>>Glucosa y/o cuerpos cetónicos


Los aá no se almacenan en ninguna proteína
con función especial de reserva:
Aminoácidos se deben conseguir por




La digestión de proteínas de la dieta
La degradación normal de proteínas del organismo
La síntesis de novo
Los aá que rebasen las necesidades son
degradados rápidamente
Equilibrio de nitrógeno


Nitrógeno del organismo < aá < proteínas
Diariamente:
300g de proteínas se “recambian”
+ 100g de proteína de la dieta
100g se elimina en la orina: urea
Equilibrio:
Síntesis-Degradación
Anabolismo-Catabolismo
Degradación
Proteínas
endógenas
300g/día
Síntesis
Proteínas
de la dieta
Digestión
100g/día
aminoácidos
Excreción
100g/día
Urea
(orina)
Equilibrio de nitrógeno


Equilibrio = balance nitrogenado, normal
Desequilibrios:

Equilibrio negativo: se excreta más de lo que se ingiere


Ej. Falta de aá esenciales
No se puede sintetizar proteína normales >> se degradan >>
aumenta excreción
Equilibrio positivo: se excreta menos de los que se
ingiere

Ej. Embarazadas y niños
Anabolismo y catabolismo de aá y
proteínas

Anabolismo:
Si la producción de aá por la degradación de proteínas
endógenas o de la dieta es insuficiente:

Síntesis de aá



Síntesis de proteínas
Síntesis de otros compuestos nitrogenados
Catabolismo


Degradación de proteínas >> aá
Degradación de aá:


Nitrógeno se convierte en urea > excreción
Degradación del esqueleto de Carbono de los aá
Temas: metabolismo de aá
1.Degradación de aá y proteínas:
 Degradación de proteínas
 Síntesis de urea > excreción
 Degradación del esqueleto de Carbono de los aá
2. Síntesis de aá
3. Síntesis de productos especializados a partir
de aá
Degradación de aminoácidos
y proteínas
1. Degradación de aminoácidos

aá
75% se vuelven a utilizar:
• proteínas
• compuestos nitrogenados
Exceso:
•N
urea
•C
intermediarios anfibólicos
• Digestión proteínas dieta
• Degradación proteínas endógenas
1. Degradación de proteínas endógenas

Vida media de una proteína: t1/2
= tiempo requerido para disminuir la
concentración a la mitad del valor inicial






Proteínas hepáticas: 30’ a 150h
Hemoglobina: 120 días !
Colágeno es estable: meses o años
Proteínas con anomalías: vida muy corta
Prot. reguladoras clave: 30’ a 2h
En enfermedad o ayuno se degrada la proteína del
músculo para suplir al cuerpo de aá esenciales y
energía
1. Degradación de proteínas endógenas
Señales químicas para degradación de proteínas:

aá en extremo terminal:



Abundancia de ciertos aá:


Ser: vida larga
Asp, Arg: vida corta
Secuencia PEST: Pro, Glu, Ser, Thr: vida corta
Las proteínas con anormalidades se ubiquitinan>
degradación rápida
1. Degradación de proteínas endógenas

En lisosomas> proteasas lisosomales = catepsinas




Prot extracelulares, ej plasmáticas
Prot de membrana
Prot intracelulares de vida larga
En el citosol> endoproteasas y exoproteasas; Vía
proteolítica de la ubitiquitina-proteosoma (ATP)


Proteínas intracelulares de vida corta
Proteínas anormales
1. Degradación de proteínas endógenas
Proteasas lisosomales


Lisosomas contienen alta concentración de
proteasas
Lisosomas
Degradan primariamente:




Proteínas plasmáticas que entran en la célula por
endocitosis
Proteínas de la superficie de la membrana que se
utilizan en la endocitosis mediada por receptores
Algunas hormonas y señales se degradan después de
haber producido la respuesta celular
Algunos receptores se degradan y otros se reciclan
1. Degradación de proteínas endógenas
Vía proteolítica de la ubitiquitina-proteasoma





Ubiquitina= proteína globular pequeña
Proteínas (lys) se unen a la ubiquitina (gly)=
“ubiquitinación” es selectiva *
Proteína-Cadena de poliubiquitina
Proteasoma= completo proteolítico en forma de tonel *
Proteasoma reconoce las proteínas marcadas y las
parte en fragmentos: *


Actividad enzimática: desnaturalizante + endopeptidasa
Exopeptidasas citosólicas >> aá
En citosol
* Gasto de ATP en 3 de los pasos
1. Degradación de proteínas endógenas
Vía proteolítica de la ubitiquitina-proteasoma
Degradación de proteínas
Conjugación de la Ubiquitina
Proteasoma
Aminoácidos
Ubiquitina
Proteína
Péptidos
Presentación
de
Antígenos
Complejo 19 S
Proteasoma 20 S
1. Degradación de aminoácidos
Ocurre en 2 etapas generales:
 N: Desaminación: eliminación del N del amino a


Síntesis de urea
C: Degradación de los esqueletos carbonados:

intermediarios anfibólicos


Energía, CO2…
Utilización para síntesis
1. Síntesis de urea
Para eliminación del N del amino a
 4 etapas:
1. Transaminación
2. Desaminación oxidativa de Glu
3. Transporte del NH3 al hígado
4. Reacciones del ciclo de la urea
1. Síntesis de urea: 4 etapas
1
1. Transaminación
2. Desaminación
oxidativa
3. Transporte
al hígado
2
3
3
4
4. Ciclo de
la urea
3. Transporte
al hígado
1. Síntesis de urea
Para eliminación del N del amino a
 4 etapas:
1. Transaminación
2. Desaminación oxidativa de Glu
3. Transporte del NH3 al hígado
4. Reacciones del ciclo de la urea
1. Síntesis de urea:
1. Transaminación




Casi todos los aminoácidos
Mismas enzimas transaminasas participan en
síntesis y degradación< muy reversibles
Coenzima PLP= Piridoxal Fosfato, porta el -NH3+
Un aminoácido transfiere su amino-a al acetoglutarato  Glutamato
a-cetoglutarato
Glu

aá
ceto-á
Los -NH3+ quedan “acumulados” en el Glutamato
Transaminaciónsíntesis de aá
Desaminación Oxidativa
1. Síntesis de urea:
1. Transaminación

Aminotransferasas
1. Síntesis de urea:
1. Transaminación


Alanina Aminotransferasa, ALT
Coenzima de las transaminasas:


Piridoxal-P
Piridoxamina-P
1. Síntesis de urea:
1. Transaminación

Coenzima:
 Piridoxal-P (PLP)
 Piridoxamina-P

=Vitamina B6
1. Síntesis de urea:
1. Transaminación

Transaminasas en el citosol de casi todas las
células del cuerpo

En especial en hígado, riñón, intestino y músculo

Transaminasas en plasma:
 Aspartato Aminotransferasa, AST
 Alanina Aminotransferasa, ALT


Antes se llamaban:
 ALT: Transaminasa Glutámico-pirúvica, GPT
 AST: Transaminasa Glutámico –oxalacética, GOT
Se elevan en
enfermedades
del hígado.
También trastornos
musculares e
infarto
La AST es una excepción: se utiliza más en la
dirección de formar Asp  ciclo de la urea
1. Síntesis de urea
Para eliminación del N del amino a
 4 etapas:
1. Transaminación
2. Desaminación oxidativa del Glu
3. Transporte del NH3 al hígado
4. Reacciones del ciclo de la urea
1. Síntesis de urea:
2. Desaminación oxidativa del Glu

Enzima GluDH= Glutamato Deshidrogenasa


Principalmente en hígado y riñón
En la mitocondria
1. Síntesis de urea:
2. Desaminación oxidativa del Glu

Enzima GluDH= Glutamato Deshidrogenasa
Reversible:
 en la degradación: NAD+  NADH
 en la biosíntesis: NADPH
1. Síntesis de urea:
2. Desaminación oxidativa del Glu

Enzima GluDH= Glutamato Deshidrogenasa
Productos:


a-cetoglutarato  Ciclo de Krebs  Energía
NH3 ¡tóxico!
 Inhibidores alostéricos: ATP, GTP, NADH
 Activadores alostéricos: ADP, GDP
NH3 es muy tóxico:
en el sistema nervioso central se une al acetoglutarato y forma Glutamato >>>

   concentración de a-cetoglutarato

   función del Ciclo de Krebs
>>> retardo mental, etc
>>> encefalopatía
>>> coma
!
Llevarlo al hígado
para eliminarlo
1. Síntesis de urea
Para eliminación del N del amino a
 4 etapas:
1. Transaminación
2. Desaminación oxidativa de Glu
3. Transporte del NH3 al hígado
4. Reacciones del ciclo de la urea
1. Síntesis de urea:
3. Transporte del NH3 al hígado

Hígado elimina rápidamente el amoniaco NH3
de la circulación sanguínea (10-20ml/dl en sangre)

El NH3 producido en otros tejidos se
transporta en forma de Glutamina (Gln)

El NH3 producido en los músculos también en
forma de Alanina (Ala)

También hay NH3 producido por bacterias intestinales
1. Síntesis de urea:
3. Transporte del NH3 al hígado

Como Glutamina:

Glutamina Sintetasa en tejidos




NH3 se une al Glu
Gasto de ATP
Gln se transporta al hígado
Glutaminasa en hígado (mitocondria)


Libera el NH3

Ciclo de la urea
Sistema nervioso:
Principal mecanismo para remoción
de amoniaco del cerebro
1. Síntesis de urea:
3. Transporte del NH3 al hígado

Como Alanina:

Piruvato producido en la glicólisis
en músculo + Glu
 Transaminasa en músculo
Alanina + a-cetoglutarato
 Transaminasa en hígado
Piruvato + Glu

 Gluconeogénesis
Glucosa  sangre  músculo


Ciclo de la
Alanina- Glucosa
1. Síntesis de urea
Para eliminación del N del amino a
 4 etapas:
1. Transaminación
2. Desaminación oxidativa de Glu
3. Transporte del NH3 al hígado
4. Reacciones del ciclo de la urea
1. Síntesis de urea:
4. Ciclo de la urea





1
1
1
3
CO2
NH4+ ó NH3
Asp-NH3+
ATP
En el hígado:
1
• reacciones 1-2
en matriz mitocondrial
• reacciones 3-5
en citosol
aá especiales participan en el ciclo, pero
no se consumen:




ornitina
citrulina
argininosuccinato
arginina
CO
1. Síntesis de urea:
4. Ciclo de la urea
NH3
2
1
Enzimas:
Matriz
mitocondrial
1. Carbamoil-P-Sintasa I
2. Ornitina Transcarbamoilasa
3. Argininosuccinato Sintasa
4. Argininosuccinasa
5. Arginasa
2
Citosol
3
5
4
NH3
Glu
Ciclo de la urea
3a
3b
2
CO2
1
4
NH3
Glu
5
NH3
1. Síntesis de urea:
Regulación

GlutamatoDH
Es alostérica:
 Activadores: ADP
 Inhibidores: GTP, ATP, NADH

Arginasa:


Inhibidores competitivos: Lisina, ornitina (=producto)
Carbamoil-P Sintasa I:

Activador alostérico: N-acetil-Glu

Arg
Acetil CoA + Glu
Activada por dieta
alta en proteínas
1. Trastornos metabólicos de la
síntesis de urea



Son enfermedades metabólicas
Algunas se detectan en la prueba de tamizaje
Cualquier defecto en enzimas:

Intoxicación con amoniaco >>


vómito, aversión por proteínas, retraso mental severo
Se debe consumir proteínas con frecuencia pero
en cantidades muy pequeñas
1. Otros trastornos relacionados

Patologías que reducen la función hepática


Cirrosis o hepatitis

Falla en el ciclo de la urea >> NH3


Encefalopatía hepática
Coma hepático