Enfermedad de los edemas

ARTÍCULOS
Enfermedad de los edemas
Cuadro clínico y lesional y fisiopatología
Guy-Pierre Martineau1,
Nadia Amenna-Bernard2, Agnès Waret-Szkuta1
Resumen
Summary
La enfermedad de los edemas es una enfermedad presente y en la actualidad es también una enfermedad reemergente.
El objetivo aquí no es escribir otra revisión sobre el tema, sino vincular
los hallazgos fisiopatológicos relacionados con la enfermedad y sus consecuencias, con la finalidad de que el profesional que se enfrenta a esta
enfermedad pueda tomar las mejores decisiones. Estos nuevos hallazgos
relacionados con la enfermedad de los edemas son importantes.
La enfermedad de los edemas es una enfermedad paradójica y también
es una enfermedad paradigmática. De hecho, esta patología debe
considerarse como un “simple” accidente pero a menudo aparece en
forma de “repetición accidental” que afecta a los mejores lechones
de la explotación a pesar de las numerosas medidas que se ponen en
marcha lo antes posible. Dichas medidas son conocidas por todos los
profesionales.
Edema disease: a paradigmatic and paradoxal disease
Palabras clave: enfermedad de los edemas, reemergente,
colonización.
Key words: edema disease, re-emerging, colonization.
Edema disease is a current disease and definitely a re-emerging disease
today.
The objective here is not to write another review on the subject as many
already exist. We aim at linking physiopathological findings related to the
disease and their consequences in order for the practitioner that faces the
disease to be able to take the best decisions.
New findings related to edema disease are major from our point of view
which justifies the need to report them to swine practitioners.
Edema disease is a paradoxal disease and is also a paradigmatic disease. Indeed many ideas related to it should be questioned as the fact that
mainly healthiest piglets are affected or that the colonization is limited to
the intestine.
Contacto con el autor: 1Escuela Nacional de Veterinaria de Toulouse (Francia) - 2Jefa del servicio de Diagnóstico Veterinario - Laboratorio
de Desarrollo y Análisis 22 - Ploufragan (Francia)
L
a enfermedad de los edemas es
una patología de total actualidad. En 2001, Evelyn DeanNystrom y Denise Bartels-Morozov (Centro Nacional de Enfermedades
Animales, NADC) plantearon la siguiente
cuestión: “Enfermedad de los edemas: ¿un
problema reemergente?” para comprobar
si realmente la enfermedad de los edemas
era una patología emergente. Diez años
más tarde, el signo de interrogación debería eliminarse: la enfermedad de los edemas es ahora una patología reemergente.
El propósito de este artículo no es realizar un compendio sobre la enfermedad
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de los edemas, puesto que ya existen (por
ejemplo, el de Gyles y Fairbrother, 2006
y, más recientemente, el de Fairbrother en
la última edición de “Diseases of Swine”,
2012). Se trata de trazar un vínculo entre
el conocimiento microbiológico y las consecuencias operativas que el profesional
encuentra frente a esta enfermedad.
La enfermedad de los edemas es, como
nos la presenta Michel Morin (patólogo
de la Facultad de Medicina Veterinaria de
la Universidad de Montreal en St-Hyancinthe, Quebec, Canadá), un “simple accidente” digestivo, pero con importantes
consecuencias, ya que también es a menu-
do una “repetición accidental” que afecta
casi siempre (no siempre como veremos a
continuación) a los lechones que mejores
rendimientos presentan de la explotación.
El veterinario está bajo presión. Por eso
es necesario revisar el planteamiento de la
enfermedad y descubrir las nuevas piezas
del puzle que permitirán tener una imagen más precisa y más operativa de esta
enfermedad.
Las últimas novedades observadas en
torno a la enfermedad de los edemas nos
parecen importantes y justifican que dediquemos este artículo a los profesionales del sector.
ARTÍCULOS
La enfermedad de los edemas está llena de
paradojas, como el efecto de los antibióticos, que es el centro de preocupación tanto
en medicina humana como en veterinaria.
También es una enfermedad paradigmática, ya que mostraremos numerosos argumentos (ideas) que deben ponerse en duda.
Incluido el hecho de que sólo afecta a los
mejores lechones de la explotación o que
la colonización se limita al intestino.
En la primera parte realizaremos un recordatorio de los síntomas y de las lesiones características. En la segunda parte,
analizaremos la fisiopatología de la enfermedad de los edemas. Y en la tercera y
última parte (que constiruirá un artículo
independiente en el próximo número de
Suis), se propondrán los tres escenarios
epidemiológicos más característicos obtenidos como resultado de los numerosos
casos clínicos investigados durante los últimos quince años. Concluiremos con los
avances en materia de control, sobre todo
los relativos a la vacunación.
RECORDATORIO DEL CUADRO
CLÍNICO Y LESIONAL
Los profesionales del sector porcino conocen bien los signos clínicos. De modo
que en este ámbito solamente insistiremos
sobre el hecho de que estos signos clínicos
son prácticamente indistinguibles en una
meningitis causada por Streptococcus suis
o por Haemophilus parasuis, sin tener en
cuenta que en este último se aprecia una
temperatura rectal por encima de 40 °C.
Por ello, es necesario tomar la temperatura de un lechón con signos de meningitis
(figura 1a) que pueden reflejar una enfermedad de los edemas (figura 1b) o una
meningitis bacteriana (figura 1c).
Los animales afectados suelen ser los mejores del lote, a una edad “x” (veremos más
adelante que la precisión es importante) o
tocados a los “y” días o semanas tras el
destete (figura 2a). Si bien la mortalidad
afecta con frecuencia a los lechones buenos, hay que insistir en que no siempre
ocurre así. En un próximo artículo veremos que los lechones mediocres también
pueden sufrir la enfermedad del edema, un
hecho que habrá que explicar. Por ello no
habría que descartar esta patología ante la
vista de un lechón simplemente porque no
es un ejemplar “bueno” (figura 2b).
A veces se dan casos en la maternidad (aunque son raros) y en animales más mayores,
sobre todo al principio del cebo. Los casos
que se dan antes de las tres semanas de edad
Figura 1a. Síntomas de
meningitis (movimiento
de pedaleo, opistótonos
como se aprecia en
este lechón) no siempre
significan “meningitis”.
La toma de la temperatura permite orientar el
diagnóstico ya que, en
caso de meningitis, la
temperatura rectal suele
ser superior a 40 ºC. En
este caso se confirmó un
episodio de enfermedad
de los edemas.
Figura 1b. Las lesiones
histológicas son diferentes: en la enfermedad
de los edemas, las
meninges sufren un
edema importante.
Cuando los animales
mueren demasiado rápido
no hay casi ninguna lesión
vascular, en este caso, no
hay vasculitis.
Figura 1c. En la
meningitis bacteriana,
las meninges son el foco
de una infiltración de
polimorfonucleares.
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ARTÍCULOS
Figura 2a. En general,
todos los libros describen
que esta enfermedad
afecta a los mejores
cerdos. El fallecimiento
de un buen lechón es una
fuente de frustración para
el productor.
Figura 2b. Aunque a
menudo la mortalidad
afecta a los mejores
lechones, no siempre
es el caso. Los animales
peores también pueden
verse afectados por
la enfermedad de los
edemas. Por ello a simple
vista no se debe excluir
esta enfermedad con
el argumento de que el
animal afectado no es un
“buen” lechón.
Figura 3. Se observa
edema palpebral en uno
de los dos lechones. Se
diagnosticó enfermedad
de los edemas en los
dos animales, pero sólo
uno mostró un marcado
edema palpebral. En el
animal de la derecha,
puede que el edema se
absorbiera después de su
muerte o que no estuviera
presente. Es un rasgo
característico de la enfermedad de los edemas.
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son muy raros, porque los receptores de las
adhesinas F18 del colibacilo responsable de
la enfermedad de los edemas no están presentes antes de esa edad.
Ya antes de la necropsia, el edema parpebral tiene un importante papel diagnóstico (figura 3). Por otra parte, se puede
observar fácilmente un edema subcutáneo de la cara, especialmente en el hocico,
debido a que entre el hueso y la piel sólo
está el tejido conectivo subcutáneo (figura
4a). Una vez realizada la apertura abdominal, a menudo se puede ver edema de
los ganglios mesentéricos (figuras 4b, 4c y
4d) y del mesocolon (figuras 4e y 4f).
En la apertura de las cavidades puede
aparecer líquido seroso a nivel pleural,
peritoneal y, eventualmente, es posible
encontrar un ligero edema de pulmón.
El líquido que rezuma es a menudo algo
gelatinoso y en contadas ocasiones ligeramente hemorrágico (figura 4c).
No siempre es fácil observar el edema
en los ganglios linfáticos mesentéricos
(figura 4c), incluso si son indicativos de
la enfermedad. Generalmente, los ganglios linfáticos mesentéricos se encuentran hipertrofiados.
El estómago suele estar lleno de comida,
mientras que el intestino delgado está vacío.
Los animales que mueren después de una
fase clínica prolongada o incluso los que
fallecen a las 24 horas, casi no muestran
edema en el estudio macroscópico.
Algunos lechones pueden presentar lesiones de malacia o necrosis bilateral y simétrica del tronco cerebral y de los ganglios
basales de la médula espinal en diferentes
niveles (figuras 5a y 5b). Se pueden observar otras lesiones del sistema nervioso central (figura 5c).
En el estudio microscópico la lesión principal sigue siendo el edema, pobre en proteínas, que contiene pocos glóbulos rojos
y células inflamatorias (figura 6a).
La observación de las lesiones microscópicas en el encéfalo es importante y recomendamos tomar muestras de cerebro
de todos los animales muertos de los que
clínicamente sospechamos enfermedad de
los edemas. De hecho, no siempre es fácil
realizar una necropsia el día que el ganadero constata la muerte del animal. Además, ésta puede ayudar a diferenciar dos
enfermedades que circulan simultáneamente en la misma granja: enfermedad de
los edemas y meningitis bacteriana.
Las lesiones vasculares pueden ser invisibles en los lechones que mueren repen-
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Figura 4a. El edema subcutáneo en la frente es la primera información disponible en la
necropsia de un cerdo que se sospecha que sufre la enfermedad de los edemas. Hay
que tener en cuenta que el edema desaparece rápidamente después de la muerte.
Figura 4b. Edema periganglionar muy marcado. Se observa el aspecto edematoso del
meso y de la porción del intestino (a la derecha).
Figura 4c. Primer plano de un ganglio mesentérico. Se observa mejor el aspecto
gelatinoso periganglionar.
Figura 4d. Imagen histopatológica del edema periganglionar (x250 aumentos).
Figura 4e. El edema del mesocolon es muy visible a nivel del colon espiral.
Figura 4f. Se puede observar el edema de la submucosa en la apertura del colon espiral
como un engrosamiento.
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ARTÍCULOS
Figura 5a. Necrosis neuronal y edema asociado
(o secundario) a las
lesiones vasculares en el
área de la malacia (x100
aumentos).
Figura 5b. Detalle de la
figura anterior. Lesiones
vasculares en la zona de
malacia: necrosis de los
miocitos de la túnica media (flecha grande), ligera
infiltración por leucocitos
mononucleares perivasculares (flecha pequeña)
y aspecto reactivo de
las células endoteliales
(punta de flecha) (x200
aumentos).
Figura 5c. Corteza cerebral. Dilatación de los
espacios Virchow-Robin
por pérdida de líquido
debido a la angiopatía
(x200 aumentos).
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tinamente. Las arteriolas y las arterias
pequeñas son las más afectadas por la
toxina que “ataca” su endotelio (figuras
6a, 6b, 6c y 6d).
De hecho, la toxina (Stx2e) se une a los
glóbulos rojos y, por lo tanto, estará en
continuo contacto con el endotelio vascular. Cuando hay toxinas, las lesiones
vasculares son las mismas que en las angiopatías y aparecen cuando el curso de
la enfermedad es largo: vacuolización de
las células endoteliales, edema, hemorragia, necrosis de los miocitos y degeneración hialina de la túnica media.
Los signos nerviosos se asocian con lesiones vasculares que causan edema e isquemia de los tejidos. También son la consecuencia del edema que dilata los espacios
de Virchow-Robin de las meninges.
La inflamación o la trombosis no son en
ningún momento elementos evidentes de
angiopatía.
FISIOPATOLOGÍA
La fisiopatología de la enfermedad de los
edemas no se conoce bien.
En 2008, Serna y Boedeker escribieron
en su artículo Patogénesis y tratamiento
de la infección por Escherichia coli productor de toxina Shiga: “El mecanismo
subyacente a la colonización intestinal
por STEC (tanto en personas como en
animales) aún se conoce poco”. En 2012,
John Fairbrother, una de las mayores referencias en cuestión de colibacilosis, escribió, en la última edición del libro Diseases of swine (2012): “la información
sobre la fisiopatología de la enfermedad
de los edemas es escasa”.
Sin embargo, tenemos nueva información respecto a la unión a la mucosa, la
multiplicación y la producción de toxina
Stx2e de los colibacilos responsables. Éstas constituyen las primeras etapas de la
enfermedad y permiten comprender mejor su fisiopatología.
Recordemos que los colibacilos implicados suelen denominarse con diversos
acrónimos sinónimos:
■■ VTEC = Vero-Toxinogenic E. coli; E.
coli verotoxigénico.
■■ STEC = Shiga-Toxigenic E. coli, E. coli
productor de toxina shiga.
■■ EDEC = Edema Disease E. coli, E. coli
de la enfermedad de los edemas.
El término “verotoxigénico” se asocia
al test citotóxico de las células vero con
Stx2e. El término “toxina Shiga” se basa
en la relación con la toxina de Shigella
ARTÍCULOS
Figura 6a. Degeneración y vacuolización endotelial y placa de degeneración fibrinoide
segmentaria de la media (flecha).
Figura 6b. Ganglio linfático mesentérico. Necrosis fibrinoide de la pared vascular.
Figura 6c. Ganglio linfático mesentérico con degeneración fibrinoïde (flecha) (x400 aumentos).
Figura 6d. Encéfalo. Necrosis fibrinoide de la pared vascular.
(sinónimo de Stx2a = toxina shiga 2a),
que en el hombre se asocia con una enfermedad muy grave.
La disentería bacilar es una enfermedad
infecciosa humana de origen bacteriano.
Está causada por uno de los diferentes tipos de la bacteria Shigella, que se llama
así en honor del bacteriólogo japonés
Kivoshi Shiga, que la descubrío en 1897.
Esta enfermedad se caracteriza por una
gastroenteritis aguda muy grave, en la que
las heces se acompañan habitualmente de
sangre y mocos causados por abscesos de
las paredes intestinales debidos a la invasión bacteriana. Shigella dysenteriae de
tipo 1 se ha hecho cada vez más resistente
a los medicamentos. Las shigelas forman
parte de la familia Enterobacteriaceae.
Existe otro STEC importante en medicina humana, el “famoso” O157:H7”, que
es realmente el colibacilo más estudiado.
Los mecanismos moleculres que provocan la colonización todavía son hoy objeto de numerosas investigaciones.
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El título de una revisión reciente así lo
demuestra: Mecanismos moleculares que
median la coloniczación de las cepas de
Escherichia coli que producen toxina
Shiga (Farfan y Torres, 2012).
Aunque el riesgo zoonótico se relaciona
sobre todo con los bovinos, hay que tener en cuenta que el cerdo también está
implicado en transmisiones a personas,
como ocurrió en 2011 en Ontario, Canadá (Trotz-Williams et al., 2012).
En cuanto al colibacilo porcino, en 2007
se publicó una información microbiológica exhaustiva en Alemania, que describe
283 cepas de STEC (figura 7).
Otro estudio, realizado en Estados Unidos,
reparte los patovares según los antígenos
somáticos (ver tabla de la página siguiente). Los STEC suelen pertenecer a los grupos O141 y O139 (a veces también a los
grupos O138), pero este antígeno O no
afecta al poder patógeno; simplemente se
utiliza para identificar las cepas (ver tabla
de la página siguiente).
La adhesión: los pili o fimbria
Cómo hemos recordado, la adhesión es la
etapa inicial de la infección y merece que
nos detengamos. La adhesion se hace mediante pili o fimbrias. Aunque es probable
que existan otros factores de adhesión, las
fimbrias F18 tienen un papel fundamental.
Las F18 no se expresan in vitro, y existen
diversos tipos, como las F18ab o las F18ac.
Dado que las F18 no se expresan in vitro,
se ha desarrollado un método diagnóstico
basado en los antígenos somáticos (tabla).
Los receptores intestinales para F18 aparecen sobre las tres semanas de edad. Para
David Francis (South Dakota State University, comunicación personal, 2008), sería
una de las razones de la lenta colonización:
a las 3-4 semanas todavía no son operativos todos los receptores. Sin embargo, esto
no explica por qué parece darse una colonización lenta incluso en cerdos adultos
(Cox, 2012, figura 8).
Después de ocho semanas, se desarrolla
resistencia tanto para F4 como para F18
ARTÍCULOS
Figura 7. Patovariedades y factores de
virulencia de 283 cepas de STEC.
Figura 8. Esta imagen compara la colonización por las ETEC clásicas F4 (A)
y las STEC F18 (B). Como puede verse, los dos colibacilos no presentan
la misma intensidad de colonización (Fuente: Cox, 2012).
A - Excreción fecal F4+ ETEC
STEC F18-
700
STEC F18+Stx2e
600
500
STEC ETEC F18+
Stx2e Sta Stb LT
(Francis, 2004); dicha resistencia no está
relacionada con la desaparición de los
receptores. Se asocia con un mecanismo
similar al producido por 987P (Dean,
1990). Sin embargo, ya se han descrito
casos de enfermedad de los edemas en
cerdos de 10 semanas.
La adhesión está mediada por una enzima,
codificada en dos formas. La a-1,2 fucosiltransferasa (FUT1 y FUT2) se expresan en
el intestino delgado de los lechones. Estas
dos enzimas están codificadas por genes
situados en la banda q11 del cromosoma
6 porcino (SSC6q11). El polimorfismo
del FUT1 influye en la adhesión de E. coli
F18+ en la mucosa intestinal.
Este polimorfismo de la proteína se expresa a nivel molecular por dos sustituciones
de aminoácidos en la posición 103 (alanina versus treonina) y en la posición 286
(arginina versus ácido glutámico).
Se ha demostrado que los animales resistentes a E. coli F18+ son homocigotos
para la mutación de la posición 103 que
conlleva la aparición de una treonina
para la proteína FUT1. Podemos poner
en evidencia esta mutación puntual identificado la secuencia de nucleótidos (una
106 E. coli/g de heces
300
200
100
0
2
3
4
5
6
7
Días posinfección
9
10
11
Días posinfección
B - Excreción fecal F18+ VTEC
700
600
500
400
106 E. coli/g de heces
Distribución de 283 cepas de STEC. 127
de ellas provenían de cerdos con enfermedad de los edemas y 149 de cerdos
diarreicos (Barth, comunicación personal,
2008). Se aprecia que existen patovares
Stx2e+, pero F18-. Según Stephanie Barth
hay casos de enfermedad de los edemas
asociada con cepas F18 negativas, de
momento sin que de momento se haya
podido identificar ninguna nueva fimbria.
Muchas cepas son realmente quimeras,
ya que tienen al mismo tiempo el gen para
Stx2e y para las enterotoxinas LT, STa y
STb; por tanto son STEC y ETEC (E. coli
enterotoxigénicas).
400
300
200
100
0
2
3
4
5
guanina en lugar de una adenina en la
posición 307). En efecto, utilizando una
PCR-RFLP, somos capaces de detectar
los animales resistentes (Lee et al., 2002).
Las investigaciones recientes de Alexa et
al. (2011), en la República Checa, sólo
mostraron un 2,8% de de animales resistentes del total de 248 lechones testados,
de ocho líneas diferentes.
PIC elaboró y aprobó un test de selección
asistida y genotipado (citado por Francis,
2004). Hoy en día, las nuevas técnicas de
genotipado permiten el desarrollo de métodos más rápidos y menos caros (Kreuse
et al., 2013). Si bien hay cepas F18+ pero
Stx2e- (Francis, 2004; Fairbrother, 2012),
particularmente interesantes de cara a la
vacunación, también existen cepas F18pero Stx2e+ (figura 7). Como hemos mencionado anteriormente, el F18 es el factor
de adhesión más conocido, pero probablemente no es el único. De modo que un
6
7
8
Distribución según los antígenos O
Antígeno O
Nº total de aislados
0138
18
0139
66
0141
121
0147
11
0149
1
0157
3
No conocido
63
Total
283
La identificación de la cepa por el antígeno
O (antígeno somático) es más fácil. Hay
que destacar que dominan dos serotipos,
el 0141 seguido del 0139, pero prácticamente un cuarto de las cepas no pertenecen a un tipo O conocido.
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ARTÍCULOS
resultado F18 negativo no significa necesariamente que no es un STEC. Por ejemplo,
sólo el 50% de las 60 cepas que producen
únicamente Stx2e son F18+ (Cheng et al.,
2005). Sólo tiene interés diagnóstico la
producción de Stx2e. En el caso de cepas
“mixtas” (VTEC/ETEC) también producen enterotoxinas, LT, STa, STb y otras.
De todos estos datos hay que recordar que
la presencia del receptor para la adhesina
F18 está controlada por un gen dominante y los heterocigotos son susceptibles de
ser colonizados.
Las fimbrias F18 existen bajo dos formas:
F18ab y F18ac, con un antígeno común
(“a”) y un antígeno distinto (“b” y “c”).
Las STEC que son también ETEC (sobre
todo O138 y O141) son portadoras de fimbrias F18ac, mientras que las cepas únicamente STEC son portadoras en su gran mayoría de fimbrias F18ab (sobre todo O139).
Las cepas aisladas en caso de diarreas en el
destete pero sin que haya enfermedad de los
edemas son portadoras de F18ac o de F4
(K88). Estas cepas F18ac se adhieren bien
in vitro a la superficie vellosa de los enterocitos, al contrario que las cepa F18ab.
De forma general, consideramos que las
cepas F18+ no se adhieren tanto a los enterocitos como las F4, de modo que sus
mecanismos son diferentes.
La colonización
En 2006, Fairbrother y Gyles escribieron:
“Las E. coli que causan síndrome de adelgazamiento y/o enfermedad de los edemas
penetran en los animales mediante ingestión y cuando alcanzan un número suficiente, colonizan el epitelio del intestino
delgado mediante adhesinas fimbriales
específicas. Estas bacterias proliferan rápidamente para alcanzar una gran cantidad,
del orden de 109 desde el yeyuno medio al
íleon. El grado de colonización determina
si la infección provoca enfermedad.”
En 2008, uno de los autores (Guy-Pierre
Martineau) preguntó a Carlon Gyles:
“¿La colonización se limita al intestino
delgado o puede producirse también en
el intestino grueso?”. Gyles respondió:
“Nunca he conseguido obtener colonización en cerdos desafiados oralmente con
cepas de E. coli de la enfermedad de los
edemas. Sin embargo, Willy Smith lo consiguió, pero sólo cuando utilizó cerdos
que se sabía que eran sensibles. En este
caso obtuvo la colonización de los intestinos delgado y grueso”.
Por lo tanto, esta “colonización” es objeto de opiniones divergentes y de numerosas investigaciones en medicina humana
(Hu et al., 2013). En medicina veterinaria, los trabajos recientes de Cox (2012)
demuestran que es mucho más débil que
la asociada con F4 (figura 8).
Es interesante relatar una pequeña parte
de la reproducción experimental de Lucie
Konstantinova et al. (2008), llevada a cabo
en cerdos destetados a los 28 días (en los
que se comprobó que tenían el receptor
para F18). Estos lechones se infectaron
por vía oral con un cultivo de STEC (2 ×
1011 UFC) al día siguiente del destete, y se
les administró alimento complementado
con la misma dosis durante los tres días
siguientes.
Salvo en un lechón (1/22, ver figura 9,
no se demostró colonización ni en la
histología ni mediante microscopía electrónica. Sus observaciones confirmaron
también que el ETEC se encuentra en el
moco, no adherido a los enterocitos (diferente de F4).
De todos modos, las ETEC se multiplican
en el intestino, cómo demostraron tanto
Cox (2012, figura 8) como Konstantinova
et al. (2007, figura 10). Después de una semana, es decir, cuando suelen aparecer los
síntomas, la excreción fecal ya es muy débil.
¿Cómo explicar el intervalo entre el factor desencadenante de la colonización y
los síntomas (5-7 días después) como un
parámetro esencial que el técnico debe
considerar? Experimentalmente, John
Fairbrother reprodujo diarreas con cepas F18+ sólo 1-3 días después de la
inoculación (frente a 6-24 horas para las
cepas F4+) (Fairbrother, comunicación
personal, 2008). Veremos en el apartado
siguiente que no parece haber relación
entre la colonización y la producción de
Stx2e, lo cual resulta paradójico.
La toxinas: Stx2e
Figura 9. Microfotografía en microscopía de barrido de una colonización por una cepa STEC O139 en la experiencia de
Konstantinova y sus colaboradores (2007). Fuente: Pavel Alexa, comunicación personal, 2008. En este caso, hay una
colonización, pero se trata del único lechón entre 22 que la sufrió. Además esta colonización tan masiva no existía en el
resto del intestino.
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En todos los artículos sobre la enfermedad
de los edemas solemos hallar la misma sigla: Stx2e (antes denominada citotoxina,
lo cual describe bien sus características).
Hay dos familias de toxina shiga o Stx:
Stx1 y Stx2. Hay diversas Stx2, entre ellas
la Stx2e. Parece que en los colibacilos
porcinos sólo está la Stx2e.
Es posible reproducir la enfermedad administrando la Stx2e por vía intravenosa
a dosis de 3 ng/kg (0,000003 mg/kg), que
producirá una toxina tres veces más tóxica que la toxina botulínica, al menos para
la rata (Kolf-Clauw, comunicación personal, 2013). Cuando se inyecta por vía
intravenosa, los signos clínicos aparecen
entre 7-28 horas después de la administración (MacLeod et al., 1991).
ARTÍCULOS
Punto importante: la Stx no se secreta
La Stx no se secreta, sino que la bacteria debe lisarse para que la toxina se libere. En el caso de E. coli, el hecho no es exclusivo
para dicha toxina. Sucede lo mismo para las cepas F4+LT+ de la toxina LT. La toxina LT no se secreta pero permanece unida a la
membrana: en este caso, hay un contacto estrecho entre el ETEC y los enterocitos. En cambio, las toxinas STa y STb (las cepas
F18 son a menudo STa+STb+) son secretadas y difunden.
Smith y Halls (1968) publicaron una hipótesis según la cual habría un paso muy escaso de la toxina Stx2e a través de la barrera
intestinal. Cuarenta años más tarde, todavía no se sabe mucho acerca de la absorción de la forma activa de Stx2e (Gyles, 1994).
Sin embargo, datos recientes permiten proponer una nueva hipótesis. Habría que retomar la experiencia de Lucie Konstantinova
et al. (2008).
La base de este estudio es la observación según la cual es fácil aislar los colibacilos responsables de la enfermedad de los edemas a partir de los ganglios mesentéricos (Salajka y Salajkova, 1987). Esta colonización de los ganglios mesentéricos no es una
novedad, ya que, en 1987, Salajka y Salajkova participaron de esta observación, aunque en checo, y la transmitió después el
profesor Pavel Alexa (26 de septiembre de 2008). En Francia, Hervé Morvan (LDA22) cita este aislamiento de los nódulos mesentéricos de forma rutinaria. Por eso hemos insistido en la importancia de los ganglios mesentéricos en la primera parte del artículo.
Podría sorprender la importancia que concedemos a este aislamiento a partir de ganglios mesentéricos. Sin embargo, hay que
tener en cuenta que se menciona en el artículo principal, ya citado (Fairbrother y Gyles, 2006). De hecho, ellos escribían: “El examen bacteriológico del intestino delgado y del colon suele producir casi siempre cultivos puros o casi puros de E. coli hemolítica.”
Y añaden: “sin embargo, el número de bacterias puede disminuir en los casos más prolongados (Bertschinger y Pohlenz, 1983).”
En 2012, John Fairbrother escribió: “Las cepas de EDEC pueden pasar del intestino a los nódulos linfoides mesentéricos y producir allí toxina Stx2e, de forma que proporcionan otro mecanimso para la absorción de toxinas en la sangre”. Sin embargo, es
sorprendente que los trabajos de Konstantinova no se citen, ya que completan perfectamente el puzle de esta enfermedad de
los edemas.
Haremos hincapié en esta característica por sus consecuencias fisiopatológicas. En la experiencia de Konstantinova et al. (2007),
se formaron dos grupos: 11 lechones en el grupo A recibieron una inyección diaria de una combinación de colistina-ampicilina
(25.000 UI/kg). La cepa utilizada (O139: F18ab, Stx2e+) es sensible a la colistina y resistente a la ampicilina. Los 11 cerdos del
grupo control (B) no fueron tratados.
La hipótesis de este equipo fue que la colistina administrada por vía parenteral prevendría la colonización de los ganglios mesentéricos y que la enfermedad sólo se observaría en el lote B. Como se ha descrito anteriormente, y con la excepción de un solo
lechón (de 22), no se demostró ninguna colonización ni en la histología ni en la microscopía electrónica.
Por lo tanto, las ETEC se multiplican fácilmente en el intestino: la curva de excreción es interesante (como se explica en la figura
10) y, sobre todo, es similar en los dos grupos. De paso, esto confirma que la colistina administrada por vía parenteral no atraviesa
la barrera intestinal. Los ganglios mesentéricos de todos los lechones del grupo B (no tratados) estaban colonizados por STEC.
Figura 10. Cinética de excreción de STEC O139: F18ab, Stx2e+ (expresada en % de los colis identificados en la flora fecal)
en el materiaf fecal un día después de una prueba de inoculación de tres días (Konstantinova et al., 2007).
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STEC O139 (% sobre colis totales)
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Días tras la inoculación
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ARTÍCULOS
Lechones grupo A
Figura 11. Signos clínicos en los dos grupos experimentales.
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Lechones grupo B
1
n Sanos n Enfermedad de los edemas n Muerte
Días posinoculación
Los 11 lechones del grupo A recibían una inyección diaria de una asociación colistina-ampicilina (25.000 UI/kg). La cepa que se utilizó (O139 : F18ab,
Stx2e+) es sensible a la colistina y resistente a la ampicilina. Los 11 lechones del grupo control (B) se infectaron pero no recibieron tratamiento. La
hipótesis inicial era que la colistina administrada por vía parenteral prevendría la colonización de los ganglios mesentéricos y que la enfermedad
sólo se observaría en el lote B.
La administración oral no reproduce la
enfermedad (Waddell et al., 1996). Sin embargo, si se añade desoxicolato de sodio (sal
biliar) a la sustancia inoculada administrada por vía oral, entonces la Stx2e atraviesa la barrera intestinal (Waddell y Gyles,
1995) y se reproduce la enfermedad. Esta
asociación “sales biliares-Stx2e” refrenda
la observación según la cual se da un aumento de la secreción de sales biliares tras
la multiplicación bacteriana en el intestino
delgado. Los autores sugirieron que esta
secreción aumenta la permeabilidad intestinal. Destacan que un cambio de flora implica una acumulación de sales biliares que
provoca un aumento de la permeabilidad a
las macromoléculas. Una vez absorbida, la
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n
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toxina Shiga (Shigatoxina Stx2e) se une a
los glóbulos rojos de la sangre (el suero no
tiene efecto). De esta forma, los endotielios
de los vasos sanguíneos quedan expuestos
de manera prolongada a la toxina, que sigue unida a los glóbulos rojos.
La Stx2e produce una angiopatía degenerativa en las pequeñas arterias y en las
arteriolas, lo que causará un edema (aumento de la permeabilidad).
Los hechos se revelaron contrarios a la hipótesis inicial: no sólo la mortalidad fue
mayor en el grupo A (grupo tratado preventivamente), sino que también los signos clínicos fueron más graves (figura 11).
Hay que comparar este aumento de la
mortalidad con las observaciones resul-
tantes de la infección humana por E. coli
O157:H7 (STEC), responsable del síndrome de uremia hemolítica (HUS, por sus
siglas en inglés) y de la colitis hemorrágica.
De hecho, en 2000, Wong et al. demostraron en un estudio prospectivo que los
pacientes tratados con antibióticos tenían
un 50% de riesgo de que la infección progresara hasta la etapa de HUS frente a sólo
el 8% de los pacientes no tratados.
La hipótesis de Konstantinova et al., es
que las STEC lisadas por la colistina (antibiótico polipeptídico que lisa las membranas citoplasmáticas principalmente de las
bacterias gramnegativas) liberan la toxina
Stx2e, mientras que las bacterias han pasado la barrera intestinal. Esto podría expli-
ARTÍCULOS
Figura 12. Mortalidad posinoculación oral de 50 lechones con un STEC F18+Stx2e
(Cornick et al., 2002).
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Muerte
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Días posinoculación
16 de los 50 lechones murieron, el primero cuatro días después de la inoculación y la mayor parte de 5 a 7 días después de la inoculación. Los
autores insisten en la discusión sobre que “no se conocen las razones del periodo latente variable de varios días entre la producción de Stx2e en el
intestinto y la aparición de la enfermedad sistémica que se manifiesta con signos clínicos o necrosis vascular”.
car porque los cerdos del grupo A padecen
la enfermedad de forma más grave.
Aunque la colonización de los ganglios
mesentéricos por ETEC es importante en
los lechones no tratados (grupo B), no se
produce la liberación de la toxina de manera abrupta debido a que la pared bacteriana está intacta.
Este agravamiento experimental posantibiótico se relaciona con otras muchas observaciones de los profesionales franceses
de ganado porcino con los que hemos colaborado en casos clínicos de enfermedad de
los edemas, que defienden que el problema
es cada vez mayor en los animales tratados.
Los autores checos señalan que desconocen la razón que explica el intervalo entre
la producción de la toxina en el intestino
y la aparición de los signos clínicos. Es interesante observar que en los resultados
de esta reproducción experimental, no
existe necesariamente una relación entre
la colonización y la producción de Stx2e.
Esta observación es comparable a la de
Cornick et al. (2002) sobre los casos de
síndrome urémico hemolítico en humanos, es decir, que el riesgo de desarrollar
HUS es mayor cuando la concentración
de Stx en las heces disminuye.
Hay que tener en cuenta que en los seres
humanos no sólo las Stx tienen efectos
sistémicos específicos, sino que estas toxinas aumentan la capacidad de las STEC
O157:H7 de colonizar el intestino.
En el caso de la enfermedad de los edemas,
los autores checos también plantean la hipótesis de que la lisis de las bacterias podría
ser inducida por el sistema inmunitario.
Si la infección humana causada por E.
coli O157:H7 (STEC), responsable del
síndrome urémico hemolítico y de la colitis ulcerosa puede servir de modelo, la
enfermedad de los edemas también ha
sido propuesta como un modelo para el
estudio del STEC en el ser humano (Cornick et al., 2000).
Creemos que es importante concluir esta
sección con esta reproducción experimental de la enfermedad de los edemas llevada a cabo en 50 lechones infectados oralmente por ETEC (O139) y que permitirá
iniciar la “hipótesis SOS” (figura 12).
En la reproducción experimental se observaron signos clínicos en 16 de los 50
lechones infectados (de los cuales siete
murieron muy pronto y nueve estaban
gravemente afectados), mientras que 34
lechones permanecieron asintomáticos.
Esta comparación entre lechones infectados enfermos e infectados sanos es particularmente interesante y lleva a los autores a afirmar que no existe relación entre
la colonización y la producción de Stx2e
De hecho, ahora sabemos que E. coli
O157:H7 (STEC) está equipada con un sistema de respuesta SOS que se dispara cuando el ADN está dañado, como por ejemplo
cuando resulta “agredido” por las quinolonas, y aumenta la producción de Stx y la lisis
celular, y por lo tanto, la liberación de Stx.
Los genes Stx de las STEC pueden estar
codificados como un profago incorporado en el cromosoma bacteriano o en un
plásmido. Por lo tanto, la inducción de
estos fagos es determinante para la expresión de estos genes. Esta inducción es provocada por una señal bacteriana, un SOS
(“respuesta bacteriana de SOS”), en sí
causada por el daño de su ADN. Así que
hay que destacar el efecto paradójico de
los antibióticos, que resulta inexplicable.
En un próximo artículo describiremos
los posibles escenarios en los que puede
darse la enfermedad de los edemas, así
como las principales conclusiones y recomendaciones para el control de esta
compleja patología.
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