ÍNDICE DE SOSPECHA PARA AYUDAR AL

ÍNDICE DE SOSPECHA PARA AYUDAR AL
DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE
NIEMANN-PICK C (NP-C), UN TRASTORNO
NEUROVISCERAL AUTOSÓMICO RECESIVO
PRESENTADO EN EL SIMPOSIO ANUAL
PARA EL ESTUDIO DE LOS ERRORES
DEL METABOLISMO (SSIEM)
GINEBRA (SUIZA), 30 DE AGOSTO - 2 DE SEPTIEMBRE 2011
ÍNDICE DE SOSPECHA
UN TRASTORNO NEUR
Wijburg FA1, Sedel F2, Pineda M3, Hendriksz CJ4, Fahey M5, Walterfang M6, Patterson MC7, Kolb S8,
1
Academic Medical Center, Ámsterdam, Países Bajos; 2Pitié-Salpêtrière Hospital, París, Francia; 3H
Introducción
• La enfermedad de Niemann-Pick tipo C es una patología rara, autosómica
recesiva, caracterizada por el depósito de lípidos a nivel lisosomal, que
a pesar de ser tratable, es mortal en todos los casos y representa una
importante carga para los pacientes y sus familias.
– Incidencia mínima estimada de ∼1/120.0001
– Esperanza de vida de 12-25 años pero en algunos casos pueden llegar
a los 70 años de edad.
• NP-C está causada por la mutación de los genes NPC1 y/o NP-C,
presentando en ambos casos una sintomatología similar.
• La presentación de la enfermedad es un conjunto de síntomas viscerales,
neurológicos y psiquiátricos. Por ejemplo:
– Ictericia neonatal o colestasis.
– Esplenomegalia aislada no filiada.
– Deterioro cognitivo.
• El diagnóstico de NP-C se puede retrasar durante años debido a su
presentación heterogénea y a su presentación en la edad adulta.
– Las manifestaciones clínicas puede aparecer desde el periodo perinatal.
– La mayoría de los pacientes son diagnosticados durante la infancia,
donde hay mayor conciencia de la patología.
· Los últimos datos sugieren que la tasa diagnóstica dentro de
la población adulta se está incrementado.
– El pronóstico de la enfermedad está correlacionado con la edad de
manifestación de los síntomas neurológicos y con la progresión de la
enfermedad, siendo ésta más rápida en los pacientes jóvenes2
• El diagnóstico precoz y el tratamiento puede ayudar a frenar la progresión
de la enfermedad y las manifestaciones neurológicas.3
Población
• Se seleccionaron tres tipos de pacientes (Tabla 1):
– Casos NP-C positivos “clásica o variante”: tinción de filipina confirmatoria
de NP-C (n=71).
– Casos NP-C negativos: pacientes con criterios de sospecha NP-C,
tinción filipina negativa (n = 65).
– Casos controles: pacientes con ≥ 1 síntoma característico de la
enfermedad, pero sin criterios de sospecha de NP-C (n=80).
Análisis estadístico
• Se realizó un Análisis de Regresión Logística Univariante para establecer
la relación entre la enfermedad y la sintomatología.
– El promedio ponderado y redondeado proporcionó una “puntuación” de
los síntomas (Figura 1).
• A partir del Test Wald Chi-Cuadrado se calcularon los Coeficientes de
Regresión Estimados para construir el Índice de Sospecha de NP-C.
– El coeficiente de regresión se multiplicó por 10 para dar un rango
numérico razonable.
– La media ponderada de los valores del coeficiente de regresión se
calculó dando:
· Peso de 0.25 de los casos NP-C positivos frente a los controles.
· Peso de 0.75 de los casos NP-C positivos frente a los casos
NP-C negativos.
• Se utilizó el Test de Mann-Whitney con el objetivo de construir una curva
ROC que asociara los signos y síntomas de NP-C.
• Para cada una de las categorías de síntomas, la puntuación fue desde 1
(complementario) a 40 (asociación muy elevada con NP-C).
Tabla 1. Características de los pacientes (serie de análisis completa)
OBJETIVOS
• Elaborar un instrumento pronóstico “Indice de Sospecha” para ayudar al
diagnóstico de NP-C, y validar su sensibilidad y especificidad utilizando
datos de los pacientes.
• Dar una puntuación ponderada a partir de los síntomas “clave” y sus
combinaciones para determinar la probabilidad de que un paciente con
NP-C sea positivamente diagnosticado
• Elaborar una herramienta simple para ayudar a los facultativos no
familiarizados con NP-C a:
– Entender los signos y síntomas clave de NP-C.
– Considerar NP-C como parte del diagnóstico diferencial.
MÉTODOS
• Un panel de expertos compilaron los signos y síntomas característicos de
NP-C.
– Los signos y síntomas fueron clasificados en tres categorias: visceral,
neurológicos ó psiquiatricos.
• Una revisión retrospectiva de los datos en siete centros en Europa y
Australia (n=216) permitió evaluar la importancia de cada signo y síntoma.
Declaración de posibles conflictos de interés
NP-C positivos NP-C negativos
N = 71
N = 64
Controles
N = 81
Casos totales
N = 216
32 (50,0)
32 (50,0)
50 (61,7)
31 (38,3)
120 (55,6)
96 (44,4)
Edad en el diagnóstico, años
n
71
Media ± DE
15,5 (14,4)
Mediana
12,5
Mínimo, máximo
0,1, 51,6
47
10,9 (16,0)
4,2
0, 70
71
11,5 (14,0)
5
0,1, 51,9
189
12,8 (14,7)
6,4
0, 70
Edad en la recopilación de datos, años
Media ± DE
19,7 (14,9)
Mediana
18,5
Mínimo, máximo
0,3, 58,9
21,1 (18,8)
14,3
0,1, 71
18,8 (15,1)
12,9
1,2, 55,1
19,8 (16,2)
14,8
0,1, 71
Padre o hermano con NP-C, n (%)
Sí
15 (21,1)
No/no se sabe
56 (78,9)
0
64 (100)
0
81 (100)
15 (6,9)
201 (93,1)
Primo con NP-C, n (%)
Sí
No/no se sabe
0
64 (100)
0
81 (100)
2 (0,9)
214 (99,1)
Sexo (n, %)
Hombres
Mujeres
38 (53,5)
33 (46,5)
2 (2,8)
69 (97,2)
Bibliografía: 1. Vanier. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:16. 2. Wraith et al. Mol Genet Metab.
2009;98(3):250–4. 3. Pineda et al. Mol Genet Metab. 2010;99(4):358–66.
Miembros del Consejo Asesor de la Compañía ó Comité similar - la participación actual o reciente en un estudio clínico patrocinado por la empresa - Participar en el diseño y / o en estudios c
A PARA AYUDAR AL DIAGNÓSTICO DE LA ENFER
ROVISCERAL AUTOSÓMICO RECESIVO
, Wraith JE9
Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, España; 4Birmingham Children’s Hospital, Birmingham, Reino Unido; 5Monash Medical Centre, Clayton, Australia; 6Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia; 7M
RESULTADOS
• La combinación de síntomas de las categorías aumentan la probabilidad de diagnóstico de NP-C (Figura 2).
• Icteria Neonatal/ colestasis, esplenomegalia, Parálisis Supranuclear de la Mirada Vertical, demencia/deterioro cognitivo y cataplexia fueron considerados
como signos/síntomas “Muy predictivos” de la patología de NP-C.
• La Parálisis Supranuclear de la Mirada Vertical y la Cataplexia Gelástica son los dos indicadores de riesgo más importantes para el diagnóstico de NP-C.
Figura 1. Puntuación de los síntomas: los síntomas están Agrupados
de acuerdo a su poder predictivo y son puntuados en consecuencia
Figura 2. COMBINACIÓN de síntomas: LA COMBINACIÓN DE
DOS CATEGORÍAS AUMENTA LA PROBABILIDAD DEL DIAGNÓSTICO
40
Visceral y neurológica
40
30
20
20
10
10
5
0
Puntuación
Promedio ponderado y redondeado
50
Visceral y psiquiátrica
Neurológica y psiquiátrica
1
-10
Puntuación = 1: Comportamiento disruptivo/agresivo en la adolescencia/infancia; mioclonía; hipotonía; hydrops fetalis, retraso en
la adquisición de los hitos claves en el desarrollo; convulsión, hermanos con ascitis fetal. Puntuación = 5: Espasticidad adquirida o
progresiva, síntomas asociados a la resistencia en el tratamiento psiquiátrico; otras enfermedades psiquiátricas. Puntuación = 10:
Disartria/Disfagia; ataxia o torpeza ó caidas frecuentes; alucinaciones, ideas delirantes/ alteraciones del pensamiento; distonia, primo
con NP-C. Puntuación = 20: Deterioro cognitivo; Afectación de las categorías neurológicas y psiquiátricas; ictericia neonatal prolongada
o colestasis no filiadas; esplenomegalia aislada no filiada. Puntuación = 40: Categorías viscerales y neurológicas afectadas: cataplexia
gelástica; padres/hermanos con NPC; categorías viscerales y psiquiátricas afectadas: paralisis supranuclear de la mirada vertical.
Controles
NP-C negativos
NP-C positivos
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Pacientes, %
Figura 3. El índice de sospecha: los síntomas se puntúan de acuerdo con su asociación relativa con el diagnóstico de NP-C positivo.
La combinación de síntomas y los antecedentes familiares del paciente proporcionan juntos la puntuación de predicción.
Visceral
Neurológica
•PSMV*
Muy RELEVANTE
40 puntos / ítem
RELEVANTE
20 puntos / ítem
Psiquiátrica
•Cataplexia gelástica
•Colestasis neonatal o ictericia neonatal
prolongada idiopática
•Esplenomegalia aislada no filiada
(histórica ± actual) con o sin hepatomegalia
•Deterioro cognitivo presenil
o demencia
ModeradO
10 puntos / ítem
•Síntomas psicóticos
• Ataxia, torpeza o caídas frecuentes
•Disartria y/o disfagia
•Distonía
•Espasticidad progresiva /
adquirida
Débil
5 puntos / ítem
•Síntomas de resistencia al
tratamiento psiquiátrico
•Otros trastornos psiquiátricos
COMPLEMENTARIO
1 puntos / ítem
• Hipotonía
• Retraso en la adquisición de los hitos claves
en el desarrollo
• Convulsión (parcial o generalizada)
• Mioclonía
•Hidrops fetal
•Hermanos con ascitis fetal
Total puntos
categoría
+
•Comportamiento disruptivo
o agresivo en la adolescencia
e infancia
+
Combinación categoría
40 puntos / visceral y psiquiátrica
40 puntos / visceral y neurológica
20 puntos / neurológica y psiquiátrica
Historia familiar
40 puntos / 1er grado
10 puntos / 2o grado
Puntuación
predictiva
+
Categoría visceral y psiquiátrica
+
Categoría visceral y neurológica
+
Padres o hermanos con NP-C
+
Primos con NP-C
Suma de
puntuaciones
+
Categoría neurológica y psiquiátrica
* Parálisis Supranuclear de la Mirada Vertical
clínicos que utilizan productos fabricados por la empresa - En la recepción de honorarios de consultoría u otro tipo de remuneración incluyendo los honorarios como ponente de la Compañía. Otros: Los a
RMEDAD DE NIEMANN-PICK C (NP-C),
Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, EE. UU.; 8Actelion Pharmaceuticals Ltd, Allschwil, Suiza; 9Willink Biochemical Genetics Unit, Royal Manchester Children’s Hospital, Manchester, Reino Unido
Índice de sospecha
• La herramienta clasifica los síntomas específicos intra- e inter-dominios (Figura 3).
• Los síntomas, su combinación y la historia familiar de los pacientes son evaluados para proporcionar una puntuación de predicción de riesgo.
• La herramienta está en papel y es fácil de usar en la práctica clínica.
Puntos de especificidad y sensibilidad
• Existe un un solapamiento limitado entre las puntuaciones de Casos NP-C positivos y los casos controles (Figura 4) dando lugar a una alta sensibilidad y
especificidad en la seleccion entre estos dos grupos de pacientes (Figura 5).
– Puntuación 40 = 70% especificidad y 87% sensibilidad
– Puntuación 65 = 90% especificidad y 80% sensibilidad
– Puntuación 70 = 95% especificidad y 80% sensibilidad
DISCUSIÓN Y CONCLUSIÓN
• La puntuación obtenida indica la probabilidad de considerar el diagnóstico de NP-C dentro del algoritmo diagnóstico.
– Puntuación<40 = baja probabilidad de NP-C.
– Puntuación 40-69 = se requiere seguimiento, contactar con centro de referencia para discusión.
– Puntuación ≥70 =Contactar con centro de referencia para realizar pruebas específicas para el diagnóstico.
• El uso del Índice de Sospecha puede:
– Aumentar la tasa de diagnóstico de NP-C.
– Llegar a un diagnóstico más precoz de NP-C.
– Aumentar la conciencia de NP-C entre los médicos.
• El índice de sospecha es a la vez sensible y específico en la evaluación de riesgo de NP-C dentro de un grupo de trastornos neurológicos o en los pacientes
psiquiátricos en los que previamente se les habían descartado enfermedades más comunes.
Figura 4. Valores de corte: Con una puntuación de predicción de 70
se alcanza una especificidad del 95%
A
NP-C positivos
70
65
40
40
30
Psiquiátrica, AUC = 0,667
0.8
10
0
100
200
300
400
NP-C negativos
30
0.4
0.2
70
65
40
40
0.6
0.0
0.0
0.2
0.4
20
B
10
0
-100
0
100
200
300
400
Sensibilidad (%)
70
65
40
40
30
20
10
0
-100
0
100
200
Puntuación de predicción
300
400
Sensibilidad
0.8
1.0
Especificidad
100
Puntuación de predicción
CONTROLES
0.6
Especificidad
100
90
90
80
80
70
70
60
60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
0
0
20
40
60
80
100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
Puntuación de predicción
autores declaran que no han recibido honorarios de consultoría o honorarios de Actelion Pharmaceuticals Ltd. - Apoyo editorial proporcionada por PHOCUS
Especificidad (%)
-100
Puntuación de predicción
Porcentaje
Visceral, AUC = 0,818
Neurológica, AUC = 0,803
1.0
20
0
Porcentaje
Predicción total, AUC = 0,923
Diagonal
Sensibilidad
Porcentaje
Figura 5. Al identificar casos NP-C positivos se alcanza una
especificidad y una sensibilidad elevadas
ZAV80ENE12 Revisado el 5-12-2011