el estudio de la pareja estéril - Sociedad Española de Ginecología y

El Estudio de la Pareja Estéril
EL ESTUDIO DE LA PAREJA ESTÉRIL
Coordinador:
Pedro N.Barri Rague
Jefe del Servicio de Medicina de la Reproducción.Departamento de Obstetricia y
Ginecología.
Cátedra de Investigación en Obstetricia y Ginecología.
Institut Universitari Dexeus. Barcelona
Miembros:
Pedro Caballero Peregrín
Unidad de Reproducción Asistida
Dr. Caballero Peregrín.
Madrid
César Carrera Puerta
Urólogo.
Servicio de Urología.
Fundación de Alcorcón.Alcorcón (Madrid)
Buenaventura Coroleu Lletget
Jefe de la Sección de Fecundación In Vitro.
Servicio de Medicina de la Reproducción.
Departamento de Obstetricia y Ginecología.
Cátedra de Investigación en Obstetricia y Ginecología.Institut Universitari Dexeus.
Barcelona
Eugenio López López
Unidad de Endocrinología de la Reproducción.
Profesor Asociado de Ginecología.
Facultad de Medicina.Murcia
Mar Nicolás Arnao
Residente de 4.º año
Departamento de Obstetricia y Ginecología.
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Murcia
Rocío Núñez Calonge
Doctora en Biología.
Laboratorio Andrología-Banco de Semen.
Clínica Dr. Caballero Peregrín.
Madrid
Rodríguez Luna
Médico Adjunto.
Servicio de Urología.
Hospital Ramón y Cajal.
Madrid
Sánchez Encinas
Residente de 4.º año.
Servicio de Urología.
Hospital Ramón y Cajal.
Madrid
Carlos Simón Vallés
Instituto Valenciano de Infertilidad.
Departamento de Pediatría,Obstetricia y Ginecología.
Universidad de Valencia
Pilar Soriano Mollá
Residente de 4.º año.
Departamento de Obstetricia y Ginecología.
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Murcia
Pedro Viscasillas Molins
Profesor Titular de Ginecología y Obstetricia.
Jefe de Sección de Fertilidad.
Departamento de Obstetricia y Ginecología.
Hospital Sant Pau.
Barcelona
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Epidemiología de la esterilidad
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Valoración hormonal
Estudio del factor tubárico
Estudio del endometrio
El varón infértil
Infertilidad
Epidemiología de la esterilidad
Aplicamos el término ESTERILIDAD a aquellas parejas que, siendo la mujer mayor de
30 años, no han conseguido un embarazo tras un año de relaciones sexuales sin
contracepción. En la literatura anglosajona este concepto aparece como
INFERTILIDAD. Sin embargo, para nosotros este término tiene un significado distinto y
lo aplicamos a aquellas parejas que consiguen una concepción pero el embarazo se
malogra y se produce una pérdida fetal.
El mundo occidental está viviendo una evidente reducción de la natalidad.Existen
datos de la sociedad británica de finales del siglo XIX que hablan de una media de
más de 8 hijos vivos en parejas en las que las mujeres se casaron antes de los 21
años. El censo canadiense de mitad de este siglo recoge cifras similares.
No obstante, en USA en pleno baby-boom postguerra mundial la tasa de natalidad
baja bruscamente y la media cae a 3.8 nacimientos por pareja.Estamos recibiendo
constantes noticias sobre el imparable descenso de la natalidad que se produce en el
mundo occidental y por supuesto en nuestro país.
Demógrafos, sociólogos y gestores sanitarios advierten a los políticos y a la sociedad
de los peligros que entraña esta situación.
El hecho es incuestionable, la natalidad se ha reducido en Cataluña un 50% en los
últimos 30 años. La media de hijos por pareja en edad fértil está en 1,1 y el porcentaje
de mu j e res que tuvo su primer hijo más allá de los 35 años se incrementó un 30% en
los últimos 5 años. El fenómeno es una muestra más del desequilibrio exi stente entre
el pobre y superpoblado sur y el norte rico, pero perdiendo re cambio generacional.
Las ra zones que explican esta coyuntura hay que buscarlas en primer lugar en
decisiones individuales de l as parejas jóvenes. La creciente presión profesional, ahora
también compartida por la mujer, les fuerza a posponer la maternidad a edades en las
que la mujer es ya fisiológicamente menos fértil. En publicaciones americanas se hace
re fe rencia al acrónimo DINK (Dual income, no kids) que re p resenta al 2% de las
parejas jóvenes que deciden no tener hijos y disfrutar del bienestar que les
proporcionan sus dos salarios. En el otro extremo están los 80 millones de parejas
que, según datos de la Organización Mundial de la Salud del año 1996, sufren
problemas de esterilidad y no pueden tener el hijo que desean.
Las tasas de esterilidad son variables pero existen estudios epidemiológicos que
publican porcentajes de esterilidad de un 14% de las parejas norteamericanas, un 15%
de las francesas y un 16% de las británicas (1,2). Estas parejas no suelen ser
absolutamente estériles sino que presentan distintos grados de subfertilidad que tienen
mayor o menor trascendencia en función de la edad de la mujer y de la duración de la
esterilidad.
La edad de la mujer es un factor crucial y ,como vemos en la tabla 1, la fecundidad
mensual de la mujer por encima de los 38 años se reduce de forma dramática a un 2%
mensual. Esta es la razón por la que el porcentaje de mujeres de más de 38% que tras
2 años de relaciones sexuales serán definitivamente estériles, se acerca al 50%. Como
vemos , la especie humana tiene un bajo potencial reproductivo y diversos estudios
vienen a confirmar que la fecundidad mensual máxima de una pareja joven de menos
de 30 años no supera el 30% (3,4).
Las cifras son elevadas y se admite que en los países industrializados 1200 nuevas
parejas por cada millón de habitantes y año, tienen problemas de fertilidad. Es decir,
en España cada año 44000 nuevas parejas se incorporan al colectivo de parejas
subfértiles. No hay que olvidar que algunas de estas parejas curarán su esterilidad
espontáneamente simplemente con el transcurrir del tiempo pero no hay duda de que
sus tasas mensuales de concepción espontánea son muy inferiores a las que la
moderna medicina de la reproducción puede ofrecerles.
Bibliografía
1.Lorimer. S. (1954).Culture and Human Fertility. UNESCO Publications . N.York.
Columbia University Press
2. Leridon H. (1981).La sterilitè: mèthodes de mesure et modèles du demographe.Les
collogues de l'INSERM. Facteurs de la fertilitè humaine.103:17-30
3.Edwards R.S.,Brody s.a. (Eds) (1995).Principles and practice of Assisted Human
Reproduction.W. B. Saunders Co.Philadelphia (USA)
4.Ellis N.J., Saboda K.,O'connor J, Nasca. P.C, Staner E.J.,Boyle C..A prospective
study of early pregnancy lossHum Reprod 1996; 11-2: 406-412
Valoración hormonal
Dentro de los factores a estudiar en una pareja que consulta por esterilidad se
encuentra la valoración de la función ovulatoria de la mujer. El factor ovulatorio supone
aproximadamente un 20 % de todas las causas de esterilidad. Su estudio será uno de
los pri m e ros a realizar dentro del estudio básico de la pareja estéril.
Clásicamente el factor ovárico podemos estudiarlo mediante la valoración de la curva
de temperatura basal, la biopsia endometrial y las determinaciones hormonales. Como
en la actualidad las determinaciones hormonales, mediante radioinmunoanálisis u
otras técnicas como Elisa, son asequibles a la mayoría de los centros u hospitales que
tratan a pacientes con problemas de esterilidad y el estudio del endometrio presenta
dificultades y discordancias diagnósticas, la biopsia de endometrio ha perdido parte de
su utilidad como prueba diagnóstica del estudio de la función ovulatoria en beneficio de
la valoración hormonal (Crosignani et al. 1996).
Dividiremos el estudio hormonal en dos categorías:
A. Estudio hormonal básico.
B. Estudio específico del factor endocrino como causa de esterilidad.
A. Estudio hormonal básico
Entendemos por este concepto la valoración hormonal que realizamos, a una mujer
que presenta ciclos menstruales regulares entre 26 a 36 días, con el fin de confirmar la
ovulación y diagnosticar los posibles defectos ovulatorios .
La presencia de ovulación, como antes hemos comentado, se puede confirmar
mediante métodos clásicos como la temperatura basal corporal, una forma sencilla y
económica de realizarlo pero que es pesado e incómodo para las pacientes.
Si lo que pretendemos es dar una visión básica del factor ovulatorio y diagnosticar las
posibles disfunciones ovulatorias debemos realizar una determinación basal, en fase
folicular precoz (entre los días 3º al 5º del ciclo), de las hormonas: FSH, LH, Estradiol y
Prolactina. En fase lútea media (entre los días 21º al 24º del ciclo) debemos
determinar: Progesterona y Prolactina (tabla I1).
La determinaci ón basal de FSH se ha convertido en una arma diagnóstica de una
patología cada vez más importante en la etiología de la esterilidad, como es el fallo
ovárico oculto. El fallo ovárico oculto fue descrito por Cameron y cols. en 1986. Este
cuadro lo relacionaron con mujeres que presentaban ciclos menstruales conservados y
que tenían niveles al tos de FSH en fase folicular precoz indicando una pobre reserva
folicular. Los niveles plasmáticos de FSH se relacionan con la respuesta ovárica a los
dife rentes tratamientos inductores de la ovulación, demostrando que un nivel alto de
FSH (> 12 UI/L) tiene un valor predictivo de la respuesta al tratamiento más alto que
propia edad de la paciente.
La determinación de LH y su relación con el valor de FSH puede ser de utilidad en la
sospecha de cuadros "PCO-like ", cuadros que nunca serán considerados como de ov
a rio poliquístico, pero que sí podrían ser capitales en la elección del tratamiento
inductor de la ovulación.
El valorar el nivel de Estradiol en el día 3º del ciclo será de utilidad como indicador de
función ovárica.
Mujeres con reserva funcional ovárica pobre se caracterizan por la presencia de una
foliculogénesis más precoz con lo que presentan unos valores basales de Estradiol
superiores a los esperados. Niveles superiores a 80 pg/ml, en nuestra experiencia, en
el 3º día del ciclo indicarían una dotación folicular insuficiente.
Más aun la presencia de unos niveles altos de Estradiol podrían tener un efecto
inhibidor de la secreción de FSH y, por lo tanto, enmascarar un fallo ovárico oculto.
En ocasi ones l a valoración de FSH y de Estradiol no descar ta la posibil i dad de una
funci ón ovárica comprometida por lo que tenemos que utilizar tests dinámi cos con el
fin de descar tar un cuadro de reserva folicular pobre. Con este fin se propuso el test
de Clomifeno diseñado por Navot y cols en 1987, que consiste en la administración de
100 mg de Citrato de Clomi feno desde el 5º al 9º día del ciclo (tabla. III) y evaluar l a
respuesta hipofisaria. Valores altos de FSH post-tratamiento (sumatorio de los niveles
de FSH (dí a 3º + día 10º superi o res a 25 UI/L) i ndican una reserva folicular
inadecuada. La explicación fisiopatológica reside en el efecto supresor de la inhibina
ovárica. En los ovarios con déficits funcionales los ni veles de i nhibina serían más
bajos con lo que aparecería un aumento de los niveles plasmáiticos de FSH postclomifeno.
Un complemento al test de clomifeno clásico sería la valoración de los niveles
plasmáticos de estradiol pre y post clomifeno; incrementos del valor basal indican
capacidad por parte del ovario en producir Estradiol (Barri y cols. 1998),con lo que
supondría un dato de buen pronóstico de la reserva funcional ovárica.
Por todo ello indicaríamos la realización del test de clomifeno en pacientes que se
prevé una respuesta ovárica comprometida (edad > 35 años, antecedentes de pobre o
mala respuesta a los tratamientos inductores de la ovulación y pacientes con cirugía
ovárica previa, fundamentalmente endometriosis). También estaría indicado en parejas
con esterilidad sin diagnóstico (tabla IV).
Existen otros tests dinámicos similares al test de clomifeno, diseñados con el mismo
objetivo, como son el test de Leuprolide (Padilla S.L.y col. 1991) y el test de Efort
(Franchin R. y col.1994) y que no aportan ventajas adicionales .
La valoración en mitad de la fase lútea del nivel de progesterona plasmática puede
orientar en que el ciclo ha sido un ciclo ovulatorio, aunque como de todos es sabido las
discrepancias existentes en los niveles plasmáticos de progesterona en algunos ciclos
en los que se ha conseguido gestación. Se aceptaría de forma general que niveles
plasmáticos superiores a 15 ng/ml a los 7 días postovulación son predictivos de una
fase lútea adecuada y valores por debajo de 10 ng/ml nos harían sospechar de fase
lútea insuficiente.
Cuando las determinaciones hormonales indiquen resultados anómalos deberá
profundizarse en la investigación endocrina mediante el estudio particularizado de la
alteración.
B. Estudio específico del factor endocrino como causa de esterilidad
La presencia de un desequilibrio endocrino puede conducir al cese total o parcial de la
función ovárica.
Por ello, cuadros endocrinológicos como la hiperplasia suprerrenal, el hipertiroidismo,
etc. pueden ser motivo de esterilidad; ahora bien,estos cuadros no son a los que nos
vamos a referir en este apartado, ya que han sido o serán motivo de otros volúmenes
de consenso. El cuadro a desarrollar, y de forma muy esquemática, será la
anovulación. Los cuadros clínicos se traducirían en oligoamenorrea.
Igual que en el anterior apartado la determinación hormonal basal incluirá una
valoración de LH,FSH, Estradiol y Prolactina. Serán estas hormonas las que
solicitaremos ante un cuadro clínico de oligoamenorrea.
Complementar con otras determinaciones hormonales estaría indicado ante la
sospecha de cuadros específicos como una sospecha de hiperandrogenismos,
hiperhipotiroidismo e hiperprolactinemia,etc.
Analítica básica:
LH, FSH, Estradiol y Prolactina.
Sospecha de hiperandrogenismo:
Androstenodiona,Testosterona, 17ahidroxiprogesterona,SDHEA, SHBG, Insulina y
Cortisol.
Sospecha de alteración tiroidea:
TSH,T4 (libre).
Sospecha de hiperprolactinemia:
PRL,GH,TSH,T4 (libre) y Cortisol.
Comentario
La realización de un estudio hormonal en las pacientes que consultan por esterilidad
debe ser considerado obligado dentro del estudio básico de una pareja estéril. Con él
podremos estudiar problemas de función ovulatoria e indicar el tratamiento inductor
más adecuado para conseguir la gestación.
Bibliografía
1.Crosignani and Rubin.Guidelines to the Prevalence, Diagnosis, Treatment and
Management of Infertility, 1996.Human Reprod. 1996;4.
2. Cameron et al.(1986).Occult ovarian failure: a syndrome of infertility, regular menses
and elevated follicle-stimulating hormone concentrations. J Clin Endocrinol Metab 1986
;67:1190 - 1194.
3.Navot P.,Rosenwaks Z.Margalioth J.Pronostic assessment of female fecundity.
Lancet 1987;2:645-647.
4. Franchin R., de Ziegler D.,Olivennes F., Taieb J.,Dzik A., Frydman R. EFORT Test:
a simple and reliable screening test for detecting poor responders in IVF. Hum
Reprod.1994;9 (9) :1607-1611.
5. Padilla S.L.Smith R.D. Garcia J. : The Lupron screening test. Tailoring the use of
leuprolide acetate in ovarian stimulation for IVF. Fertil Steril 1991;56 (1):79-83.
6. Barri P.N., Martinez F., Coroleu B. , Parera N. and Veiga A . (1998). "Managing non
responders" Fertility and Reproductive Medicine. P roceedings of the XVI World
Congress on Fertility and Sterility, San Francisco, 4-9 October 1998. P p . 127-137
Editors :R. D. Kempers, J.Cohen ,A.F. Haney and J.B. Younger. Editorial ELSEVI ER
1998.
Estudio del factor tubárico
Hoy en día existen cinco técnicas diagnósticas que se usan para explorar el factor
tubárico en la paciente estéril (1,2). Una, la histerosalpingografía, es radiológica, la
otra, la histerosalpingosonografía,se basa en los ultrasonidos. Las dos siguientes:
salpingoscopia y la laparoscopia, son endoscópicas y finalmente una prueba analítica:
los tests de clamidias. La histero salpingografía y la laparoscopia surgieron primero,
son las más extendidas y mayoritariamente se consideran las más útiles, ambas se
complementan y permiten un estudio adecuado de las trompas. Las otras técnicas
también aportan aspectos interesantes. Vamos a considerarlas todas ellas por
separado.
Histerosalpingografía
Descripción
Consiste en la inyección de un contraste yodado (líquido opaco a los rayos X) a través
de la vagina y delcuello del útero , consiguiéndose así la replección de la cavidad
uterina y de las trompas, lo cual permite estudiar radiológicamente de forma indirecta
las características anatómicas de la luz de estos órganos (3-5).
Material
El material que se precisa es: aparato de rayos X con intensificador de imagen y
circuito de televisión, cánulas cervicales, jeringas y líquido de contraste yodado.
Técnica
Es útil preparar a la paciente con un enema evacuador y espasmolíticos, así como
prudente el indicar una pro filaxis antibiótica y el descartar previamente una alergia al
yodo así como una gestación que podría verse alterada o una infección ginecológica
que pudiera agravarse. Conviene explorar las trompas en el periodo de tiempo
comprendido entre la menstruación y la ovulación . Una vez se coloca la cánula en el
cuello uterino, la inyección del líquido de contraste ha de ser lenta para evitar
espasmos. Se toman varias radiografías antes, durante y después de la inyección del
contraste, en varias proyecciones: anteroposterior, oblicua y lateral.
En la trompa normal la porción intramural de la trompa, que es la más proximal al
útero, se aprecia como un bulbo fusiforme o triangular que se continúa
insensiblemente con el istmo, filiforme y sinuoso, la ampolla tubárica es acintada,
muestra a menudo 2 pliegues longitudinales que corresponden a la mucosa (epitelio
que recubre interiormente la trompa) y puede orientarse en todas direcciones.
Finalmente el contraste se dispersa en la cavidad peritoneal.
Esta técnica puede revelar diversa patología tubárica: obstrucciones, dilataciones,
estenosis, pólipos, endometriosis, y antiguas infecciones tuberculosas.
Complicaciones
Son excepcionales pero se han descrito infecciones (especialmente en trompas
patológicas), perforaciones uterinas, roturas tubáricas , shocks anafilácticos , embolias
del contraste e interrupciones de embarazos no sospechados. Sin embargo,la
radiación a la que se expone la paciente es mínima y no se considera lesiva.
Limitaciones
Generalmente no permite un diagnóstico etiológico. No informa del plano seroso
(externo) de la trompa ni del entorno tubárico.
En ocasiones se producen espasmos tubáricos no distinguibles de una verdadera
obstrucción.
Se ha visto que la sensibilidad y la especificidad no son muy elevadas.
Ventajas
Es un método de screening ambulatorio, sencillo, barato y con pocos riesgos.
Proporciona una buena imagen indirecta de la luz tubárica en toda su longitud. Permite
valorar especialmente el endosalpinx en función de la presencia y características de
los pliegues tubáricos.
Histerosonosalpingografía
Descripción
Es la exploración ultrasónica del útero y de las trompas mientras se inyecta un líquido
a través del cuello uterino con el fín de crear una ventana acústica de ecogeneidad
diferente que permita observar mejor las paredes internas de estas estructuras (6-8).
Material
Se precisa un ecógrafo con transductor vaginal, sondas jeringas y líquido de contraste
que puede ser negativo (no ecogénico) como el suero fisiológico o positivo
(hiperecogénico).
Técnica
Las medidas preparatorios son semejantes a las descritas en la técnica anterior.
Primero se efectúa una exploración ultrasónica del aparato genital por vía vaginal.
Después se introduce una sonda en la cavidad uterina y a través de ella el líquido se
inyecta lentamente.
Resultados
En las trompas normales puede verse el flujo del líquido inyectado, especialmente en
la parte proximal de las mismas. Al finalizar la exploración se aprecia cómo el líquido
se halla en el fondo de la pelvis. Si se dispone de velocimetría Doppler se puede
detectar una señal contínua durante la inyección del contraste que confirma la
permeabilidad tubárica.
Se pueden diagnosticar obstrucciones tubáricas unilaterales o bilaterales.
Complicaciones
Son excepcionales . Se han descrito leves efectos adversos como el dolor,
generalmente leve y tolerable, reacciones vasovagales, nauseas, vómitos,
hiperventilación y sudoración.
Limitaciones
La información que da es muy reducida.Sólo permite estudiar la permeabilidad tubárica
y no permite precisar siempre con exactitud la localización de las posibles
obstrucciones.
También puede desencadenar espasmos tubáricos indistinguibles de una verdadera
obstrucción.
No informa de las características de los 3 planos tubáricos.
Ventajas
Ambulatoria simple, rápida, económica e inocua pudiendo efectuarse en la consulta del
ginecólogo.
Salpingoscopia
Es la técnica que explora directamente la trompa a través de un endoscopio.También
se utilizan los términos tuboscopia y ampuloscopia y todos ellos hacen re fe rencia a la
inspección de la porción distal de la trompa,la ampolla tubárica (9).
Más recientemente ha salido otra modalidad endoscópica llamada falloposcopia que
permite la exploración de la totalidad de la trompa y que se puede considerar que aún
está en fase de validación clínica (10).
Material
Se requiere fuente de luz, circuito de televisión, endoscopio con su vaina y sistema de
irrigación para distender las paredes tubáricas.
Técnica
El salpingoscopio debe introducirse a través de una laparotomía o mediante un
laparoscopio, después de aplicar anestesia general;se efectúa de forma retrógrada, es
decir, desde la porción de la ampolla más distal al útero hacia la más proximal.
Por contra el falloposcopio es un endoscopio muy fino que puede desplazarse desde la
vagina a través del útero recorriendo la trompa en toda su extensión en sentido distal.
Puede, en teoría, efectuarse de forma ambulatoria con sedación y analgésicos.
Resultados
Con el salpingoscopio es posible la visualización directa de la pared interna de la
ampolla.Con el falloposcopio se pueden visualizar además las porciones tubáricas
proximales:la intramural y la ístmica.
Las imágenes patológicas que es posible obtener corresponden a adherencias,
pólipos, estenosis, dilataciones, obstrucciones, aglutinación de fimbrias y atrofia de la
mucosa.
Complicaciones
Son raras. Suelen limitarse a perforaciones tubáricas que no determinan secuelas.
Limitaciones
La salpingoscopia precisa una anestesia general y una técnica quirúrgica, laparotomía
o laparoscopia, que permita su acceso a la trompa.
La falloposcopia proporciona unas imágenes aún deficientes en comparación con las
otras técnicas endoscópicas y la técnica es compleja. Sólo en aproximadamente la
mitad de los casos se pueden conseguir imágenes de ambas trompas.
No informa sobre el plano seroso ni muscular de la trompa ni sobre el entorno tubárico.
Ventajas
La salpingoscopia proporciona las mejores y más precisas imágenes en directo de la
porción distal interna de la trompa.
La falloposcopia es la única exploración que permite la visualización directa de la
porción proximal interna de la trompa y no requiere anestésico general.
Laparoscopia
Descripción
Es la técnica que permite observar directamente el contenido de la cavidad peritoneal,
y por tanto el exterior de las trompas y su entorno, mediante un endoscopio rígido
introducido a través de la pared abdominal. Es el método que mejor puede establecer
un pronóstico de la patología tubárica, decidir la terapéutica adecuada y mu chas
veces permitirla merced a la cirugía que es posible realizar con su ayuda.
Material
Es necesario disponer de fuente de luz, insuflador de gas, endoscopio e instrumento
específico.
Técnica
Hay que descartar las contraindicaciones quirúrgicas y anestésicas posibles. Es
necesario poder efectuar una laparotomía de urgencia por si surge una complicación.
Después de aplicar una anestesia general, se insufla un gas, habitualmente CO2 ,
dentro de la cavidad abdominal a través de una aguja para separar la pared abdominal
de su contenido y poder examinarlo. Después, mediante pequeñas incisiones
abdominales, se introduce el endoscopio y el instrumental preciso para la inspección y
movilización del aparato genital.
Para explorar bien las trompas es imprescindible la instilación de un líquido coloreado
(habitualmente azul de metileno o índigo carmín) a través de una cánula que se coloca
en el cuello uterino.
Resultados
Visualiza directamente la anatomía macroscópica del plano externo de la trompa en
toda su extensión extrauterina.
Permite la observación de las fimbrias tubáricas y conocer su relación anatómica con
el ovario, así como el estudio del factor peritoneal.
Las anomalías tubáricas que se pueden diagnosticar corresponden a obstrucciones,
estenosis, inflamaciones, hidrosalpinx, dilataciones, divertículos, adherencias
peritubáricas , aglutinación de fimbrias.
En ocasiones el diagnóstico puede ser etiológico cuando existe una endometriosis o
una salpingitis ístmica nodosa.
Complicaciones
Raras pero pueden ser graves incluyendo las anestésicas, perforaciones, hemorragias,
quemaduras, infecciones y las debidas a la insuflación de gas.
Limitaciones
Se requiere anestesia general, ingreso en clínica y unos 3 días de recuperación antes
de reemprender la actividad normal.
No explora el estado de la mucosa tubárica.
A pesar de la anestesia pueden presentarse espasmos tubáricos que falsean los
resultados al confundirse con obstrucciones .
Ventajas
Es la técnica que explora con más precisión el pabellón de la trompa, el entorno
tubárico y el peritoneo pélvico. Permite también maniobras quirúrgicas que pueden
corregir ciertas anomalías tubáricas y de otra índole en el mismo acto quirúrgico.
Tests de clamidias
Es un análisis de sangre que tiene por finalidad estudiar la existencia de una infección
por clamidias que como se ha dicho es el agente infeccioso que con más frecuencia
afecta a las trompas. Son test serológicos que se basan en la detección de anticuerpos
anticlamidia, los cuales persisten mucho tiempo después de ocurrida la infección. De
hecho un solo análisis positivo no puede asegurar si la infección es actual o pasada.
Su sensibilidad y especificidad varían entre 0,20 y 1 según el test que consideremos y
existen muchos de ellos. Obviamente no es una prueba agresiva y es barata pero no
permite un diagnóstico de los otros posibles agentes infecciosos y no informa del
estado anatómico de la trompa debiendo pues complementarse con los otros métodos
existentes.
Bibliografía
1 . Van der Eede B:Investigation and treatment of infe rtile couples:ESHRE guidelines
for good clinical and laboratory practice. Hum Reprod 1995;10:1246-1271.
2.Viscasillas P:Exploraciones especiales en esterilidad.En:Fertilidad y Esterilidad
Humana.Editores Vanrell JA,Calaf J,Balasch J Viscasillas P. Masson,
S.A.Barcelona.1999.pág.51-67
3.Adelasi B, Al-Nuaim L et al: Accuracy of hysterosalpingography and laparoscopic
hidrotubation in diagnosis of tubal patency. Fertil Steril 1995;63:1016-1020.
4.Mol BMJ, Swart P et al:Reproductibity of the interpretation of hysterosalpingography
in the diagnosis of tubal pathology. Hum Reprod 1996;11:1204-1208.
5.Swart P,Mol BWJ et al:The accuracy of hysterosalpingography in the diagnosis of
tubal pathology:a metaanalysis. Fertil Steril 1995;64:486-491.
6. Prevedourakis D, Coutradis Detal: Hysterosal pingography and hy steroscopy in
female infertility. Hum Repro d 1994;9:2353-2355.
7. Hamilton JA, Larson AJ et al: Routine use of saline histerosonography in 500
correlative unselected infertile women. Hum Reprod 1998;13:2463-2473.
8.Hamilton JA,Larson AJ et al: Evaluation of the performance of hysterosalpingo
contrast sonography in 500 consecutive, unselected infertile women.Hum Reprod
1998;13,1519-1525.
9. Marana R,Rizzi M: The role of salpingo scopy and fallos copy in infertility. Curr Opin
Gynecol 1996;8:257-260.
10. Lundberg S ,Rasmussen Cet al: Falloscopy in conjunction with
laparoscopy:possibilities and limitations. Hum Reprod 1998;13:1490-1492.
11. Black LM: Current methods of laboratory diagnosis of clamydiatra chomatis
infections: Clin Microbiol Reviews 1997;10:160-184.
Estudio del endometrio
El endometrio es considerado hoy en día como un órgano regulado hormonalmente del
que depende la posibilidad de que el embrión pueda implantar en el útero materno. El
endometrio está formado por cuatro componentes básicos: epitelio superficial, epitelio
glandular, estroma y el compartimento vascular.
En la fase folicular, el endometrio sometido a la acción de los estrógenos prolifera y
crece. Tras la ovulación, la secreción de progesterona va a producir importantes
cambios en la morfo l ogía y secreción endometrial.
El periodo de tiempo en que el endometrio humano es receptivo se denomina periodo
de receptividad endometrial.
Dicho periodo receptivo en la especie humana se produce por el efecto de la
progesterona sobre un endometrio previamente primado con estrógenos. La
progesterona (P) induce una ventana de receptividad o ventana de implantación
concreta y autolimitada entre los días P+5 y P+8.
El estudio del endometrio es fundamental para conocer las posibilidades de
implantación de una paciente en un ciclo determinado y con la llegada de las técnicas
de reproducción asistida esta información es todavía más necesaria, ya que sabemos
que el estado endometrial y por lo tanto la implantación es el factor limitante para la
obtención de embarazos. Se pretende en este documento hacer un análisis crítico de
cada una de las técnicas de estudio empleadas así como emitir un diagrama
diagnóstico de actuación.
Diagnóstico invasivo
Biopsia endometrial
La técnica más usada para estudiar la respuesta endometrial a las hormonas
esteroideas ha sido y es la biopsia endometrial.Las biopsias son realizadas
generalmente en la segunda mitad de la fase lútea.La interpretación de la biopsia se
realiza de acuerdo con los criterios clásicos de Noyes (1), basado en cambios
histológicos dentro del contexto de un ciclo idealizado de 28 días. Denominamos
endometrio en fase aquel cuyo dataje histológico coincide en 2 o menos días al
cronológico, mientras que si la diferencia es mayor se denomina fuera de fase.
Sin embargo, esta técnica tiene importantes limitaciones como su subjetividad,
invasividad y falta de especificidad. La subjetividad puede contrastarse por las
variaciones inter e intra observador de hasta un 40% para el mismo endometrio (2,3).
La sensibilidad es bastante pobre ya que los embarazos pueden ocurriren ciclos donde
las biopsias encontra ron anormalidades en el desarrollo endometrial (4) y a la inversa.
La invasividad es obvia y por ello la hace inviable en el ciclo en que se pretende
obtener el embarazo.
Inmunohistoquímica
El marcador bioquímico de receptividad más aceptado es la existencia de un patrón de
integrinas adecuado.
Las integrinas son unas glicoproteínas situadas en la membrana celular cuya función
es la fijación de dichas células a la matrix extracelular mediante unos lugares de
reconocimiento específico que es el tripéptido arginina-glicina-aspártico (RGD).
Durante la ventana de implantación (días 20 a 24 después de la ovulación), que
corresponde al período de máxima receptividad endometrial, existe una co-expresión
de las subunidades a1, a4 y b3 en el epitelio endometrial (5). De hecho, la aparición de
la b3 abre la ventana mientras que la desaparición de la a4 la cierra. Estos datos
vienen corroborados por la existencia de alteraciones en el patrón descrito de
integrinas endometriales en pacientes con infertilidad de causa desonocida (6). Sin
embargo,existen trabajos recientes que parecen cuestionar que estas integrinas
puedan ser marcadores de receptividad endometrial (7, 8),incluso se está
cuestionando la regulación hormonal de estas moléculas (9).
Microscopía electrónica
El marcador morfológico más importante es la presencia de unas formaciones
saculares en la porción apical de las células epiteliales denominados pinópodos. Las
células epiteliales pierden sus microvillis y des a r rollan estas estructuras, que
aparecen fugazmente en el día 20 del cicl o y permanecen de 24 a 48 horas
transcurridas las cuales desaparecen (10). Su función parece ser la succión de líquido
endometrial, haciendo coalescer las paredes endometriales fa v o reciendo la
aposición del embri ó n . Sin embargo, este análisis requiere un sofisticado equipo de
microscopía electrónica que lo hace inviable como técnica rutinaria.
Diagnóstico por la imagen
Ultrasonografía vaginal
La apariencia ecográfica del endometrio (incluyendo grosor endometrial y patrones
ecogénicos) son potenciales parámetros de ayuda diagnóstica puesto que ambos
están regulados por el efecto de las hormonas esteroideas (11).
El grosor endometrial se mide desde la unión del miometrio y el endometrio basal
(hiperecóico) de la cara anterior a la cara posterior en una sección del eje longitudinal
uterino. El grosor endometrial en la fase folicular temprana post-menstrual es una línea
hiperecogénica de 1-2 mm, que se incrementa después entre 1 y 2 mm por día hasta
alcanzar 8 mm.Tras la ovulación, la línea endometrial alcanza un grosor de 12 mm
(12).
El grosor endometrial (medido en la fase folicular, previo a la ovulación) varía,
dependiendo del protocolo de inducción utilizado. En ciclos estimulados con citrato de
clomifeno (CC) se alcanza un grosor medio de 9-10 mm (13), y usando gonadotrofinas
se alcanzan los 12 mm (13). Sin embargo, el grosor endometrial carece de valor
predictivo. Aunque los datos iniciales indicaban un incremento en el grosor en
pacientes que concibieron (14), existe un consenso general en el hecho de que el 95%
de los intervalos de confianza de los grosores endometriales de aquellas pacientes
que concibieron solapan casi completamente con aquellas que no consiguieron
quedarse embarazadas (6.8-11.8 contra 8.6-11.9 respectivamente) (15,16).
Así, este parámetro nos da una información sesgada acerca del estado receptivo
individual de pacientes que llevan a cabo una inducción a la ovulación. De manera
similar dentro de un protocolo no existe correlación entre el grosor endometrial y el
nivel de estradiol existente (17, 18). Lo que puede ser interesante es determinar si
existe un umbral crítico en el que, debido a la atrofia, la concepción no sea posible.
Independientemente del protocolo de estimulación, no suelen producirse embarazos
en ciclos donde el máximo grosor endometrial fue menor a 5 mm (16,19), aunque
incluso con líneas de 4 mm pueden ocurrir gestaciones (20).
El patrón ecográfico observable en la fase folicular tardía puede ser de tres tipos (2125): el patrón normal o triple línea, el patrón anormal completamente hiperecogénico y
un patrón intermedio con algunas áreas hipogénicas entre las tres líneas
hiperecogénicas. El valor predictivo de estas imágenes es también bastante limitado.
La triple línea aparece en el 75% de las pacientes que quedaron gestantes y también
en el 60% de las que no quedaron (25). Sin embargo, el patrón anormal o hiperecóico
se asocia con menores posibilidades de gestación (21-25); la causa radica en que este
patrón es la consecuencia del efecto progesterónico sobre el endometrio y nos daría
una indicación de que la ventana de implantación ha sido desplazada por aparición
prematura de la progesterona.
Resumiendo, aunque la medición del grosor endometrial es un procedimiento rutinario
en nuestras consultas, no es un parámetro clínico predicti vo de implantación. No
obstante, es importante considera r que existe un umbral mínimo de menos de 5 mm,
por debajo del cual la implantación no tiene lugar. El patrón ecográfico parece tener
una capacidad predictiva negati va mayor cuando aparece el patrón anormal.
Doppler Color
Mediante esta técnica se ha intentado correlacionar el flujo sanguíneo uterino con las
tasas de implantación.
La hipótesis es que una perfusión uterina defectuosa originaría una alteración de la
implantación, pero obviamente éste no es un factor único,por ello no se pueden
correlacionar el índice de pulsatilidad (IP) con la posibilidad de quedar gestante o no
(26-28).
Diagnóstico hormonal sérico
La regulación del crecimiento y dife renciaci ón endometrial se debe primariamente a
las hormonas esteroideas ováricas y su balance fisiológico da l ugar al clásico perfil
endometrial. El diagnóstico hormonal rutinario nos sirve para di agnosticar alteraciones
obvias, como una anovulación o una fase lútea defectuosa y por l o tanto su reflej o
sobre el endometrio; sin embargo no es en absoluto predictivo.
Existen estudios clásicos (29) que nos informan de la relación estrógenos (E) /
progesterona (P) en el desarrollo endometrial. En presencia de E (<30 µg) y P (<1,5
mg) en bajas concentraciones, las glándulas y estroma no se desarrollan
adecuadamente; si existe mu cho E y poca P las glándulas se dilatan mientras que el
estroma no se desarrolla. Si por el contra rio hay un aumento de P con estrógenos
bajos el estroma sufre una reacción decidual en ausencia de desarrollo glandular.
Mientras que si ambos (E y P) se encuentran elevados, el estroma se decidualiza y
aparecen glándulas poco desarrolladas con una disminución de la actividad secretora .
La estimulación ovárica utilizada en FIV o IA también produce alteraciones de la
histología endometrial, habiéndose descrito una disincronía entre glándulas y estroma
(30), observables a nivel de microscopía electrónica (31). Estas alteraciones son
debidas a que altos niveles de estrógenos durante la fase folicular en estas pacientes
pueden inducir o mantener altos niveles de receptores de estrógenos y progesterona
en la fase lútea. Estas alteraciones morfológicas producen una alteración funcional
uterina demostrada por una disminución de la tasa de implantación en estas pacientes
(32,33), que se corri ge cuando los niveles hormonales disminuyen (34). En resumen,
el diagnóstico hormonal periférico nos orienta hacia el estado endometrial pero en
absoluto discrimina de forma clínica.
Analisis bioquímico de la secreción endometrial
Se trata del estudio del patrón protéico encontrado en el líquido endometrial obtenido
en el periodo de receptividad.
Se trata de una técnica no invasiva con la que se pueden obtener entre 100 a 300 µl
de líquido endometrial y analizarlo. Dicho fluido obtenido en diferentes fases del ciclo
menstrual ha sido estudiado mediante PAGE- SDS que es una técnica de
identificación de proteínas, encontrándose di stintos patrones que parecen
corresponder a diferentes estados de receptividad (35, 36). Estudios recientes indican
el aislamiento de bandas proteicas específicas que corresponden al estado receptivo
como cyclophilina, haptoglobina y uteroglobina (37). Por ello esta nueva técnica puede
ser una posibilidad prometedora para un futuro próximo.
Conclusiones
El análisis crítico de los métodos actuales para la evaluación del endometrio indica que
ninguno de ellos es predictivo ni efectivo.La razón es clara, el estado de receptividad y
normalidad endometrial no depende de ningún parámetro aislado sino que es la suma
del correcto funcionamiento de todos los factores conocidos: hormonales, vasculares,
morfológicos, funcionales y posiblemente otros que no conocemos. En consecuencia y
mientras no dispongamos de sistemas discriminatorios más sensibles debemos
abordar el estudio endometrial desde todos los puntos de vista conocidos, por lo que
proponemos el diagrama diagnóstico siguiente.
Bibliografía
1.Noyes RW, Hertig AT, and Rock J.Dating the endometrial biopsy. Fertil Steril 1950;
1:23.
2.Scott RT, Snyder RR,Bagnall JW, Reed KD, Adair CF, and Hensley SD. Evaluation
of the impact of intra-observer variability on endometrial dating and the diagnosis of
luteal phase defects. Fertil Steril 1993; 60:652-7.
3. Fleischer AC, Herbert CM, Sacks GA, Wentz AC, Entman SS, and James AE.
Sonography of the endometrium during conception and non-conception cycles of in
vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril 1986;46:442-7.
4. Davis OK, Berkley AS, Naus GJ, Cholst IN, and Freedman KS. The incidence of
luteal phase defect in normal, fertile women,determined by serial endometrial biopsies.
Fertil Steril 1989;51:582-6.
5.Lessey, B.A., Castelbaum,A.J.,Sawin, S.W.,et al.Aberrant integrin expression in the
endometrium of women with endometriosis. J Clin Endocrinol Metabol 1994;79: 643649.
6.Lessey, B.A and Castelbaum,A.J.Integrins in the endometrium.Reprod Med Rev
1995;4: 43-58.
7. Creus, M., Balasch, J., Ordi J, Fábregues, F., Casamitjana, R., Quinto, LL.,
Coutifaris, Ch., Vanrell, J. Integrin expression in normal and out-of-phase
endometria.Hum Rep 1998;13:3460-3468.
8.Bridges, J.E.,Prentice, A.,Roche, W. et al. Expression of integrin adhesion molecules
in endometrium and endometriosis. Br J Obstet Gynaecol 1994;101: 696-700.
9. Van der Linden, P.J.Q.,de Goeij,A.F.P.M.,Dunselman, G.A.J.et al. Expression of
cadherins and integrins in human endometrium thoughout the menstrual cycle. Fertil
Steril 1955; 63:1210-1216.
10.Psychoyos A & Nikas G. Uterine pinopodes as markers of uterine receptivity. Assist
Rep Rev 1994;4: 26-32.
11. García E,Bouchard P, De Brux J,Berdah J, Frydman R,Scheison G, Milgrom E,and
Perrot-Applanat M.Use of immu-nocytochemistry of progesterone and estrogen
receptors for endometrial dating.J Clin Endocrinol Metab 1988; 67:80-7.
12. Randall JM, Fisk NM, Mc Tavish A , and Templeton A A . Transvaginal ultrasonic
assessment of endometrial growth in spontaneous and hyperstimulated menstrual
cycles. Br J Obstet Gynecol 1989;96:954-9.
13. Dickey RP, Olar TT, Taylor SN, Curole DN, Matulich EM. Relationship of
endometrial thickness and pattern to fecundity in ovulation induction cycles:effect of
clomiphene citrate alone and in combination with human menopausal gonadotropins.
Fertil Steril 1993;59:756-60.
14.Gonen Y, Casper RF, Jacobson,W, and Blankier J.Endometrial thickness and
growth during ovarian stimulation:a possible predictor of implantation in in vitro
fertilization. Fertil Steril 1989; 52:446-450.
15. Friedler S , Schenker J, Herman A, and Lewin A.The role of ultrasonography in the
evaluation of endometrial receptivity following assisted reproductive treatments:a
critical review. Hum Reprod Update 1996;2: 323-335.
16.Dickey RP, Olar TT, Curole DN, Taylor SN,and Rye PH.Endometrial pattern and
thickness associated with pregnancy outcome after assisted reproduction technologies.
Hum Reprod 1992;7:418-421.
17. Lenz S . and Lindengerg S. Ultrasonic evaluation of endometrial growth in women
with normal cycles during spontaneous and stimulated cycles. Hum Reprod 1990;
5:377-381.
18. Check JH, Nowroozi K, Choe J, and Dietterich C. Influence od endometrial
thickness and echo patterns on pregnancy rates during in vitro fertilization. Fertil Steril
1991;56:1173-1175.
19. Abdalla H, Brooks AA , Johnson MR, et al. Endometrial thick ness: a predictor of
implantation in ovum recepients?. Hum Reprod 1994; 9: 363-5.
20.Sundström P. Establishment of a successful pregnancy following in-vitro fertilization
with an endometrial thickness of no more than 4 mm. Human Reproduction 1998;13:
1550-1552.
21.Grunfeld, L., Walker B.,Bergh, P.A., Sandler, B., Hofmann, G.,Navot, D. High
resolution endovaginal ultrasonography of the endometrium:a non invasive test for
endometrial adequacy. Obstet Gynecol 1991;78:200-4.
22. Rogers P., Polson, D., Murphy, C.R., Hosie, M, Susil, B., Leoni, M. Correlation of
endometrial histology, morphometry, and ultrasound appearance after different
stimulation protocols for in vitro fertilization. Fertil Steril 1991; 55: 583-7.
23.Check,J.H., Nowroozi,K., Choe, J., Dietterich, C. Influence of endometrial thickness
and echo patterns on pregnancy rates during in vitro fertilization. Fertil Steril 1991;
56:1173-5.
24.Ueno,J.,Oehninger, S., Brzyski,R.G.,Acosta,A.A.,Philput, C.B.,Muasher,
S.J.Ultrasonographic appearance of the endometrium in natural and stimulated in vitro
fe rtilization cy cles and its correlation with outcome. Hum Repro d 1991;7:901-4.
25.Gonen, Y., Casper, R.F. Prediction of implantation by the sonographic appearance
of the endometrium during controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization
(IVF).J In Vitro Fert Embryo Trans 1991;8:116-9.
26. Steer,C.V., Campbell,S., Tan S. L., Crayford, T., Mills,C. , Mason ,B.A., Collins,
W.P. The use of transvaginal color flow imaging after in vitro fe rtilization to identify
optimum uterine conditions befo re embryo transfer. Fertil Steril 1992;57:372-6.
27.Sterzik, K.,Grab, D., Sasse, V.,Hutter, W., Rosenbushce, B., Terinde, R.Doppler
sonographic findings and their correlation with implantation in an in-vitro fertilization
program. Fertil Steril 1998;52:825-8.
28.Strohmer, H., Merczeg, C., Pleckinger, B., Kemeter, P., Feichtinger, W. Prognostic
appraisal of success and fialure in an in- vitro fertilization prog ram by transvaginal
Doppler ultrasound at the time of ovulatio induction. Ultrasound Obstet Gynecol
1991;1:272-4.
29. Good, R. G. and Moye r, D. L . Estrogen - progesterone relationships in the
development of the secretor y endometrium. Fertil Steril 1968; 19:37.
30. Benadiva, C.A., Metzger, D.A. Superovulation with human menopausal
gonadotropins is associated with endometrial gland-stroma dyssynchrony. Fertil Steril
1994;61:700-4.
31. Bladford AJ, Najmabadi S , Paulson RJ. Ultrastractural characteristics of the luteal
phase endometrium in donors undergoing controlled ovarian hyperstimulation. Fertil
Steril 1997; 67:625-30.
32. Simón C , Cano F, Valbuena D, Remohí J, Pellicer A. Clinical evidence for a
detrimental effect on uterine receptivity of high serum estradiol levels in high and
normal responder patients. Hum Reprod 1995;10:2432-7
33. Pellicer A, Valbuena D, Cano F, Remohí J,Simón C. Lower implantation rates in
high responders: evidence for an altered endocrine milieu during the preimplantation
period. Fertil Steril 1996;65:1190-95.
34. Simón C , Garcia Velasco J, Valbuena D, Peinado JA, Moreno C , Remohí J,
Pellicer A. Increased Uterine Receptivity by Decreasing Estradiol Levels During the
Preimplantation Pe riod in High Responder Patients by Using an FSH Step-Down
Regimen. Fertil Steril 1998,70:234-239.
35. Beier-Hellwig K,Sterzik K and Beier HM. Zur Rezeptivität des Endometriums: die
Diagnostik der Proteinmuster desmenschlichen Uterussekretes . Fertilität 1998;4:128134.
36. Beier-Hellwig K,Sterzik K, Bonn B and Beier HM. Contribution to the physiology and
pathology of endometrial receptivity: the determination protein pattens in human uterine
secretions. Human Reproduction 1989; 4(suppl.1):115-120.
37.Beier H and Beier-Hellwing K.Molecular and cellular aspects of endometrial
receptivity. Human Reproduction 1998; 4:448-458.
El varón infértil
Infertilidad Masculina:Evaluación sinóptica
Causas
Las causas que pueden originar infertilidad en el varón se pueden dividir en endocrinas
o pretesticulares, testiculares y postesticulares.
A. Causas pretesticulares
En estos casos, el deterioro de la fertilidad se debe a un desequilibrio hormonal.
Alteraciones hipotálamo-hipofisarias
Enfermedades de la hipófisis. Habitualmente en el contexto de un panhipopituitarismo,
ya sea congénito o más frecuentemente adquirido, secundario a cirugía, infarto,
tumores, radiación, enfermedades infecciosas que afecten a la hipófisis. Estos
enfermos suelen ser diagnosticados en edades prepuberales por retardo en el
crecimiento o hipotiroidismo siendo diagnosticada su infertilidad en edades adultas
cuando se evalúa su capacidad reproductora. Presentan desarrollo normal de
caracteres sexuales secundarios, salvo que exista insuficiencia adrenal.
Exploración física, testículos pequeños y consistencia blanda, en contraste con los
testículos pequeños y duros por fibrosis en los casos de causa testicular.
Hipogonadismo hipogonadotrópico: existe un déficit de hormona liberadora de
gonadotropina, GnRH, a nivel hipotalámico. Puede ser idiopático o familiar
asociándose con anosmia,síndrome de Kallmann (1).El patrón de herencia más común
es autosómico dominante aunque se han descrito transmisión ligada al cromosoma X y
autosómica recesiva (2). Otras anomalías congénitas presentes en el síndrome de
Kallman son cuarto metacarpiano corto, sindactilia, defectos de la línea media,
criptorquidia. Una historia familiar, alteraciones en la línea media y anosmia puede
ayudar en el diagnóstico prepuberal aunque puede ser difícil diferenciarlo de un retraso
en la maduración sexual. Existe una ausencia de pulsos de LH (3) y un aumento de los
niveles de gonadotropinas tras un test de GnRH repetido. La sustitución androgénica
con testosterona u hormona gonadotropina coriónica (HGC) es el tratamiento
adecuado en los adolescentes para conseguir su virilización.Sin embargo debe
recordarse que el tratamiento con andrógenos exógenos produce la supresión de
testosterona intratesticular por lo que la espermatogénesis y el crecimiento testicular
no son estimulados en estos pacientes. La sustitución androgénica con enantato o
cipionato de testosterona a dosis de 200 mg im a la semana son suficientes para
conseguir una completa virilización en la mayoría de los pacientes.
Para iniciar la espermatogénesis se requiere la administración de gonadotropina
coriónica (HCG) 2000 U.I. tres veces a la semana. Sin embargo la completa
espermagénesis sólo ocurre en un 20% de los enfermos con HCG como terapia única
por lo que requiere la adición de la hormona folículo estimulante (FSH). En la casi
totalidad de los enfermos seis meses después del inicio de la terapia con HCG. La
dosis de FSH es similar a los preparados de gonadotropinas para el tratamiento de la
menopausia (75 U.I FSH, 75 U.I LH por vial), administrándose medio vial tres veces a
la semana. La administración de GnRH intermitentemente en inyecciones subcutáneas
o en bomba de infusión cada 90 minutos puede ser utilizado para aquellos pacientes
con respuesta pobre al tratamiento combinado con GnRH seguido de FSH-LH.
Déficit aislado de LH (síndrome del eunuco fértil): Estos pacientes presentan pérdida
de secreción de LH con conservación de FSH por lo que presentarán un crecimiento
testicular normal pero con atrofia de las células de Leydig. Presentando en el
espermiograma volúmenes reducidos y bajos número de espermatozoides.
El tratamiento consiste en la terapia sustitutiva con HCG.
Déficit aislado de FSH: Rara alteración que presenta normal virilización, niveles de
testosterona y LH dentro de la normalidad y tamaño testicular normal. Presentan oligo
o azoospermia.
El tratamiento sustitutivo con FSH-LH promueve la espermatogénesis (4).
Otros síndromes congénitos: Síndrome de Prader-Willis (obesidad, retraso mental,
hipotonia muscular, estatura corta e hipogonadismo). Presentan déficit de LH y FSH
por disminución de GnRH al igual que el síndrome de Laurence - Moon - Bardtçboeñdt (hipogonadismo hipogo nadotrófico, polidactilia, retinitis pigmentaria).
Ambos requieren sustitución con GnRH.
Otras alteraciones hormonales
Exceso de andrógenos: Déficit congénito de 21-Hidroxilasa en la hiperplasia adrenal
congénita produce una disminución de la síntesis de cortisona que conlleva un
incremento de la producción de hormonas adrenocorticotropas hipofisarias que
hiperestimula la glándula adrenal incrementando su producción de andrógenos.
El exceso de andrógenos inhibe la producción de FSH-LH. Presentan desarrollo
testicular anómalo con disminución de la fertilidad debido a fibrosis tubular y
peritubular.
Exceso de estrógenos: Situaciones secundarias a tumores secretores de estrógenos a
nivel de corteza adrenal o tumores testiculares (tumores cel de Sertoli o tumores de
células intersticiales), presentan impotencia, ginecomastia, y atrofia testicular con
bajos niveles de FSH, LH, testosterona y aumento de niveles de 17-cetosteroides en
orina.Tratamiento causal.
Exceso de prolactina: La hiperprolactinemia se asocia a infertilidad e impotencia,
aunque no es necesario como test de screening de rutina (5). Las causas más
frecuentes son los prolactinomas, con macroadenomas de hipófisis ≥ a 1 cm, por lo
que la persistencia de aumento de prolactina exige estudios con TAC o RMN
craneales. Para el tratamiento de los macroadenomas son utilizados la bromocriptina,
cirugía o radioterapia, siendo la monoterapia con bromocriptina de elección para los
microadenomas.
Exceso de glucocorticoides: El aumento de estos produce la supresión de LH con el
consiguiente déficit de andrógenos y disfunción testicular. Puede ser por causa
endógena (síndrome de Cushing) o por ingesta de medicamentos. La biopsia testicular
presenta hipoespermatogénesis y alteraciones en la maduración espermática (6).
Anomalías tiroideas: El hipertiroidismo se ha asociado con infertidad (7,8) en varones
junto con un incremento en los niveles de estradiol.
B. Causas testiculares
Anomalías genéticas
Aproximadamente un 6% de la infertilidad masculina se debe a anomalías
cromosómicas incrementándose su incidencia cuanto más disminuye el número de
espermatozoides, presentando los pacientes con azoospermia entre un 10-15%
anomalías del cariotipo (9).
La mayoría de alteraciones cariotípicas se asocian con el síndrome de Klinefelter
(disgenesia XXY) Sd XYY
Sd del varón XX. Sd de Noonan (Sd de Turner masculino).
Otras causas testiculares
Anorquia bilateral: Presenta genotipo XY, fenotipo masculino, por lo que debió existir
tejido testicular durante las primeras 12 semanas de gestación. Bajos niveles de
testosterona y de gonadotropinas están presentes.
La infertilidad es intratable y a diferencia de la criptorquidia bilateral no se incrementa
la testosterona tras la administración de HGC.
Criptorquidia: Alrededor de un 3-4% de los recién nacidos varones presentan
criptorquidia en el momento del nacimiento, descendiendo hasta el 1-1,6% al año de
vida. Concentraciones de espermatozoides entre 12 a 20 millones de espermatozoides
por mililitro se encuentran en el 50% de los enfermos con criptorquidia bilateral y entre
un 25 a 30% de las criptorquidias unilaterales (10). La biopsia testicular revela
disminución del número de células de Leydig en el testículo ascendido que son más
severas cuanto más elevado se encuentra el testículo, ausencia de células germinales
en el 20-40% de los testes inguinales o preescrotales, frente al 90% de los testículos
intraabdominales (11). Como factores etiológicos se han implicado causas mecánicas
y hormonales. La corrección quirúrgica debe realizarse entre los 2 primeros años y se
han comunicado tasas de fertilidad entre el 78% al 92% después de la cirugía (12).
Varicocele: Se encuentran en un 30% de los varones infértiles (13). Es la causa más
frecuente de corrección quirúrgica de infertilidad masculina. Los mecanismos
implicados en la disfunción testicular son el aumento de la temperatura intraescrotal
(0.78ºC mayor que el varicocele), reflujo de metabolitos renales y adrenales desde la
vena renal (14), disminución del flujo sanguíneo (15) e hipoxia (16). El seminograma
presenta disminución de la motilidad lo más frecuente (90% de los enfermos),
concentraciones espermáticas por debajo de los 20 mill/ml en el 65% y anomalías
morfológicas con el patrón de stress de MacLeod (17) que consisten en el aumento de
células amorfas y celulas germinales inmaduras mayor del 15%. El diagnóstico se
realiza mediante la exploración física y la ecografía donde se evidencia dilatación del
plexo pampiniforme, dilatación ³3 mm que se incrementa con valsalva, siendo el
ultrasonido el mejor método en el diagnóstico y seguimiento postquirúrgico del
varicocele. Se recomienda el tratamiento quirúrgico en adolescentes con varicocele
grados II-III asociados con re t a rdo en el crecimiento testicular ipsilateral y en
aquellos casos de varicocele detectado clínicamente con anomalías en el seminog
rama que consulta por problemas de infertilidad siempre que la pareja haya sido
evaluada previamente. Tras la cirugía correctora se demuestra en un 70% de los
enfermos una mejoría en el seminograma, con mejoría de la motilidad espermática en
un 70%, aumento del número de espermatozoides en un 51% y una mejoría de la
morfología en un 44%. Sin embargo las tasas de concepción se encuentran entre un
40-50% (18).
Síndrome de célula de Sertoli
Quimioterapia: Durante ella muchos pacientes presentan elevación de FSH que se
correlaciona con azoospermia.
Radioterapia: Las células con alta capacidad de división son las más radiosensibles
siendo las espermáticas más resistentes que las espermatogónicas o espermatocitos.
Las células de Leyding son relativamente radiorresistentes por lo que los niveles de
testosterona son relativamente normales tras la radioexposición.
Los efectos de la radiación ionizante sobre la función testicular en relación con la dosis
varía desde 10 a 30 rads , que inducirían una oligozoospermia temporal, hasta dosis
de 200 a 300 rads en las que se produciría azoospermia en el 100%, sin recuperación
por encima de los 40 meses.
Distrofia miotónica de Steiner: Caracterizada por atrofia muscular progresiva, calvicie
frontal, catarata subcapsular posterior, defectos de conducción cardiaca, disfunción
eréctil, ginecomastia (rara), diversos grados de demencia (raro), atrofia testicular (80%
de los casos) y fenómenos de hialinización y fibrosis en la biopsia testicular.
Alcohol: Produce alteraciones tanto de la función endocrina como exocrina
produciendo a nivel testicular, en estadios avanzados, atrofia testicular con
azoospermia, impotencia y feminización.
Tabaco: Evidencias experimentales sugieren que la exposición a la nicotina, humo de
cigarrillo y/o hidrocarburos aromáticos policíclicos es capaz de producir atrofia
testicular, detención de la espermatogénesis y alteración en la morfología espermática
en animales.
Infertilidad de causa inmunológica: Por la presencia de anticuerpos
antiespermatozoides que se ven beneficiados por el tratamiento con corticoides
(prednisona).
Infertilidad de causa idiopática: Que alcanza a un 25% de enfermos que exhiben
anomalías en el espermiograma pero cuya causa no se puede identificar.
C. Causas postesticulares
Obstrucción de la vía espermática
Suponen aproximadamente el 7% de los casos de infertilidad masculina (18) y su
importancia radica en que constituyen una causa potencialmente curable con cirugía.
La vía seminal puede afectarse en cualquier nivel desde los túbulos eferentes hasta
los conductos eyaculadores, ya sea por causas congénitas o adquiridas secundarias a
procesos inflamatorios o quirúrgicos.
En la mayoría de las ocasiones la exploración física y el estudio seminal, que suele
demostrar la existencia de azoospermia, no van a ser indicativos de la naturaleza y
etiología de la infertilidad, aunque en ocasiones la presencia de un volumen de
eyaculado bajo, fructosa disminuida y ph ácido puede ser sugerente de obstrucción de
los conductos eyaculadores o utriculocele. En otras ocasiones la presencia de
leucocitos y hematí es pueden i ndicar la presencia de un proceso infeccioso a nivel de
la vía seminal (19).
La obstrucción del epididimo suele ser bilateral y congénita; representa
aproximadamente el 90% de los casos de obstrucción de la vía seminal (20). La
exploración física puede demostrar un amplio abanico de hallazgos que van desde un
epididimo completo a la ausencia de porciones del mismo. Esta patología se asocia
con frecuencia a la fibrosis quística (21).
La obstrucción del conducto deferente es en su mayoría adquirida secundaria a
sección quirúrgica, intencionada o no. Debido a su gruesa capa muscular, raramente
se obstruye por procesos inflamatorios salvo en casos de tuberculosis. Estos pacientes
con obstrucción epididimaria o defe rencial pueden mejorar su fertilidad con reparación
microquirúrgica.
La ausencia o hipoplasia congénita del defe rente es rara; representa entre el 11 y el
50% de las causas congénitas de obstrucción ductal (22). Suele asociarse a hipoplasia
o ausencia de las vesículas seminales y en algunos pacientes a agenesia renal
unilateral. En estos casos la forma más útil de tratamiento es la aspiración espermática
epididimaria con inyección espermática intracitoplasmática o en casos de ausencia
epididimaria o de esperma en la punción con material obtenido mediante biopsia
testicular.
Los conductos eyaculadores se obstruyen de forma excepcional ya sea por causas
adquiridas como prostato vesiculitis muy severa o congénitas como utriculocele (23).
Estos pacientes se evalúan de forma satisfactoria mediante ecografía transrrectal que
puede demostrar la ausencia, hipoplasia o dilatación de las vesículas seminales. En
este últi mo caso la resección de los conductos eyaculadores puede ser resolutiva.
Problemas eyaculatorios
Cualquier proceso que altere la inervación del cuello vesical y del deferente puede
resultar en pérdidas de la emisión o eyaculación retrograda, pudiéndose considerar
esta situación una forma funcional de obstrucción ductal.
Esta problemática puede seguir a la resección transuretral de próstata, cirugía del
cuello vesical, linfadenectomía retroperitoneal y cirugía radical pélvica como causas
quirúrgicas y dentro de la patología médica a diabetes mellitus, esclerosis múltiple y
tratamientos famacológicos que alteren el tono simpático.
Debe sospecharse en aquellos pacientes que refieran bajo volumen o ausencia de
eyaculación y presenten más de 10-15 espermatozoides por campo en orina
posteyaculatoria. Cuando la causa de eyaculación retrógrada no sea quirúrgica o
exista ausencia de emisión de semen, se puede intentar el tratamiento médico con
fenilpropanol amina (75 mg/dí a), pseudoefedrina (60 mg/dí a) (22). Si el tratamiento
médico fracasa se puede intentar la re c ogida de semen en orina y realizar
inseminación intrauterina (24).
En los lesionados medulares mediante la estimulación vibratoria del pene se obtiene
un 70% de buenas respuestas (25). Esta terapia se puede emplear en lesiones
medulares por encima de la 12 vértebra torácica; para lesiones inferiores se ha
empleado la electro eyaculación, mediante la estimulación eléctrica del plexo peri p
rostático mediante electrodos en el recto, obteniéndose un 75% de respuestas (26).
Análisis de semen convencional:procedimientos estándar
Condiciones iniciales del estudio
La muestra de semen debe recogerse tras un mínimo de 48 horas de abstinencia
sexual, pero no después de 8 días, por masturbación idealmente, ya que el coito
interrumpido puede contaminar la muestra con secreciones vaginales, verse afectada
la movilidad por el pH ácido, así como perderse parte de la misma.
El uso de preservativos convencionales no está recomendado, ya que la mayoría
contienen sustancias espermicidas que afectarían a la calidad espermática. No
obstante, existen preservativos comercializados a tal efecto, en caso de que
determinadas creencias (religiosas, etc.) impidan la masturbación, los cuales carecen
de sustancias espermicidas.
Deben evitarse las temperaturas extremas (menos de 20ºC y más de 40ºC) durante el
transporte de las muestras al laboratorio.
Es conveniente, tras la recogida, anotar el nombre del paciente, el período de
abstinencia, fecha y hora de eyaculación, y el intervalo entre el momento de la
eyaculación y el análisis, que no debe ser nunca mayor de 45 minutos. También se
preguntará al paciente sobre la posibilidad de pérdida de alguna fracción del
eyaculado, ya que, como hemos visto anteriormente, la primera fracción global
(fracción previa y fracción principal), es la más rica en espermatozoides, de forma que
un análisis anómalo en volumen o concentración espermática puede venir causado por
este hecho.
Preferiblemente, deben analizarse dos muestras de semen para una evaluación inicial.
El intervalo entre las dos depende de circunstancias individuales, según cada caso,
pero no debería ser menos de 7 días o más de tres meses. Si los resultados de estos
dos análisis difieren considerablemente, hay que examinar otras muestras adicionales,
ya que la producción de semen es frecuente que varíe en un mismo varón.
Examen microscópico
Durante la investigación microscópica inicial, se estima la concentración espermática,
movilidad, aglutinación y presencia de otros elementos celulares además de
espermatozoides.
Debe registrarse la presencia de células inmaduras y leucocitos.
1.- Recuento de espermatozoides
Es aconsejable util izar un volumen fijo de semen (previa homogeneización de la
muestra) en un portaobjetos limpio, utilizando una micro pipeta. Es importante que el
volumen de semen y las dimensiones del cubreobjetos sea siempre el mismo para que
la profundidad de la muestra sea fija y estándar, y no varíen los resultados
(generalmente se utiliza un volumen de 10µl, y un portaobjetos de 22 mm x 22 mm).
La preparación, en fresco, es examinada entre 400 y 500x. El peso del cubreobjetos
extiende la muestra para una óptima visualización, y conviene dejar estabilizar la pre p
a ración durante aproximadamente un minuto.Ya que la movilidad espermática y la
velocidad son dependientes de la temperatura, la comprobación de las mismas debe
realizarse lo más cerca posible de los 37ºC. Si el número de espermatozoides por
campo varía considerablemente, esto indica que la muestra no ha sido
homogeneizada (muestras muy filantes). En tal caso, el eyaculado debe mezclarse de
nuevo. La falta de homogeneización puede deberse, además de muestras filantes, a
una licuación o consistencias anormales, o a la presencia de aglutinación.
Una muestra de semen en la cual no se observan espermatozoides es denominada
azoospérmica. La oligo zoospermia, normo zoospermia y polizoospermia son
denominaciones que definen muestras de semen conteniendo concentraciones de
células espermáticas menores que el normal (menos de 20 millones de
espermatozoides por ml), normal (entre 20 y 250 millones/ml), o más altas que el
normal (más de 250 millones de espermatozoides por ml).
La variabilidad normal de la concentración de espermatozoides y los factores
exógenos que pueden reducir temporalmente el recuento de espermatozoides deben
ser tomados en consideración cuando se toma una definición respecto de un recuento
de espermatozoides. Por otra parte, cualquier definición referente a un análisis de
semen es verdadera sólo para el momento en que la prueba fue realizada. Los
pronósticos basados en estos análisis poseen mucho valor estadístico y son
importantes para ofrecer un valor de pro-babilidad.
Sin embargo, no constituyen un veredicto definitivo.
La concentración de espermatozoides puede determinarse ya sea utilizando un
hemocitómetro (cámara de Burker, cámara de Neubauer), utilizando una cámara de
Makler, o por métodos de recuento electrónico (autoanalizadores o equipos CASA). El
método más utilizado es el hemocitómetro . Antes de contar las células espermáticas
la muestra debe estar completamente licuada y mezclada cuidadosamente. Los
espermatozoides deben estar diluidos en un líquido que inmovilice las células. El grado
de dilución es elegido de acuerdo al recuento de espermatozoides estimado, es decir,
1:20 si se anticipan concentraciones altas, 1:10 para concentraciones más bajas. Pa ra
concentraciones muy bajas no se realizan diluciones (27).
2.- Movilidad espermática
La movilidad espermática constituye uno de los parámetros fundamentales para
valorar la calidad del eyaculado.
Esta depende tanto de factores intrínsecos (estructura del flagelo, actividad enzimática
de la dineína), como de factores extrínsecos (composición bioquímica del medio
extracelular en el que se encuentra el espermatozoide, plasma seminal, moco cervical,
etc.).
En el término "movilidad" se incluyen frecuentemente dos conceptos diferentes, la
"movilidad lineal activa" y el porcentaje general de espermatozoides dotados de
movimiento. En la valoración de la movilidad espermática hay un aspecto cuantitativo,
o porcentaje de espermatozoides con movilidad,y un aspecto cualitativo, o velocidad y
direccionalidad de los espermatozoides móviles. La evaluación de la movilidad
espermática a través de la observación directa con el microscopio óptico adolece de
un presupuesto básico para la correcta realización de un análisis: la objetividad. Es
evidente que calcular el porcentaje de espermatozoides móviles de una preparación
microscópica no es fácil. Los espermatozoides atraviesan el campo óptico con
diferentes patrones de movilidad. La subjetividad de la observación por el operador
puede distorsionar el resultado del análisis.
En los últimos años se han aplicado numerosas técnicas nuevas para comprobar la
movilidad espermática de forma objetiva, que introducen además el tipo de
movimiento.La observación microscópica directa es el método que sigue siendo más
utilizado aún a pesar de la falta de objetividad y el requerimiento de necesitar un
observador experimentado y hábil.Sin embargo, es un método sencillo y de bajo coste
económico: sólo se necesita un microscopio óptico. Para su realización se coloca una
gota de semen licuado entre un cubre y un porta seco y desengrasado; con el objetivo
de 400x se observa el patrón de movilidad de cada espermatozoide clasificándolo en
grados de 3 a 1 con cruces (+++, ++-,+--) o en categorías de la "a" a la "d". Esta última
terminología es la recomendada por la OMS (27). La cámara de Makler se utiliza
también en la observación de la movilidad espermática: una gota de semen licuado se
coloca entre la cámara y el cubreobjetos, y la observación microscópica se realiza con
el objetivo a 200x. La retícula o rejilla de la cámara, al subdividir el campo óptico,
facilita la clasificación de los espermatozoides móviles en categorías.
– Movilidad activa de grado 3 (+++) o categoría a: El movimiento espermático de
traslación es rápido, rectilíneo y cuantitativamente más importante que el
desplazamiento lateral de la cabeza.
– Movilidad activa de grado 2 (++-) o categoría b: El movimiento espermático de
traslación es progresivo, pero cuantitativamente menor que en la movilidad activa de
grado 3 y con frecuencia no recti-líneo.
– Movilidad activa de grado 1 (+--) o categoría c: El movimiento de traslación es
mínimo o inexistente y de amplitud semejante al desplazamiento lateral de la cabeza y
cola.
- Movilidad de grado 0 o categoría d: Espermatozoides inmóviles.
La OMS (27) aconseja aceptar una muestra de semen como normal en lo que se
refiere a movilidad espermática, cuando al menos el 50% de los espermatozoides
están dotados de movilidad progresiva (grado 3 + grado 2) o cuando haya más de un
25% de grado 3.
Se denomina astenozoospérmico el semen cuyos espermatozoides tienen una
movilidad inferior a la referida.
3.- Vitalidad espermática
La vitalidad espermática viene reflejada por la proporción de espermatozoides que
están vivos.
La técnica más ampliamente utilizada es la de Eosina-negrosina, que tiñe de rojo los
espermatozoides muertos y para lo cual se utiliza un microscopio óptico. Se considera
una muestra necrozoospérmica cuando existe más del 50% de las células muertas. En
la actualidad esta técnica está siendo reemplazada por la de Bromuro de Etidio y
Naranja de Acridina, que aunque requiere microscopio de fluorescencia es más fiable y
precisa, ya que detecta la proporción de espermatozoides muertos dependiendo del
grado de desnaturalización del ADN nuclear. Estos espermatozoides aparecen teñidos
de un naranja brillante, mientras que los vivos se muestran de color verde. Con esta
técnica se considera un eyaculado normal cuando existen más del 75% de los
espermatozoides sin teñir.
4.- Morfología espermática
Es necesario aplicar criterios cada vez más estrictos cuando se comprueba la
morfología de los espermatozoides de un eyaculado. En observaciones realizadas en
el proceso de la fertilización in vitro, aplicando estos criterios, el porcentaje de
espermatozoides morfológicamente normales es una de las variables que mejor se
relaciona con el éxito de la fertilización de ovocitos. Son los llamados "criterios de
Kruger", y se considera que una muestra se comporta de forma normal en FIV cuando
existe más de un 14% de espermatozoides morfológicamente normales. Casos por
debajo del 14% indican un deterioro progresivo de la morfología del esperma y de su
función. Dos subgrupos han sido a su vez identificados dentro de este grupo anormal.
Los pacientes que tienen entre un 5 y un 14% de anomalías que son considerados
como de buen pronóstico o patrón-G, y aquellos con un 4% o menos que son
considerados como de pobre pronóstico o patrón-P, que son los que muestran peores
resultados en FIV (28).
La cabeza de un espermatozoide normal debe tener forma oval. La longitud es de
entre 4 y 5,5 µm, y la anchura de entre 2,5 y 3,5 µm.Así mismo debe poseer una
región acrosomal bien definida que comprende entre el 40 y 70% del área de la
cabeza. No deben existir defectos en el cuello, segmento intermedio o flagelo.Este
esquema de clasificación considera como anómalos los espermatozoides "borderline"
(27).
Ya que la comprobación morfológica recomendada considera las regiones funcionales
de los espermatozoides, es innecesario distinguir entre todas las variaciones en el
tamaño o forma de la cabeza o entre distintos defectos del segmento o flagelo. No
obstante , si en la mayoría de las células existe un defecto en una región concreta del
espermatozoide, deber reseñarse en el informe.
Pueden considerarse las siguientes categorías de morfoanomalías:
a) Forma y/o tamaño de la cabeza: grande, pequeña, alargada, piriforme, amorfa,
vacuolada, de alfiler, dobles cabezas o cualquier combinación de éstas.
b) Defectos del cuello o pieza intermedia: incluyen la ausencia de flagelo
(denominadas cabezas "perdidas" o "libres"), angulados, vacuolados, engrosados, o
cualquier combinación de éstos.
c) Defectos del flagelo: incluyen flagelos cortos, múltiples, en horquilla, rotos,
angulados, anchura regularo enrollados.
d) Dopletes citoplásmicos: mayores que un tercio del área de una cabeza normal. Se
localizan generalmente en la región del segmento intermedio, aunque algunos
espermatozoides inmaduros pueden tener dopletes citoplásmicos en otras
localizaciones a lo largo del flagelo.
Se pueden considerar, además, otras células del eyaculado: a) Espermatogonias
(células inmaduras de gran tamaño en las que se visualiza citoplasma y núcleo
compacto, con un diámetro de 6-7 µm.). b) Espermatocitos pri m a rios (la célula
presenta un núcleo esférico grande de color violeta oscuro sobre un citoplasmagris. El
núcleo suele ser homogéneo y en ocasiones se observan filamentos de cromatina.) . c)
Espermatocitos secundarios (la célula tiene menor diámetro que el espermatocito
primario, el núcleo es esférico, con un diámetro aproximado de 7µm). d) Espermátides
(son células con un núcleo esférico y de pequeño tamaño).
Varias espermátides pueden tener un citoplasma común, por lo que suelen ser células
polinucleadas; a diferencia de los leucocitos polinucleares, el citoplasma de las
espermátides no presenta granulaciones.
Para valorar las morfoanomalías deben contarse un mínimo de 100, y preferiblemente
200 espermatozoides. Se considera una muestra terato zoospérmica cuando existen
menos del 30% de los espermatozoides normales (27), aunque el nuevo manual de la
OMS (29) considera una muestra de semen morfológicamente anormal siguiendo el
criterio estricto de Kruger, es decir, con más del 14% espermatozoides con anomalías.
Para analizar las morfoanomalías se suelen realizar tinciones, aunque cada laboratorio
tiene su propio método.
Las más habituales son el Papanicolaou, Giemsa y Bryan-Leishman.
Tests opcionales
1.- Bioquímica del semen
Una baja función secretora puede reflejarse en un valor así mismo bajo del marcador
específico utilizado, lo cual sirve como comprobante de la función de esa glándula.
Una infección puede a veces causar un considerable descenso en la función secretora,
pero a pesar de eso, la cantidad total de marcador/es presente pude estar dentro del
rango normal.
a) Capacidad secretora de la próstata
El contenido de zinc, ácido cítrico y fosfatasa ácida en semen nos da una buena
medida de la secreción de esta glándula. Existen unas buenas correlaciones entre
estos compuestos y la alteración en la función prostática. Los valores normales son:
2,4 µmol o más por eyaculado de zinc, 52 µmol o más de ac.cítrico, y más de 200 U o
más por eyaculado de fosfatasa ácida.
b) Capacidad secretora de las vesículas seminales
La fructosa en semen refleja la función secretora de las vesículas seminales, y su valor
normal es más de 13 µmol por eyaculado. En casos de azoospermia causada por
ausencia congénita de vasos deferentes, bajos niveles de fructosa pueden indicar una
disgenesia de vesículas seminales asociada. La determinación de fructosa es también
útil en casos raros de obstrucción de conductos eyaculadores. El semen de varones
con obstrucción de conductos o agenesia de vasos deferentes y vesículas seminales
se caracteriza por el bajo volumen, bajo pH, no coagulación y ausencia del olor
característico.
c) Capacidad secretora del epidídimo
Hasta hace poco se ha venido utilizando la L-carnitina como marcador epididimario,
pero se está estableciendo como marcador la alfa-glucosidasa, que es específica del
epidídimo y más sensible que la L-carnitina y la glicerilfosforilcolina, siendo su medida
por eso de mejor valor diagnóstico en la obstrucción ductal.
Además, su uso es simple y más barato que los otros dos marcadores. Se consideran
normales valores de más de 20 UI/ml (30).
2.- Cultivo de semen
Obviamente, el cultivo de semen y orina debe realizarse de la manera mencionada
anteriormente en casos de sospecha de infección en cualquier punto del tracto
reproductivo masculino, lo que vendrá reflejado por un aumento en el número de
leucocitos en el eyaculado. Para que el cultivo sea microbiológicamente válido, debe
realizarse un cultivo fraccionado de orina y semen, instruyendo al paciente para que
obtenga la primera fracción y fracción media de orina, y por último el eyaculado.
El cultivo de semen debe incluir determinación de micoplasmas y clamidias, que se ha
probado afectan a la capacidad fecundante del espermatozoide.
3.- HOST Test o Test de Permeabilidad de membrana
Este test mide la integridad funcional de la membrana espermática. Está basado en la
premisa de que si el espermatozoide se incuba en un medio hipoosmótico, si la
membrana está intacta, el agua entrará en la célula para alcanzar el equilibrio
osmótico. El influjo de agua causa el hinchamiento del espermatozoide, y
proporcionando a la membrana plasmática la suficiente elasticidad como para
acomodarse a este influjo, habrá un repentino incremento del volumen intracelular,
manifestado por un enrollamiento del flagelo (31).
Los resultados de este ensayo vienen reflejados por el recuento de espermatozoides
que presentan el flagelo enrollado, es decir, que mantienen su membrana intacta en
términos de integridad y viscoelasticidad.
El estado funcional de la membrana espermática puede ser un buen indicador de la
capacidad fecundante del espermatozoide. Se consideran valores normales un 60% o
más de los espermatozoides hinchados.
Valores inferiores al 50% se consideran patológicos.
4.- Tests inmunológicos
La presencia de anticuerpos antiespermatozoide (ASA) puede provocar una reducción
de la fertilidad de la pareja. Para que tengan un significado clínico, estos anticuerpos
tienen que ser capaces de causar una inmovilización de más del 10% de la población
total de espermatozoides; en el eyaculado este hecho se traduce por la presencia de
aglutinación espontánea.Cuando los anticuerpos se encuentran en el moco cervical o
en el semen, provocan una vibración o temblor de los espermatozoides denominado
"shaking".Como consecuencia de la presencia de ASA puede producirse una dificultad
de avance de los espermatozoides a través del moco cervical, o bien alguna alteración
de las interacciones entre espermatozoide y ovocito, que provoquen dicha reducción
de la fertilidad.
Los factores que favorecen la aparición de ASA en el varón son aquellos que provocan
una lesión de la barrera hematotesticular, como infecciones , obstrucción y
traumatismos físicos, químicos o quirúrgicos (vasectomías).
La localización de los ASA en las diferentes secreciones está íntimamente relacionada
con la clase de inmunoglobulina secretada.Así, en el plasma seminal se detectan
principalmente anticuerpos de la clase Ig A, que tienen una mayor significación clínica
en relación con la fertilidad. No obstante, en la mayoría de los casos estos anticuerpos
Ig A se acompañan de la presencia de anticuerpos Ig G en el suero. Hay que destacar
la importancia que tienen los anticuerpos Ig G, que representan la estimulación directa
del sistema inmunitario, y son los que hallamos con mayor frecuencia unidos a la
membrana del espermatozoide, conjuntamente con los de la clase Ig A.
Los métodos más utilizados para el estudio de los ASA se basan en la aglutinación o la
inmovilización del espermatozo i d e, aunque se han desarrollado también técnicas con
las de inmunofluorescencia y los immunobeads. Los más utilizados son los métodos
de inmunobeads y MAR test. El primero utiliza como antígeno espermatozoides
móviles y permite detectar la clase de inmunoglubulina. Los beads son partículas de
poliacrilamida conjugadas con antiinmu n oglobulinas humanas (Ig G, Ig A e Ig M)
procedentes de conejo. Puede realizarse directamente (en espermatozoides) y, en
caso de ser positivo, indirectamente (en suero ) .
Se considera positivo cuando se observan el 10% o más de espermatozoides ligados a
beads, al igual que la técnica de MAR test.
Interpretación del seminograma
El análisis de semen nos proporciona datos básicos sobre el número, movilidad y
morfología espermática fundamentalmente, datos que son insuficientes por tratarse de
una información meramente descriptiva.
Como ya hemos comentado anteriormente, el análisis básico del eyaculado no nos
informa más que de la presencia de un factor determinado que puede alterar la calidad
del semen. Es decir, nos proporciona un diagnóstico sobre la existencia de una
patología uroandrológica, orientándonos acerca de la anomalía que pueda afectar a la
fertilidad.Así, el examen tanto de las condiciones iniciales del estudio del semen, que
puede indicar una mala recogida del mismo,como el análisis macroscópico y
microscópico podrá interpretarlo el clínico como :
• presencia de una infección
• alteraciones de la espermatogénesis
• disfunción de cualquier parte del tracto reproductivo: epidídimo, vías seminales o
glándulas (próstata o vesículas)
• presencia de factor inmunológico (anticuerpos antiespermatozoides)
Es importante recalcar que el análisis de semen debe realizarse en conjunto, teniendo
en cuenta todos y cada uno de los test que se han llevado a cabo,para poder ofrecer
una buena interpretación. La interrelación entre estos distintos resultados podrá de
esta forma, no sólo orientar al clínico en el diagnóstico, sino permitirle, junto con la
exploración física y anamnesis del varón,aplicar la terapéutica que mejor se adapte en
cada caso.
Haciendo balance de lo visto hasta el momento podemos resumir las dos
interpretaciones básicas de un análisis de semen:
a) Diagnosticar esterilidades claras como por ejemplo una azoospermia o una
oligozoospermia severa, o lesiones celulares monomorfas tales como ausencia de
acrosoma,cabezas de alfiler, etc, que hacen imposible la fecundación de forma
espontánea.
b) Diagnosticar hipofertilidades de origen masculino, y orientar hacia exámenes
complementarios o exploraciones funcionales .
Pruebas funcionales: determinación de la capacidad fecundante del espermatozoide El
análisis convencional del eyaculado no nos ofrece información diagnóstica sobre la
competencia funcional del espermatozoide y, por lo que se ha demostrado, es de
limitado valor pronóstico en estudios prospectivos (32).
La experiencia nos muestra, para nuestro desconcierto, la existencia de varones que
producen embarazo con valores espermáticos netamente inferiores a los de referencia,
mientras que algunos con número, movilidad y morfología espermática normal son
infértiles sin causa aparente.
Estas limitaciones han actuado como desencadenante en el desarrollo de tests
adicionales para suplementar los datos que proporciona el seminograma de rutina. La
importancia de estos estudios actuales radica en que están basados en la propia
actuación fisiológica del espermatozoide, teniendo en cuenta su finalidad última:
fecundar un ovocito.
La alteración de la función espermática hay que contemplarla pues, desde tres puntos
de vista, dependiendo del lugar en que se encuentre, ya que su comportamiento será
dife rente aunque íntimamente relacionado: el medio testicular y tracto re p roductivo
masculino, el medio "in vitro", en cuyas condiciones vamos a intentar juzgar su
potencial y capacidad, y el hábitat que tratamos de imitar al intentar emular su
comportamiento en laboratorio: el aparato genital femenino para , finalmente, hallarse
en las inmediaciones del óvulo.
El espermatozoide , para poder ser fecundante, tiene que: 1º) poseer una óptima
movilidad que le permita penetrar el canal cervical,2º) ascender a las partes altas del
tracto reproductivo femenino, 3º) sufrir la capacitación y la reacción acrosómica, 4º)
atravesar la zona pelúcida del ovocito y 5º) sufrir la decondensación nuclear. Todos
estos sucesos, exceptuando lógicamente el ascenso de los espermatozoides por el
tracto femenino, pueden ser evaluados con los tests funcionales en el laboratorio.
Estos tests se pueden resumir en:
1.- Estudio funcional de la movilidad espermática
a) en el plasma seminal
b) en el medio de cultivo: capacitación "in vitro"
2.- Estudio de la reacción acrosómica "in vitro"
3.- Estudios de penetración en el ovocito
1.- Estudio funcional de la movilidad espermática
a).- Estudio de la movilidad espermática en el eyaculado
Ya se ha comentado anteriormente cómo se realiza la valoración de la movilidad
espermática en el semen eyaculado. En la actualidad se están empezando a utilizar de
forma rutinaria los autoanalizadores de movilidad (sistemas CASA) , que nos
proporcionan información objetiva sobre los parámetros cinéticos (33, 34).
b).- Movilidad espermática en medios de cultivo: capacitación "in vitro".
Con el fin de que los espermatozoides sean funcionales, deben separarse lo más
pronto posible del plasma seminal. La exposición prolongada de los mismos con los
fluidos seminales hace que descienda considerablemente la movilidad y viabilidad
(33). Hay que tener en cuenta que nos re fe rimos al comportamiento del
espermatozoide "in vitro", de manera que la acción del plasma seminal difiere a la que
se le confiere en el entorno fisiológico. El lavado del eyaculado para eliminar el plasma
seminal rápida y efectivamente es pues, esencial, tanto en tests de laboratorios para
comprobar la capacidad fertilizadora de los espermatozoides, como en Inseminación
Intrauterina y Fecundación In Vitro (33).
Con frecuencia se utiliza el término de "espermatozoides capacitados" al referirnos a
espermatozoides lavados e incubados con medio de cultivo, esto es, imitando las
condiciones de capacitación "in vivo". Sería más correcto referirnos a selección
espermática o recuperación de espermatozoides móviles (R.E.M.), ya que la
capacitación espermática es un complejo proceso en el cual tienen lugar una serie de
modificaciones en el espermatozoide, no siempre discernibles. Las condiciones
empleadas "in vitro" tratan de emular las fisiológicas con la retirada del plasma seminal
y resuspensión de espermatozoides en medios que permitan la supervivencia y
capacitación, pero, realmente, no podemos asegurar que la población de
espermatozoides seleccionada se encuentre capacitada y sea capaz de fertilizar un
ovocito.
Existen actualmente numerosas técnicas de recuperación espermática. El lavado de
los espermatozoides por centrifugación-sedimentación- y posterior suspensiónincubación en medio de cultivo, es probablemente el método más rápido y eficaz.
Entre ellos, los más ampliamente utilizados son el "swim-up" y los gradientes de
Percoll.
Tras una hora de incubación de las muestras resuspendidas en medio de cultivo a
37ºC, los límites normales de recuperación espermática no son claros. Dependiendo
de los distintos laboratorios, estas fronteras oscilan entre los 3 y los 6 millones de
espermatozoides móviles por ml recuperados.
2.- Reacción acrosomica "in vitro"
En contra de las opiniones de hace algunos años que creían que la frecuencia de
reacción acrosómica en poblaciones de espermatozoides capacitados se
correlacionaba con el potencial fertilizador, ahora está claro que la RA debe conocerse
en el tiempo ("pico de RA"), para conocer ese potencial (35). Una RA prematura
conduce a la pérdida de los lugares de reconocimiento de la zona pelúcida de la
superficie espermática, y por l o tanto compromete la unión entre gametos (36). Por el
contrario, la incapacidad de activación del espermatozoide para sufrir la RA impide
también la penetración.
Ultimamente han aparecido trabajos recientes que demuestran la importancia del test
A.R.I.C o diferencia entre el porcentaje de espermatozoides que sufren reacción
acrosómica espontánea e inducida en la predicción de fertilización (37). Cuando esta
diferencia es menor del 10% la probabilidad de fertilización es prácticamente cero.
3.- Estudios de penetración en el ovocito
a).- Test de penetración espermática en el ovocito de hámster
En 1976, Yanagimachi y cols (38) descubri e ron que el ovocito de hámster era capaz
de fusionarse, una vez eliminada la zona pelúcida, con espermatozoides de una gran
variedad de especies de mamífero, entre ellas la humana. La condición necesaria para
que se produzca esta unión es que los espermatozoides hayan sufrido la reacción
acrosómica.
Desde que se describió este ensayo para la evaluación de la capacidad fecundante de
los espermatozoides in vitro, la técnica se ha modificado en diversas ocasiones y por
diferentes grupos, siendo motivo de controversia en cuanto a su significado clínico
(39).
Un resultado favorable del test constituye un factor de buen pronóstico relativo, aunque
un mal resultado no excluye en modo alguno la posibilidad de éxito.
Por esto, y por la dificultad que supone, tanto la técnica en sí, como el mantenimiento
de un animalario, así como el coste que supone esta técnica poco a poco está
entrando en desuso.
b).- Prueba de la hemizona
En un intento de superar algunas de las limitaciones del test de hámster, Burkman y
cols (39) han desarrollado una prueba para determinar la capacidad de unión de los
espermatozoides a la zona pelúcida de ovocitos humanos no fertilizados y no viables.
Cuando observamos menos de 30 espermatozoides normales unidos a la hemizona de
control, podemos pensar en la existencia de un problema del ovocito. Por otro lado, si
el índice de la hemizona es inferior al 50-60% debe sospecharse una alteración de la
capacidad fertilizadora del semen.
Las limitaciones de este test es que no ser trata de una auténtica prueba de fertilidad,
puesto que únicamente evalúa la unión espermática a la matriz de la zona pelucida. En
segundo lugar, la disponibilidad de ovocitos para realizar la prueba es obviamente
baja. Por estos motivos, se aplica a casos aislados, siendo improbable que llegue a
generalizarse como método diagnóstico.
Bibliografía
1. Biben RL,Gordon GS:Familial hipogonadotropic eunuchoisism.J Clin Endocrinol
1995;15:931.
2.Ewer RW: Familiar monotropic pituitary insufficiency. J Clin Endocrinol Metabol
1968;28:783-788.
3.Boyar R,Finkelstein J, Roffwarg Hetal:Synchronization of augmented luteinizing
hormone secretion with sleep during puberty. N Engl J Med 1972; 287:562-586.
4.Al Ansari AA,Thail TH, Kelani Y et al:Isolated folicle stimulating hormone deficiency in
men: succesful long term gonadotropin therapy. Fertil Steril 1984;42:618-626.
5. Eggert-Krause W, Schawalbach B , Gerhard I et al:Influence of serum prolactine on
semen characteristics and sperm function.Int J Fertil 1991;36 (4):243-251.
6. Gabrilove JL,Nicols GL,Sohval AR:The testis in Cushings´s syndrome. J Urol 1974;
112:95-99.
7 . Clyde HR, Walsh PC, English RW : E l evated plasma testosterone and
gonadotropin levels in infe rtile males with hyperthyroidism. Fertil Steril 1976; 27:662666.
8. Kidd GS, Glass AR,Vigershi RA:The hipothalamic-pituitary testicular excess in
thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 1979;48: 798-802.
9.Bourrouillon G, Bujan L,Calvas p et al:Role and contribution of karyotyping in male
infertility. Prog Urol 1995;2:189-195.
10. Okuyama A, Nonomura N, Kakamura Metal. Surgical management of undescended
testis: retrospective study of potential fertility in 274 cases. J Urol 1989;2:1051-1052.
11.Hadzielimovic F. Cryptorchidism:management and implications. New York,
Springer-Verlag,1983.
12.Puri P, O´Donnell B: Semen analysis of patients who had orquiopexy at seven years
of age. Lancet 1986; 2 :1051 - 1052.
13.Marks JL, McMahon R,Lipshultz LI:predictive parameters of succesful varicocele
repair. J Urol 1986;136:609-612.
14.Comhaire F, Vermeulen A: Varicocele sterility. Cortisol and catecholamines. Fertil
Steril 1974;25:88-95.
15.Saypol DC, Howards SS, Turner TT et al:Influences of surgically induced varicocele
on testicular blood flow temperature and histology in adult rats and dogs. J Clin Invest
1981;68:39-45.
16. Chakraborty J, Sinha Hikim AP, Jhunjhunvala JS: Stagnation of blood in the
microcirculatory vessels in the testes of-men with varicocele. J Andro 1985;l, 6:117126.
17.MacLeod J:Seminal citology in the presence of varicocele. Fertil Steril 1965; 16:735757.
18.Amelar RD, Hotchkiss RS: Congenital aplasia of the epididymes and vasa
deferentia: effects on semen. Fertil Steril 1963;14:44.
19.Arrondo JL,Juarez F:Azoospermia,oligozoospermia, astenozoospermia. Pauta de
actuación.Actualización en Andrología, 5:1-15.
20. Pomerol JM: Valor actual de la microcirugía y de la reproducción asistida en la
patología de la vía seminal. Formación Continuada en Urología;Pulso ediciones,
S.A.,vol.1,nº1,6-16, 1995.
21.Casals T, Bassas L,Ruiz Romero J et al.Extensive analysis of 40 infertile patients
with congenital absence of the vas deferents:in 50% cases only one CFTR allede could
be detected.Human Reprod 1993;8:215-220.
22.Sigman M,Howards S:Male infertility;Campbell´s Urology, 7th.Ed.2:1287-1330,1998.
23. Sharlip KD. Obstructive azoospermia due to Mullerian duct cyst. Fertil Steril
1984;41:298-303.
24.Shargold GA,Cantor B, Schreiber JR: Treatment of infertility due to retrograde
ejaculates:a simple method. Fertil Steril 1990;34:175-176.
25. Ohl DA, Menge AC: Penile vibratory stimulation in SCI males does a penile
prosthesis impair results ? Presented at the 90th annual meeting of the American
Urological Association,april 23-28 1995,Las Vegas, Nevada.
26. Brindley GS:Electroejaculation:its technique, neurologic imprications and uses. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 1981; 44:9-18.
27. World Health Organization,WHO Laboratory Manual for the examination of juman
semen and semen-cervical mucus interaction.Cambridge University Press, Cambridge,
1993.
28. Kruger T., Haque, D. Acosta A. Correlation between sperm morphology, acrosin
and fertilization in an IFV program. Arch Andro 1988;,20:237-241.
29.WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical
mucus interaction. Fourth edition. Cambridge University Press, Cambridge, 1999.
30.Alsina J,Caballero P, Núñez R.,Alfa 1-4 glucosidasa (maltasa) epididimaria:
determinación por colorimetría de punto final y su utilzidad en la investigación de la
infertilidad masculina.Rev Iber Fertil,22:134-138.
31.Jeyendran RS, Van der Ven HH, Perez-Pelaez M,Crabo BG and Zaneveld JLK
Development of an assay to assess the functional integrity of the human sperm
membrane and its relationship to other semen characteristics. J Reprod Fertil
1984;70:219-228.
32.Aitken R.J. Evaluation of human sperm function.British Medical Bulletin
1990,46,654-74.
33. Mortimer D, Courtot A.M.Giovangrandi Y, Jeulin C and David G. Human sperm
motility after migration into and incubation in,synthetic media.Gamete Res 1984;9,131.
34. Joshi N et al.The importance of computer assisted semen analysis and sperm
function testing in IVF program.Int J Fertil Menopausal Stud 1996;41 (1):46-52.
35. Tesarik J.,Appropiate timing of the acrosome reaction is a major requirement for the
fertilizing spermatozoon. Human Reprod 1985;4 (8):78-84.
36. Liu D and Baker G. Tests of human sperm function and fertilization in vitro. Fertil
Steril 1992; 58 (3):465-470.
37. Cummins JM, Pember SM, Jequier AM, Yovich JL and Hartmann PE.A test of the
human sperm acrosome reaction following ionophore challenge. Relationship to fe rtility
and other seminal para meters. JAndrol 1991; 12 : 98 -103.
38. Yanagimachi R, Yanagimachi H, Rogers B. The use of zona-free animal ova as a
test system for the assessment of the fertilising capacity of human spermatozoa.Biol
Reprod 1976,15:471-576.
39.Burkman L.J.Hyperactivated motility of human spermatozoa during in vitro
capacitation and implications for fertility. In: Controls of Sperm Motility:Biological and
Clinical Aspects. Claude Gagnon Eds., CRC Press , Boca Raton, Fl., 1990.
Infertilidad
El término infertilidad, en nuestro país, hace referencia a múltiples denominaciones:
aborto de repetición, aborto habitual, aborto iterativo, aborto recurrente, pérdida
gestacional repetida (incluiría embarazos ectópicos, molas, partos inmaduros , etc).
Aborto, según la OMS, es la interrupción espontánea del embarazo antes de que el
feto sea viable, es decir, con un peso inferior a 500 gr., antes de la semana 20-22 de
gestación. El aborto de repetición clásicamente se ha definido como la existencia de
tres o más abortos consecutivos, o más de tres abortos no consecutivos, confirmados
clínicamente. En la actualidad, muchos autores, entre ellos el grupo de Consenso de la
SEGO (1), consideran que tras dos o más abortos consecutivos o más de dos alternos,
se debe aplicar el concepto de aborto de repetición.La frecuencia de aborto en la
población general oscila alrededor del 10-15 %. La incidencia de dos o más abortos
consecutivos oscila entre el 2-5 % y la de tres o más, alrededor del 1 %. Estas
incidencias reales son superiores a las que cabría esperar por azar (abortos
consecutivos como sucesos independientes) y por tanto deben existir causas
justificantes (1,2).
Los factores de riesgo más determinantes para la producción de un aborto son: la
existencia de abortos previos y la edad materna. La tasa de abortos en las mujeres
mayores de 40 años oscila entre un 20-40 %, con un aumento paralelo en la incidencia
de anomalías cromosómicas. Hoy día, se considera recomendable iniciar el estudio de
la pareja infértil a partir de dos abortos consecutivos porque: 1) las posibilidades de un
nuevo aborto tras dos previos son elevadas y, 2) las posibilidades de detectar una
causa determinada no aumentan iniciando la investigación tras un tercer aborto.
Etiopatogenia
Es el capítulo más discutible y poco aclarado en infertilidad, existiendo multitud de
posibles factores patogénicos, muchos de ellos no confirmados.
I. Factores genéticos
Las anomalías cromosómicas justifican el 40-60 % de abortos y constituyen una causa
indiscutible de aborto espontáneo.A medida que avanza el desarrollo embrionario las
posibilidades de que un aborto se deba a una alteración cromosómica disminuyen.Así,
en los abortos del periodo preimplantatorio se detectan un 80 % de alteraciones
cromosómicas, durante el primer trimestre un 40-60 %, y en el segundo trimestre un 510 %. Las trisomías constituyen un 50 % de las alteraciones cromosómicas, siendo las
más frecuentes las trisomías 16 (31%), 22 y 21 (10%), 15 (7%), y 14, 8, 18, 13, 7 y 2
(4%). Las monosomías representan un 15 % de los casos y las poliploidías entre el 1520 %. La mayoría de estos defectos cromosómicos se producen durante la meiosis o
en la mitosis de los gametos (2).
Las anomalías cromosómicas de los padres son la única causa indiscutible de aborto
recurrente. Estas anomalías se producen en el 5% de las parejas que experimentan
abortos de repetición (3), siendo las más f recuentes (3-6 %) las translocaciones
balanceadas. O t ras anomalías cromosómicas incluyen las translocaciones Robert
sonianas, las inversiones, anormalidades de los cromosomas sexuales, y los
mosaicismos (4,5). Indudablemente, existen mutaciones o defectos de expresión de
genes únicas o mutadas que no aparecen en los estudios de cariotipo habituales, y
que, aunque no detectados, contribuyen a la producción de abortos.
2. Factores anatómicos
Pueden ser congénitos o adquiridos, y suelen ocasionar más que abortos, partos
inmaduros o prematuros.
Los congénitos se deben a: una fusión incompleta del conducto de Müller, defectos de
resorción de los tabiques, exposición al dietilestibestrol (DES),anomalías
cervicouterinas o anomalías de la arteria uterina.
Los adquiridos suelen ser motivados por sinequias o leiomiomas que deforman la
cavidad. La insuficiencia cervical es otra causa anatómica más, aunque habitualmente
provoca abortos tardíos o partos inmaduros.
Las alteraciones anatómicas representan, en conjunto, un 15-20 % de las causas de
abortos de repetición.
Los mecanismos causantes de aborto de repetición son diversas: una vascularización
inadecuada con una mala irrigación del blastocito implantado y de la placenta en
desarrollo, un aumento de la contractilidad uterina, que favorecería la dilatación
cervical y la rotura prematura de membranas, un efecto distorsionador e irritativo del
mioma sobre la cavidad endometrial, y una insuficiencia progestacional selectiva a
nivel del septo o del lugar de implantación, siendo esta causa última la fundamental en
los abortos de repetición precoces de causa uterina. Las malformaciones uterinas
implicadas con el aborto de repetición son el útero arcuato, bicorne y subsepto y,
menos frecuentemente, el útero septo completo, el didelfo y el unicorne.
En realidad, la mayoría de los casos de malformación uterina suelen presentar
asociado algún otro factor causante de aborto de repetición.
3. Factores endocrinos
Su incidencia en el aborto de repetición es del 2-9 %. Clásicamente se han
considerado cuatro grupos fundamentales de factores endocrinos como causa de
aborto de repetición: d e fectos de fase lútea, diabetes mellitus, alteraciones tiroideas y
aumento de LH en fase folicular. Otras causas controvertidas son: problemas
suprarrenales, hipoparatiroidismo, e hiperprolactinemia. En un estudio randomizado
reciente se ha demostrado que algunas pacientes con abortos de repetición tienen
hiperprolactinemia, la cual altera el eje hipotalamohipofico-ovárico induciendo una
inadecuada foliculogénesis y una alterada maduración del ovocito. El ajuste de los
niveles de PRL disminuyó significativamente el número de abortos (6). Además, los
desórdenes endocrinos asociados al hiperan drogenismo aumentan la incidencia de
abortos de repetición. La reducción de peso corporal junto a la normalización del
hiperan drogenismo puede reducir la incidencia de este tipo de abortos (7).
Defectos lutéinicos (dfl)
La secreción de progesterona por el cuerpo lúteo es necesaria para obtener una
adecuada transformación del endometrio , e indispensable para el mantenimiento de la
gestación durante las primeras 7-9 semanas, hasta que el tro foblasto es capaz de
sintetizarla en cantidades suficientes. Además, la progesterona disminuye la contracti
lidad uterina, inhibe la función inmunitaria (incluyendo fagocitosis macrofágica ,
proliferación linfocitaria y actividad citotóxica) y actúa como mediadora en la liberación
de factores inmunosupresore s. El cuerpo lúteo produce el 75 % de progesterona en la
semana 6, el 50 % en la 10, y el 25 % en la semana 15, y su déficit puede inducir un
aborto por tres mecanismos:
1) en el periodo peri-implantatorio por déficit de progesterona durante la fase lútea del
ciclo , 2) en fase de rescate del cuerpo lúteo, por déficit de progesterona en la fase
transicional de secreción de p roge s t e rona entre el cuerpo lúteo y el tro foblasto
deficiente y 3) por déficit de sustrato para la síntesis de progesterona (1).
Diabetes mellitus
El mecanismo potencial de aborto en mujeres con diabetes mellitus puede consistir en
alteraciones de la vascularización uterina, sobre todo en los casos de enfermedad
avanzada, aunque las concentraciones elevadas de hemoglobina glicosilada,
determinadas en el periodo peri-implantatorio se relacionan más con el aborto
espontáneo o con la existencia de malformaciones congénitas al nacimiento. Sin
embargo, la diabetes bien controlada no se asocia a un incremento en la tasa de
aborto. En diabéticas, es importante recomendar buscar la gestación en fases de
compensación metabólica de la enfermedad.
Alteraciones tiroideas
EL hipotiroidismo se ha relacionado con el aborto de repetición al alterar la función
ovárica (anovulación o DFL).La presencia de anticuerpos antitiroideos se asocia a
mayor riesgo de aborto (8),aunque esto podría ser la expresión de una alteración
autoinmune generalizada. En un estudio reciente no se encuentran diferencias
significativas en los niveles de anticuerpos antitiroideos y tiroglobulina entre mujeres
sanas y mujeres con antecedentes de pérdida gestacional repetida (9).
El hipertiroidismo prácticamente no tiene importancia como causa de aborto de
repetición.
Aumento de LH en fase folicular
La hipersecreción basal de LH, asociada o no a ovarios poliquísticos, es un factor de
riesgo para el aborto de repetición, aumentando la frecuencia de abortos por tres
posibles mecanismos: 1) sobre el ovocito, acelerando su maduración (ovocito
hipermaduro), 2) sobre el endometrio, alterando la maduración del mismo, y 3)
estimulando la producción de andrógenos por la teca folicular (luteinización precoz)
(10).
4. Enfermedades infecciosas
La relación entre infecciones y abortos de repetición es la más discutida de todas las
posibles causas de infertilidad. Los agentes etiológicos más a menudo relacionados
han sido mycoplasma, ureaplasma, clamydia y streptococo B, aunque existe una larga
lista de microorganismos implicados.
Para que un microorganismo pueda considerarse causa de aborto de repetición debe
cumplir cuatro premisas:
1) ser un patógeno conocido del tracto reproductivo, 2) estar reconocido como causa
de aborto esporádico en la especie humana, 3) tener capacidad de infectar la placenta,
membranas y/o al feto, y 4) ser capaz de producir una infección genital crónica y
relativamente asintomática, no lo suficientemente grave como para causar esterilidad.
Para que una enfermedad infecciosa se considere causante de infertilidad, debe
cumplir: 1) cultivos positivos en una misma mujer a lo largo de sucesivas gestaciones
que finalizaran en aborto, 2) aislamientodel mismo germen en los productos de la
concepción de repetidos abortos y en la misma mujer, 3) mejoría de los resultados del
embara zo tras un tratamiento específico en estudios prospectivos bien controlados.
Estas condiciones sólo se cumplen para el Treponema Pallidum, por lo que la
determinación de serología de lues resulta indispensable en el estudio de la pareja
infértil, ya que atraviesa la placenta en cualquier momento de la gestación. Los
agentes infecciosos del grupo TORCH (toxoplasma, rubeola, CMV, herpes II), pueden
ser causa de aborto durante la infección sistémica aguda, pero no de aborto de
repetición. Se han efectuado numerosos estudios sobre la repercusión de la Clamydia
tra chomatis y los micoplasmas en gestantes, siendo las conclusiones controvertidas.
Desde el punto de vista terapéutico, dada la controversia existente, resulta práctico y
económico tratar empíricamente con doxiciclina a toda pareja que consulta por aborto
de repetición. Respecto a las infecciones por Listeria, Streptococo beta hemolítico,
vaginosis bacteriana, y virus, no hay datos concluyentes que sugieran su relación con
pérdidas gestacionales repetidas.
5. Factores inmunológicos
Las causas inmunológicas de infertilidad se dividen en dos grandes grupos:
autoinmunes y aloinmunes .
Causas autoinmunes
Las enfermedades autoinmunitarias, y dentro de ellas, las enfermedades del tejido
conectivo, sobre todo el lupus eritematoso sistémico, se asocian a un aumento de
pérdidas gestacionales. Sin embargo, a pesar del riesgo que supone la existencia de
estas enfermedades durante la gestación, muchas mujeres llegan a término sin
complicación alguna. Las pérdidas gestacionales pueden ser la única manifestación de
la enfermedad. Existe un grupo de autoanticuerpos denominados anticuerpos antifo s
folípidos (anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipinas) que se asocian a un
aumento en la incidencia de aborto de repetición, y que forman parte de un síndrome
denominado antifo s folípido consistente en: trombosis de repetición arteriales o
venosas, pérdidas gestacionales repetidas, tromobocitopenia y, anticuerpos antifos
folípidos elevados. El síndrome antifos folípido se puede presentar de forma primaria
(no evidencia clínica ni serológica de lupus) o secundaria (asociado a lupus o a
cualquier otra enfermedad autoinmune multisistémica). La incidencia de anticuerpos
antifo s folípidos en pacientes con abortos de repetición es del 10%, pero existen
mujeres con niveles elevados de anticuerpos antifo s folípidos que no tienen
problemas reproductivos.
El mecanismo fisiopatológico de las pérdidas embriofetales se basa en la existencia de
vasculopatía decidual (necrosis fibrinoide),trombosis en la circulación úteroplacentaria, con disminución de la perfusión,placentación anómala e infartos
placentarios.
El diagnóstico requiere la detección de anticuerpos antifo s folípidos circulantes
separados un mínimo de dos meses. Se debe repetir la determinación ante un
resultado negativo con sospecha clínica fundada (1).
Causas aloinmunes
La alo genicidad es la disparidad genética entre individuos de una misma especie. El
embrión es un aloinjerto semialogénico en el interior del útero materno, y tanto el
embrión como el trofoblasto poseen antígenos de histocompatibilidad (antígenos HLA
responsables del rechazo del injerto) heredados del padre. Dado que en el embarazo
no existe inmunodepresión materna, debe existir algún mecanismo que evite el
rechazo fetal.Actualmente se acepta que existe una interacción entre el sistema
inmune y el sistema reproductivo durante el embarazo. En algunas mujeres afectas de
abortos, los antígenos trofoblásticos activan a los macrófagos y a los linfocitos,
produciendo una reacción de inmunidad celular mediada por citocinas, interferon
gamma y factores de necrosis tumoral,inhibiendo el desarrollo del embrión y el
crecimiento y la función del trofoblasto (3).
6. Factores masculinos
Los factores masculinos en el aborto de repetición, como la calidad del esperma
(oligospermia), anomalías cromosómicas, la edad paterna y los factores exógenos son
muy discutidos (11). Además del estudio del cariotipo en sangre periférica, el análisis
de la meiosis en biopsia testicular o en muestras de semen puede explicar ciertos tipos
de infertilidad observada en pacientes con cariotipo normal o anormal. Estudios
recientes sugieren que los valores del HOS test son menores en el semen de varones
de parejas con abortos de repetición, y que ésta sería una prueba pronóstica a realizar
en dichas parejas (12). Respecto a la edad, se han observado cambios morfológicos
como aumento de espermatogonias atípicas, espermátides con malformaciones,
fibrosis de la membrana tubular y aumento de la descamación de las células
germinales inmaduras en varones de edad avanzada (12).Además, se ha demostrado
que independientemente de la edad materna hay un efecto de la edad paterna en la
incidencia de trisomía 21 (13). En cuanto a los anticuerpos antiesperma, su papel ha
sido muy discutido, ya que la existencia de antígenos compartidos entre el plasma
seminal y el trofoblasto está muy cuestionada.
7. Factores psicológicos
Aunque la afectación psicológica en las parejas con abortos de repetición es
incuestionable, no se ha podido establecer una relación causal. Es indudable la
necesidad de apoyo psicológico adecuado en el manejo clínico de estas parejas.
Diagnóstico
I. Anamnesis
1) Antecedentes familiares. Consanguinidad.
2) Antecedentes personales, médicos y quirúrgicos.
3) Exposición a toxinas.
4) Antecedentes ginecológicos (ETS, etc.).
5) Antecedentes obstétricos: características de los abortos previos. Infecciones
obstétricas (TORCH).
6) Aspectos relacionados con el síndrome antifosfolípido (trombosis, fenómenos
autoinmunitarios , falsos positivos en las pruebas de la sífilis).
II. Exploración clínica
Exploración física general y exploración ginecológica.
III. Pruebas complementarias básicas
1) Ecografía transvaginal.
2) Cariotipo sanguíneo periférico de los padres, mediante técnicas de bandas.
3) Histerosalpingografía.
4) Test hormonales en fases folicular (LH) y lútea (progesterona).
5) Biopsia endometrial en fase lútea.
6) Serología luética.
7) Determinación de anticuerpos antifosfolípidos (anticardiolipina y anticoagulante
lúpico).
IV. Pruebas complementarias adicionales
Indicadas en parejas con estudio básico normal o en aquellas en las que se sospeche
una patología concreta.
1) Seminograma, con HOS test.
2) Estudio genético mediante técnicas de hibridación in situ fluorescentes (FISH),
cuando el cariotipo es normal y se sospecha una alteración genética.
3) Cariotipo del material abortivo y en algunos casos estudio de la meiosis en semen o
biopsia testicular.
4) Histeroscopia, laparoscopia, test de Hegar y urografías intravenosas en los casos
que se sospeche alteraciones anatómicas.
5) Cultivos cervicales y endometriales, si se sospecha causa infecciosa.
No se consideran indicadas como pruebas de screening las pruebas de función
tiroidea, curva de glucemia (sólo se realizarán en pacientes con sospecha clínica o con
antecedentes personales), grupo sanguíneo, anticuerpos antilinfocitotóxicos (anti HLA)
paternos en el suero de la mujer, cultivo mixto linfocitario, tipaje HLA, anticuerpos no
organoespecíficos y serología TORCH (14).
Tratamiento
Según etiopatogenia:
1. Anomalías genéticas. No se dispone de ningún tipo de tratamiento. Deberá
realizarse consejo genético, informando de las probabilidades de pérdida gestacional y
del riesgo de transmisión a la descendencia. Entre las opciones terapéuticas se
encuentra el empleo de técnicas de reproducción asistida con ovocitos,
espermatozoides o embriones de donantes. Se valorará la posibilidad de realizar un
diagnóstico preconcepcional o preimplantatorio, y en todos los casos se recomendará
la realización de un diagnóstico prenatal para detectar la presencia de cualquier
desequilibrio.
2. Causas anatómicas. En los casos de útero hipoplásico, didelfo y bicorne parece
preferible una conducta conservadora, realizando cerclaje cervical si existe
insuficiencia cervical, o incluso de manera profiláctica.
En el caso del útero septo la mayoría de los autores recomiendan la resección
histeroscópica del septo. Si falla el cerclaje o se repite el aborto en el útero bicorne,
estaría indicada la cirugía correctora laparoscópica o la metroplastia tipo Strassman.
En caso de sinequias uterinas, se practicará liberación histeróscópica o con legrado y
colocación de DIU. La miomectomía histeróscópica, laparoscópica o laparotómica
estaría indicada en la mayoría de los casos.
3. Causas endocrinas. En las mujeres que presentan DFL, debe considerarse la
estimulación de la foliculo-génesis con inducción de la ovulación (gonadotrofinas), o
apoyo de fase lútea con progesterona (progesterona natural micronizada, vía vaginal).
Puede ser beneficioso la inducción de la ovulación con FSH, en mujeres con
hipersecrección de LH, en especial tras la desensibilización hipofisaria con agonistas
de GnRh.
4. Causas infecciosas. Se recomiendan tratamiento empírico con doxiciclina 100mg/12
horas durante 14 días a toda pareja que consulta por aborto de repetición.
5. Causas inmunológicas.
Autoinmune.- Se aconseja el tratamiento con aspirina a baja dosis, de 75-125 mg / día,
un mes previo a la concepción, discutiéndose si se mantiene hasta final del
embarazo.En el caso de trombocitopenia o títulos crecientes de anticuerpos
antifosfolípidos, se puede asociar prednisona a baja dosis (15-30 mg/día).
Cuando existe antecedentes de fenómenos trombóticos, o cuando falla la asociación
aspirina - prednisona, estaría indicada la heparina a dosis subcutánea de 5000-10000
dos veces al día, aunque este tratamiento no está exento de riesgos potenciales, tales
como hemorragia gástrica, osteopenia y DPPNI. En algunas pacientes se han
ensayado inmunoglobulinas endovenosas (para reducir la síntesis de autoanticuerpos)
o la plasmaféresis (para eliminar los anticuerpos antifosfolípidos) combinada con
prednisona, aunque ninguno debe utilizarse como tratamiento de primera línea.
Aloinmune. Inmunización leucocítica, mediante la administración intradémica,
subcutánea o intravenosa, de leucocitos paternos o de donante. Administración
endovenosa de extractos de membrana trofoblástica de placentas a término,
administración de óvulos vaginales de plasma seminal de donante. Utilización de
inmunoglobulinas por vía intravenosa a fin de modular la respuesta inmune
materna.Actualmente, no se dispone de ningún método que nos pueda identificar los
pacientes subsidiarios de beneficiarse de los tratamientos inmunomoduladores. El
empleo sistemático de estos tratamientos no se puede justificar clínicamente, ya que
inducen riesgos importantes como enfermedad de injerto contra huésped, transmisión
de enfermedades víricas , sensibilización a los antígenos eritrocitarios, plaquetarios
(trombocitopenia potencialmente mortal en el feto) o del sistema HLA con la
incapacidad consiguiente para recibir trasplantes, anafilaxia y enfermedad del suero,
mayor riesgo de aborto y de enfermedades autoinmunes, aumento de complicaciones
obstétricas y malformaciones congénitas en la descendencia.
Bibliografía
1. Balasch.J.,Acién P., Egozcue J.,Viscasillas P., Comino R., Parrilla JJ.Aborto de
repetición.En: Documentos de Consenso de la SEGO, Madrid,Meditex,157-181, 1996.
2. Balasch.J. Diagnóstico y tratamiento del aborto de repetición:un enfoque
racional.En:Reproducción humana.Remohí J.,Simón S., Pellicer A., Bonilla-Musoles
F.,Mc Graw-Hill. Interamericana,Madrid,1996.
3. Hill J.A.Pérdida del embarazo espontánea temprana recurrente. En:Ginecología De
Novak.Berek J.,Hillard P.,Adashi E.Mc Graw-Hill.Interamericana,México,12ª Edición,
963-979,1997.
4. Fryns JP. ,Van Buggenhout G. Structural Chromosomerearran gements in couples
with recurrent fetal wastage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 81 (2):171-6.
5.Byrne JLB.,Ward K.Genetic factors in recurrent abortion. Clin Obstet Gynecol
1994;37:693-704.
6. Hirahara F, Andoh N,Sawai K et al.Hyperprolactinemic recurrent miscarriage and
results of randomized bromocriptine treatment trials. Fertil Steril 1998; 70:2,246-252.
7. Bussen S, Sütterlin M, Steck T. Endocrine abnormalities during the follicular phase in
women with recurrent spontaneous abortion.Hum Reprod 1999;14:1,18-20.
8.Wilson R.,Ling H.,Mac Lean MA.,Mooney J.,Kinnane D.,McKillop JH.,Walker
JJ.Thyroid antibody titer and avidity in patients with recurrent miscarriage. Fertil Steril
1999;71 (3):558-61.
9.Esplin MS, Branch DW.,Silver R.,Stagnaro-Green A.Thyroid autoantibodies are not
associated with recurrent pregnacy loss. Am J Obstet Gynecol 1998;179 (6 pt 1):15836.
10.Clifford K., Rai R., Watson H.,et al.An Informative protocol for the investigation of
recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases. Hum Reprod
1994, 9:1328-1332.
11. Hamamah S., Fignon A., Lansac J.The effect of male factors in repeated
spontaneous abortion: lesson from invitro fertilization and intracytoplasmic sperm
injection.Hum Reprod Update 1997; 3 (4):393-400.
12.Buckett W.,Luckas M.,Aird I., Farquharson R.,Kingsland C.,Lewis-Jones D. The
hypo-osmotic swelling test in recurrent miscarriage. Fertil Steril 1997;68 (3):506-509.
13. Thepot F. ,Mayaux MJ., CzyglickF. , et al. Incidence of births defects after artificial
insemination with frozen donor spermatozo: a collaborative study of the French
CECOS Federation on 11535 pregnancies. Hum Reprod 1996;11:2319-2323.
14. LiTC. Recurrent miscarriage:principles of management.Hum Reprod.1998;13
(2):478-482.