Un anciano de 77 An˜os con un prolongado tiempo parcial de

Clinical Chemistry 58:10
1402–1407 (2012)
Estudio de caso clı́nico
Un anciano de 77 Años con un prolongado tiempo parcial
de tromboplastina activada
Martin Ehrenschwender,1,2*† Juergen Koessler,1† Kirsten Brunner1 y Udo Steigerwald1
DESCRIPCIÓN DEL CASO
Un anciano de 77 años ingresó en otro hospital con
disnea en aumento y edema en los miembros inferiores. El paciente refirió pérdida de apetito y una enfermedad similar a la gripe 4 semanas antes. Se encontraba
tomando varios medicamentos para la insuficiencia
cardı́aca, que incluyen metoprolol, ramipril, espironolactona, torasamida, metformina y digoxina. Para tratar la fibrilación auricular crónica, se le administró al
paciente dabigatrán (75 mg dos veces al dı́a) por 12
meses. Este último medicamento es un inhibidor directo de trombina que recientemente ha sido aprobado
por la Administración de Alimentos y Drogas de EE.UU.
(US Food and Drug Administration) para la prevención
de ataques en pacientes con fibrilación auricular.
Cinco dı́as antes del ingreso al hospital, el paciente
suspendió el dabigatrán después de identificar un hematoma reciente en la cadera derecha, formación de
hematomas con facilidad y hemorragia conjuntiva del
ojo derecho. Las investigaciones de laboratorio de rutina en su ingreso revelaron un prolongado tiempo
parcial de tromboplastina activada (aPTT)3 de 69 s (intervalo de referencia de 25 a 35 s) y un tiempo de protrombina prolongado ligeramente (PT). Inicialmente,
estos hallazgos de laboratorio y la equimosis se atribuyeron al consumo previo de anticoagulantes.
Otros sı́ntomas manifestados por el paciente se
presentaron como consecuencia del empeoramiento
de la insuficiencia cardiaca congestiva, y estos
sı́ntomas se resolvieron con optimización de la terapia diurética. Sin embargo, el paciente presentó hematomas recientes. Debido a que el aPTT continuó
siendo prolongado durante dos dı́as después del in-
PREGUNTAS A CONSIDERAR
1. ¿Qué diagnósticos diferenciales deberı́an considerarse
cuando se detecta un aPTT prolongado?
2. ¿En qué medida pueden los nuevos anticoagulantes,
tales como los inhibidores de trombina directa, influir
en las pruebas habituales de coagulación?
3. ¿Qué técnicas se deberı́an utilizar para evaluar la causa
de un aPTT prolongado?
greso (un total de 7 dı́as después de la última dosis de
dabigatrán), se cuantificaron las actividades del factor de coagulación. La actividad del factor de coagulación VIII se encontraba por debajo del lı́mite de
detección (⬍5 UI/dL, intervalo de referencia de 70 a
150 UI/dL) y la del factor XII se redujo levemente (53
UI/dL, intervalo de referencia de 70 a 150 UI/dL).
Subsecuentemente, el paciente fue enviado a nuestra
clı́nica para posterior evaluación.
Durante el ingreso en el hospital, el resultado de
una prueba repetida de aPTT fue 71.4 s (intervalo de
referencia de 23 a 36 s) y la actividad del factor VIII fue
marcadamente reducida en un ensayo cromogénico
(⬍10 UI/dL, intervalo de referencia de 50 a 175 UI/dL)
y un ensayo de coagulación (⬍1 UI/dL, intervalo de
referencia de 70 a 150 UI/dL). Los valores para otros
parámetros de coagulación, que incluyen PT, fibrinógeno, el factor de von Willebrand, número de
trombocitos y función plaquetaria se encontraron dentro de sus respectivos intervalos de referencia.
DISCUSIÓN
1
Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie mit Zentrallabor, Universitätsklinikum Würzburg, Würzburg, Germany; 2 afiliación actual: Instituto para
Microbiologı́a Médica e Higiene, Universidad de Regensburg, Regensburg,
Germany.
* Dirigir correspondencia para los autores a: Institute for Medical Microbiology and
Hygiene, University of Regensburg, Franz-Josef-Strauss-Allee 11, 93053 Regensburg, Germany. Fax ⫹49-941-9446402; e-mail martin.ehrenschwender@klinik.
uni-regensburg.de.
†
M. Ehrenschwender y J. Koessler contribuyeron de igual manera al trabajo y
ambos deben considerarse como autores principales.
Recibido para publicación: 10 de mayo de 2011. Aceptado para publicación: 8 de
agosto de 2011.
3
Abreviaturas no estándar: aPTT, tiempo parcial de tromboplastina activado; PT,
tiempo de protrombina; TT, tiempo de trombina; BU, unidades Bethesda.
1402
El primer paso en la búsqueda de un aPTT prolongado
es descartar un artefacto. Los resultados dudosos deben
ser confirmados mediante una nueva muestra. Los pasos previos al análisis son de vital importancia, entre
ellos se incluyen: poner en práctica una técnica cuidadosa de venopunción, llenar de manera correcta los
tubos de muestras con un anticoagulante adecuado,
como el citrato de sodio y evitar la contaminación, por
ejemplo, la heparina de los catéteres centrales. Las
muestras contaminadas por ictericia, lipemia, hemolisis o un alto hematocrito (que incrementa la concen-
Estudio de caso clı́nico
Fig. 1. Enfoque diagnóstico para evaluar un aPTT prolongado.
Ver texto para más detalles. HMWK, cininógeno de alto peso molecular; PK, precalicreı́na.
tración de citrato en plasma) pueden interferir en la
prueba de coagulación (1 ).
Adicionalmente, los antecedentes médicos del
paciente son importantes. La heparina no fraccionada, el fondaparinux o la heparina de bajo peso
molecular en dosis terapéuticas pueden ocasionar
una prolongación modesta de aPTT. Después del
consumo en exceso de los antagonistas de vitamina
K, tales como la warfarina, ocurre una prolongación
de aPTT con un simultáneo PT considerablemente
prolongado. El efecto de prolongación de aPTT de
anticoagulantes más novedosos (por ejemplo, el in-
hibidor directo de trombina dabigatrán) se han
documentado (2 ). En nuestro caso, el dabigatrán se
habı́a suspendido 5 dı́as antes de que el paciente ingresara en el hospital y por lo tanto no era probable
que fuera el inhibidor causal debido a que su semivida en plasma es solamente de 14 horas (3 ).
Si estas consideraciones iniciales no ofrecen explicaciones satisfactorias sobre la prolongación del aPTT,
se requiere un estudio diagnóstico analı́tico. Básicamente, el aPTT se ve afectado por las actividades de los
factores de coagulación XII, XI, X, IX, VIII, V, II y I, ası́
como por el cininógeno y la precalicreı́na de alto peso
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Estudio de caso clı́nico
molecular. La medición del PT y tiempo de trombina
(TT) puede reducir de manera eficiente la cantidad de
análisis necesarios. Cuando el PT y el TT son normales,
son poco probables las deficiencias importantes de los
factores X, V, II y I, como en el caso de contaminación
por heparina. Sin embargo, el incremento de actividades del factor VIII (por ejemplo, en una respuesta de
fase aguda) puede ocultar parcialmente las deficiencias
de otros factores de coagulación y producir solamente
un moderado aPTT prolongado. De manera importante, las deficiencias de los factores VIII y IX o las
deficiencias severas del factor XI se asocian con un
riesgo en aumento de hemorragia, mientras que incluso las reducciones drásticas del factor XII o las deficiencias del cininógeno y precalicreı́na de alto peso molecular, que ocurren raramente, no causan un sangrado
excesivo (4 ). Nuevamente, la obtención de los datos de
la presentación cı́nica y antecedentes médicos del paciente
son imperativos para el análisis de laboratorio dirigido
hacia un objetivo.
Las aberraciones genéticas con sı́ntesis deficiente o
defectos funcionales son responsables de formas hereditarias de la reducción de la actividad del factor de
coagulación, como se observa en las hemofilias A (factor VIII), B (factor IX) y C (factor XI). Las deficiencias
adquiridas de factor pueden atribuirse a enfermedades
subyacentes (por ejemplo, cirrosis) o hemorragia con
elevado recambio. En estos casos, el PT también se ve
afectado regularmente. Debido a que las reducciones
del factor VIII pueden asociarse con una protección
deficiente producida por su proteı́na transportadora, el
factor de von Willebrand, es aconsejable medir cuantitativamente el antı́geno de este último factor y hacer
pruebas para medir la actividad funcional del cofactor
ristocetina del factor von Willebrand. La enfermedad
de von Willebrand puede ocurrir en variantes congénitas o adquiridas. La variante adquirida puede ocurrir
como un sı́ndrome paraneoplásico o producirse debido a la degradación de multı́meros de alto peso molecular (posible de detectar en un análisis de
multı́meros) en casos de destrucción mecánica, por
ejemplo, el cizallamiento de las prótesis de válvulas
cardíacas (5 ). En individuos más jóvenes con antecedentes de hemorragia, se pueden asociar los aPTT
ligeramente prolongados o en el punto lı́mite con
formas leves de hemofilia o enfermedad de von
Willebrand.
La prolongación de aPTT puede también surgir en la
presencia de anticuerpos antifosfolı́pidos no especı́ficos
que interfieren con ensayos de coagulación. Adicionalmente, la presencia de inhibidores especı́ficos comúnmente dirigidos al factor VIII puede causar la degradación
del factor de coagulación.
En la figura 1 se muestra un algoritmo para el
análisis diagnóstico de un aPTT prolongado.
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Fig. 2. Estudios de mezcla de plasma.
El plasma del paciente fue agregado a plasma normal en
diferentes proporciones. El aPTT fue medido inmediatamente o después de 2 horas de incubación a 37°C. La falla
al corregir el aPTT a una dilución de 1:1 es indicativa de un
inhibidor. En este caso, la presencia de un inhibidor del
factor VIII se volvió aparente solo después de la incubación
de 2 horas a 37°C, un resultado que indica la presencia de
un inhibidor progresivo en el plasma del paciente.
SEGUIMIENTO DEL CASO
En nuestro paciente, debido a un TT normal se excluyó la contaminación por heparina. Se descartó el
anticoagulante de Lupus mediante los resultados de
2 ensayos diferentes (aPTT sensible a lupus y tiempo
del veneno de vı́bora diluido Russel), como se sugiere en las directrices actuales (6 ). Debido al PT normal, solo se midieron las actividades de los factores
VIII, IX, XI y XII. La actividad del factor VIII fue de ⬍1
UI/dL y es muy probable que esta baja actividad fuera
responsable de la hemorragia del paciente. La leve reducción en la actividad del factor XII de coagulación
(53 UI/dL, intervalo de referencia de 70 a 150 UI/dL)
fue considerada secundaria.
Los antecedentes médicos del paciente indicaron
un trastorno congénito, tal como una hemofilia A severa. La prueba para el antı́geno del factor de Willebrand y el cofactor ristocetina del factor von Willebrand mostraron valores normales, por tanto queda
excluida la enfermedad de von Willebrand. En consecuencia, es muy probable que el notable deterioro de
la actividad del factor VIII haya sido causado por un
inhibidor adquirido del factor VIII. Esta suposición se
confirmó mediante estudios de mezcla con plasma,
basados en aPTT. La adición de pequeñas cantidades
del plasma del paciente a plasma normal (con actividades del factor de coagulación de cerca de 100 UI/dL,
Estudio de caso clı́nico
se equilibraron de esta manera las posibles deficiencias
del factor de coagulación) produjo la prolongación de
aPTT severa y no lineal (ver Fig. 2). Este fenómeno se
volvió aparente solo después de una incubación de 2
horas a 37°C, este hallazgo es caracterı́stico de un inhibidor llamado progresivo (7 ).
Los inhibidores del factor VIII se pueden cuantificar mediante el ensayo Bethesda o su modificación Nijmegen, y los resultados de dicha cuantificación son
esenciales para las decisiones de tratamiento. En este
procedimiento, se mide la actividad del factor VIII en
mezclas de plasma del paciente, diluido en serie con
plasma que contiene el factor VIII (8 ). Esta prueba
produjo una valoración de 223 unidades Bethesda
(BU)/ml en nuestro paciente.
Por lo general, en casos severos de hemorragia, los
concentrados del factor VIII pueden emplearse si los
valores del inhibidor son muy bajos. En pacientes con
valores mayores que el inhibidor (⬎5 BU/mL) son
preferibles los agentes de derivación o el factor VII recombinante activado (9 ).
Se ha notificado que los inhibidores del factor VIII
adquirido tienen una prevalencia en aproximadamente
1.5 de los casos de un millón por año, con un pico más
alto en pacientes ancianos de ambos sexos (9 ). Fisiopatológicamente, la unión de auto o aloanticuerpos del
factor VIII impide su actividad de coagulación, con
complicaciones potencialmente mortales. Cabe destacar que la cuantificación de anticuerpos adquiridos
mediante el ensayo de Bethesda tiende a subestimar la
potencia del inhibidor, debido a que el ensayo se basa
en cinética lineal tipo I, mientras que los inhibidores
del factor de coagulación por lo general siguen el
complejo patrón cinético no lineal y no saturable tipo
II (8 ).
Cerca del 50% de los pacientes afectados estaban
sanos previamente (9 ). Por otro lado, se han notificado
asociaciones con enfermedades autoinmunes, trastornos malignos o embarazo. Rara vez, los medicamentos
tales como antibióticos (penicilinas, sulfonamidas y
cloranfenicol) y los antiepilépticos pueden ser la causa.
Los autoanticuerpos del factor VIII inducidos por fármacos frecuentemente aparecen después de reacciones
de hipersensibilidad previas y en su mayorı́a desaparecen después de la interrupción del fármaco (10 ).
Nuestro paciente recibió tratamiento con prednisolona (dosis inicial: 1.5 mg/kg de peso corporal) y
una sola dosis de ciclofosfamida (500 mg/m2 del área
de superficie corporal). Bajo este régimen, el valor del
inhibidor bajó gradualmente. Mientras tanto, el paciente alcanzó la remisión completa, y la prednisolona fue
gradualmente reducida a una dosis actual de 5 mg/dı́a.
Las investigaciones para enfermedades asociadas dieron resultados poco notables.
PUNTOS PARA RECORDAR
• Después de descartar un artefacto, la evaluación de
prolongaciones del aPTT comprende mediciones de factores de coagulación y la exclusión de anticoagulante
de lupus o contaminaciones por heparina.
• En pacientes con prolongaciones del aPTT y diátesis
hemorrágica, se deben considerar los inhibidores adquiridos del factor de coagulación.
• Los estudios de mezcla de plasma, basados en aPTT
proporcionan la primera evidencia de inhibidores.
• Los inhibidores adquiridos del factor VIII pueden causar
hemorragias serias y potencialmente mortales debido a
concentraciones relativamente bajas del inhibidor cuantificadas mediante el ensayo Bethesda o su modificación Nijmegen.
• Los inhibidores directos de trombina, tales como el
dabigatrán y otros anticoagulantes nuevos que están
surgiendo deberı́an considerarse como causas potenciales de prolongaciones del aPTT.
En resumen, este caso ilustra el laborioso trabajo
de laboratorio para las prolongaciones del aPTT.
Además de las implicaciones clı́nicas, una evaluación
minuciosa de prolongaciones del aPTT puede tener
una influencia importante sobre la interpretación de
otros ensayos de coagulación basados en el aPTT (por
ejemplo, actividades de la proteı́na C y S, resistencia a la
proteı́na C activada e inhibidores de lupus).
Contribuciones de autor: Todos los autores han confirmado que contribuyeron al contenido intelectual de este documento y han cumplido
con los siguientes 3 requisitos: (a) contribuciones significativas a la concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación de
estos; (b) redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido
intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Declaración de los autores sobre posibles conflictos de interés: En
relación con el manuscrito, todos los autores completaron el formulario
de divulgación: Declaraciones y/o posibles conflictos de interés:
Empleo o liderazgo: No se declara.
Papel del consultor o asesor: U. Steigerwald, Bayer Healthcare.
Propiedad: No se declara.
Honorarios: U. Steigerwald, Bayer Healthcare, Roche Diagnostics y
Siemens Diagnostics.
Fondos de investigación: No se declaran.
Testimonio de expertos: No se declara.
Otras remuneraciones: U. Steigerwald, CSL Behring, Bayer Healthcare, Biotest AG, y Roche Diagnostics.
Reconocimientos: Agradecemos a Karin Sauer, Mareike Hueller y
Gudrun Balling por la lectura crı́tica del manuscrito. También estamos en deuda con Ulrich Walter por su apoyo y discusión generosos.
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Estudio de caso clı́nico
Referencias
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Comentario
Alice D. Ma*
Este es un caso clásico de un paciente con una presentación hemorrágica y un aislado y prolongado tiempo
parcial de tromboplastina activada (aPTT).
Lecciones para aprender:
1. No culpemos al dabigatrán. Aunque el paciente
habı́a suspendido la terapia de anticoagulación 5 dı́as
antes, el valor del aPTT prolongado fue atribuido de
manera errónea al dabigatrán. Si existe preocupación
sobre la presencia de este medicamento, puede realizarse una prueba para medir el tiempo de trombina
(TT), el cual es muy sensible a la presencia de inhibidores directos de trombina con el fin de evitar el retraso
en la evaluación apropiada.
2. Realice un estudio de mezcla. Esto podrá determinar si la prolongación se debe a una deficiencia de factor (en cuyo caso el plasma normal podrá complementar al plasma del paciente y el aPTT se normalizará) o a
un inhibidor (el plasma del paciente “anticoagulará” al
plasma normal y el aPTT será prolongado).
3. Realice un estudio de mezcla incubado. Los inhibidores adquiridos del factor VIII exhiben una
unión al factor VIII, dependiente de tiempo y tem-
1
División de Hematologı́a-Oncologı́a, Universidad de North Carolina, Chapel Hill,
NC.
* Dirigir correspondencia para la autora a: University of North Carolina, Division
of Hematology-Oncology, 101 Manning Dr., CB 7305 3rd Floor POB, Chapel Hill,
NC 27599. Fax 919-490-1567; e-mail [email protected].
Recibido para publicación: 8 de septiembre de 2011. Aceptado para publicación:
13 de septiembre de 2011.
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peratura. Por tanto, un estudio de mezcla realizado
inmediatamente puede mostrar una corrección sustancial del tiempo de coagulación, pero después de
una incubación de 2 horas a 37°C, el aPTT volverá a
prolongarse. Esta prolongación repetida posterior a
la incubación es un indicio muy probable de hemofilia adquirida.
4. Verifique el nivel de actividad del factor VIII y un
valor de Bethesda. A un paciente con hemorragia, con
un aPTT prolongado aislado se le debe medir los niveles de actividad de los factores VIII, IX y XI, pero los
inhibidores del factor VIII son los más comunes en el
trastorno hemorrágico adquirido (no farmacológico).
Este individuo tuvo un bajo nivel de actividad del factor VIII como era de esperarse y es necesario un ensayo
Bethesda para cuantificar la fuerza del inhibidor.
5. Ignore el factor XII. Los bajos niveles de este factor
pueden encontrarse en muestras que han sido congeladas y descongeladas, y las deficiencias del factor XII no
representan un trastorno hemorrágico.
Este paciente tuvo un autoanticuerpo adquirido
para el factor VIII. Estos son anticuerpos que bloquean la función en lugar de compensar. El tratamiento requiere atender la hemorragia con agentes
de derivación y erradicar el inhibidor mediante
inmunosupresión.
Contribuciones del autor: Todos los autores confirmaron que han
contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido
Estudio de caso clı́nico
con los siguientes 3 requisitos: (a) contribuciones significativas para la
concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación de
estos; (b) redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido
intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Declaración de los autores de posibles conflictos de interés: En relación con el manuscrito, todos los autores completaron el formulario de
divulgación de autor. Declaraciones y/o posibles conflictos de interés:
Empleo o liderazgo: No se declara.
Papel del consultor o asesor: A.D. Ma, Novo Nordisk, Bayer y CSL
Behring.
Propiedad: No se declara.
Honorarios: A.D. Ma, Novo Nordisk.
Fondos de investigación: Non se declaran.
Testimonio de expertos: No se declara.
Comentario
Chuanyi M. Lu1*
La hemofilia adquirida (AHA)2 es un trastorno hemorrágico raro, pero que requiere tratamiento de por vida,
es causado por un autoanticuerpo dirigido hacia el factor VIII, conocido como inhibidor especı́fico del factor
VIII. Aproximadamente el 50% de los casos de AHA
son idiopáticos, mientras que los demás casos por lo
general se asocian con un trastorno autoinmune, tumor maligno, embarazo o drogas. El diagnóstico debe
realizarse rápidamente para reducir al mı́nimo el
tiempo que los pacientes están en riesgo de sangrado
severo y para evitar procedimientos invasivos no esenciales y retrasos en el inicio del tratamiento apropiado.
En este estudio de caso clı́nico de Ehrenschwender
et al., los autores describieron paso a paso las investigaciones de laboratorio de la prolongación aislada del
tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) en
un individuo anciano con sangrado no provocado. Este
caso resalta la importancia de una investigación automática de laboratorio para la prolongación aislada de
aPTT en la identificación y tratamiento de pacientes
con AHA. La investigación de laboratorio rápida y
rigurosa es esencial, considerando que se ha notificado
que más del 6% de los pacientes con AHA no presenta
sangrado en el cuadro.
1
Departamento de Laboratorio Médico, Centro Médico de la Universidad de
California y Asuntos de Veteranos, San Francisco, CA.
* Dirigir correspondencia al autor a: Department of Laboratory Medicine (113A),
VAMC, 4150 Clement St., San Francisco, CA 94121. Fax 415-750-6948; e-mail
[email protected].
Recibido para publicación: 7 de marzo de 2012. Aceptado para publicación: 9 de
marzo de 2012.
2
Abreviaturas no estándar: AHA, hemofilia adquirida A; LAC, lupus anticoagulante.
Un aspecto no discutido en el estudio de caso
clı́nico es que la AHA puede ocurrir en pacientes con
lupus anticoagulante (LAC), con o sin trombosis. Estos
pacientes por lo general reciben terapia de anticoagulación. Debido a que el LAC también causa prolongación del aPTT, es importante no atribuir la prolongación del aPTT al LAC o a la terapia y detener
posteriores análisis de laboratorio, especialmente si los
pacientes presentan hemorragias. Además, dado que el
LAC interfiere con los ensayos de coagulación in vitro,
deben utilizarse ensayos cromogénicos desconocidos
en estos protocolos para medir la actividad del factor
VIII y la fuerza del inhibidor del factor VIII, lo que
puede proporcionar una guı́a esencial en relación con
el diagnóstico del paciente.
También cabe destacar que aunque los ensayos del
factor de coagulación se diseñan para cuantificar los
niveles de actividad del factor, los ensayos también
pueden detectar los inhibidores que interfieren, incluyendo LAC e inhibidores de factores individuales (en
los que el “no paralelismo” indica la presencia de un
inhibidor) y por tanto son una parte integral de las
investigaciones de laboratorio de prolongación aislada
del aPTT, como se demostró en este caso.
Contribuciones del autor: Todos los autores confirmaron que han
contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido
con los siguientes 3 requisitos: (a) contribuciones significativas a la concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación de
estos; (b) redacción o revisión del artı́culo en relación con su contenido
intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Declaración de los autores de posibles conflictos de interés: Ningún
autor declaró algún posible conflicto de interés.
Clinical Chemistry 58:10 (2012) 1407