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Terapia farmacológica ALASTAIR J.J. WOOD, M.D., Editor La disfunción eréctil Tom F. Lue, M.D. La disfunción eréctil se define como la incapacidad de conseguir y mantener una erección suficiente para permitir un coito sexual satisfactorio.1 Se ha calculado que afecta a unos 20 o 30 millones de hombres en los Estados Unidos.2,3 Puede estar ocasionada por daño psicológico, neurológico, hormonal, arterial o cavernoso o ser consecuencia de una combinación de estos factores. En este artículo proporcionamos una breve visión general de la fisiología de la erección y de la fisiopatología de la disfunción eréctil, seguida de una discusión sobre el tratamiento farmacológico para este trastorno. La fisiología de la erección del pene La erección del pene es un suceso neurovascular modulado por factores psicológicos y por el estado hormonal. Durante la estimulación sexual, los impulsos nerviosos causan la liberación de neurotransmisores de las terminaciones nerviosas cavernosas y de los factores de relajación de las células endoteliales del pene, ocasionando la relajación del músculo liso en las arterias y arteriolas que nutren al tejido eréctil y un aumento del flujo sanguíneo en el pene. Al mismo tiempo, la relajación del músculo liso trabecular aumenta la distensibilidad de los sinusoides, facilitando el llenado rápido y la expansión del sistema sinusoidal (Fig. 1). El plexo venular de la subtúnica está por tanto comprimida entre la trabécula y la túnica albugínea, ocasionando una oclusión casi total de la salida del flujo venoso.4,5 Estos sucesos atrapan la sangre dentro del cuerpo 18 cavernoso y levantan el pene de una posición dependiente a una posición erecta, con una presión intracavernosa de aproximadamente 100 mmHg (en la fase de erección completa). Durante la masturbación o el coito, ambas dos cosas desencadenan el reflejo bulbocavernoso, los músculos isquiocavernosos comprimen fuertemente la base de la cuerpo cavernoso llena de sangre y el pene se pone aún más duro, con una presión intracavernosa que alcanza varios cientos de milímetros de mercurio (la fase de erección rígida). Durante esta fase, la entrada y salida de fluido sanguíneo cesa temporalmente.6 El desentumecimiento puede ser el resultado del cese de la liberación de neurotransmisor, de la irrupción de unos segundos mensajeros a través de las fosfodiesterasas o de la descarga simpática durante la eyaculación. La contracción del músculo liso trabecular reabre los canales venosos, la sangre atrapada es expulsada y vuelve la flacidez. La neurofisiología de la erección del pene El pene está inervado por nervios autónomos y somáticos. En la pelvis, los nervios simpáticos y parasimpáticos se fusionan para formar los nervios cavernosos, que se introducen en el cuerpo cavernoso, cuerpo esponjoso y el glande para regular el flujo sanguíneo durante la erección y el desentumecimiento. El Este artículo se ha publicado en la revista The New England Journal of Medicine, 2000 RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003 componente somático, el nervio pudendo, es responsable de la sensación del pene y de la contracción y relajación de los músculos estriados extracorpóreos (bulbocavernosos e isquiocavernosos). tres factores: la actividad intrínseca miogénica,7 la transmisión neuroadrenérgica,8 y los factores de contracción derivados del endotelio, tales como la prostaglandina F2_ y las endotelinas. 9,10 Flacidez del pene La erección del pene El mantenimiento de músculo liso intracorpóreo en un estado semicontraído (Fig. 2), es el resultado de El óxido nítrico liberado durante la neurotransmisión no adrenérgica y no colinérgica y por el endotelio Próstata Nervio cavernoso (autonómico) Vena dorsalprofunda Arteria dorsal Arteria dorsal Nervio dorsal (somático Nervio dorsal Erecto (somático Arteria circunfleja Vena circunfleja Espacios sinusoidales Flácido Arterias helicinas Vena dorsalprofunda Túnica albugínea Espacios sinusoidales Cuerpo cavernoso Músculo liso trabecular Plexo venular subtunical Arteria cavernosa Figura 1. Anatomía y Mecanismo de la Erección del Pene. Los nervios cavernosos (autonómicos), que viajan posterolateralmente hacia la próstata, entran en el cuerpo cavernoso y el cuerpo esponjoso para regular el flujo sanguíneo peneano durante la erección y el desentumecimiento. Los nervios dorsales (somáticos), que son ramas de los nervios pudendos, son responsables principalmente de la sensación peneana. Los mecanismos de erección y flacidez se muestran en las imágenes superiores e inferiores respectivamente. Durante la erección, la relajación del músculo liso trabecular y la vasodilatación de las arteriolas ocasionan un aumento del flujo sanguíneo, que expande los espacios sinusoidales para alargar y ensanchar el pene. La expansión de los sinusoides comprime el plexo venular subtunical contra la túnica albugínea. Además, el estiramiento de la túnica comprime las venas emisarias, reduciendo así al mínimo el flujo sanguíneo de salida. En el estado de flacidez, el flujo de entrada a través de las arterias helicinas contraídas y tortuosas es mínimo y hay un flujo de salida libre vía el plexo venular subtunical. RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003 19 Célula muscular lisa Adernérgico Noradrenalina Célula endotelial Proteina G Efector (Fosfolipasa C) Diacilglicerol Receptores Protein cinasa C Inositol trifosfato aumentado Adenil ciclasa Endotelio AMPc disminuido Prostaglandina F2_ Retículo endoplasmático Calmodulin/ Ca2+ Miosina cinasa de cadera ligera Inactivo Calmodulin/Ca2+ miosina cinasa de cadera ligera Activo Fosforilación de la miosina de cadera ligera Ca2+ Aumentado Ca2+ Circulación de los puenyes de miosina a lo largo de la actina Estimulación Inhibición Contracción del músculo liso Figura 2. Mecanismo molecular de la contracción del músculo liso peneano. La noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpáticas y las endotelinas y prostaglandina F2_ del endotelio, activan los receptores de las células del músculo liso para iniciar la cascada de reacciones que ocasionan la elevación de las concentraciones de calcio intracelular y la contracción del músculo liso. La proteína Cinasa C es un componente regulador del calcio independiente, fase sostenida de respuestas contráctiles inducidas por los agonistas. es probablemente el principal neurotransmisor que media en la erección del pene.11,12 Dentro del músculo, el óxido nítrico activa una guanilil ciclasa soluble, que eleva la concentración intracelular de guanosina cíclica monofosfato (GMP). La GMP cíclica a su vez activa a una proteína cinasa específica, que produce la fosforilación de ciertas proteínas y canales de iones, ocasionando la apertura de canales de potasio y la hiperpolarización de la membrana celular-muscular, secuestro de calcio intracelular a través del retículo endoplasmático y bloqueo del flujo de calcio por la inhibición de los canales 20 de calcio. La consecuencia es una caída de las concentraciones de calcio citosólico y la relajación del músculo liso (Fig. 3). Durante el regreso al estado de flacidez, el GMP cíclico es hidrolizado a GMP por la fosfodiesterasa tipo 5. También se encuentran otras fosfodiesterasas en el cuerpo cavernoso pero no parece que tengan un papel importante en la erección. La comunicación entre la células musculares lisas tiene lugar a través de espacios en las uniones de las membranas de células adyacentes, lo que permite el paso de iones y de segundos mensajeros para sincronizar la actividad muscular.13 RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003 Nervio cavernoso Adrenérgico Célula muscular lisa Colinérgico Célula endotelial Acetilcolina Inositol trifosfato aumentado Forskolin Prostaglandina E1 Receptores Proteina G Adenil ciclasa Ca2+ L-arginina O2 AMPc PDE 2, 3, 4 ATP ONSe 5’AMP Nervio cavernoso Ca2+ K+ Ca2+ disminuido Óxido nítrico GMPc-protein cinasa específica Guanilil ciclasa GTP Papaverina AMPc- protein cinasa específica Retículo endoplasmático Ca2+ La cabeza de la miosina se separa de la actina Relajación del músculo liso cGMP PDE 5 5’GMP Ca2+ Sildenafilo Papaverina Zaprinast Estimulación Inhibición Figura 3. (pagina de enfrente) Mecanismo molecular de la relajación del músculo liso peneano El AMP cíclico (AMPc) y el GMP cíclico (GMPc), los segundos mensajeros intracelulares mediadores de la relajación del músculo liso, activan sus protein cinasas específicas, que producen la fosforilación de ciertas proteínas para causar la apertura de los canales de potasio, cerrando los canales de calcio y el secuestro del calcio intracelular por el retículo endoplasmático. La caída resultante del calcio intracelular lleva a la relajación del músculo liso. El sildenafilo inhibe la acción de la fosfodiesterasa (PDE) tipo 5, aumentando así la concentración intracelular de GMPc. La papaverina es un inhibidor no específico de la fosfodiesterasa. La GTP significa guanosina trifosfato, y eNOS óxido nítrico sintetasa endotelial. RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003 21 Tabla 1. Clasificación y causas frecuentes de disfunción eréctil. Categoría de disfunción eréctil Trastornos frecuentes Fisiopatología Psicogénica Presencia de ansiedad Problemas en la relación Estrés psicológico Depresión Pérdida de libido, sobreinhibición o secreción de óxido nítrico dañada Neurogénica Accidente vascular cerebral o enfermedad de Alzheimer Lesiones en la médula espinal Cirugía pélvica radical Neuropatía diabética Lesión pélvicas nervioso o interrupción de la transmisión neuronal. Incapacidad para iniciar el impulso Hormonal Hipogonadismo Hiperprolactinemia Pérdida de libido y liberación inadecuada de óxido nítrico Vascular (arterial o cavernosa) Arteriosclerosis Hipertensión Diabetes mellitas Traumatismo Enfermedad de Peyronie Flujo arterial inadecuado o venoclusión dañada Inducida por fármacos Fármacos antihipertensivos y antidepresivos Antiandrógenos Abuso de alcohol Consumo de tabaco Causada por otras enfermedades sistémicas y por el envejecimiento Edad avanzada Diabetes mellitus Problemas renales crónicos Cardiopatía isquémica Patofisiología de la disfunción eréctil La disfunción eréctil puede clasificarse como psicogénica, orgánica (neurogénica, hormonal, arterial, cavernosa o inducida por fármacos), o mezcla de psicogénica y orgánica (Tabla 1). Esta última forma es la más común. Disfunción eréctil psicogénica Causas comunes de disfunción eréctil psicogénica incluyen la presencia de ansiedad, la tirantez en la relación, la falta de estímulo sexual y los trastornos psi- 22 Supresión central Disminución de la libido Neuropatía alcohólica Insuficiencia vascular Habitualmente multifactorial, ocasionando disfunciones neurales y vasculares quiátricos conocidos, tales como depresión y esquizofrenia. La fuerte asociación entre depresión y disfunción eréctil ha sido confirmada en dos estudios recientes.14,15 En los hombres con esquizofrenia, el problema más notificado es la disminución de la libido; los fármacos neurolépticos mejoran la libido pero conducen a dificultades para la erección, el orgasmo y la satisfacción sexual.16 Disfunción eréctil neurogénica Los trastornos neurológicos, enfermedades tales RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003 como el Parkinson, el Alzheimer, el accidente vascular cerebral y traumas cerebrales causan a menudo disfunciones eréctiles por disminución de la libido o por impedir el inicio de una erección. En hombres con lesiones en la médula espinal, el grado de funcionalidad eréctil depende enormemente de la naturaleza, localización y extensión de la lesión. La participación sensitiva de los genitales es esencial para conseguir y mantener una erección de reflexogénica, y esto se convierte más importante a medida que los efectos de los estímulos psicológicos amainan con la edad. Evaluación y tratamiento para hombres con disfunción eréctil Recogida de la historiaclínica Examen físico Pruebas de laboratorio Valoración • Hallazgos clíniclamente significativos • Objetivos y preferencias del paciente (y de su pareja) Educación • Sexual, fisiológica y fisiopatológica Consejo • Opciones diagnóstica y terapéuticas Causas hormonales de disfunción eréctil El déficit de andrógenos disminuye las erecciones nocturnas y la libido. No obstante, se mantiene la erección como respuesta a una visión sexualmente estimulante se mantiene en hombres con hipogonadismo, demostrando que los andrógenos no son esenciales para la erección.17 La hiperprolactinemia de cualquier causa ocasiona disfunciones tanto reproductivas como sexuales, puesto que la prolactina inhibe la actividad central dopaminérgica y, por tanto, la secreción de la hormona liberadora de gonadotrofina, ocasionando hipogonadismo hipogonadotrófico. Causas vasculares de disfunción eréctil Los factores de riesgo más frecuentes asociados con la insuficiencia generalizada arterial del pene incluyen hipertensión, hiperlipidemia, consumo de tabaco, diabetes mellitus e irradiación pélvica.18,19 La estenosis focal de la arteria peneana común ocurre, con más frecuencia, en hombres que han sufrido traumatismos pélvicos no punzantes o traumatismos perineales (por ejemplo, accidentes de bicicleta).18 En los hombres que sufren hipertensión, el daño en la función eréctil no es por un aumento de la presión arterial en sí misma, sino por las lesiones estenóticas arteriales asociadas.20 El fallo de las venas al cerrarse durante una erección (disfunción venooclusiva) puede causar disfunción eréctil.21 La disfunción venooclusiva puede estar causada por la formación de grandes canales venosos drenando el cuerpo cavernoso, por cambios degenerativos en la túnica albugínea (debido a la enfermedad de Peyronie, edad RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003 Toma compartida de decisiones Hipogonadismo Problema complejo Remitido a especialistas para evaluación y tratamiento Terapia andrógena Síntomas cardiacos Modificación del estilo de vida Cambio de medicación Evaluación cardiológica Insatisfacción con el resultado Terapia oral Insatisfacción con el resultado Preferencia del paciente o contraindicación de sildenafilo Remitir al departamento de urología Dispositivo de constricción por vacío o Terapia transuretral o Inyección intracavernosa Insatisfacción con el resultado Cirugía vascular del pene o Implante de pene Figura 4. Acercamiento al Diagnóstico y Tratamiento de la Disfunción Eréctil. 23 avanzada o diabetes mellitas) o a daños traumáticos (fractura de pene), alteraciones estructurales en el músculo liso cavernoso y el endotelio, pobre relajación del músculo liso trabecular (en hombres con ansiedad y con excesivo tono adrenérgico22) y comunicaciones resultantes de una corrección quirúrgica de priapismo. Disfunción eréctil inducida por fármacos Se ha informado de que muchos medicamentos causan disfunción eréctil. Las vías de neurotransmisión central, incluyendo las vías serotoninérgicas, noradrenérgicas y dopaminérgicas involucrados en la función sexual, pueden verse alteradas por antipsicóticos, antidepresivos y fármacos antihipertensivos de acción central. Los fármacos bloqueadores _–andrenérgicos pueden causar disfunciones eréctiles potenciando la actividad _1-adrenérgica en el pene. Se ha reportado que los diuréticos tiazídicos producen disfunción eréctil, pero se desconoce la causa. La espironolactona puede causar fallos eréctiles así como ginecomastia y disminución de la libido. El consumo de cigarrillos puede inducir vasoconstricción y fuga venosa peneana debido a su efecto contráctil sobre el músculo liso cavernoso.23 El alcohol en pequeñas cantidades mejora la erección y aumenta la libido por su efecto vasodilatador y la supresión de la ansiedad; no obstante, grandes cantidades pueden cau- sar una sedación central, disminución de la libido y disfunción eréctil transitoria. El alcoholismo crónico puede causar hipogonadismo y polineuropatía, que podrían afectar al funcionamiento nervioso peneano.24 Se ha reportado que la cimetidina, un antagonista de los receptores H2 de la histamina, reduce la libido y causa fallos eréctiles; actúa como un antiandrógeno y puede causar hiperprolactinemia.25 Otros fármacos que se sabe que causan disfunciones eréctiles son los estrógenos y los fármacos con acción antiandrogénica, tales como el ketoconazol y el acetato de ciproterona. La disfunción eréctil debida a otras enfermedades sistémicas y al envejecimiento La función sexual decae progresivamente en los hombres sanos cuando envejecen. Por ejemplo, aumenta el periodo de latencia entre la estimulación sexual y la erección, las erecciones son menos rígidas, la eyaculación es menos enérgica, disminuye el volumen de la eyaculación y se alarga el periodo refractario entre las erecciones.26 También hay una disminución en la sensibilidad del pene frente la estimulación táctil,27 una disminución en las concentraciones séricas de testosterona28 y un aumento del tono del músculo cavernoso.22 Alrededor del 50 por ciento de los hombres con diabetes mellitus crónica tienen disfunciones eréctiles. Además de afectar a pequeños vasos sanguíneos, la Tabla 2. Pruebas urológicas y radiológicas especializadas para hombres con disfunción eréctil. Prueba Indicaciones Combinación de inyección peneana de un vasodilatador y estimulación sexual Valoración de la función vascular peneana. Prueba terapéutica para los hombres que escojan terapia intracavernosa. Ultrasonografía duplex (color) Valoración de la función vascular y evaluación de la enfermedad de Peyronie. Cavernosografía Hombres jóvenes con fuga venosa congénita o traumática. Arteriografía pélvica Hombres jóvenes con insuficiencia arterial traumática. Monitorización peneana nocturna (Sistema Ambulatorio de Rigidez y Tumescencia RigiScan, Timm Medical, Minneapolis) Diferenciación entre la disfunción eréctil psicogénica y la orgánica. 24 RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003 diabetes puede afectar a las terminales nerviosas cavernosas y a las células endoteliales, ocasionando un déficit de neurotransmisores.11 La insuficiencia renal crónica se ha asociado frecuentemente con una disminución de la función eréctil, problemas con la libido e infertili- dad. El mecanismo es probablemente multifactorial, involucrando unas concentraciones séricas bajas de testosterona, insuficiencia vascular, el uso de múltiples medicamentos y la neuropatía autonómica y somática,29 y el estrés psicológico. Los hombres con angina, Tabla 3. Opciones de tratamientos para hombres con disfunción erectil. Tratamiento Coste Ventajas Desventajas Recomendaciones Terapia psicológica Entre 50$ y 150$ por sesión No invasivo. Involucra a la pareja. Curativo. Lleva tiempo. Resistencia del paciente. Tratamiento de primera línea. Se puede combinar con otros tratamientos. Sildenafilo oral 10$ por dosis Dosificación oral. Efectivo. Las enfermedades cardiovasculares son una contraindicación para algunos hombres. 1-Hora de espera Tratamiento de primera línea. Contraindicado con nitratos. Alprostadil transuretral 25$ por dosis Terapia local. Escasos efectos secundarios sistémicos. Moderadamente efectivo (43-60% con Actis*). Requiere entreno en la consulta. Causa dolor peneano. Tratamiento de segunda línea. Alprostadil intracavernoso o mezcla de fármacos† Entre 5$ y 25$ por dosis Muy efectivo (hasta un 90%). Escasos efectos secundarios sistémicos. Requiere inyección. Alto porcentaje de abandonos. Puede causar priapismo o fibrosis. Causa dolor peneano. Tratamiento de segunda línea. Dispositivo constrictor de vacío Entre150$ y 450$ por dispositivo Es el menos caro. No tiene efectos secundarios sistémicos Erección antinatural. Causa petequia. Causa insensibilidad (20%). Eyaculación atrapada. Tratamiento de segunda línea. Tratamiento quirúrgico Prótesis (de todo tipo) Entre 8.000$ y 15.000$ Muy efectivo. Erección antinatural (dispositivo semirígido). Infección. Requiere cambiarse a los 5 - 10 años. Requiere anestesia y cirugía. Para hombres insatisfechos con el tratamiento médico. Cirugía vascular Entre 10.000$ y 15.000$ Curativo. Escasos resultados en hombres mayores con enfermedades generalizadas. Requiere anestesia y cirugía. Para hombres jóvenes con disfunción eréctil congénita o traumática. *Actis es un dispositivo ajustable de constricción peneana. † Las combinaciones de fármacos contienen dos o tres de los siguientes fármacos: papaverina, fentolamina y alprostadil. RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003 25 infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca pueden tener disfunciones eréctiles debido a la ansiedad, depresión o a la insuficiencia arterial peneana concomitante. Diagnóstico de la disfunción eréctil La disfunción eréctil es, ocasionalmente, el síntoma inicial de una variedad de enfermedades, tales como la diabetes mellitas, la cardiopatía isquémica, la hiperlipidemia, la hipertensión, la compresión de la médula espinal y el tumor hipofisario. Consecuentemente, cuando un paciente presenta una disfunción eréctil, se debe realizar una historia completa (médica, sexual y psicosocial), el paciente debería someterse a un examen físico y a pruebas de laboratorio apropiadas con el ánimo de identificar de que enfermedad se trata (Fig. 4). Una historia psicosocial detallada puede revelar problemas psicológicos muy arraigados o relaciones conflictivas que pueden tratarse satisfactoriamente únicamente por medio de profesionales de la salud mental. La exploración física debería incluir una evaluación de las mamas, la distribución del vello, el pene y los testículos; palpaciones de los pulsos femorales y pedios y pruebas sobre la sensibilidad genital y perineal. Las pruebas de laboratorio recomendadas incluyen análisis de orina, un análisis de sangre completo y mediciones séricas de glucosa, creatinina, colesterol, triglicéridos y testosterona mientras el paciente esta en ayuno. Si la concentración de testosterona sérica del hombre es baja, se le debería medir la testosterona libre (o biodisponible) la prolactina y la hormona luteinizante. Entonces, el médico debería valorar los hallazgos, informarse sobre los objetivos y las preferencias del hombre (y su pareja), analizar otros tests diagnósticos (Tabla 2) y las opciones terapéuticas (Tabla 3), y proporcionar información sobre fisiología sexual y fisiopatología para que la participación del hombre y de su pareja en el proceso de toma de decisiones se base en una información adecuada. Algunos hombres pueden beneficiarse si son remitidos a más pruebas y tratamiento. Las indicaciones para remitirle a un especialista incluyen el complejo gonadal u otros trastornos endocrinos, un déficit neurológico sugestivo de enfermedad cerebral o de médula espinal, los problemas psicológicos profundos o los problemas psiquiátricos, la enfermedad de Peyronie, la disfunción eréctil post traumática o primaria, y las enfermedades cardiovasculares activas, especialmente si el hombre quiere tomar Tabla 4. Eficacia de sildenafilo en hombres con disfunción eréctil* Respuesta Causa de la disfunción eréctil Diabetes mellitus (N=268) Medula osea dañada (N=178) Prostatectomía radical (N=198) Causas psicigénicas (N=179) Depresión (N=151) Porcentaje de pacientes Mejora en la erección Placebo Sildenafilo Coito con éxito Placebo Sildenafilo 10 57 12 83 15 43 26 84 18 76 12 48 13 59 NA 26 (a los 0-6 meses) 60 (a los 18-24 meses)† 29 70 No se midió No se midió * La mayoría de los datos son del prospecto de sildenafilo (Viagra, Pfizer, New York, 1998). La dosis es entre 50 y 10 mg. NA significa no aplicable. † Los datos son de un ensayo no controlado con placebo.35 El porcentaje de satisfacción con el tratamiento fue más alto en hombres que habían sido sometidos a una prostatectomía bilateral conservadora del nervio. 26 RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003 sildenafilo. Si el hombre está tomando fármacos o drogas recreativas o algún medicamento que se sepa que produce disfunción eréctil o tiene factores de riesgo vascular, puede ser útil un cambio en el uso del fármaco o del estilo de vida. Si se detecta hipogonadismo primario, el tratamiento de elección es una terapia androgénica. Este acercamiento al diagnóstico y al tratamiento de la disfunción eréctil,30 hechos a medida para cada hombre según su estado de salud y sus aspiraciones, se recoge en la Figura 4. que estimula el crecimiento de la próstata, la terapia andrógena está contraindicada en hombres con cáncer de próstata u obstrucción del cuello de la vejiga causada por hipertrofia de próstata. Los hombres que se someten a tratamientos de testosterona de larga duración deberían controlarse cada seis meses el hematocrito y la testosterona sérica, los lípidos y los antígenos prostáticos específicos. Terapia farmacológica para la disfunción eréctil El sildenafilo es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5, que inactiva el GMP cíclico. Desde su aparición en 1988, se ha convertido en el fármaco de elección para la mayoría de los hombres con disfunción eréctil. Cuando la estimulación sexual libera óxido nítrico al músculo liso del pene, la inhibición de la fosfodiesterasa tipo 5 por el sildenafilo causa una marcada elevación de las concentraciones de GMP cíclico marcadas en el glande, cuerpo cavernoso y cuerpo esponjoso, ocasionando un aumento de la relajación del músculo liso y una mejor erección. El sildenafilo no tiene efecto en el pene sin estimulación sexual, cuando las concentraciones de óxido nítrico y de GMP cíclico son bajas. El sildenafilo se ha evaluado en 21 ensayos clínicos de hasta seis meses de duración en más de 3000 hombres y en 10 grandes estudios abiertos. En la mayoría de los hombres en estos estudios, la disfunción eréctil estaba causada por factores orgánicos o por la combinación de factores orgánicos y psicogénicos. Los resultados estaban basados principalmente en los informes de los hombres (y algunas veces de sus parejas) y en puntuaciones del Índice Internacional de Función Eréctil (Internacional Index of Erectile Function). Este índice es un cuestionario validado con cinco campos principales: la función eréctil (seis preguntas), la función orgásmica (dos preguntas), el deseo sexual (dos preguntas), la satisfacción con el coito (tres preguntas), y la satisfacción sexual en general (dos preguntas).34 En estos estudios, el número de erecciones y la puntuación de la rigidez del pene (Tabla 4), la función orgásmica y la satisfacción sexual general fueron significativamente más elevados con sildenafilo que con placebo.35-37 De todos modos, el sil- Andrógenos Históricamente, los andrógenos fueron conocidos como reforzadores de la función sexual masculina. Hoy, se dispone de tratamientos más efectivos, y la terapia con testosterona debería desaconsejarse para los hombres cuya disfunción eréctil no está asociada con hipogonadismo. En un estudio de 12 hombres con una función gonadal normal que tenían disfunción eréctil, pareció que la terapia a base de andrógenos activaba su comportamiento sexual sin reforzar la capacidad eréctil y no tuvo efectos secundarios sobre el estado de ánimo y los síntomas psicológicos.31 En hombres con hipogonadismo, los preparados orales de testosterona son menos efectivos que los preparados de testosterona intramusculares y transdérmicoss32,33 y pueden ser hepatotóxicos (causando colestasis, hepatitis, y tumores benignos o malignos). El cipionato de testosterona y el enantato de testosterona se usan a menudo como terapia sustitutiva; la dosis habitual es de 200 mg intramusculares cada dos o tres semanas. Su principal desventaja es el efecto “montaña rusa”: tienen una gran actividad durante la primera semana tras la inyección, con un decremento posterior. Ahora están disponibles dos preparados transdérmicos de testosterona. La aplicación diaria de estos preparados eleva las concentraciones séricas de testosterona a un nivel normal en más de un 90 por ciento de los hombres. Los efectos secundarios más comunes son irritación de la piel y la dermatitis por contacto. Debido a RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003 Sildenafilo 27 denafilo tenía un efecto mínimo sobre la libido. Entre más de 3700 hombres con 1631 pacientes/años de exposición a sildenafilo, la mayoría de efectos adversos fueron entre leves y moderados y auto limitados.37 Entre los hombres que tomaban entre 25 y 100 mg de sildenafilo, el 16 por ciento comunicaron cefalea, el 10 por ciento rubefacción, el 7 por ciento dispepsia, el 4 por ciento congestión nasal y el 3 por ciento visión anormal (descrita como un matiz transitorio de color o un aumento de la sensibilidad a la luz). Estos porcentajes fueron el doble de altos entre los hombres que tomaban 100 mg de sildenafilo que entre los que tomaban dosis más bajas. El efecto visual está relacionado probablemente con la inhibición de la fosfodiesterasa tipo 6 en la retina. No se ha informado de ningún daño visual crónico y la incidencia de efectos secundarios en la vista era similar entre hombres diabéticos y hombres no diabéticos.38 Sin embargo, debido a la corta duración de las pruebas clínicas y a la dificultad de detectar cambios sutiles en la retina, todavía se desconoce la seguridad a largo plazo del tratamiento con sildenafilo. En hombres con enfermedades de la retina, se debe realizar una consulta oftalmológica antes de iniciar el tratamiento con sildenafilo. En la mayoría de los hombres, los efectos cardiovasculares (congestión nasal, cefalea y rubefacción) fueron leves y transitorios. El porcentaje de efectos cardiovasculares graves (angina y trastornos de la arteria coronaria) fue de 4,1 por 100 hombres/año de tratamiento entre los que tomaban sildenafilo y de un 5,7 por 100 hombres/año para los que tomaban placebo. El porcentaje de infarto de miocardio fue de 1,7 y de 1,4 por 100 hombres/año para los grupos de sildenafilo y placebo, respectivamente.37 No obstante, puesto que la mayoría de los estudios excluían a hombres que tomaban nitratos y a aquellos con patologías médicas concomitantes, podría esperarse que la incidencia de efectos cardiovasculares graves fuese más alta entre la población general. Entre finales de marzo hasta mediados de noviembre de 1998, se dispensaron más de 6 millones de recetas ambulatorias de sildenafilo (alrededor de 50 millones de comprimidos) a más de 3 millones de hombres. Durante el mismo periodo, la FDA informó de la asociación de 130 muertes a la terapia con sildenafilo (Tabla 5). 28 Tabla 5. Muertes asociadas a terapia con sildenafilo en los Estados Unidos.* Causa de la muerte Infarto de miocardio claro o sospechoso Paro cardiaco Síntomas cardíacos Cardiopatía isquémica Accidente vascular cerebral Homicidio o ahogarse Desconocido Total Numero de pacientes † 41 27 6 3 3 2 48 130 * Las muertes fueron notificadas por la FDA desde finales de marzo hasta mediados de noviembre de 1998. Durante este periodo, se dispensaron 6 millones de recetas ambulatorias, en dosis que iban desde 25 hasta 100 mg. † La media de edad de los pacientes era de 64 años (rango entre 29 y 87). Dieciséis pacientes que murieron utilizaban nitroglicerina u otros nitratos. Cuarenta y cuatro pacientes murieron antes de pasadas 4 horas tras la ingestión de sildenafilo; 27 de estos murieron durante el coito sexual o inmediatamente después. Se pensó que la actividad sexual contribuía al infarto de miocardio solo en un 0,9 por ciento de los 858 hombres de un estudio.39 Así, el aumento absoluto de riesgo causado por la actividad sexual es bajo (una posibilidad de uno entre un millón en hombres sanos). De acuerdo con los datos del Centro Nacional para Estadísticas de Salud (Nacional Center for Health Statistics) y el Estudio Cardiológico de Framingham, el porcentaje de muertes por infarto de miocardio o un accidente vascular cerebral repentino en hombres en la franja de edad en la que la disfunción eréctil es corriente es aproximadamente del 170 por millón de hombres por semana. Por lo tanto, parece que la terapia con sildenafilo es segura para la mayoría de los hombres. No obstante, dado que la mayoría de hombres que han muerto padecían una enfermedad cardiovascular, hay que valorar el estado cardiovascular cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento. La combinación de nitratos y sildenafilo ha resultado en una hipotensión aguda y ha causado 16 muertes en Estado Unidos. Por RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003 lo tanto, la terapia con nitratos es una contraindicación absoluta del sildenafilo. Como respuesta a la preocupación de los médicos, la Asociación Americana del Corazón ha publicado una guía para la terapia con sildenafilo (Tabla 6).40 Tabla 6. Recomendaciones para el uso de sildenafilo en hombres con enfermedad cardiaca.* 1. El sildenafilo está absolutamente contraindicado en hombres que toman fármacos a base de nitratos de larga duración o de corta duración. 2. Si el hombre padece una cardiopatía isquémica estable y no necesita nitratos con regularidad, debería discutirse cuidadosamente con él los riesgos del sildenafilo. Si el hombre necesita nitratos debido a limitaciones de ejercicio leves y/o moderadas debido a cardiopatía isquémica, no se debería dar sildenafilo. 3. Todos los hombres que tomen un nitrato orgánico (incluido nitrato de amilo) deberían ser informados sobre la interacción hipotensora del nitrato-sildenafilo. 4. Los hombres deben estar avisados del peligro de tomar sildenafilo 24 horas antes o después de haber tomado un preparado a base de nitratos. 5. Antes de prescribir sildenafilo, puede ser indicado realizar una prueba de esfuerzo rutinaria a los hombres con enfermedad cardíaca para valorar el riesgo de isquemia cardíaca durante el coito. 6. La monitorización inicial de la presión arterial después de la administración de sildenafilo puede estar indicada en hombres con insuficiencia cardíaca congestiva que tienen la presión arterial baja límite (borderline) y un estado de bajo volumen y en hombres que están siendo tratados con regimenes antihipertensivos complicados con múltiples fármacos. * Las recomendaciones fueron preparadas por la Asociación Americana del Corazón (AHA).40 El sildenafilo se absorbe bien en ayunas y la concentraciones plasmáticas son máximas entre 30 y 120 minutos (60 de media). Se elimina principalmente por metabolismo hepático, y la vida media terminal es de aproximadamente 4 horas. La dosis inicial recomendada es de 50 mg. tomados una hora antes de la actividad sexual. La frecuencia máxima recomendada es de una vez al día. Según la eficacia y los efectos secundarios, la dosis puede aumentarse a 100 mg o disminuirse a 25 mg. RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003 Antagonistas de los receptores adrenérgicos Yohimbina La Yohimbina es un antagonista de los receptores _2 adrenérgicos producido en la corteza de unos árboles llamados yohim. Presumiblemente actúa en los receptores adrenérgicos en centros cerebrales asociados con la libido y la erección del pene. Un metanálisis de siete estudios aleatorios controlados con placebo de 419 hombres con disfunción eréctil debido a causas diversas, concluyó que la yohimbina era mejor que el placebo para todos los tipos de disfunción eréctil combinada y que los efectos eran más notables con respecto a la disfunción eréctil no orgánica.41 Los efectos secundarios que se reportaron con más frecuencia fueron palpitaciones, temblor fino, elevación de la presión arterial y ansiedad. La yohimbina no es recomendable para hombres con disfunción eréctil orgánica puesto que su efecto, en estos casos, es marginal. Fentolamina Se ha informado que la fentolamina oral mejora la función eréctil.42,43 En un ensayo clínico de 459 hombres con disfunción eréctil entre leve y moderada, se observaron mejores erecciones en el 37 por ciento de los hombres tratados con 40 mg de fentolamina, en un 45 por ciento de los tratados con 80 mg y en el 16 por ciento de los que habían recibido placebo.44 Los efectos secundarios incluyeron dolor de cabeza, rubefacción facial y congestión nasal. La fentolamina oral no ha sido aprobada por la FDA, aunque está disponible en varios países de América del Sur. Apomorfina La apomorfina es un potente emético que actúa en los receptores dopaminérgicos centrales (D1 o D2). Cuando se inyecta por vía subcutánea, induce erecciones en ratas y en humanos,45 pero los efectos secundarios, principalmente nauseas, limitan seriamente su utili- 29 dad clínica. Ahora se está sometiendo a ensayos clínicos una formulación sublingual. En un estudio de 457 hombres con disfunción eréctil que no tenían un componente orgánico principal, el 52 por ciento de los que tomaban una dosis de 4 mg consiguieron la erección, en comparación con un 35 por ciento de los del grupo placebo. Además, el 43 por ciento de los que estaban en el grupo de tratamiento fueron capaces de llevar a cabo un coito, en comparación con el 27 por ciento de los del grupo placebo. No obstante, el 17 por ciento de los hombres en tratamiento comunicaron tener nauseas y el 4 por ciento necesitaron un fármaco antiemético.46 La apomorfina sublingual no ha obtenido la aprobación de la FDA. de la interacción farmacológica. Las desventajas principales son dolor en el pene entre moderado y fuerte, una baja tasa de respuesta y una eficacia inconsistente.52,53 En un estudio de 51 hombres, el uso de un instrumento constrictor ajustable (Actis, Vivus, Mountain View, Calif.) colocados en la base del pene después de la administración transuretral de alprostadil resultó en un coito satisfactorio en el 69 por ciento de los casos.54 La primera aplicación (habitualmente una dosis de 500 _g) debería realizarse en la consulta del médico, debido a las complicaciones potenciales de hemorragia, reflejo vasovagal, hipotensión y priapismo. Dependiendo de la respuesta de la erección, se puede instruir al hombre para aumentar o disminuir la dosis (subirla hasta 1000 _g o bajarla hasta 250 _g). Trazodona Terapia Intracavernosa La trazodona es un antagonista de la serotonina y un inhibidor de la recaptación, utilizado como sedante y como antidepresivo, que en raros casos provoca priapismo. Se cree que su efecto sobre la erección es el resultado de la actividad serotoninérgica y _-adrenolítica. Aunque se ha reportado que la trazodona por si sola o en combinación con la yohimbina mejora la función eréctil en algunos hombres,47,48 sus efectos beneficiosos no han sido probados en un ensayo multicéntrico doble- ciego controlado con placebo. Terapia Transuretral La prostaglandina E1 es un ácido graso insaturado carbono-20 endógeno derivado del ácido araquidónico y alprostadil es una forma sintética más estable de prostaglandina E1. En dos grandes estudios clínicos multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo, que se realizaron en Estados Unidos50 y en Europa,51 el alprostadil transuretral fue efectivo en el 43 por ciento de los hombres con disfunción eréctil debida a varias causas orgánicas. Los efectos secundarios más frecuentes fueron dolor de pene, (32 por ciento) y dolor o quemazón uretral (12 por ciento). Las ventajas de la terapia transuretral incluyen la aplicación local, mínimos efectos sistémicos y la rareza 30 Los fármacos intracavernosos más usados en los Estados Unidos son alprostadil y una combinación de papaverina, fentolamina, y alprostadil (trimix). Papaverina La papaverina es un inhibidor inespecífico de la fosfodiesterasa que incrementa la concentración de AMP cíclico y GMP cíclico en el tejido peneano eréctil.55 Las dosis usuales van desde los 15 a los 60 mg. Es muy efectivo (hasta un 80 por ciento) en hombres con disfunción eréctil psicógena y neurógena, pero es menos efectiva en hombres con disfunción eréctil de causa vascular (36 a 50%). Sus ventajas incluyen el bajo coste y la estabilidad a temperatura ambiente. Su desventajas principales son el priapismo (hasta en un 35 por ciento de casos) la fibrosis corporal (hasta un 33 por ciento de casos) e incrementos ocasionales en la concentraciones séricas de aminotransferasa. Fentolamina La fentolamina es un antagonista competitivo de los receptores a- adrenérgicos. Cuando se usa sola no produce erecciones rígidas56 cunado se combina con RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003 papaverina, las tasas de éxito van desde un 63 a un 87 por ciento.56-58 La mayoría de los urólogos prescriben una combinación de 30mg de papaverina y 0,5 a 1mg de de fentolamina y los rangos de dosis habituales desde 0,1 a 1ml. Los efectos secundarios de fentolamina incluyen hipotensión y taquicardia refleja. Alprostadil Se han usado tres formulaciones de alprostadil para inyección intracavernosa: Prostin VR (Pharmacia & Upjohn) una formulación pediátrica; Caverject (Pharmacia & Upjohn), un polvo liofilizado; Edex (Schwarz Pharma), que contiene alprostadil en un complejo con a-ciclodextrina. Alprostadil es el único fármaco intracavernoso aprobado en los Estados Unidos. Su eficacia es superior a la de la papaverina y la combinación de papaverina y fentolamina; ocasiona erección en más de un 70 por ciento de hombres.59,61 Además, alprostadil se asocia con una relativamente baja tasa de priapismo (de 0,35 a 4 por ciento) y fibrosis (de 1 a 23 por ciento). 61-64 El rango usual de dosis va de 5 a 20 _g. El efecto secundario más frecuente es la erección dolorosa (de 17 a 34 por ciento de hombres).61,62 El efecto hiperalgésico es más prominente en hombres con lesión parcial del nervio, como aquellos con neuropatía diabética y aquellos que han sufrido cirugía pélvica radical. Polipéptido intestinal vasoactivo El polipéptido intestinal vasoactivo es un potente relajante del músculo liso originalmente aislado del intestino delgado. La inyección de polipéptido intestinal vasoactivo solo no ocasiona una erección rígida,65 pero cuando se combinó con fentolamina, un 67 por ciento de 70 hombres tuvo erecciones suficientes para un coito.66 Los efectos secundario más frecuentes incluyen rubefacción facial transitoria (53 por ciento), dolor (20 por ciento) dolor en el lugar de la inyección (11 por ciento) y rubefacción del tronco (9 por ciento). La combinación está disponible en diversos países, pero no en los Estados Unidos. RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003 Combinaciones de fármacos Las combinaciones tales como de papaverina y alprostadil,67 de ketanserin y alprostadil,68 y fentolamina y alprostadil69 han demostrado ser superiores a alprostadil solo. La terapia intracavernosa de más éxito usada en los Estados Unidos es una combinación conteniendo tres fármacos, papaverina, fentolamina y alprostadil (trimix). La dosis usual de la solución trimix va desde 0,1 a 0,5 ml. La tasa de respuesta para esta solución es tan alta como del 90 por ciento.70 Aunque no ha sido aprobada por la FDA se usa extensamente en los Estados Unidos. Otros aspectos de la terapia con inyección intracavernosa Los hombres deben recibir entrenamiento y educación adecuados por medio de personal médico antes de iniciar las inyecciones en casa. El objetivo es alcanzar una erección que sea adecuada para mantener un coito pero que no dure más de una hora. Los dos efectos secundarios principales de la inyección intracavernosa son priapismo y fibrosis (que puede ocasionar desviación peneana, nódulos, o placa). El priapismo se puede prevenir por medio de un cuidadoso ajuste de la dosis. Para prevenir la fibrosis, nosotros de forma preventiva, instruimos a los hombres a comprimir el lugar de la inyección durante 5 minutos (hasta 10 minutos en hombres que tomen anticoagulantes). La terapia de inyección intracavernosa está contraindicada en hombres con anemia de células falciformes, esquizofrenia u otros trastornos psiquiátricos, o insuficiencia venosa severa. Aunque la tasa de respuesta es alta, en estudios a largo plazo, entre un 38 y un 80 por ciento de los pacientes dejaron el tratamiento.71,72 Algunos hombres alternaron la terapia con inyección con sildenafilo o alprostadil transuretral, prefiriendo la inyección cuando se deseaba una erección de larga duración. Medicaciones transdérmicas No ha sido aprobada por la FDA ninguna medicación transdérmica para el tratamiento de la disfunción eréctil y 31 no hay ninguna disponible para su uso clínico. La pasta o crema de nitroglicerina, la crema de alprostadil, y una crema conteniendo aminofilina, dinitrato de isosorbide y mesilato de co-dergocrina se han usado en estudios piloto en hombres con disfunción eréctil; los resultados han sido contradictorios.73 Conclusiones Las tres décadas pasadas han sido testigo de un cambio dramático en el tratamiento de hombres con disfunción eréctil. Las opciones de tratamiento han progresado desde una terapia psicosexual y prótesis peneanas (años 70) pasando por revascularización, dispositivos para constricción por vacío y por la terapia de inyección intracavernosa (años 80), a la farmacoterapia oral y transuretral (años 90). El descubrimiento de la vía de l GMP cíclico–óxido nítrico para la función eréctil y el desarrollo de sildenafilo ha sido solo el más reciente de los avances. La bibliografía de este artículo está a disposición del lector en la dirección de correo [email protected] 32 RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 35 - 2003
