CAPITULO 3º: LESIONES CEREBRALES HUMANAS Y MODELOS

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CAPITULO 3º: LESIONES CEREBRALES HUMANAS Y MODELOS
ANIMALES
El estudio de las lesiones del cerebro humano tiene dos objetivos principales:
fomentar el conocimiento de las funciones del cerebro humano sano y crear
estrategias efectivas de tratamiento.
1. CAUSAS DE LAS LESIONES CEREBRALES.
Vamos a ver seis lesiones cerebrales.
1.1
TUMORES CEREBRALES.
Un tumor o neoplasia consiste en una masa de células que crecen
independientemente del resto el organismo, es decir, un cáncer.
Alrededor del 20% de los tumores que se han encontrado en el encéfalo humano
son meningiomas, tumores que crecen de las meninges, las tres membranas que
rodean al sistema nervioso central.
Todos los meningiomas son tumores encapsulados (que crecen dentro de su propia
membrana). Como resultado, resalta especialmente sencillo detectarlos en una
exploración con tomografía axial, solamente pueden influir en la función cerebral a
través de la presión que ejercen sobre el tejido de alrededor, y casi siempre son
tumores benignos.
Lamentablemente, el encapsulamiento es la excepción.
Los tumores infiltrantes son aquellos que crecen difusamente a través del tejido
de alrededor. Suelen ser tumores malignos; son difíciles de extirpar
completamente, y cualquier tejido canceroso que permanezca después de la cirugía
sigue creciendo.
Alrededor del 10% de los tumores cerebrales no se origina en el cerebro. Crecen a
partir de fragmentos de tumores infiltrantes que llegan desde otras partes del
organismo, transportados por el torrente sanguíneo.
Estos tumores se denominan tumores metastásicos; metástasis se refiere a la
transmisión de una enfermedad de un órgano a otro. La mayoría se originan a partir
de cánceres en los pulmones. La posibilidad de recuperarse de un cáncer que haya
atacado dos o más puntos independientes es escasa.
Los tumores cerebrales infiltrantes normalmente no tienen tratamiento. El
crecimiento de los tumores es consecuencia de la disfunción de los mecanismos que
regulan la división y el crecimiento celular normal. Se ha descubierto que las células
normales contienen genes supresores de tumores, que no funcionan adecuadamente
durante el desarrollo de determinados tipos de tumores.
Los tumores encapsulados que crecen en el octavo nervio craneal se conocen como
neuromas acústicos.
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1.2
TRASTORNOS CEREBROVASCULARES.
La apoplejía es un trastorno cerebrovascular de inicio repentino que provoca una
lesión cerebral. Hay dos tipos de trastornos cerebrovasculares que llevan a la
apoplejía: el derrame cerebral y la isquemia cerebral.
Algunas consecuencias comunes de la apoplejía son amnesia, afasia, parálisis y
coma. La zona de tejido muerto o de tejido que está muriendo producido por una
apoplejía se denomina infarto.
•
•
DERRAME CEREBRAL. El derrame cerebral se produce cuando se rompe un
vaso sanguíneo del cerebro y la sangre se filtra al tejido nervioso de
alrededor y lo daña. La rotura de un aneurisma es una causa habitual de
hemorragia intracerebral. Un aneurisma es una dilatación patológica
abombada que se forma en la pared de un vaso sanguíneo en un punto donde
la elasticidad de la pared del vaso es defectuosa. Los aneurismas pueden
ser congénitos o pueden ser resultado de la exposición a tóxicos vasculares
o a infecciones.
ISQUEMIA CEREBRAL. La isquemia cerebral es una alteración del aporte
sanguíneo a una zona del encéfalo. Las tres causas principales de la isquemia
cerebral son la trombosis, la embolia y la arteriosclerosis. En la trombosis,
se forma un tapón, denominado trombo, que impide que la sangre fluya al
punto donde se ha formado. La embolia es parecida, excepto en que el
tapón, denominado émbolo, lo transporta la sangre desde un vaso más
grande, donde se ha formado, hasta un vaso más estrecho, donde se
deposita. En la arteriosclerosis, las paredes de los vasos sanguíneos se
engrosan y los canales se estrechas, normalmente como resultado de
depósitos grasos; este estrechamiento puede llevar finalmente a la oclusión
completa de los vasos sanguíneos. Algunos de los propios neurotransmisores
del cerebro, en concreto los aminoácidos excitatorios, desempeñan un papel
clave en el desarrollo de lesiones cerebrales producidas por isquemia. Ahora
parece que gran parte de las lesiones cerebrales relacionadas con la
apoplejía son consecuencia de la excesiva liberación de neurotransmisores
aminoácidos excitatorios, en concreto de glutamato, neurotransmisor
excitatorio predominante en el encéfalo. Se piensa que este mecanismo
actúa del siguiente modo. Cuando se obstruye un vaso sanguíneo, muchas de
las neuronas privadas de sangre se vuelven hiperactivas y liberan cantidades
excesivas de glutamato. El exceso de glutamato sobreexcita a los
receptores de glutamato de las membranas de las neuronas postsinápticas.
La hiperactividad de los receptores postsinápticos de glutamato permite la
entrada de grandes cantidades de iones Na + y Ca2+ en las neuronas
postsinápticas. Los receptores de glutamato que más intervienen en esta
reacción son los receptores NMDA. La concentración excesiva interna de
iones sodio y calcio afecta a las neuronas postsinápticas de dos modos:
desencadena la liberación de cantidades excesivas de glutamato y
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desencadena una secuencia de reacciones que, en última instancia, matan a
las neuronas postsinápticas.
Las lesiones cerebrales producidas por isquemia tiene tres propiedades
importantes. En primer lugar, tardan un tiempo en producirse. En segundo
lugar, las lesiones cerebrales producidas por isquemia no se producen del
mismo modo en todas partes del cerebro, las neuronas de determinadas
zonas del hipocampo son especialmente susceptibles. En tercer lugar, los
mecanismos de las lesiones cerebrales producidas por isquemia varían un
tanto de una estructura a otra.
Una consecuencia del descubrimiento de que el exceso de liberación de
glutamato causa en gran parte las lesiones cerebrales relacionadas con la
apoplejía es la posibilidad de evitar las lesiones cerebrales apopléjicas al
bloquear la cascada glutamatérgica. La administración de bloqueadores del
receptor NMDA o de bloqueadores de los canales de calcio inmediatamente
después de una apoplejía puede reducir de forma importante la aparición
posterior de lesiones cerebrales.
Actualmente, se busca un fármaco terapéutico que sea efectivo y seguro
para su empleo en víctimas humanas de apoplejía.
1.3
TRAUMATISMO CRANEOENCEFÁLICO CERRADO.
Cualquier golpe en la cabeza debiera tratarse con una extrema precaución,
especialmente cuando le sigue confusión, trastornos sensoriomotores o pérdida de
conciencia. Las lesiones cerebrales producidas por golpes que no perforan el cráneo
se denominan traumatismos craneoencefálicos cerrados.
Las contusiones son traumatismos craneoencefálicos cerrados que suponen la lesión
del sistema circulatorio cerebral. Producen hemorragias internas, que dan lugar a
un hematoma. Un hematoma consiste en la acumulación de coágulos de sangre en un
órgano o un tejido.
La misma dureza del cráneo es el principal factor en la aparición de contusiones.
Las contusiones producidas por traumatismos craneoencefálicos cerrados se
producen cuando el encéfalo se golpea violentamente dentro del cráneo.
LA sangre que producen estas lesiones puede acumularse en el espacio subdural y
deformar el tejido nervioso que lo rodea.
Las contusiones se producen con frecuencia en el lado opuesto del encéfalo donde
se produce el golpe, contragolpe.
Cuando se produce una afectación de la conciencia después de un golpe en la
cabeza, y no existen pruebas de que se haya producido una contusión u otros daños
estructurales, el diagnóstico es de contusión. Se supone que las contusiones
conllevan una alteración temporal del funcionamiento cerebral normal, sin que se
produzcan lesiones a largo plazo. Sin embargo, el síndrome de encefalopatía
traumática por contusiones cerebrales acumulativas indica otra cosa. Este
síndrome es la demencia y las cicatrizaciones cerebrales que se observan en
boxeadores y otras personas que sufren contusiones de forma repentina. Uno de
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los aspectos más peligrosos de las contusiones es la autocomplacencia con la que se
miran.
1.4
INFECCIONES CEREBRALES.
La invasión del encéfalo por microorganismos se denomina infección cerebral, y la
inflamación resultante se denomina encefalitis. Existen dos tipos habituales, las
infecciones bacterianas y la infecciones virales.
•
•
INFECCIONES BACTERIANAS. Cuando una bacteria infecta el cerebro,
suele llevar a la formación de abscesos cerebrales. Con frecuencia atacan e
inflaman las meninges, lo que provoca un trastorno conocido como
meningitis. La penicilina y otros antibióticos no son una panacea para las
infecciones cerebrales bacterianas. Pueden eliminar la infección, pero no
pueden revertir las lesiones cerebrales que ya se han producido. La sífilis es
una infección cerebral bacteriana. El síndrome de demencia e insensatez
que resulta de una infección sifilítica se denomina paresia general.
INFECCIONES VIRALES. Hay dos tipos de infecciones virales del sistema
nervioso, neurotrópicas y pantrópicas. Las infecciones neurotrópicas tienen
una afinidad especial por el tejido nervioso. Las infecciones pantrópicas
atacan el tejido nervioso, pero no de forma preferente. La rabia es un
ejemplo de infección viral neurotrópica. Si bien los efectos del virus de la
rabia en el encéfalo son mortales en última instancia, el virus tiene una
característica que lo salva: normalmente, no ataca el cerebro hasta al menos
un mes después de haberse contraído, lo que permite una vacunación
preventiva.
Los virus de las paperas y del herpes son ejemplos de virus pantrópicos.
Normalmente, atacan otros tejidos del organismo, pero también pueden
extenderse hasta el encéfalo.
1.5
NEUROTOXINAS.
El sistema nervioso puede dañarse por la exposición a una variedad de sustancias
químicas tóxicas, que pueden entrar en la circulación general desde el tracto
gastrointestinal, por los pulmones o a través de la piel. Los metales pesado, como el
mercurio y el plomo, pueden acumularse en el cerebro y lesionarlo de forma
permanente, produciendo psicosis tóxica.
A veces, los mismos fármacos que se emplean para tratar trastornos neurológicos
han demostrado tener efectos tóxicos. Algunos de los fármacos antipsicóticos que
se introdujeron a principios de la década de los años 50 proporcionan un ejemplo
de ello. A finales de la década de los 50, se mantenía a millones de pacientes
psicóticos con estos fármacos, sin embargo, muchos pacientes acababan
adquiriendo un trastorno motor denominado dismnesia tardía. Sus síntomas
principales son el movimiento involuntario de succión y de chasquido de labios,
sacar y enrollar la lengua, movimientos laterales de la mandíbula y absorber las
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mejillas. Lamentablemente, la discinesia tardía no responde a ningún tratamiento.
En la actualidad, se han creado fármacos antipsicóticos más seguros.
Las lesiones cerebrales producidas por los efectos neurotóxicos de las drogas de
abuso también constituyen un problema grave.
Algunas neurotoxinas son endógenas. La esclerosis múltiple, ejemplo de este tipo
de trastorno autoinmune, es consecuencia del ataque de los anticuerpos a la propia
mielina del organismo.
1.6
FACTORES GENÉTICOS.
Las células humanas normales tienen 23 pares de cromosomas, a veces se producen
accidentes durante la división celular. Un ejemplo común de trastorno causado por
accidentes de este tipo es el síndrome de Down, que se produce en el 0,15% de
todos los nacimientos. Se relaciona con un cromosoma adicional en el par 21. Las
consecuencias de este cromosoma superfluo son graves. La probabilidad de que
nazca un bebé con síndrome de Down aumenta a medida que aumenta la edad de la
madre.
Hay muy pocas enfermedades neuropsicológicas de origen genético que sean el
resultado de una duplicación defectuosa de los cromosomas. La mayoría de ellas
están causadas por genes recesivos anormales que se transmiten de padres a hijos.
Los trastornos neuropsicológicos heredados raramente se relacionan con genes
dominantes defectuosos, ya que los genes dominantes que alteran la función
neuropsicológica tienden a eliminarse del reservorio de genes. Por el contrario, las
personas que heredan un gen recesivo anormal no manifiestan el trastorno, y es
muy probable que el gen se trasmita a las futuras generaciones; solamente las
personas que heredan dos de estos genes se ven afectadas.
Hay dos situaciones en las que los trastornos neurológicos se relacionan con genes
dominantes. Una de ellas es el caso de cuando un gen dominante anormal se
manifiesta solamente en circunstancias ambientales poco comunes. La otra es el
caso en que un gen dominante no se expresa hasta que el sujeto ha pasado la
pubertad. El gen de la enfermedad de Huntington es un gen dominante de este
tipo.
Se están logrando avances rápidos en la localización y caracterización de los genes
defectuosos que se relacionan con algunos trastornos neuropsicológicos.
1.7
MUERTE CELULAR PROGRAMADA.
Una de las razones de que los seres humanos y otros animales se mantengan sanos
y funcionen efectivamente es que las neuronas y otras células que se vuelven
superfluas o disfuncionales se matan a sí mismas suicidándose.
A esto se le denomina muerte celular programada o apoptosis, que es la muerte
celular debida a la activación del programa genético de suicidio de la célula. La
apoptosis neuronal predomina especialmente en las primeras fases de desarrollo, si
bien se mantiene durante todo el ciclo vital.
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Actualmente la apoptosis constituye un centro de investigación fundamental.
Interesa fundamentalmente a los investigadores interesados en las plasticidad
cerebral y en el desarrollo. Las seis causas de lesiones cerebrales que se han
estudiado en este tema producen sus efectos, en parte, al activar programas
genéticos de autodestrucción celular.
Las neuronas y otras células mueren fundamentalmente de dos formas diferentes:
pueden matarse activamente a sí mismas mediante apoptosis, o pueden morir
pasivamente por lesiones, proceso denominado necrosis.
Las muertes celulares necrótica y apoptótica se diferencian en aspectos
importantes. En la muerte necrótica, la lesión hace que las células se hinchen y se
rompan. LA región dañada se inflama; la respuesta inflamatoria supone la afluencia
de células del sistema inmunitario, que finalmente ingieren a las células
descompuestas. En la muerte celular apoptótica, las células comienzan a contraerse
y a arrugarse bajo control genético, y finalmente son consumidas por células
locales, sin que conlleve una respuesta inflamatoria. Además, el núcleo celular
interviene de diferentes formas, en la muerte necrótica, el núcleo no se ve
afectado de forma extrema hasta el final, en la muerte apoptótica, entre los
primeros cambios que se observan están los cambios en la estructura nuclear.
Las muertes celulares necrótica y la apoptótica se producen a ritmos muy
diferentes.
Está en curso un esfuerzo de investigación masiva para crear fármacos
antiapoptóticos, que puedan administrarse tras una isquemia cerebral u otro
trauma cerebral de forma que limiten la lesión cerebral.
2. ENFERMEDADES NEUROPSICOLÓGICAS.
No siempre resulta fácil decidir si una persona tiene un trastorno neuropsicológico.
El problema del diagnóstico diferencial es incluso más complicado. Todo paciente
neuropsicológico presenta un conjunto de síntomas de comportamiento complejo.
Los médicos y los científicos tratan de descubrir grupos de síntomas neurológicos
que tienden a presentarse juntos.
Hay que suponer que todos los pacientes con un grupo de síntomas determinado
tendrán la misma patología nerviosa subyacente, y que la patología tendrá en cada
caso las mismas causas.
La epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la
esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer son las enfermedades
neuropsicológicas que vamos a estudias ahora.
2.1
EPILEPSIA.
El síntoma principal de la epilepsia es el ataque epiléptico, aunque no todas las
personas que sufren ataques epilépticos se considera que tengan epilepsia.
La denominación de epilepsia se aplica solamente a los pacientes cuyos ataques
parecen estar generados por la disfunción crónica de su propio cerebro. Alrededor
del 1% de la población se diagnostica como epiléptica en algún momento de su vida.
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La epilepsia se caracteriza por ataques epilépticos, así podría pensarse que la tarea
de diagnosticar la epilepsia es muy sencilla. Sería un error pensarlo. Esta tarea es
muy difícil por la diversidad la complejidad de los ataques. Los ataques que toman
la forma de convulsiones a menudo incluyen temblores, rigidez y pérdida del
equilibrio y de la consciencia. Sin embargo, muchos ataques no adoptan esta forma,
suponen cambios sutiles en el pensamiento, el humor o el comportamiento que no se
distinguen fácilmente de la actividad normal. En dichos casos, el diagnóstico de
epilepsia recae en gran medida en las pruebas electroencefalográficas.
El valor de la electroencefalografía en casos de los que se sospecha epilepsia se
deriva de lecho de que los ataques epilépticos se relacionan con ráfagas de picos
electroencefalográficos de gran amplitud. El electroencefalograma de los
epilépticos a menudo está salpicado de picos aislados. Si bien la observación de
descargas eléctricas espontáneas constituye una prueba incontrovertible de
epilepsia, el hecho de no observarlas no siempre significa que el paciente no sea
epiléptico.
Algunos epilépticos sufren cambios psicológicos peculiares justo antes de una
convulsión, estos son denominados aura epiléptica, y pueden adoptar muchas
formas diferentes. La auras epilépticas son importantes debido a dos razones. En
primer lugar, la naturaleza de la auras proporciona pistas relativas a la localización
del foco epiléptico. En segundo lugar, debido a que las auras epilépticas que
experimenta un determinado paciente a menudo parecen entre un ataque y otro,
avisan al paciente de una convulsión inminente.
Una vez que se ha diagnosticado de epilepsia, suele ser habitual asignar la epilepsia
a una de las dos categorías generales, epilepsia parcial o epilepsia generalizada, y
posteriormente a una de sus subcategorías.
Los distintos tipos de ataques son tan diferentes unos de otros que la mejor forma
de considerar la epilepsia no es verla como una enfermedad única, sino como un
conjunto de enfermedades diferentes, pero relacionadas. El hecho de que la
epilepsia no tenga una única causa apoya este punto de vista. El diagnóstico de las
dos categorías generales de epilepsia depende de cual de los dos tipos de ataques o
crisis, parciales o generales, predomine.
•
CRISIS PARCIALES. Una crisis parcial es un ataque que no afecta a
cerebro en su totalidad. Las neuronas epilépticas de un foco comienzan a
dispararse todas juntas en ráfagas y es este disparo sincrónico de las
neuronas lo que genera los picos epilépticos en el electroencefalograma. La
actividad sincrónica puede mantenerse restringida al foco hasta que finalice
el ataque, o puede extenderse a áreas sanas del cerebro. Los síntomas de
comportamiento dependen del lugar donde se inicien las descargas
perturbadoras, así como de las estructuras a las que se extienda. Puesto
que los taques no afectan a todo el cerebro, normalmente no suelen ir
acompañadas de una pérdida total de la consciencia o del equilibrio.
Existen dos categorías principales: simples y complejas. Las crisis parciales
simples son ataques parciales cuyos síntomas son fundamentalmente
sensoriales, motores o de ambos tipos, a veces se denominan taques
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jacksonianos. A medida que las descargas eléctricas se extienden por las
áreas sensoriales o motoras del cerebro, los síntomas se extienden
sistemáticamente por el cuerpo.
Por el contrario las crisis parciales complejas se limitan a menudo a los
lóbulos temporales, y se dice que quienes las sufren tienen epilepsia de
lóbulo temporal. Normalmente se inician con un aura, que puede evolucionar
hacia un ataque psicomotor. El ataque psicomotor, el paciente realiza
conductas simples, compulsivas y repetitivas que se conocen habitualmente
como automatismos o en conductas más complejas que parecen casi
normales.
Aunque los pacientes parecen estar conscientes durante los ataque
psicomotores, normalmente no recuerdan nada. Alrededor de la mitad de
todos los casos de epilepsia son del tipo parcial complejo.
CRISIS GENERALIZADAS. Las crisis generalizadas abarcan a todo el
cerebro. Algunas comienzan como descargas focales que gradualmente se
extienden a todo el cerebro. En otros casos, las descargas parecen iniciarse
casi simultáneamente en todas partes del cerebro. Estos ataques
generalizados que se inician súbitamente pueden ser el resultado de una
patología difusa, o puede que se inicien focalmente en una estructura.
Al igual que las crisis parciales, las crisis generalizadas se producen de
muchas formas. Una de ellas es la crisis de gran mal. Los síntomas
principales son la pérdida de consciencia, las pérdida de equilibrio, y una
convulsión tónico-clónica. Algunas manifestaciones comunes de las
convulsiones de este mal son morderse la lengua, incontinencia urinaria y
cianosis. La hipoxia que acompaña a una convulsión de gran mal puede por sí
misma provocar una lesión cerebral, y están mediadas por la liberación
excesiva de aminoácidos excitatorios.
La segunda categoría principal del ataque generalizado es la crisis de
pequeño mal. No están asociadas a convulsiones, su principal síntoma de
conducta es la ausencia de pequeño mal. El electroencefalograma de una
crisis de pequeño mal es diferente del de otros ataques, se trata de una
triple descarga de punta-onda por segundo bilateralmente simétrica. Las
crisis de pequeño mal son más habituales en niños, y frecuentemente cesan
en la pubertad. A menudo no se diagnostican.
Si bien no existe cura para la epilepsia, la frecuencia y gravedad de los ataques a
menudo pueden reducirse con medicación anticonvulsiva. La cirugía cerebral
solamente se indica en situaciones en que la vida está en peligro.
2.2
ENFERMEDAD DE PARKINSON.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno del movimiento que se produce
durante la madurez y la vejez, que afecta alrededor del c,5% de la población. Sus
síntomas iniciales son leves, pero inevitablemente aumentan de gravedad con el
paso de los años. Los síntomas más comunes son un temblor acusado durante la
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inactividad, pero no durante el movimiento voluntario o el sueño, rigidez muscular,
dificultad para iniciar movimientos, lentitud de movimientos y una cara con aspecto
de máscara.
Normalmente, no existe una afectación intelectual o es muy pequeña. Las víctimas
de esta enfermedad son personas que razonan normalmente, que están atrapadas
en cuerpos que no pueden controlar.
La enfermedad de Parkinson parece no estar provocada por una única causa; en
casos concretos han intervenido genes defectuosos, infecciones cerebrales,
apoplejías, tumores, traumatismos craneoencefálicos o neurotoxinas. En la mayoría
de los casos, no existe una causa obvia y no existe historia familiar del trastorno.
Se relaciona con la degeneración de la sustancia negra. El neurotransmisor de las
neuronas de la sustancia negra es la dopamina, y en los pacientes de Parkinson de
larga duración hay una ausencia casi total de dopamina en la sustancia negra y en el
cuerpo estriado.
Los síntomas de la enfermedad de Parkinson pueden aliviarse con inyecciones de LDOPA. Sin embargo, normalmente se vuelve cada vez menos efectiva con el uso,
hasta que sus efectos secundarios superan a sus beneficios.
Puede que en un futuro no lejano se encuentre una cura para esta enfermedad. Un
descubrimiento particularmente importante ha sido el de una mutación gética
asociada a una forma poco común de la enfermedad de Parkinson en cuatro familias
diferentes, esta forma poco frecuente se inicia en una edad precoz y se transmite
familiarmente. Aunque es muy poco probable que esta mutación genética sea el
factor causal de la gran mayoría de los casos, proporciona una clave importante
sobre la naturaleza de los cambios en que se basa el trastorno.
Otro hallazgo reciente importante ha sido el descubrimiento de un receptor en los
núcleos de las neuronas dopaminérgicas que inicia la síntesis de dopamina. Cabe la
posibilidad de que los agonistas para este receptor fueran valiosos en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson al aumentar la síntesis de dopamina.
2.3
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON.
La enfermedad de Huntington es un trastorno motor progresivo que se produce
durante la madurez y la vejez. Es poco frecuente, tiene una base genética fuerte y
siempre se relaciona con demencia grave. Al principio, los síntomas motores de la
enfermedad adoptan la forma de una creciente inquietud, que progresivamente
empeora, hasta que la conducta del paciente se caracteriza pro la realización
involuntaria de diversos movimientos rápidos, complejos y entrecortados, que
abarcan miembros completos, en lugar de músculos aislados. A veces, la
enfermedad se denomina corea de Huntington, debido a que los movimientos de
giro, contorsiones y muecas que presentan algunos pacientes de Huntington tiene
un carácter parecido a una danza.
Esta enfermedad de transmite de una generación a otra a través de un único gen
dominante; por tanto, todas las personas que portan el gen desarrollan el
trastorno, así como alrededor de la mitad de sus hijos. EL gen de Huntington se
trasmite fácilmente de padres a hijos debido a que los primeros síntomas de
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enfermedad no aparecen hasta que el padre ha pasado ampliamente el punto álgido
del periodo reproductivo. No existe cura y la muerte se produce aproximadamente
quince años después de la aparición del primer síntoma. Las autopsias ponen de
manifiesto una degeneración selectiva del cuerpo estriado y la corteza cerebral.
La investigación identificó y caracterizó el gen anormal dominante que provoca la
enfermedad de Huntington en 1993, además se ha aislado y caracterizado la
proteína anormal que produce el gen de Huntington. Todavía no se ha determinado
el efecto de esta proteína, que se ha denominado “huntingtina”. Curiosamente la
huntingtina se produce en todas partes del encéfalo, si bien el daño cerebral se
limita en gran medida al cuerpo estriado y a los hemisferios cerebrales.
Los genetistas médicos han descubierto la localización del gen mortal de
Huntington, ha elaborado una prueba que puede informar a los parientes de los
pacientes de Huntington de si también portan el gen.
2.4
ESCLEROSIS MÚLTIPLE.
La esclerosis múltiple es una enfermedad progresiva de la mielina del sistema
nerviosos central que normalmente se inicia al principio de la vida adulta. En primer
lugar, se producen áreas microscópicas de degeneración en las capas de mielina,
finalmente se deterioran tanto la mielina como los axones ahocicados, y aparecen
muchas zonas de tejido cicatrizado endurecido.
Resulta difícil diagnosticar la esclerosis múltiple, debido a que la naturaleza y la
gravedad del trastorno dependen del número, tamaño y posición de las lesiones
escleróticas. En algunos casos se producen periodos largos de remisión durante los
que el paciente parece prácticamente normal.
Los síntomas habituales de la esclerosis múltiple avanzada son la incontinencia
urinaria, alteraciones visuales, debilidad ,muscular, aturdimiento, temblores y
ataxia (pérdida de la coordinación motora).
Los estudios epidemiológicos de la esclerosis múltiple han proporcionado datos
sobre los factores ambientales y genéticos que influyen en su desarrollo. Las
pruebas de que los factores ambientales influyen en el desarrollo de la esclerosis
múltiple provienen del hallazgo de que la incidencia de la esta enfermedad es
mucho más elevada entre personas que pasan su infancia en un clima frío. Por el
contrario, las pruebas de la intervención genética provienen del hallazgo de que la
esclerosis múltiple se produce con poca frecuencia en determinados grupos, como
los gitanos o asiáticos. Otros datos de la intervención de los factores genéticos en
esta enfermedad provienen de las comparaciones de la concordancia de la
enfermedad entre gemelos monocigóticos (idénticos), de alrededor del 36%, y
gemelos dicigóticos (fraternos), de alrededor el 12%. Los estudios del ADN de
pacientes con esclerosis múltiple indican que existen varios genes que desempeñan
un papel a la hora de predisponer a la gente a padecer el trastorno.
Puede provocarse un modelo de esclerosis múltiple en animales de laboratorio si se
les inyecta mielina y una preparación que estimule una reacción inmune en el
organismo. El trastorno resultante, denominado encefalomielitis autoinmune
experimental, se parece en varios aspectos a la esclerosis múltiple, ha llevado a la
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idea de que la esclerosis múltiple es el resultado de una reacción inmune
defectuosa que ataca la propia mielina del organismo. Muchos investigadores
piensan que esta reacción autoinmune defectuosa es el resultado de una infección
contraída en fases iniciales de la vida que actúa lentamente. En la realidad, no
existe un tratamiento efectivo para la esclerosis múltiple.
2.5
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.
La enfermedad de Alzheimer es la causa más habitual de demencia. A veces
aparece en personas tan jóvenes como de 40 años, pero no es común. Alrededor del
3% de la población general con más de 65 años de edad padece la enfermedad, y la
población es de alrededor del 10% en las personas mayores de 85 años.
La enfermedad de Alzheimer es progresiva. Sus primeras fases se caracterizan
por irritabilidad, ansiedad y deterioro del habla, y en sus fases avanzadas, el
paciente se deteriora hasta el punto de que le resultan difíciles respuestas simples
como tragar y controlar la vejiga. La enfermedad de Alzheimer es mortal.
Puesto que esta enfermedad no es la única causa de demencia grave, no puede
diagnosticarse con seguridad basándose en sus síntomas conductuales, el
diagnóstico definitivo de enfermedad de Alzheimer debe esperar a la autopsia. Las
dos características definitorias de la enfermedad son los ovillos neurofibrilares y
las placas amiloides. Los ovillos neurofibrilares son marañas de proteínas parecidas
a hilos que se forman en el citoplasma neuronal, y las placas amiloides son
amontonamientos de tejido cicatrizado compuesto de neuronas degeneradas y una
proteína denominada amiloide. Además se produce una pérdida neuronal
importante.
Si bien los ovillos neurofibrilares, las placas amiloides y la pérdida neuronal tienden
a producirse por todo el encéfalo del paciente, predominan más en algunas zonas
que en otras. Predominan especialmente en estructuras del lóbulo temporal medial,
como la corteza entorrinal, la amígdala y el hipocampo.
En la superficie lateral de los hemisferios cerebrales predominan en la corteza
temporal inferior, en la corteza parietal posterior y en la corteza prefrontal.
Hay un problema importante a la hora de estudiar la genética de la enfermedad de
Alzheimer: sus portadores a menudo mueren de causas naturales antes de que los
síntomas de Alzheimer puedan manifestarse. Ahora está claro que la enfermedad
tiene un componente genético importante. Las personas con un familiar inmediato
víctima de Alzheimer tienen un 50% de probabilidad de verse afectados por la
enfermedad si llegan hasta los 80 o 90 años.
Debido a los problemas que supone estudiar la genética de las enfermedades de
aparición tardía, la mayor parte de las investigaciones sobre las bases genéticas de
la enfermedad de Alzheimer se han centrado en formas de la enfermedad de
aparición precoz. Sin embargo, en algunas familias, la aparición precoz del
trastorno se ha relacionado con una mutación del cromosoma 14; y en otras familias
se ha vinculado a una mutación en el cromosoma 1. EL hecho de que se hayan
descubierto tres genes diferentes de Alzheimer indica que muchos genes
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diferentes pueden predisponer a la enfermedad de Alzheimer. No obstante, el
descubrimiento de estos tres genes constituye un logro importante.
En la actualidad no existe un tratamiento efectivo para la enfermedad de
Alzheimer, los datos indican que las medicinas antiinflamatorias que se venden sin
receta, como la aspirina o el Advil, son útiles para retrasar su aparición.
3. MODELOS ANIMALES DE ENFERMEDADES NEUROPSICOLÓGICAS
HUMANAS.
La investigación experimental de modelos animales es muy importante, puesto que
resulta prácticamente imposible llevar a cabo la experimentación necesaria para
descubrir la base neuropatológica de los trastornos neuropsicológicos humanos en
los propios pacientes.
Hay tres tipos de modelos animales que se emplean en la investigación médica:
homólogos, isomorficos y predictivos.
Los modelos animales homólogos consisten en trastornos en animales que
reproducen los trastornos humanos en todos sus aspectos; la etiología, los síntomas
y el pronóstico de un modelo homólogo se parecen a los del trastorno humano. Los
modelos animales isomórficos se parecen a los trastornos humanos, si bien se
provocan artificialmente en el laboratorio, de modo que no reflejan la etiología
normal. Por ultimo los modelos animales predictivos, no se parecen a los trastornos
humanos, si bien resultan valiosos para predecir algunos aspectos de los
trastornos, como su respuesta a diferentes fármacos.
Un modelo predictivo permite hacer determinadas predicciones sobre el trastorno
del que sirve de modelo. Un modelo isomórfico permite hacer predicciones y
estudiar los mecanismos en que se basa el trastorno. Un modelo homólogo sirve
para estudiar todos los aspectos de un trastorno, incluidas sus causas. Para
comprender los posibles usos y limitaciones de un modelo, es importante conocer
de qué tipo de modelo se trata.
Resulta difícil determinar hasta qué punto los modelos animales reflejan con
precisión los trastornos neuropsicológicos, ya que no podemos comprender
totalmente las causas y mecanismos del trastorno.
Los modelos animales deben emplearse con precaución. Estudiar un modelo animal
es como explorar una parte de un laberinto desconocido. No es posible evaluar los
diferentes modelos animales de disfunción psicológica que actualmente están
investigándose hasta que se hayan explorado cada uno de ellos exhaustivamente.
Seguramente, sólo algunos modelos animales llevarán hacia la meta de comprender
y prevenir, aunque solamente el tiempo y los esfuerzos podrán decir de cuales se
trata.
Vamos ha hacer una investigación intensiva: el modelo de inducción de la epilepsia,
el modelo del ratón transgénico de la enfermedad de Alzheimer y el modelo MPTP
de la enfermedad de Parkinson. Todos ellos podrían clasificarse como parcialmente
isomórficos; se parecen al trastorno humano en algunos sentidos, pero no en otros.
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3.1
MODELO DE INDUCCIÓN DE LA EPILEPSIA.
En 1969, Goddard, McIntyre y Leech aplicaron diariamente una leve estimulación
eléctrica a ratas a través de electrodos implantados en la amígdala. No se produjo
respuesta de conducta ante las primeras estimulaciones, pero muy pronto cada
estimulación comenzó a provocar una respuesta convulsiva. Las primeras eran leves,
sin embargo, con cada estimulación posterior, las convulsiones provocadas se
generalizaron más, hasta que todas las convulsiones afectaron al cuerpo en su
totalidad.
El desarrollo progresivo y la intensificación de las convulsiones provocada por una
serie de estimulaciones periódicas del cerebro se conoció como fenómeno de
sobreexcitación.
Si bien la inducción se utiliza frecuentemente en ratas sometidas a una
estimulación repetida de la amígdala, se trata de un fenómeno general notable. Se
ha informado de sobreexcitación en ratones, en conejos, en perros y en diversos
primates. Además, puede provocarse la sobreexcitación por la estimulación
reiterada de muchos lugares del encéfalo distintos de la amígdala, y puede
provocarse por la aplicación reiterada de dosis inicialmente subconvulsivas de
sustancias químicas convulsivas.
La sobreexcitación tiene muchas características interesantes, si bien hay dos que
merece hacerse hincapié. La primera es que los cambios neuronales en que se basa
la sobreexcitación son permanentes. La segunda es que la sobreexcitación se
produce por la estimulación distribuida, en oposición a la masiva.
Gran parte del interés en la inducción surge del hecho de que imita a la epilepsia en
dos aspectos.
En primer lugar, las convulsiones provocadas en animales sobreexcitados se
parecen en muchos aspectos a las que se observan en algunos tipos de epilepsia
humana. En segundo lugar, el propio fenómeno de sobreexcitación puede
compararse a la epileptogénesis que puede producirse después de un traumatismo
craneoencefálico.
Se han utilizado muchos estudios con el fin de determinar qué fármacos impiden la
inducción de convulsiones motoras, y cuáles impiden que se provoquen las
convulsiones en animales a los que ya se les ha inducido.
Un anticonvulsivo empleado habitualmente en el tratamiento de epilépticos
humanos, la difenilhidantoína (Dilantin), impidió las convulsiones provocadas en
ratas por la estimulación de la neocorteza, pero no las provocadas por la
estimulación de la amígdala. Por el contrario, otro anticonvulsivo habitualmente
utilizado, el diacepán (Valium), impidió las convulsiones inducidas provocadas por la
estimulación en la amígdala, pero no tuvieron efectos sobre las convulsiones
inducidas en la neocorteza.
Estos hallazgos sugieren que la respuesta de los epilépticos humanos a diferentes
fármacos anticonvulsivos podría depender de la localización del foco epiléptico.
Es preciso insistir en que el modelo de encendido no es isomórfico, la epilepsia es
una enfermedad en la que los ataques epilépticos se repite espontáneamente, por el
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contrario, las convulsiones inducidas se provocan. Se ha creado un modelo que
supera este inconveniente en diversas especies. Si se sobreexcita a los sujetos
durante un periodo muy largo de tiempo, puede inducirse un síndrome
verdaderamente epiléptico.
3.2
MODELO DEL RATÓN TRANSGÉNICO DE LA ENFERMEDAD DE
ALZHEIMER.
Quizá, el avance reciente más emocionante de la enfermedad de Alzheimer se a la
creación del modelo transgénico del trastorno.
Transgénico hace referencia al animal en el que se han introducido genes de otras
especies.
Una dificultad del estudio de la enfermedad de Alzheimer es que las placas
amiloides aparecen solamente en el ser humano y en algunos primates afines.
Todavía no se ha aclarado el papel causal de los depósitos de amiloides en esta
enfermedad.
Existen varias formas del modelo transgénico de la enfermedad, según el modelo
más prometedor, creado por Hsiao y colaboradores, se inyectan genes de la
amiloide humana en óvulos de ratón que acaban de ser fertilizados, que se inyectan
en madres para que se desarrollen. Los genes inyectados no son los genes que
portan el código de la amiloide humana; se trata de genes que aceleran su síntesis.
Cuando los ratones transgénicos maduran, sus cerebros contiene muchas placas
amiloides parecidas a las de los pacientes humanos. Además, la distribución de las
placas amiloides es comparable a la que se observa en pacientes humanos de
Alzheimer. Lo que hace que los ratones transgénicos de Hsiao y sus colaboradores
sean modelos especialmente prometedores de esta enfermedad, es que éstos
presentan déficit en las pruebas de memoria. Los ratones transgénicos
presentaron deficiencias significativas tanto en la tarea de alternancia
espontánea, tarea en la que los sujetos deben aprender a alternar sus elecciones
entre los brazos derecho e izquierdo de un laberinto simple con forma de Y, y en la
tarea de Morris del laberinto de agua, tarea en la que los sujetos deben aprender a
nadar hasta una plataforma que se oculta bajo la superficie de un agua lechosa.
Muy pronto será posible impedir la síntesis de amiloides en estos ratones
transgénicos para ver si esto evita los déficit de memoria.
3.3
MODELO MPTP DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON.
El modelo animal predominante de la enfermedad de Parkinson se desarrollo a
partir de un lamentable incidente que tuvo lugar a principios de la década de los
80, donde se descubrió que un grupo de jóvenes adictos de un hospital
desarrollaron todos los síntomas de la enfermedad y que demostraron que eran
irreversibles. El único vínculo de estos pacientes era el consumo reciente de una
nueva heroína sintética (MPTP).
Rápidamente, se determinó que los primates no humanos responden como los
humanos al MPTP. Los cerebros de los primates expuestos al MPTP tienen pérdidas
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celulares en la sustancia negra similares a las observadas en los cerebros de los
pacientes de Parkinson. Teniendo en cuenta que la sustancia negra es la fuente
principal de dopamina del encéfalo, es sorprendente que se reduzca enormemente
el nivel de dopamina, tanto en el modelo del MPTP como en el trastorno cuando se
produce de forma natural. Resulta curioso que en algunos monos el MPTP produzca
un descenso importante de dopamina sin producir síntomas motores externos.
La creación del modelo animal del MPTP ha comenzado ya a beneficiar a los
pacientes con enfermedad de Parkinson. Se descubrió que el deprenil bloquea los
efectos del MPTP en un modelo animal. El deprenil es un inhibidor de la
monoaminooxidasa (MAO), es decir, aumenta el nivel de dopamina y de otras
monoaminas al inhibir la actividad de la monoaminooxidasa. Posteriormente, se
mostró que la administración de deprenil a pacientes de Parkinson en sus primeras
fases retrasa enormemente el avance de la enfermedad.
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