uso de lahormona foliculo estimulante humana recombinante en la

USO DE LA HORMONA FOLICULO ESTIMULANTE
HUMANA RECOMBINANTE EN LA INFERTILIDAD
ANOVULATORIA
Washington Rodriguez
el crecimiento folicular normal hasta la etepe pteovuletotie e induccion de ovulecion, sin iinpedirlo el auOBJETfm:Estudiar los eleaos usando dosis multiples de
mente leve observado del estradiol. Asimismo. los nila FSHhumana recombinente en nueve tuujeres con hi- veles sericos de LH endogene extretuedemente bejos
pogonadismo hipogonettotrotico, analizando su cepecursaron con secrecion endrogenics deiicitetie. indicancidad de inducit el ctecimiento foliculary sintesis de es- do la necesidad de contar con dicha gonadotropina para
teroides overicos. DISI:NO:
Trabajo clinico ebierto. MATEinducii una apropiada sintesis de esteroides.
RIALY AlFTODOS:
De nueve casos de hipogonadismo
Palabras clave: FSH bumene recombinente. i/lfertilidad
gonedotrolico, una tenia diegnostico de sindrome de
enovuletotis, hipogonadismo hipogonedotrotico. sinteKallman. una deficiencia aislada de gonadotropinas y
sis de estetoides, crecimiento Ioliculer.
siete penhipopituitetismo secundario a hipofisectomia.
Se edministro inyecciones 1Mde hFSHr (Folirropina-alfa
Ginecol Obstet (peru) 2000; 46 (2): 157-163
Instituto Ares-Serono. Ginebra) en dosis crecientes (semana 1: 75 Ulldia. semana 2: 150 Ulldia. semana 3: 225
SUMMARY
Ulldia) durante un promedio de 17 dias (rango: 15-19).
Se electuo tome de muestras de sangre regulermetue y
OBJ/;CTlVE:
To study the effects oimultiple doses of recomestudios ultresonogreiicos frecuentes para monitorizar
binant human FSH in 9 women with hypogonadotropic
el desarrollo folicular. Para las aiediciones hormonehypogonadism, analyzing its capacity to induce the folles se iecurrio al rediointnunoetuilisis. RJ-SlIUADOS:
Las licular growth and ovarian steroids synthesis. DI:SIGN:
concentreciones serices iniciales de FSHy de hormone
Open clinical work. MJ\71 RIALANDAlI/TIIODS:
In nine cases
luteinizsnte (LH) fueron 0.48 (0.09-1.22) UlILyO.26
of hypogonadotropic hypogonadism-one with Kallman 5
0.15-0.41) VIIL. respectivemente. Los valores meximos
syndrome. one isolated gonadotropin deficiency. and
de FSH durante la prueba llegaron a 10.3 (7.9-13.6) Ull seven hypophysectomy panhypopituitarism- we adminL. en tanto que las concentraciones settees de LH signiistered parenteral hFSHr (Follitropin alpha. lnstitute
ficativamente permanecieron estables 0.33 (0.19-0.52)
Ares-Setono. Geneva) in increasing doses (week 1: 75
UlIL. Los niveles seticos de androstenediona y testosteIUlday. week 2: 150 IUlday. week 3: 2251U1day) during
rona no mostraron cambios signilicetivos durante la ad17 days average (range: 15-19). Blood samples were
ministrecion de hFSHry el estradiol serico revelo solo
taken regulaily for hormonal radioimmune analysis, and
un aumentoleve: 131.7 (51-239) pmollL. Sedesarrollafrequent ultrasound studies were conducted to scan folron foliculos multiples que Ilegaron a dimensiones prelicular development. RLSULTS:
Initial serum FSH and LH
ovuletoties {» 14 nun), con un indice de desarrollo Ioli- levels were 0,48 (0.09-1.22) lUlL and 0.26 « 0.15-0,41)
cularde 1.92± 0.7 mmldia. CONCIUSIONES:
Del presente
lUlL respectively Maximum FSH values reached 10.3
trebejo se deduce que la hFSHr iesulto efectiva en mu(7.9-13.6) lUlL and serum LH remained stable 0.33
Jeres con deiiciencie de gonadotropinas para estimulet
(0.19-0.52) lUlL. Androstenedione and testosterone did
not show significant changes during hFSHr administraDr. Washington Rodriguez Gutierrez
tion and estradiol increased slightly to 131.7 (51-239)
Profesor Principal del Departamento de Medicina Humana. Facultad
pmollL. Multiple follicles developed to preovuletorysize
de Medicina. Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima-Peru
RESUMEN
«
Vo/46 N° 2 abri/2000
157
Usa de fa hFSHr en fa infertilidad anavufataria
[» 14 111m),with
a follicular development index of 1,92
From the current report it can
be inferred that hFSHr was ellective in women with gonadotropin deficiency to stimulate normal follicular
growth up to preovuletory stage and ovulation induction,
without impediment of estradiol slight increase. Likewise, endogenous LH extremely low serum levels carrying to androgenic secretion deficit, indicate the need of
this gonadotropin to induce an appropriate steroid synthesis.
+ 0, 7nun/dey.
CONCLUSIONS:
Key words: Recombinant human FSH, enovuletory infertility, hypogotuuiotropic hypogonadism, steroid synthesis, follicular growth.
esta gonadotropina sintetica en la inducci6n de
la ovulaci6n y esteroidogenesis ovarica.
EI estudio prospectivo de nuestra presentaci6n
tiene como objetivo valorar los efectos que se
obtiene a nivel gonadal con el uso de dosis multiples de la hFSHr, en mujeres con infertilidad
anovulatoria e hipogonadismo hipogonadotr6fico, justificando 0 no su empleo clinico, a la vez
que se analiza su eficacia, seguridad, capacidad
de inducir el crecimiento folicular y la sintesis de
esteroides ovaricos.
Ginecol Obstet (peru) 2000; 46 (2): 157-163
MATERIAL Y METODOS
INTRODUCCION
Pacientes y diseiio del estudio
Por mas de 30 afios se viene utilizando en el tratamiento de la infertilidad humana las gonadotropinas menopausica humana (hMG) y cori6nica
(hCG) y la hormona foliculoestirnulante urinaria
purificada (uFSH)I. En nuestro pais, comunicamos su empleo hace mas de 25 anos". Clinicamente se las aplica para inducir ovulaci6n en mujeres con infertilidad anovulatoria' y para la estimulaci6n ovarica en tecnicas de reproducci6n
asistida'.
Participaron voluntariamente nueve mujeres, en
un trabajo clinico abierto, incluidas en el Grupo I
de la clasificaci6n de la OMS,con el diagn6stico de
hipogonadismo hipogonadotr6fico. En un caso se
diagnostic6 deficiencia congenita aislada de gonadotropinas (DAGn), otra con sindrome de Kallman
(SK) y las siete restantes presentaron panhipopituitarismo secundario a hipofisectomia realizada
en el Hospital Nacional E. Rebagliati Martins
(HNERM), en cinco por macroprolactinomas (pr),
una por tumor hipofisiario no funcionante (TNl') y
otra por quiste aracnoideo (QA).
La hormona foliculoestlmulante humana (hFSH)
tiene cali dad de glicoprotefna, con estructura
molecular compleja, mostrando dos subunidades
alta y beta y cadenas laterales de carbohidratos.
Ultimamente ha sido elaborada por ingenierfa
genetica con "tecnologia del ADNrecombinante".
Esto fue posible cuando los investigadores llegaron a detectar y aislar los genes codificadores de
dichas subunidades, que incorporados a los llamados vectores de clonaci6n 0 plasmidos (moleculas circulares de ADN), por ensamblaje efectuado en la E. coli, facilitaron su ingreso 0 transferencia al interior de una celula huesped selectiva (eucari6tica) de la linea celular de ovario de
hamster chino (OHCh)5. La integraci6n del material genetico con el ADNcromos6mico nuclear de
la celula huesped hizo posible que llegara a excretar y obtener la hormona FSHhumana recombinante (hFSHr) con una pureza deI99%, sin actividad de hormona luteinizante (LH) y muy similar a la hFSH natural". Esto ofrece la oportunidad
de estudiar, en modelo clinico, el rol que jugarfa
158 Ginecologie y Obstetricia
La edad (promedio ± DS) fue 29,6 ± 3,4 anos y el
Indice de masa corporal (lMC) 23,8 ± 2,3 kg/m".
EIestudio se hizo entre 1996-1999, con pacientes
procedentes del HNERM y la consulta privada.
Las participantes gozaban de buena salud, con
hallazgos de laboratorio rutinario normales y con
antecedentes comprobados de funci6n gonadal
normal, bien porque tuvieron uno 0 mas part os
normales, 0 respondieron a una estimulaci6n
previa con gonadotropinas (Tabla 1).
Los casos 3 al9 estaban compensadas con tratamiento sustitutivo de hormonas tiroideas y cortisol, con excepci6n de las gonadotropinas. Las
que recibian, se abstuvieron del tratamiento con
estr6genos por 10 menos 30 dias antes de participar en este estudio. En cinco mujeres hipofisectomizadas con secreci6n remanente de prolactina fue necesario reducir sus niveles con bromocriptina, previamente y durante el estudio,
para obtener buenas respuestas, comprobadas
Washington Rodriguez
Tabla 1. Caracterfsticas clfnicas yendocrinas individuales
de las nueve pacientes
Caso
Diagnostico
1 ACCh
2 DSR
3 CVE
4 ASF
5 PGl
6 RPC
7 lEG
8 GGY
9 JLLA
Edad
IMC
(arios)
(kglml)
30
24
20,5
+
36
27
22,8
26,0
NT
35
31
23,9
28,7
+
26
29
21,3
+
24,2
+
28
25,1
NT
DAGn
SK
T F
Pr
Pr
Pr
Pr
Pr
QA
Respllesta anterior
a hMG (+/-)
21,6
+
+
+
NT = No tiene
con el uso de hMG y hCG segun el esquema convencional, cuyos resultados se puede observar
en la Tabla 2. Despues de un periodo de depuracion para las gonadotropinas,
de par 10 menos
cuatro semanas, las pacientes de este grupo fueron consideradas aptas para continuar con el protocolo.
Se programo para que todas las pacientes recibieran diariamente inyecciones 1Mde hFSHr (Folitropina-alfa, Gonal P, dellnstituto Ares-Serono,
Ginebra), hasta un perlodo maximo de tres sernanas consecutivas,
con regimen de dosis crecientes (semana 1: 75 Ul/dia; semana 2: 150 Ul/dia: semana 3: 225 UI/dia).
Tabla 2. Aumentos de estradiol (b) y progesterona (P)despues de administrar gonadotropinas (hMG y hGC) en cinco mujeres hipofisectomizadas por macroprolaclinomas,
con secreci6n remanente de prolactina (PRL),antes y despues de reducir 105 niveles de PRL con bromocriptina
Caso
•
•
•
•
Antes de la terapia
PRl
E2
P
63
92
ASF
PGl
RPC
lEG
50
• GGY
100
PRt = ng/ml; El::;
pmol/l:p:;
70
25
1,5
39
41
1,8
Desplles de la terapia
PRl
E2
P
9,8
10,3
1030
2,0
44,5
28,6
592
32
2,1
1,1
2,5
853
702
29
1,3
14,0
490
nmcl/t
35,0
54,1
38,2
Antes de cad a inyeccion, se tomo muestra de
sangre los dias 1,3,5,7,9,11,13,15,16,17,
18y
19 durante el periodo de tratamiento y los dias
21,23,25,27,29,31
y 33 durante el periodo de
seguimiento.
Asimismo, se realize monitorizacion ultrasonografica
transvaginal seriada antes
de la administracion de la droga y luego cada dos
dias, a partir del octavo dia, hasta obtener un
foliculo con diametro promedio mayor de 14 mm
y concentraciones
sericas referenciales de estradiol menor de 1100 pmol/L, consideradas
como
con troles de seguridad para discontinuar el tratamiento y reducir el riesgo de la hiperestimulacion ovarica. Como no se tenia planificado corregir la anovulacion, sino mas bien apreciar el comportamiento
ovarico por el uso de la hFSHr en
este tipo tan selectivo de pacientes, no se administro hCG para la induccion de la etapa final de
la ovulacion.
Pruebas hormonales
Las mediciones hormonales fueron hechas por
radioinmunoensayo,
usando, para FSH y LH, el
metodo IRMA inmunorradiometrico
de fase salida con anticuerpos mono y policlonales (kits de
reactivos Diagnostic Products Corporation, Los
Angeles, CA), estandarizado
en terrninos del Segundo Preparado
de Referencia Internacional
para FSH (WHO 2nd IRP 80/552), con sensibilidad
de 0,06 UI/Ly LH (WHO 2nd IRP 78/549) de 0,15 UI/
L. Los niveles sericos de hormonas esteroideas
fueron determinados
por el metodo del doble
anticuerpo
(kits de reactivos Diagnostics Biochern Canada, Ontario) para estradiol (CAN-E406), con sensibiIidad de 18,36 pmol/L, testosterona (CAN-T-200) 0,35 nrnol/L y androstenediona (CAN-AD-206) 0,17 nmol/L.
Analisis de datos
La comparacion
de las concentraciones
horrnonales iniciales y maximas y el intervalo hasta el
aumento maximo de estradiol (E2) fueron realizados par medio de la prueba de suma de rangos
de Wilcoxon.
Se presenta los datos como promedio ± DS (1 desviacion estandar) 0 promedio y rango. Se cons idero que las diferencias eran estadfsticamente
significativas si P < 0,05.
Vo/46
N° 2 abri/2000
159
Usa de /a hFSHr en /a infertilidad anavu/atoria
RESULTADOS
Las concentraciones sericas de FSH,con valores
basales M ± OS (rango) de 0,48 ± 0,35 (0,09-1,22)
UI/L,aumentaron con la dosis de hFSHr administrada, hasta alcanzar valores maximos de 10,28
± 1,77(7,9 -13,6) Ul/L, significativamente diferentes (P < 0,001) (Tabla 3). Se interrumpio la administracion de hFSHr luego de observarse por ultrasonografia por 10 menos un foliculo mayor de
14 mm. Las concentraciones sericas iniciales de
estradiol de 29,8 ± 6,2 (19,0-40,2) pmol/L mostraron un aumento gradual, hasta llegar a un valor
maximo de 131,7 ± 57,6 (51-239) pmol/L.
Por cada dosis de hFSHr aplicada, en 3 a 5 dias se
sericas estables de FSH.
En la primera semana (Tabla 4), luego de recibir
cuatro inyecciones de 75 UI,las concentraciones
sericas de FSHaumentaron a 4,19± 1,37 Ul/L. En
el dia 11, con 150 UI, subieron a 6,67 ± 1,45 UI/L,
variando en el dia 17,con 225 UI,a 9,70 ± 1,88UI/L.
Al aplicar el protocolo establecido, se alcanzo el
dia 19,en el caso 7, ladosis maxima de 2700 UIde
hFSHr. En cambio, se aprecio que los valores de
LH no se modificaron significativamente por las
mayores dosis de hFSHr recibidas.
alcanzo concentraciones
EIestudio ovarico por ultrasonido revelo el erecimiento y desarrollo de buen numero de Ioliculos (> 8 mm) por estimulo de la hFSHr. En seis
Tabla 3. Concentraciones de FSH, produccioti de estradiol y desarrollo folicular en respuesta a la administracion de hFSHren las nueve pacientes hipogonadotroficas
Caso
• 1
• 2
• 3
• 4
• 5
FSH
(UIIL)
lnicial Mciximob
Estradiol
(pmoI/L)
Inicial Maximo
1,22
0,28
13,6
7,9
0,13
0,45
8,5
9,3
0,53
10,3
1l,2
29,0
31,2
30,5
40,2
26,0
• 6
0,80
• 7
• 8
0,19
0,62
9,6
12,7
• 9
0,09
9,4
26,3
19,0
27,0
39,0
148
79
Cantidad
de folfculos(mm) (mm)(mm)
1
51
113
°
°
5
3
1
1
4
°
140
3
5
2
212
7
3
3
108
1
2
239
2
95
1
a Inici.ll:; Conceouacion seric.a antes de administrar hFSHr
b ""himo = Concemracion serica m.ixima durante el estudio
c Medicio per ullrasonograila
160 Ginecologi: y Obstetricia
6
2
1
°
° °
5
3
Tabla 4. FSH Y LH sericos inmunorreactivos en nueve mujeres
ljonadotro(inodeficientes,
despue« de /a administracion de
hFSHr.
Dosis
Dra
1
n
9
FSH (UI/I)
0,48 (0,09-1,22)
LH (UI/I)
0,26 (n.d.-O,41)
• 75 UI
• 150 UI
5
11
9
4.19 (2,4-6,4)
0,27 (0,16-0,49)
• 225 UI
6,67 (4,5-9,3)
9,70 (7,9-13,6)
0,30 (0,20-0,50)
17
9
7
In d05 se disr ontiruia por crec imierno folicular mayor de l-t
rnm
0,31 (0,19-0,52)
IDSCli."lS 15\ 16
casos se observe desarrollo de foliculos multiples, que alcanzaron dimensiones preovulatorias
(~ 15mm), durante la tercera semana de tratamien to. Inclusive en el caso 1, se detecto el desarrollo de mas de cinco foliculos grandes. EI Indice de desarrollo folicular, en estas mujeres, fue
de 1,92 ± 0,7 rnrn/dia.
En la Tabla 5, se observa que las concentraciones sericas maximas de LH(0,33 ±0,08 Ul/L) fueron practicarnente comparables con los valores
de inicio (0,26 ± 0,08 Ul/L, con valor P = 0,13).
Las concentraciones de androstenediona y testosterona tendieron a ser mayores en los dos
primeros casos (OAGn y SK), en comparacion
con el grupo restante; pero no se observe una
diferencia estadfsticamente
significativa (P =
0,78) entre las concentraciones iniciales (1,9 ±
2,1 nmol/L) y maximas (2,19 ± 1,8 nrnol/L) de androstenediona. Para la testosterona, tam poco
se hallo diferencias (P = 0,6) entre los niveles
iniciales (0,56 ±0,2 nmol/L) y maximos (0,6 to, 1
nmol/L).
En la Figura 1, se aprecia los incrementos en Ias
concentraciones de FSHobtenidos en los nueve
casos, luego de recibir dosis crecientes de la gonadotropina recom binante. Al aumentar la dosis
de hFSHr de 150 a 225 UI,se alcanzo niveles maximos en 17 dias, como promedio (rango: 15 a 19
dias). Despues, los valores de FSHdisminuyeron
hasta los niveles iniciales, luego de 10 a 13 dias
de la suspension del tratamiento.
Se cornprobo que despues de la administracion
multiple de hFSHr, hasta la dosis total maxima, la
droga fue bien tolerada y no se presentaron reacciones adversas serias relacionadas.
Washington Rodriguez
16
14
12
10
5
:I:
C/)
8
u,
6
.
4
2
°
•
3
5
7
9
11
13
17
15
19
21
23
25
27
29
I
31
DIAS
concentraciones de FSH, en 105 nueve casas, durante la administraci6n de hFSHren dosis crecientes:
750 UI (semana 2) y 225 UI (semana 3).
Figura 1.
DISCUSION
Elestudio realizado perrnitio evaluar las respuestas obtenidas luego de la adrninistracion de dosis multiple de hFSHr alfa, en nueve mujeres con
hipogonadismo hipogonadotrofico,
ya sea por
disminucion selectiva en la biosintesis de gonadotropinas (DAGn y SK) 0 por hipofisectomia
previa. La ausencia de LH endogena y el uso de
una gonadotropina sintetica, al parecer, sin actividad de LH, ofrece la oportunidad de estudiar
en modele ciinico los efectos individuales de la
FSH sobre la esteroidogenesis ovarica y el desarrollo folicular.
El presente trabajo demuestra que las con centraciones sericas de FSHaumentan paulatinamente
luego de las inyecciones intramusculares seriadas y crecientes de hFSHr, hasta el dia 17, como
promedio, indicando que la velocidad de absorcion de la hormona des de el sitio de inyeccion es
buena y supera la velocidad de su redistribucion
a compartimentos
extravasculares,
captacion
gonadal, metabolismo y excrecion,
75
UI (semana 7),
La administracion diaria de hFSHr con aumentos
seman ales (de una a tres ampollas) revelo que las
concentraciones sericas parecieran estabilizarse
en menos de cinco dias, coincidiendo con la vida
media calculada de 44 ± 14 h cuando se dio una
sola dosis de hFSHr y similar con 10 informado
para la FSH natural',
Tabla 5. Cambios en 105 niveles de LH y respuesta androgenica maxima par la administraci6n de la hFSHr en las
nueve pacientes hipogonadotr6ficas
Caso
• 1
•
•
•
•
•
•
•
•
2
3
4
5
6
7
8
9
LH
(UI/L)
Androstenediona
(nmol/L)
lnicial'
Maximob
0,30
< 0,15
0,28
0,22
0,29
0,41
0,21
0,32
0,17
0,37
0,19
0,34
0,28
0,35
0,52
0,29
0,38
0,21
Inicial
3,19
7,50
1,24
1,16
0,36
1,40
0,90
0,81
0,50
Maximo
3,06
6,82
1,79
1,94
0,45
2,29
1,25
1,10
0,97
Testosterona
(nmol/L)
Inicial Maximo
0,49
0,97
0,40
0,53
0,38
0,67
0,55
0,59
0,48
0,62
0,74
0,52
0,69
0,47
0,58
0,61
0,70
0,45
a tnicial = Concentraci6n serica antes de administrar hFSHr
b Maximo = Concentracion serica maxima durante el estudio
Vo/46N°2abri/2000
161
Usa de fa hFSHr en fa infertifidad anavufataria
Por los hallazgos obtenidos (Tabla 5), se comprueba que la hFSHr carece de actividad de LH
intrfnseca. Junto a concentraciones sericas de LH
practicamente estables, los niveles sericos de androstenediona y testosterona no mostraron aumentos significativos; en tanto que, las concentraciones sericas maximas de FSH(promedio 10,3
UIfL) alcanzaron el mismo orden de magnitud de
los niveles perimenstruales comunicados en ciclos espontaneos". En contraposicion, el estradiol serico solo presento un leve aumento (promedio 131,7 prnol/L). Esta deficiencia en la biosintesis hormonal, por parte de las celulas de la
capa granulosa, podrfa conjugar con una escasa
disponibilidad de sustrato androgenico, fundamental para la arornatizacion y sintesis ulterior
del estrogeno,
Tratando de analizar la importancia potencial del
sustrato androgenico, al tomar en cuenta los dos
primeros casos, con fun cion suprarrenaJ conservada, a pesar que Jos valores de androstenediona y testosterona fueron mayores al comparar
con el resto de casos sometidos a hipofisectomfa,
y por tanto con Iuncion suprarrenal ausente, sin
embargo, no fue posible, en esta situacion, detectar diferencias con respecto alas respuestas
maximas de estradiol obtenidas por eJ uso de
hFSHr. Tampoco se hallo correlacion entre las
concentraciones de androstenediona y estradiol.
Otros estudios realizados en mujeres hipogonadotroficas" demostraron que la hFSHr fue capaz
de producir un aumento de la inhibina inmunorreactiva, similar al de mujeres normales, pero
con discreta elevacion del estradiol. La inhibina
producida por las celulas granulosas se considera como indicador de un trabajo funcional celular normal" y, actuando como regulador paracrino, estimularia la produccion de androgenos tecales II proporcionando asf algo de sustrato para
la sintesis del estradiol. Se daria un mecanismo
similar con el factor de crecimiento insulfnico
(IGF-l), potente estimulador de la sfntesis androgenica tecal". En nuestra serie estudiada, mas
bien se dernostro que, a pesar de actuar ambos
mecanismos, las concentraciones sericas circulantes de LH endogene extremadamente
bajas
cursaron con secrecion androgenica deficitaria
y sin elevaciones importantes del estrogeno. Es162 Ginecologie y Obstetricia
tos resultados indican la necesidad de la LHpara
inducir una esteroidogenesis apropiada.
Por otro lado, en seis de nuestros casos se pudo
apreciar el ampiio desarrollo foiicular, por 10
menos de un Ioiiculo grande y un buen numero
de folfculos de tamano mediano, por accion de
la hFSHr administrada. Estos hallazgos permiten
comprobar que, a pesar del menor aumento estrogenico, los folfculos ovarlcos se desarrollaron
normalmente hasta la etapa preovulatoria y con
capacidad, por parte de los ovocitos, para ser
fecundados. Estas observaciones confirman la
presuncion
de que altas concentraciones
intrafoliculares de estradiol no son condicion
sine qua non para favorecer la maduracion Iolicular; dicho de otro modo, el estradiol no actua
como regulador local del crecimiento y desarrollo foiicular, poniendo en duda la presencia de
receptores de estradiol dentro del folfculo hurnano, mientras que los receptores androgenicos sf
han sido claramente demostrados por histoquimica". A mayor informacion, se ha informado
fecundacion y embarazos con el uso de hFSHr
combinada con agonistas de GnRH en la reproduccion asistida" y luego de la induccion de la
ovulacion en el ovario poliquistico".
La informacion obtenida proporciona evidencias
claras a favor de la teorfa de 2 celulas-Z gonadotropinas para la esteroidogenesis folicular yavala
aun mas el concepto de que el desarrollo folicular normal de pen de predominantemente
de la
FSH;en tanto que, la esteroidogenesis se mantlene por accion sinergica de LH y FSH.
Agradecimiento: Allnstituto Ares-Sereno de Ginebra por su
colaboraci6n
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1.
Lunenfeld
B. Treatment of anovulation
2.
Rodriguez
Gw.
SimposiumlV
3.
4.
L~ induccion
de ovulacion
con gonadotrofinas.
Jornadas Peruanas de Endocrinologia,
Trujillo.
Healy DL, Trounson AO, Andersen AN. Female infertility:
and treatment.
Lancet 1994; 343: 1539-44.
Daya 5, Gunby
L
Ilughes
lating horrnoneversus
fertilization
5.
by human gonadotrophins.
Obstet 1963; 1: 153-67.
J Internat Federat Gynaecol
follicle-stimulating
terization
P, Draaijer
hormone
I, van Meel F, Olijve
I. Construction,
Clinic Developments
Kluwer Academic
for in vitro
Fertil Steril 1995; 64:347-54.
of a cell line. En: Crommelin
From Cloneto
Germany:
EG, Collins lA, Sagle MA. Follicle stimu-
human menopausal gonadotropin
cycles: a meta-analysis.
Van Wezenbeek
1971.
causes
W. Recombinant
selection and charac-
DJA, Schellekens
H (Eds).
in Biotherapy. Vol. 1. Dordrecht
Publisher.
1990: 245.51.
Washington ROdriguez
6.
Hard K, Mekking A, Damm JBL, Kamerling JP,de Boer W, et al. Isolation and structure determination
carbohydrate
oi the intact sialylated
chains oi recombinant
human iollitropin
Chinese hamster ovary cells. Eur J Biochem
7.
Mannaerts
B, et
recombinant
pharmacokinetics
8.
volunteers.
hormone
Interaction:
En: Hsueh AJW, Schomberg
Genes to Physiology.
of
10rg. 32489) in
Fertil Steril 1993; 59: 108-14.
Fauser BCJM, Pache TD, Schoot DC. Dynamics
development.
DW
of human follicle
(lrls). Ovarian
Serono International
Cells
Simposia
Series. New York: Spri nger Verlag. 1993: 134-47.
9.
11.llillier
SG, Yong EL, Illingworth
AJ. Effect of recombinant
human thecal cells. Mol Cell Endocrinol
tion of androgen
production
and development?
hormone
11-2l.
14. Devroey
agonist regimens.
in gonadotrophin-deficient
Circulating
woman. Hum Reprod1994;
9:1238-42.
human
Human
immunoreactive
lation with
Metab 1987; 65: 954-61.
59: 123-31.
polycystic
growth
pregnancy
recombinant
human
ovary syndrome.
Geneva: Ares Serono. 1992:
l. Coelingh
Bennink
H, van
of a pilot eificacy study on recomcombined
with various
GnRH
Reprod 1994; 9: 1064-9.
15. Dessel van HJHM, Donderwinkel
BCJM. First established
menstrual cycle. J Clin Endocrinol
B, Smitz
outcome
FSH (Org 324899)
RI, Robertson DM, Healy DL, Burger IIG, de Kreiser DM.
inhibin levels during the normal human
of Ovulation.
P, Mannaerts
binant
10. McLachlan
human thecal cells by in-
En: The Role and Uses of follicle-stimulating
in Induction
Schoot DC, Harlin], Shoharn Z, Mannaerts B, t.ahlou N, et al. Recomresponse
in cultured
R6.
T. Regula-
13. Straus JF.Does estradiol act as a local regulator oi follicular
Steirteghern A. Clinical
and ovarian
RH, Mason
1991; 75: RI
sulin like growth factor I and insulin. Fertil Steri11993;
binant human follicle-stimulating
hormone
P), Baird DT, Schwall
inhibin on androgen synthesis in cultured
12. Bergh C, Carlsson B, Olsson JH, Selleskog C, Hillensjo
P, l Iarlin ], Fauser
and pharmacodynamics
human follicle-stimulating
gonadotropin-deiicient
expressed in
1990; 193: 263-71.
B, Shoharn Z, Schoot DC, Bouchard
alSingle-dosc
-linked
PFJ,Coelingh Bennink IljT, Fauser
andbirth
after induction
follicle-stimulating
Human Reprod1993;
of ovu-
hormone
in
9: 55-6.
Vo/46 N° 2 abri/2000
163