Síntesis Orgánica - Departamento de Química Orgánica

Introducción
Síntesis Orgánica
g
“La síntesis orgánica es
una fuente de emoción,
provocación y aventura, y
puede ser también un
noble arte.”
Quinina
J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 849
Robert B. Woodward
En 1850 la sociedad francesa de
farmacia ofreció 4000 francos por
quinina sintética.
Revisión síntesis estricnina:
Angew. Chem. Int. Ed. 1994, 33, 1144-1149.
Estricnina
J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 2250.
J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 4749.
Síntesis Orgánica
Sintetizar un compuesto orgánico significa prepararlo
a partir de sustancias más simples, generalmente,
comerciales, mediante una secuencia de reacciones.
Reserpina
J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2023.
Tetrahedron 1958, 2, 1-57.
Para llegar al compuesto P (producto) se parte del
compuesto de partida A y, mediante reacciones
sucesivas, se introducen las modificaciones
estructurales necesarias.
Cada una de estas reacciones es un paso de síntesis
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Síntesis Orgánica
Sintetizar un compuesto orgánico significa prepararlo
a partir de sustancias más simples, generalmente,
comerciales, mediante una secuencia de reacciones.
Síntesis Orgánica
Se requiere la mayor EFICIENCIA de la síntesis que
se puede enunciar en el siguiente axioma:
“Obtener el PRODUCTO con el menor número de
pasos y con los máximos rendimientos posibles”.
Aunque la Síntesis Orgánica es una actividad racional,
racional
no se encuentra totalmente sistematizada. P se puede
obtener a partir de A por diversos caminos, e incluso,
a partir de compuestos distintos de A.
La síntesis de A a D tiene tres pasos. En general,
cuanto más compleja es la molécula, un mayor
número de pasos se requiere.
Síntesis Orgánica
Se deben analizar los caminos sintéticos
probables, es decir, existe un proceso
mental exploratorio de prueba y error
para predecir
d i
cuall será
á la
l
mejor
j
estrategia. Esto se denomina:
DISEÑO DE LA SÍNTESIS
Objetivos de la Síntesis Orgánica
1. Obtener cantidades del producto en condiciones
económicamente
ventajosas
(industrias
farmacéutica, química, agroquímica, veterinaria,
etc.), es decir, productos de alto valor agregado
“fine chemicals”.
2. Obtener moléculas no naturales como un desafío
nt ctua c
como
m cu
cubano
an o tw
twistano.
tan .
intelectual
3. Modificar sustancias naturales con actividad
biológica relevante.
4. Prueba definitiva y rigurosa para confirmar una
estructura
2
Síntesis Lineal o Convergente
1. Secuencia lineal: Un paso después otro. En
este caso, el rendimiento disminuye
rápidamente con el número de pasos.
A → B → C → D → → P
2 Secuencia convergente: Cada
2.
C d intermediario
d
se obtiene por combinación de dos
precursores,
por
lo
tanto,
los
intermediarios más valiosos se obtienen
hacia el final de la síntesis.
Los rendimientos son mayores que en la lineal.
Síntesis Lineal o Convergente
Una síntesis lineal de un polipéptido de 64 pasos
(90% de rendimiento para cada uno) da un
rendimiento total de 0,13%.
Una síntesis convergente de igual número de pasos
da un rendimiento total del 53%.
Síntesis Lineal o Convergente
Si se comparan 4 pasos de síntesis lineal versus convergente
cada paso con 90% de rendimiento.
Síntesis Total y Parcial
Esta clasificación se basa fundamentalmente en el
compuesto utilizado como material de partida para la
síntesis.
SINTESIS TOTAL: El blanco molecular “target” se
sintetiza
a
partir
de
compuestos
básicos,
generalmente comerciales o muy fáciles de preparar.
N E
PARCIAL
L ((Semisíntesis):
m nt
) Se ut
utilizan
zan c
como
m
SINTESIS
compuestos de partida moléculas con esqueletos
preformados. Por ejemplo, colesterol para sintetizar
hormonas esteroidales o corticoides.
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Síntesis Total y Parcial
Un ejemplo interesante es la semisíntesis de taxol,
un
agente
antitumoral,
a
partir
de
10desacetilbaccatina III.
Estrategia Sintética
(a) En sentido directo (FORWARD).
(b) Análisis retrosintético.
(c) Estrategias quirales.
(a) En sentido directo
Se utiliza comúnmente cuando se estudia la molécula
y, de acuerdo a su estructura, se elige
g el
blanco y
compuesto de partida e imagina la ruta más directa.
Plan de Síntesis
Un químico orgánico de síntesis debe estar
familiarizado con la literatura. Cuantas más reacciones
conozca, mayor posibilidad tendrá de poder ejecutar
un paso de síntesis. Se tendrán en cuenta algunos
principios básicos:
1. La posibilidad de realizar cada paso de síntesis
d b ser elevada.
debe
l
d
L
Las
reacciones
i
competitiva
titi s deben
d b
ser eliminadas.
2. Para cada paso deben existir caminos alternativos,
de modo que si fracasan, se puede escoger otro.
3. Debe existir una máxima correlación entre las
operaciones sintéticas de modo que cada una de ellas
posibilite, ayude o simplifique, de alguna manera, los
pasos siguientes.
Análisis retrosíntético
(b) Análisis retrosintético
retro en latín: hacia atrás.
Es un método que consiste en transformar la estructura
de una molécula objeto de síntesis (Molécula blanco) en
una secuencia de estructuras progresivamente más
simples
p
mediante una ruta q
que conduce a compuestos
p
de
partida sencillos.
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Análisis retrosíntético
Análisis retrosíntético
La molécula blanco se degrada gradualmente rompiendo
enlaces (retroanálisis) para dar estructuras más simples
(sintón o bloque de construcción). Esta operación se
llama desconexión de enlace y debe realizarse de
acuerdo a ciertas reglas.
La transformación de una molécula blanco en su
precursor
sintético
se
consigue
aplicando
el
retroanálisis que, en general, es la inversa de la
reacción de síntesis.
La aplicación
L
li
ió de
d una desconexión
d
ió debe
d b ser lógica
ló i
d d
desde
el punto de vista químico. En muchos casos, aunque no
siempre, representa la inversa de la reacción de
formación del enlace.
O
O
+
Cada estructura derivada por aplicación de un retroanálisis
áli i se convierte
i t en una nueva molécula
lé l blanco,
bl
d
de
modo que puede continuarse el análisis.
En el ejemplo anterior vemos que ⇒ indica el sentido
de la dirección retrosintética. Se suele usar el mismo
nombre para el retroanálisis que para la reacción de
síntesis.
Por ejemplo, en el esquema es una retro Diels-Alder
Análisis retrosíntético
Para poder aplicar un retroanálisis debe
estar presente en la MOLECULA BLANCO
una estructura básica que posibilite la
transformación. Esta estructura básica
se llama
ll
retrón.
t ó
Retrones provenientes de
reacciones clásicas
El retrón de la retro Diels-Alder es un
anillo de 6 miembros con un enlace π.
5
Retrones provenientes de
reacciones clásicas
En el análisis retrosintético se rompen enlaces C-C
estratégicos en los puntos cuya formación parece
posible (cercanos a grupos funcionales). Se indica con la
doble flecha ⇒. También se llama desconexión
estratégica.
str té ic
Las desconexiones estratégicas deben producir la
máxima simplificación en la estructura, pues al igual que
en la síntesis, hay muchas rutas posibles.
También en el análisis retrosintético puede haber varias
desconexiones posibles.
Ö
Ö
Retrones provenientes de
reacciones clásicas
Las estrategias a y bb son mejores que a pues producen
fragmentos de tamaño semejante.
Los precursores de la síntesis se llaman sintones.
Estrategias Quirales
Síntesis Asimétrica
Síntesis Asimétrica
Síntesis enantioselectiva o enantioespecífica.
Definición: la síntesis asimétrica produce sustancias
ópticamente activas a partir de sustancias aquirales
por mediación de materiales ópticamente activos.
La síntesis asimétrica utiliza compuestos de partida
no quirales y catalizadores o auxiliares quirales para
pero en forma
realizar reacciones clásicas p
asimétrica.
Mediante estas estrategias se consigue construir el blanco
molecular con su configuración correcta para cada uno de los
estereocentros.
Para evitar esto se debe emplear una estrategia quiral
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Síntesis Asimétrica
Síntesis Asimétrica
Para obtener asimetría se requiere la intervención
de una herramienta quiral, más comunmente, un
auxiliar quiral o un catalizador quiral.
quiral reacciona q
químicamente con el
El auxiliar q
sustrato aquiral y se elimina luego de inducir
asimentría.
Un ejemplo muy interesante es el uso del auxiliar de
Evans
Síntesis Asimétrica
Los catalizadores quirales se usan muy ampliamente
en reducciones, alquilaciones, reacciones de DielsAlder.
Ejemplo: reducción de acetofenona.
Exceso Enantiomérico
• ¿Qué es el exceso enantiomérico?
iniciación
iniciación
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Selectividad en Síntesis
En moléculas complejas, hay casos donde un
mismo grupo presente en las mismas presenta
reactividad diferenciada frente a un dado
reactivo, o bien que la reacción produce
preferencialmente un estereoisómero entre
todos los posibles. En estos casos, se dice que
existe selectividad.
selectividad
Un reactivo es selectivo cuando puede
discriminar
entre
los
mismos
grupos
funcionales (GF) o semejantes que conduce
preferentemente a un dado isómero o
estereoisómero entre todos los posibles.
Selectividad en Síntesis
La quimioselectividad abarca dos casos
principales:
(a) Reactividad de 2 GFs distintos.
(b) Reactividad de 2 GFs idénticos.
La discriminación entre grupos distintos es
más simple
p q
que cuando los GFs son idénticos o
muy semejantes.
Ejemplos: GFs distintos aunque semejantes
Selectividad en Síntesis
Tipos de selectividad:
(a) Reactividad química Quimioselectividad
(b) Orientación
Regioselectividad
(c) Estereoquímica
Estereoselectividad
Estereoselectividad: comprende
enantioselectividad.
diatereo
y
Quimioselectividad: Es la capacidad de
discriminar los distintos sitios de una molécula
que, obviamente, posee más de un sitio
reactivo o grupo funcional capaz de reaccionar
con el reactivo empleado.
Selectividad en Síntesis
Quimioselectividad
Ejemplos: GFs idénticos
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Selectividad en Síntesis
Regioselectividad
Se refiere a la formación preferencial de un
isómero estructural sobre otros.
La regioselectividad determina la orientación
del ataque.
Selectividad en Síntesis
Regioselectividad
Cuando hay más de un sitio reactivo de un
grupo funcional y el reactivo se puede
aproximar para dar más de un producto
preponderante (isómeros entre sí) la reacción
es regioselectiva.
Selectividad en Síntesis
Regioselectividad
Para conseguir regioselectividad, en algunos
casos, se pueden introducir una modificación
transitoria
Sintesis enantioselectiva
o enantioespecífica
Históricamente, esta idea tuvo su origen en la
estrategio del quirón de Hanessian. El
concepto de quirón reemplaza al de sintón que
podría
considerarse
como
un
sintón
enantioméricamente puro.
La
estrategia
del
quirón
difiere
conceptualmente de la del sintón, en que estos
se
forman
sin
tener
en
cuenta
la
estereoquímica. En la estrategia del quirón, las
desconexiones en la molécula blanco se realizan
localizando
segmentos que contienen un
determinado número de estereocentros.
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Sintesis enantioselectiva
o enantioespecífica
Sintesis enantioselectiva
o enantioespecífica
Los quirones se forman retrosintéticamente con
la
menor
perturbación
posible
de
los
estereocentros de la molécula blanco.
Supongamos el mismo sistema β-hidroxicarbonílico anterior:
El esqueleto carbonado del molde quiral es una
réplica de un segmento de la molécula blanco
de la molécula blanco y su quiralidad natural se
relaciona con la estereoquímica de la misma.
Siempre que sea posible,
Si
ibl
ell quirón
i ó posee ell
nivel
de
funcionalización
y
similitud
estereoquímica con la “molécula blanco”.
Esta estrategia permite sintetizar moléculas quirales
basándose en el concepto de molde quiral.
Los quirones son sintones o precursores sintéticos
enantioméricamente puros.
Sintesis enantioselectiva
o enantioespecífica
Sintesis enantioselectiva
o enantioespecífica
Los siguientes productos naturales se han
sintetizado empleando los moldes quirales que
se indican.
Los siguientes productos naturales se han
sintetizado empleando los moldes quirales que
se indican.
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Estereoselectiviadad
Si una reacción puede dar 2 o más
estereoisómeros
pero
se
produce
mayoritariame uno de ellos, la reacción es
estereoselectiva.
Estereoselectividad.
Diastereoselectividad: cuando se controla
la estereoquímica de 2 o más centros
quirales.
Estereoselectiviadad
Diastereoselectividad:
En este caso, el centro estereogénico *
inducela selectividad en la entrada del
reactivo, pero podría no haber centros
estereogénicos.
Enantioselectividad: cuando se controla la
estereoquímica para dar uno de los
enantiómeros.
Estereoselectiviadad
Diastereoselectividad:
Estereoselectiviadad
Diastereoselectividad:
Es importante recordar que diastereoisómeros
son todos estereoisómeros excluyendo los que
son imágines especulares (enantiómeros).
Diasterómeros incluye los isómeros geométricos.
Diastereoespecificidad:
Cuando una reacción da lugar a uno de los
diasterómeros o un par d,l enantiomérico de un
diasterómero, en proporción considerablemente
superior a los demás diasterómeros posibles,
entonces la reacción es diastereoselectiva.
Una reacción es diastereoespecífica cuando a
partir de dos estereoisómeros, uno de ellos
conduce a un estereoisómero y, el otro, da
lugar a un estereoisómero distinto.
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Estereoespecificidad
Diastereoespecificidad:
Una
reacción
diastereoespecífica
es
aquella
en
que
dos
moléculas
estereoquímicamente distintas reaccionan
de forma diferente.
Como principio general:
La estereoselectividad se refiere a los
productos de reacción y su estereoquímica.
La estereoespecificidad comprende tanto
los compuestos de partida como los
productos de reacción.
Estereoespecificidad
Estereoespecificidad
La reacción SN2 y la adición de
halógenos a alquenos simples son
reacciones completamente estereoselectivas
y
completamente
estereoespecíficas. Lo mismo ocurre
con la reacción de Eliminación
bimolecular (E2).
Existen reacciones que son estereoselectivas pero no estereoespecíficas
como la adición de bromo a propileno.
Estereoespecificidad
Como ejemplo se puede mencionar la bromación de los
ácidos maleico y fumárico.
Si una reacción se realiza a partir de un
compuesto que no posee estereoisómeros, la
reacción sólo puede ser diastereoselectiva.
Si tanto el ácido maleico como el fumárico hubiesen
dado el mismo producto, por ejemplo, el isómero meso,
la
reacción
sería
diastereoselectiva
pero
NO
diastereoespecífica.
Si tanto el ácido maleico como el fumárico hubiesen
dado el mismo producto, por ejemplo, el isómero meso,
la
reacción
sería
diastereoselectiva
pero
NO
diastereoespecífica.
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Enantioselectividad
Permite discriminar entre isómeros que son
imágenos especulares (enantiómeros).
Cuando en una reacción se forma un centro
estereogénico, pero todos los reactivos de
partida, catalizadores y medios de reacción no
contienen elementos de simetría, es decir, son
todos
to
os aqu
aquirales,
ra s, entonces,
ntonc s, el pro
producto
ucto ess aqu
aquiral
ra
o racémico.
Enantioselectividad
Si de alguna manera, uno de los enantiómeros
fuera
predominante,
la
reacción
sería
enantioselectiva.
Examinemos la reacción SN2 desde el punto de
vista estereoquímico.
Puesto que hay dos estereoisómeros de 2octanol, el (R) y el (S), y se obtiene sólo uno,
la reacción es enantioselectiva.
Enantioespecificidad
Como se obtiene un enantiómero de dos
posibles, la reacción es enantioselectiva.
Como la reacción se produce en 100%, la
reacción es completamente enantioselectiva.
(podría ser moderadamente enantioselectiva).
Si se parte
t de
d (R)-2-bromooctano
) 2 b
t
se obtiene
bti
Por
lo
tanto,
un
(S)-2-octanol.
estereoisómero da un producto y otro
estereoisómero del compuesto de partida da
otro producto distinto. Entonces, “la reacción
es enantioespecífica.”
Análisis Estructural
1. Considerar los aspectos estructurales más
significativos.
(a) Simetría general y potencial de la molécula.
(b) Grupos funcionales.
(c) Esqueleto carbonado, anillos, apéndices, etc.
(d) Aspectos estereoquímicos.
i Centros estereogénicos.
i.
estereogénicos
ii. Configuración y conformación de anillos.
iii. Efectos de proximidad entre grupos.
2. Simplificación Estructural
3.Formar
un
precursores.
conjunto
de
intermediarios
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Análisis Estructural
Análisis Estructural
Funcionalización
Grupos funcionales: estos grupos se deben
introducir lo más tarde posible en la molécula
blanco.
O
D
Desconexión
ió
Funcionalización
O
OTs
Análisis Estructural
Análisis Estructural
Grupos funcionales: estos grupos se deben
introducir lo más tarde posible en la molécula
blanco.
Ejemplo 1: helmintosporal (E.J. Corey y S. Nozoe).
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Análisis Estructural
Análisis Estructural
Ejemplo 2: twistano (triciclo[4.4.0.03,8]decano).
Análisis Estructural
Ejemplo 2: twistano (triciclo[4.4.0.03,8]decano).
Análisis retrosintético
Análisis Estructural
Ejemplo 2: twistano (triciclo[4.4.0.03,8]decano).
Síntesis
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