SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO

 SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO L MARTÍNEZ I GONZÁLEZ A CLAVERO INTRODUCCIÓN El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es una de las alteraciones endocri‐
nas más comunes en la mujer ya que afecta al 5‐10% de las mujeres en edad repro‐
ductiva, y es la principal causa de esterilidad por anovulación. Actualmente la relación entre SOP y síndrome metabólico (obesidad, hipertensión, dislipemia y disglucosis) lo convierten en un grave problema de salud pública con un alto coste económico. E TIOPATOGENIA
En la aparición del SOP existen componentes sobre los que no podemos influir: preconcepcionales (genética) y postconcepcionales (peso al nacer o exposición in‐
traútero a andrógenos) y otros aspectos que si pueden ser modificables como son los hábitos de vida (dieta y ejercicio). Múltiples genes han sido involucrados en la etiología del SOP: Genes relacio‐
nados con la esteroidogenesis CTP11a, CYP17, CYP21) o la acción de las hormonas esteroideas1. Genes que regulan la acción de las gonadotropinas, o la secreción de insulina o el metabolismo del tejido adiposo. (Calogero) También se han descrito múltiples polimorfismos que influirán en las alteraciones hormonales y en la clínica de las pacientes con SOP. Probablemente la variabilidad fenotípìca del SOP se deba a la distinta expresión de las diferentes alteraciones génicas que aparecen en las pa‐
cientes con SOP2. D IAGNOSTICO
El diagnóstico actual del SOP se basa en los criterios definidos en la conferen‐
cia de Rotterdam3, que indica que la existencia de dos de los siguientes signos es sufi‐
ciente para catalogar un cuadro como SOP: 1)‐Oligo o anovulación. 2)‐Clínica y/o sig‐
nos bioquímicos de hiperandrogenismo, o 3)‐Ovario poliquístico ecográfico, definido como la presencia de 12 o más folículos de 2‐9 mm en cada ovario y/o un incremento [1] Actualización Obstetricia y Ginecología 2011
del volumen ovárico (0,5 x longitud x altura x grosor) de más de 10 ml, siendo sufi‐
ciente con que estas características aparezcan en un solo ovario. Esta definición provoca la existencia de diversos fenotipos o expresiones clíni‐
cas del SOP: 1‐SOP Típico o severo (46‐71%) −
−
−
−
Oligoanovulación Hiperandrogenismo Alteraciones ecográficas títpicas Hiperinsulinismo 2‐ Hiperandrogenismo y anovulación (7‐40%) −
−
−
−
Oligoanovulación Hiperandrogenismo Ovarios ecograficamente normales Hiperinsulinismo 3‐SOP leve (16%) −
−
−
−
Oligoanovulación Hiperandrogenismo leve Alteraciones ecográficas típicas Ausencia de hiperinsulinismo 4‐SOP ovulatorio (16%) −
−
−
−
Ciclo regular. Hiperandrogenismo Alteraciones ecográficas típicas Hiperinsulinismo T RATAMIENTO
El tratamiento del SOP en la paciente estéril es complejo e incluye modifica‐
ciones en el estilo de vida, perdida de peso, inductores de la ovulación y fármacos insulinosensibilizantes4. [2] Reproducción CITRATO DE CLOMIFENO El tratamiento inductor de la ovulación de primera elección en la paciente con SOP sigue siendo el Citrato de Clomifeno (CC)4. El CC es un modulador de los recepto‐
res estrogénicos con efecto antiestrogénico a nivel hipotalámico, lo que estimula la secreción de GnRH, con el consiguiente aumento de la liberación de FSH y LH por la hipófisis. La dosis óptima de citrato de clomifeno es difícil de establecer ya que va a depender en cada paciente, de su grado de disfunción hipotalámica y de su capacidad de respuesta ovárica. Habitualmente se utiliza un esquema terapéutico de dosis cre‐
ciente: se administran 50 mg /día durante 5 días comenzando entre el tercer y quinto día del ciclo, como dosis inicial. Si esta dosis no provoca ovulaciones se aumenta de forma progresiva 50 mg/día en ciclos sucesivos hasta un máximo de 200‐250 mg/día/5 días. El 80 % de las pacientes tratadas restauran la ovulación con dosis ba‐
jas (50‐100 mg). Si se obtiene respuesta ovulatoria el tratamiento debe mantenerse entre 4‐6 meses, obteniéndose la mayor parte de embarazos en los tres primeros meses. No debe aumentarse la “dosis ovulatoria” ya que con ello no mejora el índice de embarazos conseguidos. Con el manejo descrito existen discrepancias entre el porcentaje de ovulaciones (60‐90%) y de embarazos (40‐65%). La tasa de embarazo múltiple es del 9‐11% y la de aborto del 23.6%. METFORMINA. Dada la importancia del hiperinsulinismo y la resistencia a la insulina en la etiopatogenia del SOP, se propuso el uso de fármacos insulinosensibilizantes en su tratamiento. En un reciente informe Cochrane5 la asociación de metformina al CC ha demostrado una mejor tasa de ovulación y gestación, sobre todo en las pacientes obesas y resistentes al CC, pero no mejoran la tasa de niños nacidos vivos. Este me‐
tanálisis ha puesto en duda la utilidad de la metformina en el SOP. Otros autores jus‐
tifican el uso de metformina ya que disminuye los casos de síndrome de hiperestimu‐
lación ovárica (SHO) en FIV‐TE, describiéndose además una menor tasa de gestacio‐
nes múltiples y abortos con su uso6,7. La guía clínica canadiense de 2010 justifica el uso de metformina en mujeres con obesidad o resistentes al CC8 El documento de consenso de la SEGO9 solo justifica el uso de la metformina en casos donde esté do‐
cumentada una resistencia a la insulina. Podríamos resumir diciendo que en casos seleccionados: pacientes obesas, resistentes al CC, con resistencia a la insulina y cuando se va a realizar FIV/ICSI, estaría bien indicada la asociación de metformina al tratamiento. INHIBIDORES DE LA AROMATASA Se propusieron como alternativa al citrato de clomifeno. Disminuyen la con‐
versión de androstendiona a estrógenos en el ovario, por lo que la hipoestrogenemia resultante ejerce un feed‐back positivo sobre el eje hipotálamo‐hipófisis aumentando la secreción de gonadotropinas. No parecen tener efecto deletéreo sobre el endome‐
[3] Actualización Obstetricia y Ginecología 2011
trio y el moco cervical. Se ha usado el letrozol a dosis de 2,5 mg/día entre el tercer y séptimo día del ciclo. Un metanálisis reciente de Requena et al10. no obtiene mayores tasas de ovulación o embarazo que el citrato de clomifeno, por lo que junto a la con‐
traindicación de su uso para inducir la ovulación por parte del fabricante nos hacen pensar que hacen falta más estudios para justificar su uso. Actualmente no es un fármaco que podamos considerar recomendado en el tratamiento del SOP11. DRILLING OVÁRICO Se basa en la idea clásica y ya demostrada de que la destrucción de tejido ová‐
rico contribuye a mejorar las tasas de ovulación y de embarazo. Se han descrito 80‐
90% de ovulación y 60‐70 % de gestaciones, evitando los embarazos múltiples y las hiperestimulaciones ováricas que producen los tratamientos con gonadotropinas12. En contra de su uso está el riesgo quirúrgico de la laparoscopia, aumento de ad‐
herencias peritubáricas y el hecho de que una acción excesiva sobre el ovario puede provocar la aparición de fallo ovárico prematuro. Guías clínicas como el Consenso Latinoamericano13 (2010) recomiendan el uso del drilling laparoscópico previo a la estimulación con gonadotrofinas, mientras que el consenso de la ESHRE/ASRM (2008) solo lo indica cuando no se pueda realizar un correcto control eco grafico durante el tratamiento inductor con gonadotropinas. Probablemente como indica la Guía Clínica Canadiense8 (2010) se puede plantear dri‐
lling en casos de resistencia al CC y cuando se necesite realizar una laparoscopia por otro motivo. La individualización de cada caso según los medios que se tengan para abordar el tratamiento del SOP será la actitud adecuada. GONADOTROPINAS La estimulación ovárica con gonadotropinas exógenas es el tratamiento más aceptado para las pacientes anovuladoras tipo II de la OMS que son resistentes al tra‐
tamiento con CC. Si bien pueden usarse asociadas a coito dirigido, habitualmente es un tratamiento que suele acompañarse de Inseminación Artificial, ya que las mayoría de las pacientes que recurren a ellas ya han realizado previamente varios meses de tratamiento con CC y coito dirigido, por lo que en nuestro centro son el tratamiento de elección para inducir la ovulación en las parejas que serán sometidas a insemina‐
ción artificial. Las gonadotropinas existentes en el mercado son HMG y HMG‐HP (75 UI FSH +75 UI LH), FSH urinaria (0.1% de LH) y FSH recombinante (sin acción LH). Durante mucho tiempo se demonizó el uso de HMG en el tratamiento del SOP, basándose en que desde el punto de vista fisiopatológico el SOP se acompaña frecuentemente de hipersecreción de LH en fase folicular inicial, lo que supondría que el añadir más LH exógena podría tener efectos deletéreos sobre la maduración folicular, provocando luteinizaciones prematuras, ovulaciones no controladas, más defectos de fase lútea, [4] Reproducción así como mayores tasas de abortos14 Por otro lado surgieron trabajos que describie‐
ron una eficacia superior de la FSHr frente a la urinaria en la inducción de la ovulación en casos de SOP, lo que hacia a la FSHr la gonadotropina ideal en estos casos15. Tra‐
bajos posteriores han demostrado que no existen diferencias en cuanto a la tasa de ovulación y embarazo entre las distintas gonadotropinas existentes en el merca‐
do16,17,18. Incluso se ha publicado la hipótesis que el tratamiento mediante un fárma‐
co con acción LH es beneficioso en el SOP ya que la LH aportada favorecería la atresia de los folículos más pequeños evitando el desarrollo multifolicular tan frecuente en este tipo de mujeres16. De la misma forma se han definido los estudios de medicina basada en la evidencia o las distintas guías clínicas existentes sobre el tema19,20, lo que nos lleva a afirmar que cualquier gonadotropina es útil en el tratamiento del SOP, debiéndonos guiar por aspectos de coste‐beneficio para elegir el fármaco a usar. El gran problema de la utilización de fármacos inductores de la ovulación es el incremento de gestaciones múltiples y el riesgo de aparición del síndrome de hiperes‐
timulación ovárica. Para evitar estas circunstancias adversas se ha propugnado la ne‐
cesidad de utilizar protocolos de estimulación que minimicen estos riesgos mediante la consecución de un desarrollo monofolicular. Este objetivo no siempre es posible, de hecho solo se consigue el desarrollo de un solo folículo en el 60% de los ciclos, siendo el resto multifoliculares21. Quizás el desarrollo monofolicular es una filosofía de tratamiento en la que solo buscamos un folículo, pero el ciclo nos será útil hasta un máximo de 3 folículos maduros, cancelando o reconvirtiendo a FIV‐TE si existe un desarrollo folicular mayor, situación que nos ha ocurrido en 39 casos de 462 ciclos iniciados (8.4%). En nuestra experiencia la aparición de más de un folículo de 17 mm el día de la HCG, mejora las tasas de éxito frente al desarrollo estrictamente monofo‐
licular, pero sobre todo produce un importante incremento de las gestaciones múlti‐
ples (21.8% vs. 11.8%). Esta circunstancia nos tiene que hacer pensar en el ries‐
go/beneficio que supone realizar estimulaciones multifoliculares. Para minimizar es‐
tas complicaciones se han propuesto diversos protocolos de tratamiento: pauta des‐
cendente o “Step‐down”; pauta ascendente o “Step‐up”; pauta secuencial; si bien siempre que se empleen gonadotropinas hay que tener en cuenta dos premisas im‐
portantes: 1‐La dosis y duración del tratamiento hay que ajustarlo individualmente a cada paciente y en cada ciclo, ya que la respuesta a la medicación varía de una mujer a otra y de ciclo a ciclo, incluso en la misma paciente. 2‐La dosis terapéutica de gonadotropinas está muy próxima a la dosis que puede desencadenar efectos secundarios. [5] Actualización Obstetricia y Ginecología 2011
FIV‐TE Las pacientes afectas de SOP son pacientes con tendencia a desarrollar más folículos, más ovocitos, más riesgo de SHO y por lo tanto con mayor tasa de cancela‐
ciones. En aras de evitar riesgos, este tipo de pacientes serían subsidiaria de realizar la estimulación ovárica usando un protocolo de antagonistas ya que disminuyen el riesgo de SHO. Por otro lado este protocolo en casos de riesgo de SHO permitiría des‐
encadenar la ovulación con un bolo de Análogo de la GnRH, realizar la extracción ovocitaria y congelar los embriones. El antagonista se mantendría después de la pun‐
ción durante 5 días. Esta actitud disminuye de manera significativa el riesgo de SHO. Por otro lado la asociación de metformina disminuirá aún más el riesgo de SHO. La calidad de los ovocitos obtenidos en las mujeres con SOP es similar a la de las muje‐
res sin esta patología BIBLIOGRAFIA 1‐Calogero A. Genetics of polycystic ovarian syndrome. RBM online 2005; 10(6): 713‐20. 2‐Valkenburg O. Uitterlinden AG, Piersma D, Hofman A, Themmem APN, De Jong FH et al. Genetic poplymorphisms of GnRH and gonadotrophic hormone receptors affect the phenotype of polycycstic ovary syndrome. Human Reprod 2009; 14 :2014‐22. 3‐The Rotterdam ESHRE/ASRM sponsored PCOS consensus workshop group. Human Reprod 2004; 19:41‐7. 4‐Cristello F, Cela V, Artine PG, Genazzani AR. Therapeutic strategies for ovulation induction in infertile woman xith polycycstic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2005; 21(6):340‐52. 5‐Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH. Insulin‐sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D‐chiro‐inositol) for women with polyccystic ovary syndorm, oligo amen‐
orrhoea and subfertility (Review). The Cochrane Library, 2010. 6‐Palomba S, Falbo A, Orio Jr F, Manguso F, Russo T, Tolino A et al. A randomized controlled trial evaluating metformin pre‐treatment and co‐administration in non‐obese insulin‐resistant women with polycycstic ovary syndrome treated with controlled ovarian stimulation plus timed intercourse or intrauterine insemination. Human Reprod 2005; 20:2879‐86. 7‐Tang T, Glanville J, Orsi N, Barth JH, Balen AH. The use of metformin for women with PCOS undergoing IVF treatment. Human Reprod 2006; 21:1416‐25. 8‐Clinical Practice Guideline. J Obstet Gynaecol Can 2010; 32: 495‐502. 9‐Coroleu B, Checa MA, Salvador C, Espinos JJ, Tur R. Ovário Poliqístico . Em :Documentos de Consenso SEGO 2009: 75‐133 [6] Reproducción 10‐Requena A, Herrero J, Landeras J, Navarro E, Salvador C, Tur R et al. Use of letrozole in as‐
sisted reproduction: a systematic review and meta‐analisis. Human Reprod Upd, 2008; 14:571‐82. 11‐Dewailly D, Hironimus S, Mirakian P, Hugues JN. Polyccystic ovary syndrome (PCOS). Ann d´Endocrinolog 2010; 71:8‐13. 12‐Farquhar C, Lilford RJ, Marjoribanks J, Vandekerckhove P. Laparoscopic “drilling” by dia‐
thermy of laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2007; 18(3):CD001122. 13‐Motta . The significance or the fist Latin American Consensus on polycystic ovary syn‐
drome. Int J Clin Pract 2010; 64: 544‐57. 14‐Teissier MP, Chable H, Paulhac S, Aubard Y. Comparison of follicle steroidogenesis from normal and polycystic ovaries in women undergoing IVF: relationship between steroid concentrations, follicle size, oocyte quality and fecundability. Human Reprod 2000;15:2471‐7. 15‐Revelli A, Poso F, Gennarelli G, Grassi F, Massobrio M. Recombinant versus highly‐purified, urinary follicle‐stimulatin hormone (r‐FSH vs. HP‐uFSH) in ovulation induction: a prospective, random‐
ized study with cost‐minimization analysis. Reprod Biol Endocrinol 2006; 4: 38 16‐Platteau P, Nyboe A, Balen A et al. Similar ovulation rates, but different follicular devel‐
opment with highly purified menotrophin compared with recombinant FSH in WHO Group II anovula‐
toy infertility a randomized controlled study. Human Reprod 2006; 1‐7 17‐Van Wely M, Andersen CY, Bayram N, van der Veen F. Urofollitropin and ovulation induc‐
tion. Treat Endocrinol 2005; 4(3); 155‐165. 18‐Gerli S, Casini ML, Unfer V, Costabile L, Mignosa M, Di Renzo GC. Ovulation induction with urinary FSH or recombinant FSH in polycystic ovay syndrome patients: a prospective randomized analysis of cost‐effectiveness. Reproductive Biomedicine Online 2004; 9 (5): 494‐9. 19‐Bayram N, van Wely M, van der Veen F. Recombinant FSH versus urinary gonadotrophins or recombinant FSH for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary síndrome (Review). The Cochrane Collaboration 2006. 20‐Nugent D, Vandekerckhove P, Hughes E, Arnot M, Lilford R. Gonadotrophin therapy for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome (Review). The Cochrane Collaboration 2006. 21‐López –Villaverde y cols. Desarrollo mono‐bifolicular en la inducción de la ovulación en condiciones asistenciales habituales con folitropina alfa dosificada en masa. Estudio multicéntrico, observacional, prospectivo. Rev Iberoamericana de Fertilidad 2007; 24:5‐9. [7]