Tabla.2 Tratamiento prolongado con BH4

Informe sobre Tetrahidrobiopterina
Comisión de Farmacia y Terapéutica. Hospital Universitario Virgen del Rocío
Tetrahidrobiopterina (BH4)
EVALUACIÓN: Conclusiones finales
Fecha de evaluación por la CFyT: 13/diciembre/2006
“Decisión adoptada por la CFyT” :
No incluirlo en la GFT hasta que la dirección gerencia se pronuncie a la luz del informe de
impacto presupuestario.
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Tetrahidrobopterina
Indicación clínica solicitada: Fenilcetonuria
Autores / Revisores: Roberto Marín / Concha Álvarez
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No hay
2.- SOLICITUD
Servicio: Unidad de Nutrición clínica (H. Infantil).
Fecha recepción de la solicitud: 14/09/06
Petición a título: CONSENSUADA. Vº bueno Jefe de Servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico:
Nombre comercial:
Laboratorio:
Vía de administración
Tipo de dispensación
Vía de registro:
Forma farmacéutica y
dosis
Envase
Coste PVL
Tetrahidrobiopterina
Tetrahydrobiopterin ®
Schircks Laboratoires
Oral
Medicamento extranjero
AGEMED
Comprimidos de 50 mg y 10 mg
100 comprimidos
8.8 € / comprimido 50 mg
2.8 € / comprimido 10 mg
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
La tetrahidrobiopterina es un cofactor enzimático que facilita la reacción llevada a cabo
por la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH) en la que se transforma el aa fenilalanina en el aa
tirosina.
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La fenilcetonuria (PKU) o hiperfenilalaninemia se produce en la mayoría de los casos
por una deficiencia en la cantidad de enzima PAH, con niveles de cofactor considerados
normales. Se diferencian varios fenotipos de severidad en función del nivel de actividad
enzimática remanente:
Existe un pequeño porcentaje de casos (<1%) en los que la PKU se debe a un déficit
de tetrahidrobiopterina; ésta es la indicación aprobada oficialmente para la
tetrahidrobiopterina o BH4. Sin embargo, parece que en el resto de pacientes de PKU que
presentan un déficit en PAH la administración de cantidades elevadas de cofactor BH4 podría
facilitar la acción de la enzima y reducir los niveles de fenilalanina circulantes.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
Indicaciones autorizadas en España: no comercializado.
Indicación autorizada en otros países: diagnóstico y tratamiento de variantes de fenilcetonuria
causadas por una deficiencia de este cofactor (BH4 o tetrahidrobiopterina).
Indicación para la que se solicita en nuestro hospital: diagnóstico y tratamiento de variantes de
fenilcetonuria causadas por un déficit de enzima fenilalanina hidroxilasa (USO COMPASIVO) o
por una deficiencia de su cofactor (BH4 o tetrahidrobiopterina).
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4.3 Posología y administración.
Test de sobrecarga (prueba para la identificación de pacientes respondedores)
Dosis única: 20 mg/kg
Tratamiento crónico en pacientes respondedores
Dosis diaria: 5-20 mg/kg según respuesta.
Adm vía oral
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD
5.1. Variables empleadas
5.1.1. De eficacia
Se trata en todos los casos de estudios abiertos, no controlados. En los estudios revisados,
la variable principal de eficacia es el % de respuesta al test de sobrecarga con BH4 para la
identificación de individuos respondedores. Sólo en algunos estudios se realiza una 2ª fase de
tratamiento crónico con BH4 en los pacientes respondedores al test de sobrecarga; en esta 2ª
fase la variable de respuesta principal sería el abandono total o el abandono parcial de la
dieta especial baja en fenilalanina.
Se resumen a continuación los resultados de los principales estudios, teniendo en cuenta
los diferentes subgrupos de gravedad (PKU grave, moderada o leve y HPA benigna):
Tabla.1 Respuesta al test de sobrecarga con BH4
Estudio
Muntau AC
2002
Hennerman
2005
Fiori
2005
Mitchell
2005
Bélanger
2005
Matalon
2005
TOTAL
Nº
pacientes
38
Respuesta
global. n (%)
27 (75.1)
Respuesta en
PKU grave
0/7 (0)
Respuesta en PKU
moderada/leve
17/21 (80.9)
Respuesta en HPA
benigna
10/10 (100)
40
18 (45)
3/23 (13.1)
4/5 (80)
11/12 (91.7)
107
91 (85)
1/10 (10)
10/14 (71.4)
80/83 (96.4)
47
17 (41.5)
1/15 (6.6)
11/26 (42.3)
5/6 (83.3)
50
20 (38)
2/20 (10)
11/23 (47.8)
7/7 (100)
38
22 (58)
12/24 (50)
8/11 (72.7)
2/3 (66.7)
320
195 (62.5)
19/99 (19.2)
61/100 (61)
115/121 (95)
Comentarios:
-
No existe consenso entre los diferentes estudios a la hora de establecer la forma correcta
de realizar el test de sobrecarga. En la mayoría de los casos se administra una dosis única
de BH4 (tras sobrecarga previa con Phe) y se determina las 8 y 24 h los niveles de Phe
remanente.
-
A pesar de la heterogeneidad que se observa, el test de sobrecarga, junto con el tipo de
PKU, son los mejores indicadores para la selección de pacientes subsidiarios de
tratamiento prolongado con BH4.
-
La respuesta observada al test en los pacientes con una patología menos severa (HPA
benigna) es prácticamente del 100 % ya que presentan un mayor nivel de actividad
enzimática PHA basal y va disminuyendo conforme aumenta la severidad de la
enfermedad.
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-
La distribución de pacientes observada en los ensayos de sobrecarga no es totalmente,
real ya que son ensayos abiertos y los pacientes con HPA benigna se utilizan en algunos
casos como controles positivos para garantizar la correcta realización del test.
Tabla.2 Tratamiento prolongado con BH4
Estudio
Muntau AC
2002
Hennerman
2005
Treft
2005
Baldellou
2005
Bélanger
2005
Lambruschini
2005
TOTAL
Nº
pacientes
5
5
8
9
7
14
48
Tipo enfermedad
Abandono total
dieta especial
5
Abandono parcial
dieta especial
-
PKU
moderada/leve
PKU grave (3)
No especificado. Incremento de la tolerancia
PKU mod/leve (2)
diaria de Phe a > 40 mg/kg
PKU grave (4)
8
PKU mod/leve (4)
PKU
6
3
moderada/leve
PKU
4
3
moderada/leve
PKU grave (1)
11
3
PKU mod/leve (13)
34
14
Duración tto
(Rango meses)
5.5-9.2
5.5-29
5-62
2-20
5-18
12
Comentarios:
-
Los estudios de tratamiento prolongado con BH4 sólo se realizan en pacientes
seleccionados con una respuesta positiva al test de sobrecarga y que estén en tratamiento
dietético estricto (dieta especial baja en Phe), siendo todos ellos pacientes con PKU leve,
moderada o grave.
-
En ninguno de los estudios analizados se realiza tratamiento crónico con BH4 en pacientes
con HPA benigna o en pacientes con dieta libre.
-
El tratamiento prolongado con BH4 permitió la liberalización total de la dieta (abandono de
dietas especiales bajas en Phe) en más del 70 % de los casos.
-
La dosis utilizada en los estudios de tratamiento crónico tampoco fue uniforme (5-20
mg/kg/día).
-
Debido a la escasa experiencia existente, la dosificación más plausible podría ser la que
comienza con 5/mg/kg/día y permite una escalada de dosis hasta 10-20 mg/kg/día en
función de la respuesta del paciente. De esta forma evitataríamos la administración de
dosis iniciales de 10 mg/kg/día, que podrían ser innecesarias en algunos pacientes.
-
El abandono del tratamiento dietético estricto puede suponer una mejora de calidad de vida
importante aunque no ha sido corroborada con una escala de validación adecuada en
ninguno de los casos.
5.1.2. De seguridad
Los datos de seguridad en pacientes con fenilcetonuria por déficit de HPA son muy
escasos. En los ensayos revisados no existe comunicación de efectos adversos graves.
Las principales reacciones adversas comunicadas coinciden con las observadas en los
más de 350 pacientes tratados a nivel mundial por fenilcetonuria con déficit de DHPR
(Dihidropiridina reductasa), en los que la BH4 constituye el tratamiento de elección. Son
prinbcipalmente alteraciones del sueño, poliuria y diarrea. Estos resultados deben extrapolarse
con precaución.
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La BH4 es un coenzima fisiológico, sin embargo puede desencadenar trastornos de
funcionamiento del SNC por la repercusión que una dosis alta y continuada en pacientes no
deficitarios de BH4 puede tener en la síntesis y en el efecto de catecolaminas y aminas
biógenas, en el sistema inmunitario, en la síntesis de NO y en el funcionamiento del endotelio
vascular.
El escaso número de pacientes obliga a tomar precauciones especiales ante la posible
aparación de efectos adversos de baja incidencia al tratar una población más amplia de forma
indefinida.
6. AREA ECONÓMICA
6.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo.
TRATAMIENTO ORAL DE MANTENIMIENTO
PRESENTACION
COSTE/UNIDAD
8.8 €
BH4 50 mg
COSTE DÍA
COSTE AÑO
88 €
32.120 €
Dosis 10 mg/kg/día
Dosis 10 mg/kg/día
Peso medio = 50 kg
Peso medio = 50 kg
 Según los datos aportados por la unidad de nutrición clínica del HI Virgen del Rocío.
Situación real en el hospital:
Número de pacientes totales = 112
Número de pacientes PKU con dieta especial y posiblemente respondedores a la sobrecarga = 50
Nº pacientes liberados de dieta especial: 35 (70% de 50)
Coste tto/año
Coste/dieta año
Diferencia coste/año
CEI
32.121 E x 50 pac
9.000 E x 50 pac
1.600.000 €
450.000 E
1.150.000 €
33.000 € / paciente dieta libre
270 Millones ptas
192 Millones patas
5.5 Millones ptas
NOTA: el coste está calculado para un paciente medio de 50 Kg. Existen en la serie de nuestro hospital
pacientes más mayores con más peso.
7.- AREA DE CONCLUSIONES.
El coste potencial es muy elevado y la probable mejora en la calidad de vida de los pacientes
de PKU no ha sido corroborada en ningún caso. La relación coste efectividad es muy
desfavorable, puesto que el gasto se sitúa en el entorno de lo aceptado como financiable para
año de vida ajustado por calidad, cuando en este caso no se modifica la supervivencia. Por
todo ello se enumeran una serie de premisas que sería deseable tener en cuenta antes de la
aprobación de este medicamento:
1. El tratamiento con BH4 podría ser una alternativa razonable a una restricción dietética
severa en pacientes con PKU (leve, moderada o grave) que sigan una dieta especial baja
en Phe. En ningún caso se ha realizado un tratamiento prolongado en pacientes con
HPA benigna o que no siguieran una dieta especial baja en Phe, por lo que el uso de BH4
en estos pacientes estaría desaconsejado.
2. La dosificación más adecuada no ha sido consensuada hasta el momento por lo que se
recomienda el inicio con dosis de 5 mg/kg/día y aumento progresivo de la dosis de BH4 y
de la ingesta de Phe según los controles bioquímicos.
3. Dado que la efectividad media está en torno al 70%, sería importante discontinuar el
tratamiento en aquellos pacientes en los que el abandono de la dieta especial no sea
posible.
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4. El caso de los lactantes. La mejora de la calidad de vida consistente en cambiar en el
lactante un tipo de leche por otro puede ser muy reducida. Quizás las mejoras de calidad
de vida puedan más grandes en pacientes más mayores, que no cumplan la dieta, que se
controlen mal con la dieta o que reúnan otras características. Por ello se propone no
autorizar el uso del medicamento en lactantes. Además, se ha propuesto que el
medicamento no se deba utilizar en los primeros años de la vida en los que el SNC es más
sensible a cualquier aumento transitorio de Phe por encima de los niveles considerados
patológicos.
5. El tratamiento tiene la seria desventaja de la enorme cantidad de comprimidos a
administrar en pacientes de alto peso (hasta 20 comprimidos/día para un paciente con 66
Kg). Por ello es necesario establecer estrategias que aseguren el cumplimiento
terapéutico.
6. En todo caso, sería deseable plantear la utilización de este medicamento en el marco de
un protocolo de investigación aplicada, a ser posible, conjunto con los otros hospitales
que tratan estos pacientes en el estado español, de manera que se pueda valorar la
aportación a la mejora de la calidad de vida de esta alternativa terapéutica.
En todo caso, los pacientes a tratar deberían reunir las siguientes características:
 Sólo pacientes con PKU y con dieta especial y con respuesta positiva a la prueba de
carga
- Como medicamento extranjero en los casos en los que la PKU se debe a un déficit de
tetrahidrobiopterina. (Esta es la indicación aprobada oficialmente en país de origen).
- En los casos de fenilcetonuria causadas por un déficit de enzima fenilalanina
hidroxilasa se tramitará individualmente el USO COMPASIVO.
Los criterios que deberían cumplir los pacientes son:
- Niveles de Phe > 6 mg/dl (360 mcmol/L)
- Dieta especial baja en Phe
- Pacientes no lactantes. No utilizar hasta los 18-24 meses, en los que el niño/a
abandona la lactancia, por ser ésta una situación en que la mejora en calidad de vida
pueda ser muy marginal.
- Pacientes cumplidores. Evaluar repuesta y continuidad de tratamiento de forma
periódica.
- Comenzar con 5 mg/kg/día y realizar escalada de dosis progresiva.
6